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ENDÓCRINO:
A homeostase do organismo é mantida porque existem 2 sistemas que vigiam equilíbrio hidroeletrolítico, a contração, a secreção, a digestão, a frequência cardíaca, a pressão arterial, a pressão parcial de O2 e CO2, a concentração de H+ e o pH, por exemplo. Quem vigia tudo isso são os sistemas nervoso e endócrino. Os hormônios estão muito envolvidos no nosso metabolismo energético -> eles controlam totalmente nossa disponibilidade energética e o armazenamento por meio de hormônios como insulina, glucagon, T3 e T4, cortisol, hormônio do crescimento e etc. 
A unidade funcional do sistema endócrino é o hormônio. Os hormônios participam do crescimento e do desenvolvimento (hormônio do crescimento, T3 e T4 e hormônios sexuais), da reprodução (estrógeno, progesterona, testosterona, ocitocina, prolactina e etc), da regulação da disponibilidade energética (insulina, glucagon, hormônio do crescimento, T3 e T4, cortisol), da manutenção do meio interno (aldosterona, ADH) e da modulação do comportamento (estradiol, que é o estrógeno da mulher adulta, progesterona, testosterona). 
Os hormônios atuam ligando-se numa célula alvo. A célula alvo é aquela que tem receptor para o hormônio -> o receptor pode estar na membrana ou dentro da célula e o que determina isso é a composição química do hormônio. Se o hormônio for peptídico (formado por proteínas) ou amínico (formado pelo aminoácido tirosina), ele não atravessa a célula, logo seu receptor estará na membrana e ele ativará uma cascata de sinalização, formando um segundo mensageiro (AMPc, IP3 ou cálcio). Se o hormônio for esteroide (formado a partir do colesterol), ele é lipossolúvel e atravessa a membrana -> seu receptor estará dentro da célula, geralmente no núcleo, mas pode estar, às vezes, no citoplasma. Se estiver no citosol, quando o hormônio se ligar ao receptor, o conjunto será internalizado para o núcleo. Esse hormônio fará ativação gênica -> síntese proteica. O hormônio que tem receptor na membrana irá fosforilar uma proteína que já está pronta, como é o caso de um canal de cálcio. Quando o hormônio é esteroide, ele ativa a transcrição gênica e inicia a síntese de uma nova proteína (como, por exemplo, de um novo canal de cálcio).
Hormônios são substâncias químicas secretadas para o sangue por células especializadas (não falamos mais em glândulas, pois as células G secretam gastrina para o sangue e não são glândulas) e que regulam funções metabólicas de outras células do organismo. É uma informação endócrina, ou seja, não parácrina. Eles atuam na célula alvo (são aquelas que tem receptor para o hormônio). O transporte deles é feito no sangue na forma livre ou ligados a alguma proteína -> quando são proteicos ou peptídicos, são transportados livremente. Quando são esteroides (testosterona, estradiol, progesterona, cortisol, aldosterona), são transportados combinados com alguma proteína plasmática. Os hormônios da tireoide são especiais pois não são proteicos nem esteroides, são amínicos -> isso quer dizer que eles são formados a partir de um aminoácido específico chamado tirosina. Esses hormônios estão conjugados com moléculas de iodo e essa combinação da tireoglobulina com o iodo confere a eles características de lipossolubilidade -> então, T3 e T4 não são formados a partir do colesterol, mas atravessam a membrana, logo, eles também não são solúveis em água e precisam de uma molécula para serem transportados (proteína TBG – globulina ligante de tiroxina). 
A degradação dos hormônios é feita pelo fígado e os produtos podem ser secretados no intestino e serem eliminados nas fezes ou serem enviados ao rim e eliminados pela excreção renal. A produção dos hormônios é feita pelas glândulas endócrinas, células endócrinas ou por um tecido neurossecretor. A adrenalina e a noradrenalina produzidas pela adrenal não são produzidas por células endócrinas, elas são produzidas por células cromafins (origem neural – são células neuroendócrinas que formam um tecido neurossecretor). O ADH, a ocitocina, o CRH (hormônio liberador de corticotropina) e o GNRH (hormônio liberador de gonadotrofina) também são hormônios produzidos por neurônios. Todos os neurônios do hipotálamo e da neurohipófise são liberados por neurônios -> são produzidos por tecidos neurossecretores e não por células endócrinas. Como saber se o neurônio está produzindo um hormônio e não um neurotransmissor? O hormônio é liberado na corrente sanguínea e o neurotransmissor é liberado na fenda sináptica. Composição dos hormônios: ou eles são derivados de aminoácidos ou são derivados do colesterol ou são amínicos (formados a partir da tirosina – T3, T4, adrenalina, noradrenalina e dopamina).
Diferenças entre as ações das substâncias endócrinas, parácrinas e neurócrinas (exemplos: GRP, substância P, neuropeptídeo Y). Ação parácrina – uma célula libera uma substância que age na célula alvo vizinha por difusão -> histamina e somatostatina tem ação parácrina sobre a liberação de HCl no estômago. Secreção hormonal – uma célula endócrina libera o hormônio na corrente sanguínea que age na célula alvo em algum do lugar do corpo que tem receptor para ele. Um hormônio pode ter mais de uma célula alvo e, inclusive, ter ações diferentes nessas células -> o ADH faz contração no vaso sanguíneo e reabsorção de água nos ductos coletores. A testosterona também tem ações diferentes em locais distintos do corpo. Secreção de neurotransmissor – o neurotransmissor é produzido no neurônio, é empacotado numa vesícula secretora e fica na porção terminal a espera de um estímulo. Com a chegada de um potencial de ação, ele é liberado e age, por difusão, na célula alvo que está logo em seguida (pode ser outro neurônio, um músculo ou uma glândula). Secreção de neurohormônio – é quando um neurônio secreta um hormônio (ADH, ocitocina e etc). Ele é liberado na corrente sanguínea e age em uma célula alvo. 
Temos glândulas que são chamadas de clássicas porque elas liberam os hormônios clássicos. Glândulas clássicas: hipotálamo, hipófise, tireoide, paratireoide, adrenal (dividida em córtex e medula), pâncreas endócrino e gônadas (testículos e ovários). Alguns autores consideram o rim uma glândula devido ao fato de ele liberar eritropoietina, renina e etc.
A imagem mostra as glândulas clássicas e seus respectivos hormônios. Todos os hormônios produzidos pelas glândulas coloridas de azul/roxo/alaranjado são formados, exceto a vitamina D, por proteínas ou são amínicos. Em rosa estão os hormônios esteroides (formados a partir do colesterol). 
O córtex da adrenal produz o cortisol, a aldosterona e os andrógenos adrenais; o testículo produz a testosterona; o ovário produz o estradiol (tipo de estrógeno da mulher adulta. A mulher grávida produz o estriol) e a progesterona; o corpo lúteo produz estradiol e progesterona para manter o embrião até a placenta assumir esse papel; a placenta que irá produzir o estriol, o HPL (função na gestação) e o HCG (hormônio que indica a gravidez. Começa a ser produzido assim que o trofoblasto começa a se desenvolver -> logo que ocorre implantação). O hipotálamo produz neurohormônios porque ele não tem células endócrinas -> TRH (hormônio liberador de tireotropina), CRH (hormônio liberador de corticotropina), GNRH (hormônio liberador de gonadotropina), GHRH (hormônio liberador de hormônio do crescimento), somatostatina (hormônio que inibe principalmente o hormônio do crescimento) e dopamina. Os neurônios hipotalâmicos são liberados na eminência média no sistema porta que existe entre o hipotálamo e a hipófise. Todos esses hormônios são dirigidos à hipófise, pois é ela quem tem receptores para eles. A tireoide libera T3 e T4 e calcitonina; a paratireoide libera o paratormônio (envolvido com a regulação de cálcio no meio extracelular -> manter cálcio é importante porque ele participa da atividade óssea e da excitação das células). O pâncreas produz insulina e glucagon, a medula da adrenal produz adrenalina e noradrenalina e os rins, que alguns autores consideram glândulas por causa da síntesede vitamina D, da renina e da eritropoietina. Essas são as classes e vai precisar saber sobre cada um deles.
Os hormônios são classificados de acordo com a via de biossíntese. Hormônios peptídeos e proteicos são formados a partir de aminoácidos, os esteroides são formados a partir do colesterol e os amínicos são formados a partir de um aminoácido específico que é a tirosina. A maioria dos hormônios são peptídicos e proteicos. Os amínicos são: T3, T4, noradrenalina, adrenalina e dopamina. 
Como são formados os hormônios peptídicos e proteicos? Síntese proteica nós sabemos -> DNA, transcrição do RNAm no ribossomo e formação de um pré-pró-hormônio. Esse pré-pró-hormônio passa pelo retículo, onde será armazenado na vesícula secretora e formará um pró-hormônio, que é armazenado no Golgi em vesículas secretoras. Essas vesículas ficam aguardando um estímulo para secretarem. Elas têm uma membrana plasmática igual à membrana da célula endócrina -> as membranas se fundem e o hormônio é secretado. 
A síntese dos hormônios esteroides é feita a partir do colesterol. Todos eles vão ter o anel comum de colesterol e o que vai mudar entre os tipos de hormônios é a hidroxilação de determinados carbonos -> isso gera mudança na estrutura. Eles são sintetizados e secretados pelo córtex da suprarrenal, pelas gônadas, corpo lúteo e pela placenta.
Síntese dos hormônios amínicos (dopamina, noradrenalina e adrenalina). Todos derivam da tirosina. A tirosina é transformada em L-dopa e essa é convertida em dopamina -> quando o neurônio é dopaminérgico, a dopamina é o produto final. Se o neurônio for adrenérgico, ele apresenta a enzima dopamina beta-hidroxilase que converte a dopamina em noradrenalina (é isso que acontece com todos os neurônios do sistema nervoso simpático). O que acontece na medula adrenal é que lá tem uma enzima que converte a noradrenalina em adrenalina -> a adrenalina só vem da adrenal. Inervação direta simpática só vem da adrenal e é adrenalina. Outros hormônios amínicos são T3, T4 e calcitonina.
Uma característica muito importante e que tem que ser respeitada da secreção hormonal é que os hormônios são secretados em quantidades muito pequenas. Como eles têm função de alterar o metabolismo de outro tipo celular, sua secreção tem que ser muito controlada porque eles podem alterar toda a homeostase do organismo. O controle da secreção hormonal é importantíssimo e ele é feito por 2 tipos de mecanismos que acontecem constantemente (o tempo todo temos ajuste da secreção hormonal):
- Mecanismos neurais: estimulação simpática direta na adrenal, por exemplo. A adrenal não libera hormônios por feedback e, sim, por ativação nervosa. Outros exemplos: o parassimpático inerva células G (libera GRP para liberar gastrina), além de causar a liberação de CCK e etc. 
- Mecanismos de feedback/retroalimentação: são mais frequentes e acontecem quando um componente da resposta volta e induz a redução da resposta porque já existe grande quantidade desse componente ou aumento dela porque tem pouca quantidade dele. Existem 2 tipos de feedback -> positivo e negativo. O negativo é mais comum e o positivo é mais raro -> o positivo acontece durante o parto, por exemplo. Nele, as contrações estimulam a liberação de ocitocina e quanto mais ocitocina é liberada, mais o músculo contrai (o momento explosivo é o nascimento do bebê). O feedback positivo, então, sempre culmina com um evento explosivo. Outro exemplo de feedback positivo é o meio do ciclo ovariano das mulheres, no qual o evento explosivo é a ovulação. O estradiol, ao invés de fazer feedback negativo, faz feedback positivo em um dado momento do ciclo. Isso leva ao aumento gradual de LH até colimar com a ovulação. A maioria dos feedbacks são negativos -> é quando alguma substância que produzida atua de modo a reduzir sua própria concentração.
Exemplo de feedback negativo - testosterona. O hipotálamo libera o GnRH, que estimula a adenohipófise a liberar o FSH e o LH e esses hormônios estimulam o testículo, que irá produzir a testosterona. Esse hormônio age nos tecidos alvo como testículo, músculo e etc. A testosterona faz um feedback de alça longa que inibe a adenohipófise de liberar o FSH e o LH e inibe o hipotálamo de liberar o GnRH. Ou seja, a testosterona controla sua própria secreção -> quanto mais testosterona tiver, mais ela reduz sua quantidade, mantendo, com isso, sua concentração plasmática ideal. Existe um feedback de alça curta -> o próprio FSH e LH inibem o hipotálamo de liberar o GnRH. 
Exemplo do estradiol: Já no feedback positivo, temos o hipotálamo liberando GnRH, fazendo com que o estradiol seja liberado pelo ovário e atue no tecido-alvo. O próprio estradiol age aumentando a atividade da adenohipófise, fazendo com que haja maior secreção de estradiol pela hipófise anterior. Nos primeiros 14 dias do ciclo menstrual (14 dias antes da ovulação acontecer), o estradiol está fazendo feedback negativo. Na segunda metade do ciclo, o hipotálamo libera o GnRH, que vai estimular a adenohipófise a liberar FSH e LH -> esses hormônios vão agir no ovário e estimular a liberação de estradiol. O estradiol estimula a adenohipófise a liberar mais LH e isso estimula o ovário a liberar mais estradiol até que aconteça a ovulação. É um feedback positivo (raro).
O organismo criou uma segunda forma de fazer com que as células não respondam ao excesso de hormônios -> é fazer com que além do controle da secreção, haja controle de como o tecido alvo responde a esse hormônio. Esse processo é chamado de sensibilidade. Para a comunidade científica, sensibilidade é a concentração do hormônio que produz 50% da resposta máxima. 
Exemplo: hormônios com concentrações X e Y. Quando a concentração é 2X, há 50% da resposta máxima, ao passo que é necessário 4Y para alcançar 50% da resposta máxima. Qual desses hormônios é, então, mais sensível? A sensibilidade pode ser alterada através do aumento ou da diminuição do número de receptores ou da alteração da afinidade do receptor pelo hormônio (o receptor é mais sensível quando a dosagem de hormônio está baixa e menos sensível quando a dosagem é alta). Quando se faz a sensibilidade diminuir, o processo é chamado de down regulation e quando se faz aumentar, é chamado de up regulation (aumento do número de receptores ou da sensibilidade deles). 
Os próprios hormônios podem esses processos para protegerem os tecidos alvo. Um exemplo disso é o diabetes mellitus do tipo 2, geralmente adquirido por obesidade, síndrome metabólica ou alta ingestão de açúcar. Esses fatores causam aumento da liberação de insulina e ela faz down regulation em seu receptor para que não haja resposta constante a essa overdose de insulina. Na medida em que a down regulation continua, se define a quantidade de receptores -> o diabetes tipo 2 é, então, uma diminuição da sensibilidade dos receptores de insulina. É reversível até certo ponto e depois não é mais. Geralmente quem tem diabetes tipo 1 faz uso de insulina porque a pessoa não tem insulina, enquanto que pacientes com diabetes tipo 2 usam medicamentos (metformina – medicamento para aumentar a sensibilidade do receptor da insulina) porque a insulina fez down regulation no seu receptor por muito tempo. 
Se for feita dosagem hormonal em uma mulher grávida para analisar o nível de prolactina (responsável pela produção de leite), pode ser observada grande quantidade desse hormônio. Apesar disso nenhuma grávida está produzindo leite (o leite é só depois que o neném nasce). Por que? Porque a overdose de estriol e progesterona, hormônios produzidos pela placenta, faz down regulation no receptor de prolactina, ou seja, existe excesso de prolactina, mas não existem receptores disponíveis. Quando o neném nasce, a placenta é expelida, as concentrações de estriol e a progesterona caem e dentro de 2-3 dias, o leite começa a sair. Isso é controle da reatividade -> controle da resposta do tecido.
Quais são os mecanismos da ação hormonal? Os hormônios peptídicos, proteicos e amínicos se ligam a um receptor de membranae os hormônios esteroides se ligam a um receptor dentro da célula (geralmente no núcleo). Mas como é esse mecanismo? O mecanismo da ação hormonal começa com um complexo hormônio-receptor. Na maioria dos sistemas hormonais, esse complexo está acoplado à uma proteína efetora, como a adenilciclase ou fosfolipase C, por meio de uma proteína G. Resumindo: existe um receptor que precisa estar acoplado a uma proteína efetora que está na membrana (pode ser adenilciclase, fosfolipase C) e existe alguém traduzindo o sinal do receptor para essa proteína, que é uma proteína G (tem 3 subunidades). As proteínas efetoras (adenilciclase, fosfolipase C) geralmente são enzimas e formam segundos mensageiros -> a adenilciclase forma o AMPc e a fosfolipase C forma o IP3 e o cálcio. 
Os 3 principais mecanismos de ação hormonal são esses -> mecanismo de ação da adenilciclase, mecanismo de ação da fosfolipase C e mecanismo de ação dos hormônios esteroides, que é a síntese proteica (ativação gênica). Existem outros? Existem, mas são muito menos comuns. Existe o mecanismo da tirosina quinase que é o mecanismo de ação da insulina e tem o mecanismo da guanilatociclase, que produz um segundo mensageiro que é o GMPc (mais comum em fator de crescimento e citocinas). 
A proteína G faz a tradução do sinal entre o receptor de membrana e a proteína efetora. A proteína G faz parte de uma família de proteínas ligadas à membrana que acoplam o receptor às enzimas efetoras -> ligam, por exemplo, o receptor beta à adenilciclase. 
Existem 3 tipos de proteína G: a do tipo S (Gs – a via de sinalização é estimulatória da atividade da adenilciclase), a do tipo I (a proteína G que inibe o mecanismo da adenilciclase) e do tipo Q (tem outras atividades, uma delas a da fosfolipase C). Se pedir para descrever o mecanismo da proteína Gs devemos colocar um receptor ligado à proteína Gs, que vai ativar a adenilciclase, que vai produzir o AMPc como segundo mensageiro, que vai ativar a proteína quinase A, que vai fosforilar ações fisiológicas dentro da célula. Toda vez que a proteína G for S é ativação da adenilciclase e o segundo mensageiro é o AMPc e a proteína quinase é a A. Se pedir para descrever o mecanismo da proteína Gi, vamos falar que inibe a adenilciclase, logo inibe o AMPc e a proteína quinase A. Se pedir tipo de proteína Gq, vamos escrever o mecanismo da fosfolipase C -> ativando fosfolipase C a partir do diacilglicerol e produzindo inositol-trifosfato e cálcio como segundos mensageiros, que vão ativar uma proteína quinase C que vai fosforilar ações biológicas do tipo celular vinculadas ao hormônio. 
A imagem mostra um receptor de membrana (geralmente são transmembrana), o hormônio (primeiro mensageiro), a proteína G com suas 3 subunidades ligadas à proteína efetora (se for Gs, a enzima efetora é a adenilciclase, o segundo mensageiro é o AMPc e a proteína quinase é a A. Se for Gi é inibindo adenilciclase, inibindo AMPc e inibindo proteína quinase A. Se for Gq, terá fosfolipase C, IP3, cálcio e proteína quinase C). 
TEM QUE SABER: hormônio se liga ao receptor, proteína G que estava inativa é ativada -> GTP é formado e a subunidade alfa se desloca com ele, ativando a enzima (no caso é a adenilciclase). A adenilciclase converte o ATP em AMPc, que é o segundo mensageiro, que vai ativar a proteína quinase A, responsável por fosforilar as ações envolvidas nessa célula. Essa é uma via de sinalização da proteína Gs, adenilciclase e AMPc. Se a proteína G for a I, o que acontece é inibição de toda a ação da adenilciclase. 
Mecanismo de sinalização da enzima fosfolipase C. O segundo mensageiro é o inositol-trifosfato e o cálcio. O hormônio se liga a um receptor de membrana e ativa uma proteína Gq. A subunidade alfa se desloca com uma unidade de GTP e ativa a fosfolipase C que, a partir de diacilglicerol e ácido aracdônico, irá produzir inositol-trifosfato que vai estimular a liberação de cálcio do retículo endoplasmático e, juntos, eles irão ativar a proteína quinase C, capaz de fosforilar as ações envolvidas com esse tipo celular e esse hormônio. Essa via de sinalização pode estar ocorrendo simultaneamente a outras vias -> depende apenas do hormônio que foi liberado, pois a célula não responde só a um hormônio (o hormônio pode, também, ter mais de um receptor na mesma célula e, com isso, desencadear vias distintas). Por que as vias de sinalização são tão importantes? Porque tem várias formas de serem reguladas farmacologicamente. 
O que há em comum nessas 2 principais vias de sinalização dos hormônios é a produção do segundo mensageiro -> AMPc na via da adenilciclase e IP3 e cálcio na via da fosfolipase C. Abaixo estão listadas algumas propriedades em comum importantes dos segundos mensageiros:
São formados por uma cascata de reações.
A concentração intracelular é altamente regulada por sinais extracelulares – a persistência do sinal por um período longo é tóxica para as células (altera todo o metabolismo da célula, podendo matá-la. Por esse motivo, tanto a secreção quanto a resposta da célula ao hormônio devem ser controladas). Só há um segundo mensageiro dentro da célula porque houve um sinal antes (no caso, um hormônio).
São amplificadores do sinal intracelular – isso é ótimo porque não é necessária uma dose hormonal imensa para produzir uma resposta maior. O segundo mensageiro, dentro da célula, amplifica aquele sinal. 
São sinais transientes (o efeito pode ser a curto ou a longo prazo - depende da meia vida do segundo mensageiro). 
A transdução de múltiplas vias permite a integração do efeito final - um hormônio que tem um receptor que é adenilciclase e um receptor que é fosfolipase C ativa duas vias de cascata diferentes na mesma célula -> os hormônios TRH e GHRH agem por meio da transdução de múltiplas vias.
Adrenalina, que é o hormônio, se liga à adenilciclase e o segundo mensageiro amplifica o sinal.
As vias que acabamos de ver são vias com receptores de membrana -> logo, são vias de hormônios peptídicos e proteicos. A imagem mostra os mecanismos de ação dos hormônios esteroides e dos hormônios tireoidianos (apesar dos tireoidianos não serem esteroides, eles se comportam do mesmo modo por causa da ação da tirosina com o iodo – eles se tornam lipossolúveis).
De rosa está a corrente sanguínea (vaso sanguíneo), o hormônio está em amarelo e ele está sendo carregado por uma proteína. Todos os hormônios esteroides serão carregados por proteínas chamadas de globulinas ligantes (eles podem ser transportados por proteínas comuns como a albumina, mas geralmente eles têm uma globulina ligante específica). O hormônio está ligado à proteína e, quando chega próximo à célula alvo, se desliga dela -> entra na célula e encontra seu receptor ou no citoplasma ou no núcleo. Se o receptor estiver no citoplasma, quando o hormônio se liga, o complexo hormônio-receptor é internalizado e dará início à transcrição gênica -> no caso da aldosterona, por exemplo, serão sintetizados canais de sódio. Os hormônios esteroides são moléculas pequenas, geralmente com tamanho de 300 a 800 daltons, são poucos solúveis em água e, assim, para serem transportados geralmente eles se ligam às proteínas. Esses hormônios não são estocados em glândulas, ou seja, são liberados imediatamente após a síntese. Por que isso acontece? Porque não é possível estocar uma substância que é capaz de atravessar a membrana (lipossolúvel). Todo hormônio peptídico ou proteico, seja produzido num neurônio ou numa célula endócrina, é produzido e fica dentro de vesículas secretoras. Entretanto, todos os hormônios esteroides são produzidos e liberados, ou seja, há uma liberação basal desses hormônios (é o que ocorre com os hormônios sexuais, andrógenos corticais e etc). Se precisar aumentar a liberação desses hormônios, é possível. Todos eles compartilham o mesmo mecanismo de ação, que é a síntese proteica e a transcrição gênica. Já os mecanismos dos hormônios proteicos envolvem a ativação da adenilciclase, ou da fosfolipase C, ou da tirosina quinase e etc.
Mecanismode ação dos hormônios esteroides -> o hormônio está na corrente sanguínea e atravessa a membrana da célula. Nesse caso ele encontrou seu receptor no citosol e se liga a ele. Quando ele se liga, o receptor com o hormônio é internalizado e existe o domínio ligante de DNA -> é esse domínio que vai se ligar ao gene no DNA, numa parte específica do gene, como se fosse um primer. É esse domínio que determina em qual quantidade do DNA ocorrerá ligação para formar a proteína (hormônio) que o organismo necessita. A figura mostra os elementos reativos que vão fazer a transcrição do RNAm e a síntese de proteínas com ações fisiológicas referentes a esse hormônio nessa célula -> um exemplo é a testosterona que, agindo numa célula muscular esquelética, aumenta a síntese de actina e miosina.
Propriedades dos hormônios (armazenamento, como ele interage com a célula, receptor e tempo de resposta). A imagem mostra os hormônios esteroide, os da tireoide e os peptídicos/catecolaminas (noradrenalina e dopamina). Armazenamento: esteroides não são armazenados (nem os hormônios tireoidianos). Interação com a membrana: os esteroides e os tireoidianos atravessam por difusão (processo passivo) e os peptídicos e as catecolaminas não atravessam -> se ligam aos receptores de membrana. Quanto ao receptor: os esteroides e os tireoidianos tem receptores intracelulares (ou no citoplasma ou no núcleo), já os peptídicos e as catecolaminas têm receptores na membrana. A ação dos esteroides e dos tireoidianos é a regulação da transcrição gênica e síntese de uma nova proteína referente àquela ação, ao passo que a ação dos peptídicos e das catecolaminas é iniciar uma cascata de sinalização celular e fosforilar uma proteína que já está pronta. Por isso, o tempo de resposta dos hormônios tireoidianos e dos esteroides é maior, ou seja, eles demoram muito para atuar porque é preciso sintetizar “coisas novas“. O tempo de resposta das catecolaminas e dos hormônios peptídicos demora de segundos a minutos porque é preciso apenas fosforilar uma proteína que já está pronta. 
Esse eixo é importante porque coordena vários outros sistemas endócrinos direta (controla o crescimento, a produção e ejeção de leite, o equilíbrio hidroeletrolítico por meio da liberação de ADH, ocitocina, prolactina e hormônio do crescimento) e indiretamente (controla outros sistemas endócrinos como a tireoide e o córtex da adrenal que libera cortisol, aldosterona, os andrógenos corticais e os hormônios sexuais). O hipotálamo é formado por neurônios e não por células endócrinas -> ele libera neuropeptídeos (neurohormônios). Já a hipófise é dividida em neurohipófise e adenohipófise. O eixo funciona de modo coordenado comandando a maioria dos sistemas endócrinos -> existe relação funcional e anatômica entre os componentes do eixo.
Esse eixo regula a tireoide, o córtex da suprarrenal e das glândulas reprodutoras, o crescimento, a produção e a ejeção de leite e o equilíbrio hidroeletrolítico.
A foto mostra a adenohipófise (hipófise anterior) e a neurohipófise (hipófise posterior). Pela foto dá para ver que elas são totalmente diferentes -> tem origem embrionária diferente. A neurohipófise deriva do neuroectoderma (tecido nervoso; ela é formada por um conjunto de terminações nervosas de neurônios que têm corpo celular no hipotálamo). Os hormônios liberados pela neurohipófise são neuropeptídios/neurohormônios e são a ocitocina e o ADH. Já a adenohipófise é formada por um conjunto de células endócrinas que derivam do intestino primitivo.
 A imagem mostra a neurohipófise com terminações e axônios de neurônios com corpos celulares no hipotálamo e mostra os 2 principais núcleos -> supraóptico e paraventricular. Os neurônios se iniciam no hipotálamo, passam pelo infundíbulo e terminam na hipófise. Então, na verdade, ocitocina e ADH são neurohormônios que foram produzidos no hipotálamo e ficam armazenados em vesículas secretoras situadas nas terminações nervosas aguardando um estímulo para serem liberados. As vesículas contendo podem ser estimuladas por via sensorial ou por osmorreceptores, que, ao detectarem variação da osmolaridade, liberam ocitocina e ADH.
A relação entre o hipotálamo e a neurohipófise é direta, já a relação do hipotálamo com a adenohipófise é bem diferente. A adenohipófise é constituída por um conjunto de 5 tipos de células que liberam 6 tipos de hormônios (células lactotróficas, gonadotróficas, tireotróficas, somatotróficas e corticotróficas) e a sua relação com o hipotálamo é indireta -> o hipotálamo libera seus hormônios no sistema de circulação porta, através do qual a hipófise recebe sangue venoso do hipotálamo (os hormônios liberados por ele caem na corrente sanguínea e vão diretamente na hipófise). Todo neurohormônio hipotalâmico liberado no sistema porta está direcionado à hipófise. Se for feita uma dosagem periférica no sangue para medir o nível de hormônios hipotalâmicos, quase não será percebida a presença deles -> isso acontece porque eles caem diretamente no sistema porta hipotalâmico-hipofisário, que drena para a hipófise (as células que têm receptores para eles são as células hipofisárias). Repetindo, esses hormônios não caem na corrente sanguínea sistêmica -> eles caem no sistema venoso que segue do hipotálamo e direciona-se para a hipófise. Esses neurohormônios estimulam ou inibem a adenohipófise a liberar seus hormônios. Hormônios da adenohipófise: TSH, FSH, LH, ACTH, GH e prolactina.
A figura mostra a parte circulatória do eixo hipotálamo-hipófise. Núcleos supraóptico e paraventricular produzindo ADH e ocitocina -> esses neurohormônios cursam pelo infundíbulo e são liberados na corrente sanguínea sistêmica. O ADH segue para os ductos coletores e a ocitocina segue para as mamas e para o útero. Esses são hormônios da neurohipófise. Já na adenohipófise, os neurônios hipotalâmicos liberam seus neurohormônios na circulação porta hipotalâmico-hipofisária, eles alcançam a adenohipófise, se ligam nas suas células alvo e a adenohipófise libera seus hormônios na corrente sanguínea. 
A imagem mostra como é o controle da secreção dos hormônios hipotalâmicos e dos adenohipofisários. Ocitocina e ADH não têm esse tipo de controle -> o controle da liberação desses hormônios é por via sensorial ou por via osmorreceptores. Hormônios que controlam outros eixos: o hipotálamo libera um hormônio que atua na adenohipófise, que libera um hormônio que segue para uma célula alvo que pode ser a tireoide, o córtex da adrenal, os testículos ou os ovários. A maioria desses sistemas é controlada por retroalimentação -> o hormônio liberado pela glândula final inibe os hormônios que estimulam sua própria secreção. 
Quais são os hormônios liberados pela adenohipófise? FSH (folículo estimulante), LH (luteinizante), TSH, ACTH (hormônio adrenocorticotrófico), prolactina e GH (hormônio do crescimento). 6 hormônios são produzidos por 5 tipos celulares -> o FSH e o LH são liberados pelas mesmas células, que são as células gonadotróficas. As células tireotróficas liberam TSH, as células corticotróficas liberam o ACTH, as células lactotróficas liberam prolactina e as células somatotróficas liberam o GH. Todos eles são estimulados e/ou inibidos por neurohormônios hipotalâmicos. Quais? O GNRH (hormônio liberador de gonadotropina) se liga às células gonadotróficas e estimula a produção de FSH e LH, o TRH (hormônio liberador de tireotropina) estimula as células tireotróficas a liberarem o TSH, o TRH também estimula a liberação de prolactina e a dopamina inibe a liberação de prolactina, o GHRH estimula a liberação de GH e a somatostatina inibe a liberação do GH. Todos eles são neurohormônios produzidos por neurônios hipotalâmicos que caem na corrente sanguínea do sistema porta hipotalâmico-hipofisário, seguem diretamente para a adenohipófise, se ligam às células alvo e estimulam ou inibem a liberação de hormônios na corrente sanguínea. Tem que saber tudo isso.
Parte lilás – hormônios hipotalâmicos; Parte amarela – hormônios da adenohipófise; Parte azul – glândulaou tecido em que o hormônio atua. A prolactina é produzida pelas células lactotróficas, o TRH estimula sua liberação e a dopamina inibe. Esse hormônio atua na mama, induzindo a produção de leite. GH -> GHRH estimula sua liberação e a somatostatina inibe. O hormônio do crescimento atua no fígado, produzindo somatomedinas, no tecido adiposo e no tecido muscular, promovendo crescimento. Já os hormônios hipotalâmicos atuam em outras glândulas -> o TRH estimula a adenohipófise a liberar TSH, que estimula a tireoide a liberar T3 e T4. O CRH estimula o ACTH a estimular o córtex da adrenal a liberar cortisol, aldosterona, andrógenos corticais e etc. O GnRH estimula as células gonadotróficas a liberarem FSH e LH que vão agir nos testículos e nos ovários, produzindo testosterona, progesterona, estradiol.
Hormônios hipofisários – hormônios da neurohipófise -> ADH e ocitocina. São hormônios peptídicos produzidos pela síntese proteica que gera um pré-pró-hormônio. O pré-pró-hormônio passa pelo retículo e pelo complexo de Golgi e é armazenado em vesículas. Nesse processo existem peptidases que quebram o pré-pró-hormônio (quebram o primer sinalizador da formação do hormônio), fazendo com que reste apenas o pró-hormônio. Na vesícula, então, fica o ADH e uma neurofisina, que é um pedaço do primer que foi quebrado pela peptidase. No caso da quebra do pré-pró-hormônio da ocitocina, a neurofisina formada é do tipo I. Quando os núcleos supraóptico e paraventricular forem estimulados pelo potencial de ação, entra cálcio na célula, o cálcio faz a ancoragem das vesículas com a membrana plasmática do neurônio e, então, ADH é liberado e atua nos vasos sanguíneos e nos rins, enquanto que a ocitocina atua principalmente na mama, estimulando a ejeção do leite.
Semelhança entre ADH e ocitocina. Eles têm apenas 3 aminoácidos diferentes e isso faz com que eles tenham funções e receptores distintos.
O ADH é liberado em virtude da diferença de osmolaridade. Aumento da osmolaridade ou queda da pressão arterial geram um estímulo para liberação de ADH e isso também causa a sensação de sede. Com isso, tomamos mais água e o ADH retém mais água nos ductos coletores, aumentando a reabsorção -> essa maior reabsorção de água diminui a osmolaridade e aumenta o volume sanguíneo. Quem percebe essas alterações em termos de volume sanguíneo são os mecanorreceptores presentes no coração e os barorreceptores situados no arco aórtico e no seio carotídeo. Quando há queda da osmolaridade, ocorre inibição da sede, inibição da liberação do ADH e diminuição da reabsorção de água para tentar retornar a osmolaridade para valores normais.
Slide – não tem: O ADH é sintetizado nos núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo, transportado pelo axônio até à neurohipófise e secretado na circulação sanguínea através das terminações do neurônio da neurohipófise. 		
Estudamos os barorreceptores, os mecanorreceptores (detectam a alteração do estiramento do músculo liso do vaso sanguíneo ou do coração) e os quimiorreceptores (detectam a alteração da pressão parcial de O2, CO2, pH). A imagem mostra os osmorreceptores -> são neurônios que funcionam como receptores. Por que eles têm essa capacidade? Porque eles murcham quando a osmolaridade está alta (perdem água para o meio) e aumentam a frequência de disparo de potencial de ação, estimulando os núcleos paraventricular e supraóptico a liberarem ADH. Com isso, ocorre reabsorção de água nos ductos coletores e diminuição da osmolaridade. Quando a osmolaridade está baixa, eles incham, diminuem a frequência de disparo de potenciais de ação, inibem os núcleos supraóptico e paraventricular, diminuem a liberação de ADH, diminuem a reabsorção de água e aumentam a osmolaridade. Onde estão esses osmorreceptores? No hipotálamo, próximos aos núcleos supraóptico e paraventricular. 
Slide ADH – não tem: O ADH tem 2 funções -> aumentar a reabsorção de água na porção final do túbulo contorcido distal e nos ductos coletores (atua nas células principais, inserindo aquaporinas do tipo 2 na membrana luminal). Quando exerce essa função, o ADH se liga ao receptor V2 que tem a via de sinalização da adenilciclase (proteína Gs, adenilciclase, AMPc, proteína quinase A e fosforilação de aquaporinas que já estão prontas). Fosforiladas, as aquaporinas se tornam ativadas e são inseridas na membrana. A segunda função do ADH é promover a vasoconstrição -> ele se liga ao receptor V1 no músculo liso dos vasos sanguíneos e, nesse caso, a via de sinalização é a da fosfolipase C. O ADH tem como objetivo aumentar o volume de água para controlar a osmolaridade e manter a pressão sanguínea. Mediante essa informação, por que o fato de ele ser vasoconstritor é bom? Porque ele aumenta a constrição da arteríola aferente, diminuindo a taxa de filtração e retendo mais água. Assim, filtra pouco, mas o que filtrar será reabsorvido.
A ocitocina é um neuropeptídeo que tem função primordial de estimular a ejeção do leite -> ela se liga às células mioepiteliais localizadas ao redor do acino da glândula mamária onde o leite foi produzido. Quando ela se liga, essas células se contraem e o leite é ejetado. Ela não está relacionada com a produção, apenas com ejeção do leite. O maior estímulo para a liberação de ocitocina é o estímulo mecânico do bebê sugando a mama da mãe. Existe uma aferência sensorial direta da mama para o hipotálamo, fazendo com que seja estimulada a produção e a liberação de ocitocina na corrente sanguínea. 
Já é notório que a ocitocina tem função na contração uterina. O útero distende bastante durante a gravidez, o neném nasce e o útero precisa voltar para seu tamanho normal, mas isso não ocorre instantaneamente. Como a mãe irá alimentar o bebê e a ocitocina será liberada constantemente, esse hormônio irá contribuir para fazer contrações uterinas para que o útero volte ao seu tamanho normal (é comum a mãe sentir contrações uterinas durante a amamentação). Ainda, essa ocitocina é usada hoje de forma exógena para induzir o parto normal. Também, quando o leite não está sendo ejetado adequadamente, a ocitocina também pode ser usada. A ocitocina é considerada o “hormônio do amor” porque estimula o sistema límbico -> causa sensações de prazer e etc. Durante o parto, o fato de o miométrio começar a contrair estimula o hipotálamo a liberar mais ocitocina. Quanto mais contração, mais ocitocina. Mas, só terá ocitocina disponível se já tiver começado a contrair e é por isso que o médico dá para a paciente ocitocina exógena, de modo a gerar um “start” na contração. A ocitocina é um dos hormônios que faz feedback positivo -> quanto maior a contração e a sucção da mama, mais ocitocina é liberada. Eventos explosivos do feedback positivo da ocitocina: parto e ejeção do leite.
Na adenohipófise existem 2 hormônios que atuam direto no tecido alvo (sem regular outras glândulas) -> GH e prolactina. O GH é liberado pelas células somatotróficas da adenohipófise e tem função de estimular crescimento e mitose em quase todos os tecidos. Ele é liberado ao longo de toda a vida (a liberação apenas diminui com o passar dos anos). Existe alta concentração de GH do nascimento até a infância e, ao final da infância, ocorre queda na concentração desse hormônio. Na adolescência, os hormônios sexuais irão estimular a liberação de GH (fase de estirão). Na vida adulta estabiliza a concentração de GH e na velhice ela diminui. A função dele é estimular o crescimento dos órgãos e dos tecidos e suas principais células alvo são as células musculares, as células adiposas, o fígado, os ossos e quase todos os outros tecidos. Por isso, tomar GH para perder gordura e ganhar massa magra funciona -> o ponto negativo é que células tumorais costumam ter receptores para ele e com isso, a proliferação delas também é estimulada. O GH é liberado em picos de secreção, geralmente de 2 em 2 horas. Alguns picos que são mais importantes, como aquele que acontece 2 horas após o início do sono (estágios 3 e 4 do sono), pois é o maior pico de secreção -> esse tempo de 2 horas paraacontecer a liberação do GH é condicionado se a pessoa dormir todo dia no mesmo horário, ou seja, isso garante a secreção de GH diariamente. Por isso é importante que as crianças tenham horário certo para dormir. Nessa fase da vida, a liberação de GH é essencial. 
Hormônios hipotalâmicos que estimulam ou inibem as células somatotróficas da adenohipófise a produzirem o GH – GHRH (estimula) e GHIH (inibe).
Vários estudos antigos foram feitos em animais dos foi retirada a hipófise. Com a retirada da hipófise observou-se uma queda do crescimento e do desenvolvimento, mas até então não se sabia o motivo. Essa queda é diferente dependendo da fase da vida em que era feita a retirada. Se fosse na fase pré-púbere era observada uma condição chamada de nanismo -> o animal não crescia. Se fosse depois da fase pré-púbere não eram observadas muitas alterações. Pelo contrário, quando se fazia administração de extratos hipofisários na fase pré-púbere, se observa o gigantismo (o animal crescia demais) e, na fase adulta, (quando já tinha cessado o crescimento linear e a musculatura já estava pronta) observa-se acromegalia (crescimento desproporcional de partes do corpo – cartilagens da orelha e do nariz). 
Nanismo – condição causada pela falta do GH na infância. As meninas da fotografia acima são gêmeas e, apesar disso, a irmã da esquerda é menor, indicando deficiência de GH. Os meninos da foto abaixo também são irmãos -> o rapaz da direita teve algum problema que causou o excesso de hormônio do crescimento durante a infância, levando ao gigantismo. 
O excesso de GH geralmente é causado por algum tumor (tumor de hipófise, tumor de células somatotróficas ou perda do controle do feedback de secreção) -> se for na fase adulta, o excesso de GH causa acromegalia. As imagens mostram alguns casos grosseiros -> nariz e face grosseiros, por exemplo.
O homem da foto é famoso. Ele era francês e era conhecido como “o assustador ogro dos ringues” -> o Shrek foi baseado nele e ele também tem traços de acromegalia. O homem tinha acromegalia, falava 14 idiomas e lutava luta livre.
O controle da secreção do hormônio do crescimento pode ser feito por feedback direto (o próprio hormônio do crescimento inibe a sua secreção) ou de modo indireto (a maior parte dos efeitos do GH não é proveniente diretamente do hormônio se ligando à célula alvo, é causada por somatomedinas produzidas no fígado). Somatomedinas são fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF) -> são produzidas no fígado via hormônio do crescimento. O GH é liberado, se liga em vários tecidos e age no fígado, produzindo IGF’s que se ligam aos seus receptores (receptores com atividade de tirosina quinase) e vão reproduzir as ações do GH. O GH faz ações diretas (ele mesmo se ligando às células) -> aumenta a síntese proteica e a lipólise e diminui a utilização de glicose -> ele tem efeito diabetogênico, ou seja, quer fazer com que a glicose fique disponível (ele tem como objetivo fazer com que as células cresçam e se multipliquem e isso requer glicose disponível na corrente sanguínea). O GH tem ações indiretas no fígado, nos rins, nos pulmões e no coração por meio das somatomedinas (são as IGF’s. Elas atuam nas cartilagens, nos ossos induzindo a condrogênese e alargam a placa epifisária para depositar mais tecido ósseo e fazer o osso crescer. Além disso, as somatomedinas têm efeito extra ósseo, aumentando a síntese proteica e a mitose de vários tecidos).
O controle da secreção de GH não é simples. Existe feedback de alça longa, de alça curta e de alça ultracurta (o próprio hormônio liberado inibe sua secreção). O hipotálamo libera GHRH, que estimula a liberação de GH e o hipotálamo libera somatostatina, que inibe a produção de GH. No tecido alvo, o GH produz as somatomedinas (IGF’s). O controle da secreção do hormônio do crescimento vai ser feito por ele próprio, pelo GHRH e pelas somatomedinas. O hormônio do crescimento e as somatomedinas estimulam a liberação de somatostatina, mas ela inibe o GH. O resultado disso é menos GH -> feedback negativo. Além disso, a somatomedina inibe a liberação do GH pela adenohipófise e o GHRH inibe sua própria secreção. É um controle bem complexo e tem que saber. 
Quase todo hormônio tem um receptor e uma via de sinalização, mas alguns tem mais de uma (exemplo: ADH tem receptores V1 e V2 localizados em tipos celulares diferentes). O GHRH tem 2 receptores na adenohipófise -> as células somatotróficas, que são as células alvo desse hormônio, tem 2 receptores – um vinculado à adenilciclase e outro vinculado à fosfolipase C. Então, as células somatotróficas tem 2 vias de sinalização do GHRH que é para garantir a liberação do hormônio do crescimento. Ele tem 2 vias que estimulam a liberação do GH -> qual via a somatostatina inibe? A via da proteína Gi (inibe adenilciclase). A única via que pode ser inibida é a via proteína Gi, que inibe adenilciclase. Não existe nada capaz de inibir o mecanismo da fosfolipase C. 
Célula somatotrófica: receptor de GHRH acoplado à adenilciclase, produção do AMPc, PKA ativada. Na mesma célula, o GHRH se liga a um receptor ligado à fosfolipase C, ocorre formação do IP3 e do cálcio e ativação da PKC. Apesar da ligação acontecer em receptores diferentes, ambos os “trajetos” levam à liberação do GH. As somatostatinas são inibitórias, mas agem fazendo apenas diminuição da liberação de GH, pois a via da fosfolipase C não é inibida pela somatostatina -> assim, as somatostatina conseguem atuar apenas na via da adenilciclase. 
Quais são os fatores relacionados à secreção do hormônio do crescimento? Existem fatores neurogênicos, metabólicos e hormonais. O que aumenta a secreção de GH? Fatores neurogênicos: Sono (estágios 3 e 4), estresse (não é estresse ruim – é qualquer estímulo. Por exemplo, crianças que praticam esportes ou que são mais ativas de modo geral, tendem a liberar mais GH e a crescer mais). Por outro lado, a privação emocional inibe a liberação do hormônio, como é o caso de crianças que não praticam exercícios e não se envolvem em outras atividades. Fatores metabólicos: hipoglicemia e jejum aumentam a produção de GH porque o GH quer disponibilizar glicose na corrente sanguínea para os tecidos crescerem -> quando está em baixas concentrações, aumenta-se a liberação de GH; hiperglicemia e obesidade diminuem a liberação de GH (um exemplo disso é que crianças gordinhas tendem a crescem menos). Fatores hormonais: GHRH, estrógeno, testosterona, glucagon, baixos níveis de IGF-1 (somatomedina – faz feedback negativo), endorfina e serotonina estimulam a liberação de GH; somatostatina, GH, GHRH e hipotireoidismo inibem a liberação de GH.
Quais seriam as ações fisiológicas do GH? Ele atua no fígado e em outros tecidos produzindo somatomedinas. O receptor das somatomedinas é igual ao receptor da insulina (possui atividade de tirosina quinase). As somatomedinas produzem ações indiretas no crescimento (aumentam a produção de cartilagem, aumentam a formação e o crescimento do esqueleto, aumentam a síntese de proteína, aumentam as mitoses e etc) e o GH produz ações diretas. As ações diretas são diabetogênicas (aumento da glicose na corrente sanguínea) e consistem no aumento da lipólise no tecido adiposo (quebra da gordura para posterior utilização na gliconeogênese), no aumento do açúcar no sangue e nos efeitos anti-insulínicos. O GH objetiva aumentar o crescimento e o número de mitoses e, para isso, é preciso de energia. Sobre o metabolismo energético devemos pensar: o que aumenta a disponibilidade de glicose? Gliconeogênese, lipólise, efeitos anti-insulínicos e etc -> então são esses processos que o GH utiliza para alcançar seus objetivos. 
O GH e a prolactina são da mesma família de hormônios. A prolactina é liberada pelas células lactotróficas da adenohipófise, que são estimuladas pelo TRH e inibidas pela dopamina. A função desse hormônio é estimular a proliferação e o crescimento das glândulas mamárias e, consequentemente, o crescimento da mama -> tem papel na puberdade quando a mamada menina desenvolve, junto com a progesterona e o estradiol, mas sua principal função é durante a gravidez ao estimular essas glândulas a produzirem leite e, depois que o neném nasce, para produzir efetivamente o leite. Ela estimula os acinos a produzirem os 3 principais componentes do leite -> a lactose (carboidrato do leite), a caseína (proteína do leite) e os lipídeos. Quando a mulher engravida rapidamente podemos observar o crescimento da mama -> tem prolactina? Tem. Mas não tem produção de leite. As mamas aumentam pela ação combinada da prolactina, com o estriol e a progesterona, mas a proliferação das glândulas mamárias é insuficiente para a produção de leite, ou seja, para produzir leite é preciso de mais prolactina do que é necessário para desenvolver a glândula mamária. Não acontece a produção de leite durante a gravidez porque o estrógeno e a progesterona que estão altos nessa fase fazem down regulation sobre os receptores de prolactina. Quando o bebê nasce, a placenta é expelida e o down regulation termina -> a prolactina começa a atuar e o leite é produzido. 
A prolactina estimula os acinos da glândula mamária a sintetizar os constituintes do leite (lactose, caseína e lipídeos) que são armazenados em grânulos e serão liberados. A ocitocina se liga nas células mioepiteliais que estão em volta desse acino. O leite é produzido, fica armazenado, a ocitocina chega e se liga na célula mioepitelial que, ao contrair, ejeta o leite. Assim, a prolactina é responsável pela produção e a ocitocina é responsável pela ejeção do leite. A prolactina é controlada por estímulo sensorial -> o neném começa a mamar/sugar e, quanto mais ele faz isso, mais leite é produzido. 
A imagem mostra que o principal estímulo para a produção da prolactina é a sucção da mama. Ocorre aferência sensorial até o hipotálamo e estimulação do TRH, que atua nas células lactotróficas causando a produção da prolactina. Meninos produzem prolactina? Sim, mas eles têm pouco tecido alvo para ela. Quando a mulher não está grávida, os níveis de prolactina são basais -> o hormônio que estimula a liberação de prolactina é o TRH e ele está constantemente presente no organismo fazendo o controle da tireoide. Por qual motivo, então, não produzimos prolactina o tempo todo? Porque quando não há estímulo sensorial ou mecânico, a dopamina sobrepõe o efeito do TRH -> ela inibe a liberação de prolactina.
A prolactina atua nas células acinares e a ocitocina atua nas células mioepiteliais.
O TRH estimula as células lactotróficas a liberarem prolactina e a dopamina inibe essa liberação. Repetindo, se esse hormônio está presente o tempo todo, então por que não temos excesso de prolactina constantemente? Porque quando não há estímulo sensorial, o efeito da dopamina é predominante. Quando a mulher estiver amamentando, a sucção do leite faz um feedback poderoso que aumenta o TRH, que aumenta, consequentemente, a liberação de prolactina.
A tireoide é uma glândula que está sob controle do eixo hipotámo-hipófise. O hipotálamo libera TRH (hormônio liberador de tireotropina), que estimula as células tireotróficas da adenohipófise a liberarem TSH (hormônio estimulador da tireoide). Esse hormônio estimula a tireoide a liberar os hormônios T3 e T4. A figura mostra uma foto da tireoide. A glândula é anterior à traqueia e é dividida em lobos direito e esquerdo que são conectados por um istmo. O peso normal dela está entre 10 e 30 gramas e ela não pode ser palpada facilmente (se for, indica que algo está errado).
Os hormônios da tireoide são 2: T3 e T4. O que os difere é apenas um átomo de iodo -> a tiroxina tem 4 (T4) e a triiodotironina tem 3 (T3). Os hormônios da tireoide são produzidos com características diferentes de todos os outros -> T3 e T4, para serem sintetizados, precisam de um componente exógeno (iodo, que deve ser adquirido na alimentação). Geralmente, as pessoas que moram afastadas do litoral têm pouco acesso ao iodo e daí veio a decisão de acrescentar iodo ao sal de cozinha (sal iodado), sanando esse problema e garantindo a formação dos hormônios da tireoide. Além disso, os hormônios da tireoide são formados em 2 etapas. Uma etapa é intracelular (ocorre nas células foliculares da tireoide) e uma etapa é extracelular (acontece no coloide, ou seja, no lúmen das células foliculares). A síntese desses hormônios é bem diferente e precisamos saber. Juntamente com o GH, os hormônios da tireoide participam do crescimento, da maturação dos órgãos e do tecido (principalmente tecido nervoso) e estão envolvidos com o metabolismo energético (aumentam a taxa de metabolismo basal, aumentam o consumo de O2, aumentam a produção de calor e etc). Eles objetivam disponibilizar energia para que as reações possam acontecer e é por isso que atuam sinergicamente com o hormônio do crescimento.
Slide – não tem: As primeiras observações foram feitas com relação ao papel desses hormônios no metabolismo e foi observado que a falta desses hormônios (T3 e T4) levava a uma queda de 40 a 50% no metabolismo e a pessoa engordava. Já o excesso desses hormônios, causava um aumento de 60 a 100% do metabolismo e a pessoa emagrecia. 
Slide síntese e secreção – não tem: cerca de 93% da secreção dos hormônios da tireoide são de T4 (tiroxina) e apenas 7% são de T3 (triiodotironina), porém T3 é a forma ativa. T4 tem poucas ações biológicas. Esse problema (a forma ativa estar em menor quantidade) é resolvido nos tecidos -> quando T4 chega ao tecido alvo, ele é convertido em T3 por uma enzima chamada 5’iodinase.
A necessidade de iodo para formação de T3 e T4 é suprida pelo alimento e uma ingestão de 1mg/semana de iodeto é suficiente para isso (só de o sal ser iodado já garante essa ingestão adequada). A liberação de T3 e T4 para as células teciduais é lenta. T3 e T4 são formados a partir da tirosina que é um aminoácido -> tendemos a pensar que são peptídicos, porém, a conjugação da tirosina, formando a tireoglobulina (conjunto de tirosinas), com o iodo, confere a eles características de lipossolubilidade. Logo, eles atravessam a membrana e se comportam como hormônios esteroides. Eles não são armazenados, dependem de proteínas transportadoras e encontram seus receptores dentro das células alvo. 
Síntese dos hormônios - tudo começa com o iodeto que foi ingerido e que está na corrente sanguínea. Nas células foliculares da tireoide existe um transportador -> sódio-iodeto transportador, através do qual o sódio e o iodeto entram na célula folicular. O iodeto chega, atravessa a célula e segue para o coloide (parte extracelular) -> quando estiver atravessando a parede luminal, ele passa por uma proteína chamada pendrina, encontra a enzima peroxidase e será oxidado em iodo. A primeira etapa, então, é o simporte do sódio com o iodeto para dentro da célula folicular e depois a oxidação do iodeto em iodo quando ele estiver atravessando a parede da célula folicular em direção ao coloide. 
No retículo endoplasmático, a tirosina está sendo usada para formar tireoglobulina (conjunto de tirosinas). A tireoglobulina é produzida, empacotada em Golgi e exocitada para o coloide. Assim, parte da síntese aconteceu dentro da célula e agora o restante acontecerá do lado de fora. Já temos a tireoglobulina e o iodo e agora irá começar a junção do iodo com a tireoglobulina -> esse processo de junção é chamado de iodinação. A mesma enzima que participou da oxidação do iodeto (peroxidase) fará a ligação do iodo com essas tirosinas. Agora, a peroxidase irá participar de outro processo chamado conjugação. Existem tirosinas que se ligam a 2 iodos, formando a diiodotirosina (DIT) e tirosinas que se ligam a apenas uma molécula de iodo, formando monoiodotirosina (MIT). Na conjugação, a peroxidase junta DIT + MIT, formando T3 e, DIT + DIT, formando T4. MIT com MIT não conjuga. Quem catalisou a reação para a formação de T3 e T4 foi, então, a peroxidase. A reação para unir 2 DIT’s é muito mais rápida do que a conjugação de um MIT com um DIT e é por isso que 93% da secreção é de T4 e não de T3. 
Agoraestão presentes na tireoide a tireoglobulina com T3, T4, MIT que não conjugou, DIT que restou e etc. Quando a tireoide for estimulada pelo TSH, irá acontecer uma endocitose da tireoglobulina que está no coloide. Ela será endocitada juntamente com o coloide e a vesícula vai se funde com lisossomos que contêm enzimas proteolíticas capazes de separar T4, T3, MIT e DIT e o que sobrar das tirosinas. T3 e T4 são lipossolúveis e, por isso, conseguem atravessar a membrana e alcançar a corrente sanguínea -> MIT, DIT e as tirosinas não são e serão reaproveitados no retículo para formar uma nova tireoglobulina. Todo esse processo acontece parte dentro da célula e parte fora dela e depende de um componente exógeno que deve ser adquirido na alimentação -> sem iodeto não ocorre produção de T3 e T4.
A figura mostra a tirosina – quando tem uma molécula de iodo forma o MIT e quando tem 2 forma o DIT. Mostra, também, a peroxidase fazendo a conjugação de 2 DIT, formando T4 e de um DIT com um MIT, formando T3. A formação de T4 é mais rápida que a formação de T3.
Esses hormônios não são hidrossolúveis e, então, não circulam na corrente sanguínea facilmente -> precisam ser transportados por albumina ou pré-albulina, mas principalmente por TBG (proteína ligante de tiroxina -> além de transportar, funciona como reservatório de hormônio. Por isso se diz que T4 tem meia vida longa, pois só é ativo o hormônio livre. Quando ele está ligado à proteína, ele está inativo, logo aquele hormônio ligado funciona como reservatório -> quando ele for necessário, se desliga da proteína e entra na célula. Isso aumenta a meia vida, ou seja, aumenta o tempo de disponibilidade do hormônio no organismo). A TBG pode estar aumentada durante a gravidez porque nessa fase ocorre diminuição da degradação dessa proteína. Com isso, mais T3 e T4 se ligam a essa proteína, menos fica livre e mais T3 e T4 acabam sendo produzidos. Se dosar a quantidade de T3 e T4 total na mulher grávida, ela tem alta concentração deles -> pode-se pensar que ela está com hipertireoidismo. Ela não está porque ela tem mais quantidade total, mas também tem mais TBG. Quando está ligado à TBG, o hormônio está inativo -> ela está com “eutireoide”.
Escritos do slide: reservatório; prolongamento meia-vida; TBG; albumina e pré-albumina; TBG aumentada na gravidez. A imagem está mostrando a TBG carregando o T4. Quando chega na célula alvo, o T4 se desloca da TBG e entra sem auxílio de transportadores. No interior da célula, 5’desiodinase converte T4 em T3, que se liga ao receptor que está no citoplasma ou no núcleo ->se estiver no citoplasma será internalizado e começará a transcrição gênica. Transcrição de que? Depende do tipo celular. Uma das grandes ações dos hormônios da tireoide é aumentar a síntese de bombas de sódio e potássio em quase todos os tipos de celulares (bomba de sódio e potássio usa ATP. Se aumenta a produção de algo que utiliza ATP, aumenta-se o gasto energético e calórico e, com isso, aumenta-se o metabolismo basal). 
A regulação dos hormônios T3 e T4 é bem mais simples que a regulação do GH. T3 e T4 fazem down regulation nos receptores de TRH na adenohipófise. Quando tem muito T3 e T4, há necessidade de diminuir a secreção. Quando tem muito, o feedback é mais intenso e vai acabar tendo menos T3 e T4. Quando tenho pouco T3 e T4, é preciso aumentar a secreção -> automaticamente terá mais porque o feedback será menos intenso (vai inibir menos os receptores de TRH, que conseguirá atuar e liberar mais TSH). Então, é a concentração do hormônio que comanda se o feedback vai ser mais ou menos intenso. Resumindo: T3 e T4 fazem down regulation nos receptores de TRH da adenohipófise. Com isso, o tecido deixa de ser responsivo ao TRH e diminui o TSH que estava sendo liberado, diminuindo, consequentemente, o estímulo para a tireoide. Escritos slide -> T3 e T4 regulam para menos os receptores para TRH na hipófise; TSH se liga na tireoide em um receptor de membrana acoplado à proteína Gs, adenilciclase, AMPc, PKA; TRH se liga na adenohipófise em proteína Gq, logo fosfolipase C e IP3/Ca2+ como segundos mensageiros, ativando proteína quinase C. 
Quais são as funções dos hormônios T3 e T4? Atuar no metabolismo geral, tanto basal (produção de calor, utilização de O2) quanto no metabolismo de macronutrientes (carboidratos, proteínas e lipídeos). Eles participam do metabolismo energético. O GH diminui ao longo da vida, mas esses hormônios não, ou seja, a concentração deles permanece constante. O objetivo deles é disponibilizar energia para que que as reações aconteçam. 
Eles estimulam a maioria das funções metabólicas e o consumo de oxigênio e são um dos responsáveis pelo crescimento e desenvolvimento corporal e cerebral juntamente com o GH. Um dos exames que é feito no teste do pezinho é para avaliar os níveis de T3 e T4. Se faltar T3 e T4, não ocorre a maturação do sistema nervoso (condição chamada anteriormente de cretinismo). Os receptores para os hormônios tireoidianos nas células alvo são os mesmos receptores dos hormônios esteroides, uma vez que eles também são lipossolúveis. O T3 se liga mais avidamente ao receptor do que T4, por isso ele é conhecido como a forma ativa do hormônio e o que ele faz na célula é estimular a atividade do RNA transcricional, ou seja, a transcrição gênica (síntese proteica). Mas síntese de qual proteína? Bombas de sódio e potássio, enzimas que participam de todas essas reações da produção dos hormônios e etc.
Slide - não tem: As principais funções desses hormônios são: aumentar o número e a atividade de mitocôndrias; aumentar o transporte ativo de íons; aumentar a síntese de ATPase; favorecer o crescimento; propiciar o crescimento e desenvolvimento do SNC; estimular o metabolismo, principalmente dos carboidratos e lipídeos, pois é fácil extrair energia deles; diminuir colesterol (utiliza a energia desse lipídeo); aumentar a necessidade de vitaminas, pois elas são coenzimas; aumentar o metabolismo basal (fisiológico); aumentar o fluxo sanguíneo e o débito cardíaco (aumenta a pressão parcial de O2, que é um metabólito vasodilatador); aumentar a frequência respiratória; aumentar a atividade do SNC; aumentar a função muscular; aumentar a síntese de receptores beta e, com isso, aumenta a frequência cardíaca. T3 e T4 têm efeito anabólico até certo ponto, mas, em excesso, o efeito deles é catabólico -> não é à toa que quem está com hipertireoidismo emagrece muito. Em excesso, até as proteínas são transformadas em energia.
O hipotálamo libera o TRH que se liga na adenohipófise em receptores vinculados a proteína Gq e fosfolipase C, promovendo a liberação do TSH. O TSH se liga nas células foliculares da tireoide, se ancorando no receptor vinculado à proteína Gs (adenilciclase, AMPc, PKA e fosforilação de enzimas que participam da síntese dos hormônios da tireoide como a peroxidase e enzimas que fazem a captação de tirosina e iodeto). T3 e T4 serão sintetizados e secretados instantaneamente. Mais T4 é liberado do que T3 -> no tecido, 5’diodinase forma T3 que se liga ao seu receptor, geralmente localizado no núcleo, estimulando a transcrição do DNA e a síntese de novas proteínas. Quais proteínas? Depende do tecido onde T3 e T4 se ligam. 
Crescimento -> juntos com o GH, esses hormônios favorecem mitose e proliferação celular em quase todos os órgãos, favorecem a maturação óssea e fecham as placas epifisárias quando já aconteceu a maturação. Metabolismo basal -> eles aumentam a síntese de bomba de sódio e potássio, aumentam o consumo de O2 e aumentam a produção de calor (logo, aumentam a taxa de metabolismo basal). Metabolismo dos macronutrientes -> aumentam a absorção de glicose no trato gastrointestinal, aumentam glicogenólise, aumentam gliconeogênese, aumentam lipólise, aumentam a síntese proteica e, em excesso, têm efeitos catabólicos (degradam as proteínas, além de gorduras e etc). Eles aumentam a atividade cardiovascular porque o excesso de O2 é vasodilatador (isso aumenta o fluxo sanguíneo e o débito cardíaco) e porque aumentama síntese de receptores beta-1 (aumenta a frequência cardíaca, a força de contração e o débito cardíaco). 
As doenças que acometem a tireoide são as mais comuns na clínica endócrina. A função acima do normal é conhecida como hipertireoidismo e as disfunções são divididas em orgânicas e psíquicas. A função abaixo do normal é conhecida como hipotireoidismo. Existem várias condições que levam ao hipertireoidismo e ao hipotireoidismo. Hipertireoidismo – a condição mais comum que causa esse problema é chamada de doença de Graves -> é quando há um excesso de uma globulina estimulante da tireoide -> tais globulinas estimulam muito a tireoide, fazendo com que ela produza muito T3 e T4. 
Dentro das várias disfunções que levam ao hipotireoidismo, uma delas é a doença de Hashimoto (auto-imune), na qual os anticorpos destroem a tireoide. Na doença de Graves, as imunoglobulinas se ligam ao receptor do TSH e fazem o papel dele, estimulando a tireoide. No hipotireoidismo, o anticorpo destrói a tireoide e as células não mais produzem T3 e T4. As disfunções orgânicas mais comuns no hipertireoidismo são aumento do metabolismo, aumento da frequência cardíaca, aumento da frequência respiratória, queda do peso corporal e intolerância ao calor (esses hormônios aumentam a produção de calor -> a pessoa produz tanto calor que passa a não o tolerar mais). As disfunções psíquicas do hipertireoidismo são ansiedade, paranoia, fobia e reflexos exagerados (tudo que exacerba a atividade neural). Já as disfunções orgânicas do hipotireoidismo são queda do metabolismo basal, aumento do peso corporal e intolerância ao frio (a pessoa não produz calor e, por isso, não consegue permanecer em locais frios). Disfunções psíquicas -> lentidão, esquecimento, sonolência e atividade mental diminuída. 
A forma mais comum de hipertireoidismo é a doença de Graves (auto-imune -> imunoglobulinas que são estimulantes da tireoide se ligam ao receptor do TSH e estimulam a tireoide a produzir T3 e T4). Nesse caso, a concentração TSH estará baixa porque o excesso de T3 e T4 fará feedback negativo. Pode ocorrer bócio e uma condição chamada de exoftalmia (o olho “salta para fora”). O bócio é causado pelo quê? Como existem imunoglobulinas estimulando a tireoide e o TSH tem efeito trófico, a tireoide vai crescendo. O bócio pode acontecer tanto no hipotireoidismo quanto no hipertireoidismo. 
A forma mais comum de hipotireoidismo é a tireoidite de Hashimoto (também é auto-imune), onde existem anticorpos destruindo as células foliculares e com isso, ocorre diminuição da produção de T3 e T4. Por que acontece o bócio nesse caso? T3 e T4 estão baixos e, por isso, não fazem down regulation nos receptores de TRH. Com isso, muito TRH estimula a produção de TSH, que tem efeito trófico, causando o crescimento da tireoide. 
A imagem mostra um bócio e hoje em dia a gente quase não vê mais. Era endêmico (de certas regiões -> regiões sem acesso ao iodo ou que a alimentação era pobre em iodo).
A medula e o córtex da adrenal têm origens histológicas totalmente diferentes. A medula tem origem ectodérmica e suas células são células cromafins, que são uma modificação de células nervosas. Já o córtex da adrenal, dividido em zonas glomerulosa, fasciculada e reticular, é formado por um conjunto de células endócrinas que liberam cortisol, aldosterona e andrógenos corticais. A adrenal recebe um dos maiores fluxos sanguíneos do nosso corpo, proporcionalmente à sua massa e ao seu tamanho, e isso demonstra a importância dos seus hormônios, pois é uma forma de garantir que esses hormônios cheguem às células alvo.
A seguinte frase é importante: a capacidade de sobreviver por várias semanas com pouco mais do que água é devido à notável capacidade do corpo de ajustar o funcionamento de seus órgãos e tecidos para preservar o volume e a composição dos líquidos corporais. Esse ajuste é desempenhado principalmente pelas glândulas suprarrenais, que tem papel chave nesses ajustes. Os glicocorticoides são necessários para adaptação metabólica do organismo ao jejum prolongado. O jejum que acontece entre as refeições é controlado principalmente pela insulina e pelo glucagon (por T3 e T4 também). Quando estamos em jejum prolongado, que é um estresse poderoso, quem permite ao corpo sobreviver é o córtex da adrenal ao liberar cortisol, que é um glicocorticoide capaz de mobilizar energia -> o cortisol faz com que “tudo” no corpo seja transformado em glicose para que o indivíduo possa sobreviver ao jejum prolongado/estresse crônico. Ainda, através da liberação da aldosterona é possível manter o equilíbrio hidroeletrolítico (esse hormônio mantém a concentração de sódio e, consequentemente, regula a quantidade de água no organismo), controlando o funcionamento do organismo. O sódio é o principal íon do meio extracelular e ele é importantíssimo para a excitação das células neurais e musculares -> sem potencial de ação nós não conseguimos nem respirar, pois o diafragma não contrai. 
A imagem trata das secreções da medula e do córtex da adrenal. A medula libera as catecolaminas (20% do que é liberado são noradrenalinas e 80% são adrenalinas). Já estudamos a via de síntese das catecolaminas -> a primeira catecolamina a se formar é a dopamina e, se houver a enzima que transforma dopamina em noradrenalina, a noradrenalina será formada (é o que acontece em todas as terminações nervosas simpáticas). O único local que transforma noradrenalina em adrenalina é a medula da adrenal. 
A figura mostra o córtex da adrenal onde existe a zona reticular, a zona fasciculada e a zona glomerulosa. A zona glomerulosa libera predominantemente mineralocorticoides (principalmente aldosterona), a zona fascicular libera glicocorticoides e os andrógenos, principalmente glicocorticoides, e a zona reticular também libera os dois, mas, predominantemente os andrógenos (DHEA e androstenediona). Esses hormônios do córtex (aldosterona, cortisol e os andrógenos corticais) são esteroides formados a partir do colesterol. Logo, essas células contêm receptores para LDL que favorecem a captação do colesterol para a produção desses hormônios. Em cada zona dessas há predomínio de determinada enzima específica para hidroxilar o anel comum de colesterol (todos têm a base do colesterol e o que muda entre eles é o carbono que tem a hidroxilação). 
Biossíntese dos hormônios adrenocorticais -> aldosterona, cortisol, DHEA e androstenediona. Todos têm um início comum da via de síntese, ou seja, todos são derivados do colesterol. O córtex da adrenal está sob controle do eixo hipotálamo-hipófise. O hipotálamo libera o CRH, que estimula as células corticotróficas da adenohipófise a liberarem o ACTH, que atua no córtex da adrenal estimulando a síntese dos hormônios adrenocorticais. 
O ACTH estimula a atividade da enzima colesterol desmolase, fazendo com que ela comece a primeira etapa da síntese desses hormônios, que é transformar o colesterol em pregnenolona. A biossíntese de todos os 4 hormônios corticais depende do ACTH porque sem colesterol ser transformado em pregnenolona, nenhum deles é formado. Em cada uma das zonas predomina determinado tipo de enzima -> na zona glomerulosa predominam essas enzimas – o ACTH chega ao córtex da adrenal e faz o colesterol se converter em pregnenolona, uma vez que estimula a enzima colesterol desmolase. A pregnenolona irá se converter em progesterona e a progesterona será transformada, após algumas reações, em corticosterona. A corticosterona é um intermediário que tem ação glicocorticoide (porém é um glicocorticoide fraco, mas que, na ausência do cortisol, consegue atuar pois tem efeito semelhante ao dele). A corticosterona será transformada em aldosterona, mas isso não acontece automaticamente porque esse processo exige a presença de angiotensina-2 -> corticosterona só se converte em aldosterona quando a enzima aldosterona-sintase é estimulada e quem estimula essa enzima é a angiotensina-2. Para a aldosterona ser sintetizada, então, ela depende do ACTH e da angiotensina-2. A aldosterona aumentaa reabsorção de sódio e, com isso, aumenta a reabsorção de água, mantendo o volume de sangue e mantendo a pressão arterial. 
Nas outras 2 zonas existe a enzima 17-alfa-hidroxilase e tanto a pregnenolona quanto a progesterona, na presença dessa enzima, se transformam em 17-hidroxi-progesterona. Principalmente na zona fascicular, a 17-hidroxi-progesterona encontra a 21-beta-hidroxilase e a 11-beta-hidroxilase e se transforma em cortisol. Então, para ter o cortisol é preciso da colesterol desmolase e da 17-alfa-hidroxilase. Principalmente na zona reticular (zona mais interna, próxima à medula), existe a enzima 17,20-liase. A 17-hidroxi-pregnenolona e a 17-hidroxi-progesterona, na presença da 17,20-liase, formam, respectivamente, os hormônios DHEA e androstenediona. Nas mulheres, esses andrógenos corticais são importantes para a libido, para a formação dos pelos pubianos e axilares e para o ganho de massa muscular. Para os meninos esses andrógenos quase não têm importância, pois eles têm a testosterona que é de 10 a 20 vezes mais potente que esses hormônios. 
Enzimas que temos que conhecer nessas vias: colesterol desmolase (estimulada pelo ACTH), 17-alfa-hidroxilase, 17,20-liase e aldosterona-sintase.
O cortisol apresenta um padrão de secreção pulsátil semelhante ao do GH (possui picos de secreção). O maior deles é próximo ao despertar e isso não é à toa -> é para causar o despertar mesmo. Esse hormônio é regido pelo ciclo do sono-vigília e, mais ou menos, 1 ou 2 horas antes do despertar, ocorre seu maior pico de secreção. A quantidade de cortisol na corrente sanguínea não é apenas regulada por situações de estresse -> existe liberação basal de cortisol uma vez que ele não é armazenado, mas ele tem sua secreção muito aumentada por situações de estresse crônico. Existe um ritmo circadiano/diário na secreção do ACTH e de cortisol, que é maior pela manhã. O cortisol tem efeito catabólico (quebra proteína/destrói massa magra) para formar glicose -> como a pessoa fica muitas horas sem comer durante o sono e como ele é liberado em grandes quantidades pela manhã, quem quer ganhar massa muscular tem que acordar e comer proteína, pois, caso contrário, irá perder toda a massa magra. Assim como reagimos a agentes estressores, existe um padrão de cortisol plasmático em humanos. 
O cortisol tem diversas ações que buscam restaurar a homeostase:
- Busca nos deixar vivos e nos faz sobreviver às situações de estresse crônico. 
- Age como antagonista fisiológico da insulina por promover a quebra das moléculas de carboidratos, lipídeos e de proteínas, mobilizando as reservas energéticas -> ele objetiva aumentar a glicemia e a produção de glicogênio pelo fígado, ou seja, ele quer fazer com que, durante o estresse crônico (jejum prolongado, por exemplo), toda a reserva energética seja transformada em glicose para que o indivíduo possa sobreviver. 
- Ele mantém a pressão arterial por aumentar a afinidade de receptores beta à adrenalina e à noradrenalina (faz up regulation nos receptores beta-1). 
- As células inflamatórias e do sistema imune tem suas ações atenuadas, levando a uma diminuição da atividade do sistema imune como um todo. Qual a razão disso? Não é bom que o sistema imune e a resposta inflamatória respondam exageradamente. Como as doenças representam um tipo de estresse, o cortisol não nos deixa responder exageradamente a elas, evitando que pioremos a situação. Quando estamos com sinusite, por exemplo, tomamos antibiótico + corticoides (anti-inflamatório esteroide – são glicocorticoides; funcionam como cortisol) -> esses corticoides servem para diminuir à resposta do tecido ao agente invasor. Isso diminui a secreção que pode estar acontecendo e faz com que a área desinche, se for o caso. Por que o médico receita 10 dias de antibiótico e apenas 3 dias de corticoides? O nosso corpo libera muito corticoide quando está estressado e, quando tomamos muito corticoide, induzimos o corpo a uma situação de estresse. Não devemos tomar corticoides por muitos dias pois isso diminui a imunidade durante muito tempo, fazendo com que fiquemos suscetíveis a outras doenças/infecções. 
- A osteogênese (formação óssea) é diminuída pelo cortisol porque ele inibe o colágeno do tipo 1 e inibe a absorção de cálcio (estresse crônico leva a diminuição da mineralização óssea). 
- A secreção crônica de cortisol causa perda muscular porque o organismo entende que se há muito cortisol, é preciso fazer síntese proteica para fazer gliconeogênese e produzir glicose. 
Todo mundo que faz algum tipo de transplante de órgão/tecido faz uso de corticoide porque precisa diminuir a atividade do sistema imune para não rejeitar o órgão/tecido -> tem que tomar o medicamento pelo resto da vida (a pessoa vive como se tivesse com um estresse crônico para sempre – estará sujeito, também, a infecções, perda óssea, ao inchaço e etc). 
A resposta a um estímulo estressor é aumento da mobilização de substrato (proteínas, carboidratos e lipídeos), ações anti-inflamatórias e supressoras da imunidade e aumento da resistência do organismo ao estresse. Diferença entre processo inflamatório e resposta imune: processo inflamatório é uma reação normal de um tecido vascularizado a um agente invasor ou a uma lesão. Resposta imune é quando o organismo se defende de um agressor que pode ser vírus, bactéria, fungo, protozoário ou um alérgeno (pólen, ácaro).
Slide – não tem: Efeitos do cortisol - estimula a gliconeogênese, diminui a utilização de glicose (quer que ela fique disponível), aumenta o catabolismo proteico (detona massa magra), promove a mobilização dos aminoácidos (para fazer gliconeogênese), promove a mobilização dos ácidos graxos (para fazer gliconeogênese), aumenta a resistência do organismo ao estresse e à inflamação e bloqueia a resposta alérgica. 
Regulação da secreção de cortisol. O que tem de diferente nessa figura com relação às outras quando falamos de feedback? O hipotálamo libera o CRH, que se liga nas células corticotróficas que liberam o ACTH. O ACTH atua no córtex da adrenal, estimulando a enzima colesterol desmolase, que dá início à formação de todos os hormônios (nesse caso, estamos falando do cortisol). O cortisol faz feedback negativo na adenohipófise, inibindo a liberação de ACTH e no hipotálamo, inibindo a liberação de CRH. O que tem de diferente nessa figura? Os centros regulatórios são mais altos, ou seja, o que modula o hipotálamo a liberar CRH é o estresse (comportamento – jejum – falta de glicose). Então, os principais moduladores são os centros mais altos.
As catecolaminas têm ações muito parecidas com as do cortisol, mas elas respondem ao estresse agudo (susto, raiva, atividade física e etc). Elas aumentam glicogenólise, lipólise, aumentam a força dos batimentos cardíacos (idem ao cortisol), aumentam a dilatação das pupilas e dos bronquíolos para identificar mais facilmente o que está acontecendo e aumentar a ventilação e inibem os processos fisiológicos não essenciais naquele momento (exemplo: inibição da atividade gastrointestinal). 
A adrenalina é proveniente, principalmente, da medula da adrenal. 
A situação de estresse é percebida pelo córtex. Nós só manifestamos estresse porque entendemos, por processos neurais, como algo ruim. O estresse modula o hipotálamo, que libera CRH e que estimula a adenohipófise a liberar o ACTH. O ACTH estimula o córtex da adrenal a liberar mineralocorticoides e glicocorticoides. Acontecem, então, respostas a curto e longo prazo. Resposta ao estresse a longo prazo -> conversão de proteínas e gorduras em glicose, aumento da glicose sanguínea e supressão do sistema imune, aumento da produção de aldosterona (retenção de sódio e água nos rins, aumento do volume sanguíneo e da pressão arterial). A resposta ao estresse agudo é feita pelas catecolaminas -> aumento da frequência cardíaca, aumento da pressão sanguínea, conversão no fígado de glicogênio em glicose, dilatação de bronquíolos, alteração do padrão sanguíneo que aumenta o grau de alerta ao que está acontecendo, diminuiçãoda atividade do sistema digestivo, redução da perda de urina e aumento da taxa metabólica. 
A imagem ilustra uma parte de um experimento feito na UFMG com ratos que foram colocados em caixas. As caixas foram canuladas para se conseguir fazer coleta de sangue dos ratos no momento que houvesse necessidade e, no sangue, eram dosados os níveis de adrenalina e noradrenalina. A noradrenalina é de ativação simpática direta e a adrenalina vem da adrenal, que é ativada pelo simpático, porém apenas em momentos mais estressantes (a adrenalina não é liberada em situações comuns). Na primeira dosagem, a adrenalina estava baixa e a noradrenalina estava alta. Depois, alguém abriu a caixa -> a noradrenalina aumentou e a adrenalina aumentou muito (dobrou). O experimento mostra como os diferentes níveis de estresse alteram as concentrações de adrenalina e noradrenalina. Depois, a caixa foi transferida de um quarto para outro e, no quarto, retiraram o rato da caixa e avaliaram o nível de noradrenalina e adrenalina -> a noradrenalina continuava predominando. Em seguida, o animal foi imobilizado -> a adrenalina aumentou exageradamente, pois houve estresse agudo (respostas: aumento da frequência cardíaca, dilatação de brônquios e pupilas, aumento da produção de glicose para ele sobreviver e resolver essa situação. Dilata a pupila para ele enxergar melhor e ver o que ele pode tentar fazer).
Hipotálamo respondendo ao estresse. Os neurônios hipotalâmicos liberam o CRH que estimula a hipófise a liberar o ACTH. O ACTH atua no córtex da adrenal, estimulando a produção do cortisol, que vai mobilizar e distribuir a energia e aumentar a atividade cardiovascular, além de inibir a resposta inflamatória e imune. O hipotálamo também tem neurônios simpáticos que, em virtude do estresse, vão ser estimulados. O cortisol também irá inibir a função visceral (trato gastrointestinal). Por que a resposta das catecolaminas é mais rápida que a resposta do cortisol? As catecolaminas são hormônios amínicos que estavam armazenados em grânulos secretores e, quando estimulados, são liberadas. Quando liberadas, se ligam ao receptor de membrana e ativam uma cascata de sinalização. Já o cortisol é um hormônio esteroide -> quando o córtex da adrenal é estimulado, ele deve aumentar a síntese do hormônio porque ele não fica armazenado. Quando sintetizado e liberado, ele segue para a corrente sanguínea, se ligar a um receptor dentro da célula e inicia a transcrição gênica (processo também demorado) -> efeito a longo prazo.
O cortisol diminui a resposta inflamatória e a resposta imune. Como? 
- Estabiliza as membranas lisossomais -> o lisossomo não se rompe e, com isso, não libera as enzimas;
- Diminui a permeabilidade dos capilares -> se os capilares não são tão permeáveis, as células inflamatórias não “rolam” para o interstício; 
- Inibe a liberação de citocinas pró-inflamatórias (tais como IL-1 e TNF-alfa). Além disso, promove a produção das citocinas anti-inflamatórias (IL-10, produzida por macrófagos e células dendríticas);
- Promove a morte celular programada (não é uma necrose, é programada – leva a uma inibição da resposta imune); 
- Reduz a produção de linfócitos T e B, reduzindo a produção de anticorpos.
A figura mostra glicocorticoides inibindo IL-2, IL-1, TNF-alfa e interferon-gama, aumentando a apoptose de células T, células dendríticas, macrófagos e linfócitos B (diminui a produção de anticorpos) e aumentando IL-10. O cortisol e os corticoides exógenos conseguem diminuir nossa resposta imune.
Aldosterona é um hormônio esteroide que é liberado pela zona glomerulosa do córtex da adrenal, que atua nas células principais da porção final do túbulo contorcido distal e nos ductos coletores.
A aldosterona aumenta a transcrição gênica de novos canais de sódio. O sódio é reabsorvido e ocorre reabsorção de água. A aldosterona tem sua síntese estimulada pela presença de ACTH, mas ela só é finalizada na presença de angiotensina-2. Só há angiotensina-2 quando a pressão está baixa -> faz sentido, então, aumentar a reabsorção de água nesse caso. 
Funções comparativas dos hormônios adrenocorticais -> Juliana leu a tabela. 
O que tem em comum entre GH, T3 e T4 e cortisol? Todos 3 têm como objetivo disponibilizar energia para promover o crescimento (GH), desenvolvimento e manutenção do metabolismo (T3 e T4) e permitir a sobrevivência às situações de estresse (cortisol). Se ficarmos fechados num quarto sem comida, sobrevivemos por causa do cortisol -> esse hormônio faz toda a reserva energética ser transformada em glicose para sobrevivermos. É diferente da ação do glucagon, que atua quase que apenas no fígado. A vida é impossível sem cortisol, mas, em excesso, ele pode matar.
Os 2 hormônios mais importantes na regulação do metabolismo energético durante as refeições e entre as refeições são a insulina e o glucagon. A função da insulina é armazenar a energia que está sendo adquirida além do que o corpo precisa, enquanto que a função do glucagon é, entre as refeições, colocar à disposição do organismo aquilo que a insulina guardou. Um tem a função oposta à função do outro. 
A maior parte do pâncreas é exócrina (pâncreas exócrino é aquele que libera secreção aquosa e enzimática no trato gastrointestinal para fazer digestão dos alimentos). O que veremos agora é o pâncreas endócrino, formado por 1 milhão de ilhotas de Langherans. Cada ilhota é formada por 2500 células e essas células podem ser de 4 tipos diferentes que vão liberar hormônios distintos. 1 a 2% do pâncreas é endócrino, mas essa porcentagem é importante, pois junto com o hiper/hipotireoidismo, está o diabetes -> o diabetes tipo 1 é mais raro (autoimune). Hoje, mediante o tipo de alimentação que temos, tem crescido o número de diabetes tipo 2 (é mais frequente devido ao estilo de vida).
Os 3 principais hormônios liberados pelo pâncreas endócrino -> insulina, glucagon e somatostatina.
Unidade funcional do pâncreas endócrino - ilhotas de Langherans com mais ou menos 2500 células. Na parte superior, em amarelo, estão as células alfa que liberam glucagon (20% das células das ilhotas são células alfa - estão na periferia da ilhota); no centro das ilhotas, quase 65% das células são células beta – liberam insulina; células D ou delta – são as células que estão em rosa (10% - liberam somatostatina). As somatostatinas são inibitórias -> inibem a secreção da insulina e do glucagon e isso é feito de forma parácrina. Estudos mostram que essa célula delta tem origem nervosa (são neurônios modificados com função de inibir insulina e glucagon por ação parácrina). Ainda existe outro tipo de célula que libera um polipeptídeo cuja função ainda não está esclarecida. As células beta estão no meio da ilhota e na periferia predominam as células alfa. 
Suprimento sanguíneo das ilhotas de Langherans -> insulina e glucagon interferem na liberação um do outro. Esse controle é feito de forma parácrina, sendo que a organização do suprimento sanguíneo das ilhotas favorece tal comunicação parácrina. Uma vez que o meio da ilhota recebe primeiro o sangue e, em seguida, drena esse sangue venoso para a periferia, isso favorece a secreção de insulina pelas células alfa e faz com que as células alfa atinjam as células beta. Então, a forma do suprimento sanguíneo na qual o sangue chega primeiro no centro da ilhota e alcança, posteriormente, a periferia, favorece a comunicação dos hormônios para com as outras células. 
Tanto a insulina quanto o glucagon são hormônios peptídicos e, portanto, têm receptores de membranas. A insulina recebe o status de primeiro hormônio porque foi o primeiro hormônio a ser extraído de fonte animal e ser administrado em uma pessoa, foi o primeiro hormônio a ser dosado em radioimunoensaio, foi o primeiro hormônio a ser sintetizado a partir da tecnologia do DNA recombinante, foi o primeiro hormônio a ter a sua estrutura primária e terciária elucidada e etc. A falta de insulina leva à complicação em vários pontos. 
A insulina é sintetizada como um pré-pró-hormonio (apresentao peptídeo sinalizador, chamado de primer, que é quem sinaliza para o DNA a sequência de aminoácidos necessária para formar o hormônio), depois transformada em pró-hormônio e, por último, em hormônio. A figura não mostra o peptídeo sinalizador. Mostra a cadeia A, que é formada por 21 aminoácidos, a cadeia B, formada por 30 aminoácidos, e a cadeia C, que é um peptídeo conector (une as cadeias A e B) -> essa estrutura não é da insulina, é da pró-insulina. A insulina é armazenada assim nos grânulos secretores. Assim que é armazenada, as peptidases dentro desses grânulos secretores clivam o peptídeo C, fazendo com que esses grânulos contenham as estruturas das cadeias A e B e o peptídeo C. Então, quando o pâncreas endócrino e as células beta forem estimulados a liberarem insulina, sai insulina e peptídeo C. A insulina tem uma estrutura enovelada causada pelas pontes dissulfeto entre as cadeias A e B. O peptídeo C (conector) é importante na clínica -> em pessoas que fazem uso de insulina exógena, o peptídeo C é um index de como está funcionando o pâncreas delas porque para cada unidade de insulina secretada, um peptídeo C também foi secretado.
A síntese da insulina é feita como todo hormônio peptídico -> peptídeo sinalizador, cadeias A e B e peptídeo conector. Peptídeo conector e cadeias A e B formam a pró-insulina que irá passar pelo complexo de Golgi, onde será armazenada em vesículas secretoras até que as células beta sejam estimuladas. A secreção do peptídeo C é a base para avaliar a função das células beta em pessoas com diabetes mellitus tipo 1, que fazem uso de insulina.
Como acontece a liberação da insulina? Vários são os estimuladores da secreção da insulina e o mais importante deles é a glicose (por isso deve-se evitar alimentos com alto índice glicêmico – quanto maior o índice glicêmico, mais insulina é liberada e mais glicose é armazenada -> com isso, ocorre aumento do tecido adiposo e a pessoa engorda, por exemplo). A liberação de insulina é estimulada pela glicose, por aminoácidos, ácidos graxos, cálcio, atividade vagal (estimula a atividade do trato gastrointestinal), glucagon (estimula, de forma parácrina, a liberação de insulina – “pede” para a insulina contrabalancear seus efeitos), GIP (uma das formas mais eficientes de aumentar a liberação de insulina é a glicose oral ao invés de venosa, porque a glicose oral aumenta a liberação de insulina diretamente e pela liberação de GIP). Quem inibe a liberação de insulina? Baixa concentração de glicose sanguínea, jejum e a somatostatina. 
São várias formas de estímulo da célula beta. A mais importante é a glicose – os ácidos graxos e os aminoácidos usam a mesma via da glicose para estimular a secreção de insulina. A célula em azul é uma célula beta e ela tem canal de glicose, que é o GLUT-2. A glicose entra na célula pelo GLUT-2 e será fosforilada a glicose-6-fosfato pela enzima glicoquinase. A glicose-6-fosfato será oxidada e um dos produtos dessa oxidação é o ATP. Na membrana da célula beta existem canais de potássio ATP-dependentes. Quando aumenta a concentração de ATP, eles se fecham -> o potássio tinha tendência a sair da célula, mas como os canais se fecharam, eles ficam retidos na célula, tornando-a mais positiva e causando sua despolarização. A despolarização abre canais de cálcio voltagem-dependentes. Assim, o cálcio entra na célula beta e favorece a ancoragem de vesículas secretoras com a membrana da célula. Os aminoácidos e os ácidos graxos usam a via semelhante da glicose, através da qual vão produzir uma fosforilação (uma oxidação, produzindo ATP), fechar canais de potássio, causar despolarização e abrir canais de cálcio em seguida. 
O glucagon quando chega na célula beta e estimula a liberação de insulina, ele se liga a um receptor acoplado à proteína Gq (fosfolipase C, IP3/Ca2+). Essa é a via do glucagon na célula beta, quando ele faz secreção de insulina. Quando ele se liga ao fígado para fazer suas ações, ele usa receptor acoplado à proteína Gs, ou seja, ligado à adenilciclase. A somatostatina inibe uma via de sinalização, inibindo a liberação de insulina. Quais são as vias inibidas? Ainda não foram estabelecidas. 
A insulina é um hormônio peptídico, logo, tem receptor de membrana. Até então, todos os receptores de membrana eram ligados ou à proteína Gs, Gq ou à Gi. O receptor da insulina não está ligado à proteína G. O receptor de insulina tem atividade de tirosina quinase -> ele ativa vias de sinalização complexas que não precisamos saber. Esse receptor é um tetrâmero (possui 2 subunidades alfa e 2 beta -> as alfa são extracelulares e as beta são transmembranas). As 4 subunidades são ligadas por pontes dissulfeto, formando um único receptor. São necessárias 2 unidades de insulina se ligando ao receptor -> a insulina, ao se ligar na subunidade alfa, leva a uma alteração conformacional dessa subunidade que ativa a subunidade b. A subunidade b se autosforila, pois ela tem atividade de tirosina quinase (ela tem atividade enzimática) e dá início a fosforilação de outras proteínas que estão de acordo com a função da insulina (geralmente fosforila enzimas que participam do processo de formação do glicogênio, armazenamento de gordura, aumento do anabolismo proteico e etc. Tudo isso serve para armazenar energia). Depois que o receptor é ativado, ele geralmente é internalizado e ocorre a ação de enzimas degradando as pontes dissulfeto -> depois ele será refeito e inserido na membrana da célula novamente. Quem tem receptor para insulina? Músculo, tecido adiposo e fígado. Tecido nervoso tem receptor para insulina? Não. Ele não depende de receptores para armazenar glicose (ele nem armazena – por isso não podemos ficar com hipoglicemia). A insulina faz down regulation no seu próprio receptor e é isso que explica o diabetes tipo 2 –> o diabetes vem de uma modulação do excesso de insulina que faz down regulation no seu receptor por anos e anos até que o organismo entende que é para ser assim. Como ela acontece? A insulina aumenta a degradação do seu receptor e diminui a síntese deles.
Via de sinalização que envolve o receptor da insulina, que é o mesmo das IGFs (somatomedinas). Esse receptor tem atividade de tirosina quinase. Usa a via das MAPquinases que estimulam a expressão gênica de várias proteínas, diferenciação e o crescimento celular e influencia o metabolismo da glicose. Não tem que saber. 
As ações da insulina são -> diminuir a concentração de glicose sanguínea (insere GLUT-4 nas membranas celulares. Com isso, a glicose entra nas células), estimula glicogênese, diminui glicogenólise, intensifica a glicólise (ela não soube explicar como). Tudo para ter energia/glicose armazenada. 
A insulina estimula a deposição de lipídeos. Os lipídeos podem ser usados para fornecer energia -> a insulina inibe lipólise, aumenta lipogênese, estimula a formação de glicerol e de ácido graxo sintase e promove acúmulo de proteína em seus tecidos alvo primários. A insulina aumenta a captação de aminoácidos no intestino, aumenta a síntese proteica (tem efeito anabólico) e diminui a degradação proteica. Nesse ponto, tem efeito contrário do cortisol, que tem efeito catabólico importante. É possível ganhar massa magra comendo apenas proteínas? Não, é preciso de carboidratos para ganhar energia e fazer essa massa magra crescer. 
Os efeitos da insulina sobre o fluxo de nutriente. Temos glicose e aminoácidos sendo armazenados no músculo e glicose sendo armazenada no tecido adiposo e no fígado. Ocorre diminuição da produção de cetoácidos, pois está acontecendo deposição de tecido adiposo, e formação de glicogênio. A seta preta mostra os processos que estão sendo favorecidos. Resultado final: qual é o efeito da insulina nos níveis sanguíneos de glicose, ácidos graxos, cetoácidos e aminoácidos? Todos diminuídos. Aminoácidos estão sendo armazenados e a produção de cetoácidos está diminuída porque não está ocorrendo quebra de tecido adiposo (consequentemente, não há formação de cetoácidos).
A fisiopatologia da insulina -> a principaldoença é o diabetes mellitus. Tipo 1 – secreção de insulina inadequada (geralmente é autoimune. Anticorpos atacam as células beta e, com isso, a produção de insulina é reduzida). O paciente deve fazer uso de insulina exógena. O diabetes tipo 1 costuma aparecer mais em crianças e jovens e é difícil um adulto adquirir essa autoimunidade. No diabetes tipo 2, as células beta liberam insulina normalmente, mas os tecidos não respondem a ela -> resistência à insulina nos tecidos alvo, causada pela down regulation que a insulina faz no seu próprio receptor.
O glucagon tem efeitos opostos aos da insulina. A insulina tem suas ações no músculo, tecido adiposo e fígado. O glucagon tem efeitos restritos ao fígado. O glucagon promove a utilização e mobilização de combustíveis metabólicos. Também é um hormônio peptídico, logo é sintetizado como pré-pró-hormônio e é armazenado em grânulos secretores nas células alfa. Quando essas células forem estimuladas pela baixa concentração de glicose, ele tem sua liberação aumentada. Então, as células alfa têm um mecanismo no qual, quando a concentração de glicose cai, a fosfolipase C é estimulada e isso aumenta a concentração de cálcio (porque o segundo mensageiro é IP3/Ca2+), promovendo a liberação do glucagon. Efeitos do glucagon no fígado -> estimula proteína Gs (diferente de quando ele estimula a liberação de insulina, que é através da ativação da proteína Gq), inativa a glicogênio sintase, aumenta a gliconeogênese hepática, aumenta a conversão de aminoácidos em glicose e aumenta a lipólise nas células hepáticas. Tudo isso para disponibilizar a energia que a insulina tinha armazenado. Adiantaria o glucagon ter ações no músculo? Não, pois o glicogênio muscular só serve para o próprio músculo. 
Aqui está mostrando que o glucagon e a adrenalina têm efeitos muito parecidos. Os 2 se ligam a receptor acoplado à proteína Gs, então a via é da adenilciclase. AMPc é segundo mensageiro e vai fosforilar a proteína quinase A, que vai fosforilar todas as enzimas que participam desse processo (aumentar lipólise, quebrar glicogênio, aumentar gliconeogênese e etc). A adrenalina quer disponibilizar energia quando passamos por momentos de luta e fuga.
Efeitos do glucagon sobre o fluxo de nutrientes – glicose, ácidos graxos e cetoácidos. Todos aumentam -> glicose sai do fígado, ocorre quebra do glicogênio, aumenta a gliconeogênese e a glicose é disponibilizada na corrente sanguínea. Os ácidos graxos vão aumentar por causa da lipólise e, com isso, também aumenta a produção de cetoácidos. Quando a pessoa está com diabetes, ela tem cetoacidose (hálito cetônico) por causa do excesso de cetoácidos gerado pelo excesso de lipólise.
A insulina vem das células beta e diminui o açúcar sanguíneo, uma vez que aumenta a formação de glicogênio. Já o glucagon vem das células alfa, aumenta a quebra do glicogênio em glicose, aumentando os níveis de glicose sanguíneos. O estímulo para a liberação de insulina é o alto nível de açúcar no sangue -> quanto mais açúcar eu como, mais insulina é liberada e mais glicose é armazenada. Quem estimula o glucagon são os baixos níveis de glicose sanguíneos.
Controle endócrino da concentração de cálcio no plasma. Isso é importante porque o cálcio participa da mineralização óssea, da contração muscular e da excitabilidade da célula. Se eu tiver uma hipocalcemia, ocorre queda do limiar de excitabilidade da célula e isso causa hiperreflexia, espasmos, excesso de atividade neural e etc. Os hormônios que regulam a concentração plasmática do cálcio na corrente sanguínea são o paratormônio e a vitamina D. O paratormônio é um hormônio peptídico liberado pelas paratireoides, que são um conjunto de 4 glândulas localizadas sobre a tireoide.
A função do paratormônio é manter a concentração plasmática de cálcio e isso é importante porque o cálcio participa da excitação nervosa e muscular, da contração muscular, de funções enzimáticas, da liberação de neurotransmissores (neurohormônios e hormônios que têm receptores para o cálcio para a ancoragem da vesícula com a membrana sináptica) e porque o cálcio é um componente dos ossos. Nós temos, mais ou menos, 9,4 mg/dL de cálcio no plasma e parte dele está combinado com alguma proteína ou com o fosfato, ou seja, não está ionizado. Entretanto, cerca de 50% dessa quantidade está ionizada -> é esse cálcio que é importante para nós e é ele que tentamos regular. O que o paratormônio quer é cálcio livre na corrente sanguínea, enquanto que a vitamina D quer cálcio e fosfato para promover a mineralização óssea. 
A homeostasia global do cálcio envolve a interação de 3 sistemas e de 3 hormônios -> trato gastrointestinal, sistema renal e ossos. Os hormônios são: PTH, vitamina D (1,25-dihidroxicolecalciferol). O PTH aumenta a reabsorção de cálcio renal e inibe a reabsorção de fosfato no rim. Se reabsorvesse fosfato também, eles iriam conjugar. O que o PTH quer é retirar o cálcio dos ossos e colocar esse cálcio no plasma e, por isso, ele aumenta a reabsorção óssea. Quem tem receptor para o PTH não são os osteoclastos e, sim, os osteoblastos. 
O PTH estimula os osteoblastos que fazem deposição de cálcio. Em seguida, citocinas produzidas por eles estimulam os osteoclastos. Ou seja, precisa começar com mineralização óssea para só depois acontecer a reabsorção. Não é à toa que o PTH é usado de modo intermitente na osteoporose (usa e para). Com isso, vou ter cálcio no plasma. Já vimos a ação do cálcio no rim e nos ossos. E no intestino? O PTH não tem ação direta lá, mas ele estimula de forma indireta a absorção de cálcio intestinal porque estimula a síntese da forma ativa da vitamina D (1,25-dihidroxicolecalciferol). Quem aumenta a absorção de cálcio no intestino é a vitamina D, mas o PTH estimula a síntese dessa forma ativa, logo, indiretamente ele estimula a absorção de cálcio intestinal.
A baixa concentração plasmática de cálcio estimula receptores sensores de cálcio que ativam a fosfolipase C, que faz a liberação do PTH na corrente sanguínea pelas paratireoides. Ele age nos ossos e nos rins, aumentando a reabsorção óssea, aumentando a reabsorção de cálcio nos rins e vão estimular a síntese da forma ativa da vitamina D no intestino, promovendo a reabsorção de cálcio -> todas essas ações servem para aumentar a concentração plasmática de cálcio. 
O PTH aumenta a reabsorção óssea, diminui a reabsorção de fosfato (leva à fosfatúria – excesso de fosfato na urina) e aumenta a reabsorção de cálcio, que aumenta o AMPc urinário. 
A vitamina D – a função do PTH é colocar cálcio livre no plasma. Já a vitamina D quer cálcio para promover a mineralização óssea. A vitamina D é o segundo principal hormônio regulador do metabolismo do cálcio. O PTH quer manter a concentração plasmática do cálcio e a vitamina D quer promover a mineralização dos ossos. 
Existem 2 tipos de vitamina D (D2 e D3), que dependem do grau de fotólise dos seus precursores. Podemos ingerir vitamina D ou sintetizá-la a partir do colesterol e da luz ultravioleta. Como os dermatologistas pedem para tomarmos menos sol, temos que ingerir mais vitamina D exógena. A via de síntese da vitamina D começa com a 7-dehidrocolesterol, que sob a luz ultravioleta, vai ser transformado em colecalciferol. Quando o colesterol vem da dieta, a via já começa a partir do colecalciferol. O colecalciferol passa pelo fígado e lá ele será hidroxilado no carbono 25, formando o 25-hidroxicolecalciferol, que ainda não é a forma ativa. A forma ativa é formada apenas no rim na presença da enzima 1-alfa-hidroxilase que converte o 25-hidroxicalciferol em 1,25-dihidroxicolecalciferol. Agora, além do carbono 25, há uma hidroxilação no carbono 1 e essa é a forma ativa da vitamina D. Essa enzima renal é estimulada pela baixa concentração de cálcio, pelo aumento do PTH e pela baixa concentração de fosfato. Quando a concentração de cálcio, PTH e fosfato estão normais, a forma ativa não é produzida -> a via segue para outro lado (o carbono hidroxilado é o 24, ao invés do 1). 
Ações da vitamina D. No intestino,a vitamina D aumenta a reabsorção tanto de cálcio quanto de fosfato (é preciso do cálcio fosfatado para fazer mineralização óssea). Nos rins, ela estimula a reabsorção de cálcio e de fosfato (diferente do PTH que aumenta reabsorção apenas de cálcio). Nos ossos, atua sinergicamente com o PTH estimulando a atividade dos osteoclastos e a reabsorção óssea. Como? A vitamina D quer promover mineralização, mas, antes disso, ela estimula osteoclastos a fazerem reabsorção óssea de modo a retirar o osso velho antes de começar a síntese do novo.
A calcitonina é produzida pelas células parafoliculares da tireoide e sua ação é inibir tanto o paratormônio quanto a vitamina D. Por que não falamos dela? Porque não é tão importante. A ausência dela não altera a homeostase global do cálcio. Pacientes que retiram a tireoide fazem reposição de T3 e T4, mas não de calcitonina. 
Slide – fisiologia reprodutora – não tem: gônadas são glândulas endócrinas com funções de sustentar o desenvolvimento e a maturação das células germinativas masculinas e femininas. 
Por que falamos sobre fisiologia reprodutora? Porque ela é formada por estruturas endócrinas. As gônadas são estruturas endócrinas. As gônadas produzem hormônios com tecidos alvos espalhados por todo o corpo. A testosterona tem a musculatura esquelética e o sistema nervoso como tecidos alvo. O estradiol também tem vários tecidos alvo -> sistema nervoso, tecido muscular e tecido adiposo (promove a deposição de gordura subcutânea). 
Slide – fisiologia reprodutora testículos: Os testículos têm 2 funções -> espermatogênese (produzir espermatozoides) e produzir testosterona (esse hormônio é produzido pelas células de Leydig). Eles estão fora da cavidade corpórea e tem disposição em contracorrente de artérias e veias -> essas duas características servem para mantê-lo em temperatura 1 ou 2 graus abaixo da temperatura corporal, evitando a desnaturação dos espermatozoides e evitando que o processo da espermatogênese seja atrapalhado. Eles são formados 80% por túbulos seminíferos e são constituídos por células de Sertoli (responsáveis pela nutrição dos espermatozoides, espermatogônias, espermatócitos e de todas as células que participam da espermatogênese; essas células também participam da formação da barreira hematotesticular – barreira que protege os túbulos seminíferos, local onde ocorre a espermatogênese, de produtos tóxicos que estejam circulando na corrente sanguínea. Essa barreira evita que esses produtos cheguem até os túbulos e até os espermatozoides) e pelas células de Leydig, que são células endócrinas que irão produzir a testosterona.
Slide as células testiculares envolvidas na espermatogênese: A imagem mostra como as células de Leydig e de Sertoli participam da espermatogênese. É muito comum pensar que a testosterona estimula a espermatogênese e, por isso, acredita-se que todas as células germinativas masculinas têm receptores para testosterona, mas isso não é verdade. A testosterona, liberada pelas células de Leydig, estimula a espermatogênese indiretamente, pois quem tem receptores para testosterona são as células de Sertoli. Então, a testosterona estimula as células de Sertoli a produzirem suas substâncias/seus nutrientes para favorecer o acontecimento da espermatogênese, ou seja, é uma estimulação indireta. 
A testosterona é um hormônio esteroide e, portanto, não é transportado livremente (é transportado por globulinas ligantes sintetizadas pelas células de Sertoli). Isso faz com que haja uma espécie de armazenamento de testosterona. 
Slide células de Sertoli: Em todos os estágios de diferenciação, as células germinativas estão em contato com as células de Sertoli. A testosterona estimula as células de Sertoli a fazer: suporte estrutural para a espermatogênese devido a presença de microtúbulos, suporte metabólico e fornecimento de lactato para os espermatócitos primários, regulação do meio interno dos túbulos seminíferos a partir da formação da barreira hematotesticular, fagocitose de substâncias estranhas e secreção de proteínas transportadoras (proteínas ligantes de testosterona ou de nutrientes como ferro, vitamina A, ABP que se liga aos andrógenos e outras). Então, na verdade, a testosterona produzida pelas células de Leydig propicia a espermatogênese estimulando as células de Sertoli a executarem todas essas ações e é isso que favorece a espermatogênese -> ou seja, as células germinativas não têm receptor para testosterona.
Slide os hormônios sexuais masculinos – testosterona e derivados: a testosterona, nos tecidos alvos, pode ser convertida em outros hormônios. As células de Leydig produzem testosterona, mas existem tecidos que respondem apenas à di-hidrotestosterona, ou seja, não têm receptor para a testosterona. Quando o tecido responde à di-hidrotestosterona, ele mesmo converte a testosterona em di-hidrotestosterona por meio da enzima 5-alfa-redutase. Essa enzima é famosa na farmacologia, pois ela é alvo da finasterida, um medicamento usado para inibir a queda de cabelo. No folículo piloso existe receptor para a di-hidrotestosterona e ela estimula a queda de cabelo. Então, se toma o inibidor da 5-alfa-redutase (finasterida), inibindo a conversão da testosterona em di-hidrotestosterona. Além da di-hidrotestosterona, a testosterona também pode ser transformada em estradiol. Homens também produzem estradiol. O estradiol, juntamente com a vitamina D, estimula a mineralização óssea. 
Slide – não tem: Via de síntese dos esteroides nas células de Leydig e depois nos tecidos. Em vermelho está a via de síntese que acontece nas células de Leydig. Na parte superior do esquema mostra o colesterol sendo convertido em pregnenolona (é a mesma reação que acontece no córtex da adrenal – lá, quem estimulava essa conversão era o ACTH e, aqui, quem estimula é o LH). O LH irá estimular todas as reações que convertem colesterol em testosterona. No tecido, a testosterona pode ser convertida di-hidrotestosterona, se tiver a enzima 5-alfa-redutase, e pode ser convertida em estradiol, se no tecido tiver a enzima aromatase. 
Slide ações diretas e indiretas da testosterona: Aqui mostra as ações diretas e indiretas da testosterona. Todo tecido que tiver receptor para a testosterona, a ação dela é direta. Se o hormônio chegou no tecido e precisou ser convertido em di-hidrotestosterona, a ação é indireta. 
O hipotálamo libera GnRH, que estimula as células gonadotróficas a liberar FSH e LH. O LH segue para o testículo e o estimula a liberar testosterona. A testosterona é hormônio esteroide e atravessa a membrana da célula -> lá dentro, ela se liga ao seu receptor nuclear ou é convertida pela 5-alfa-redutase em di-hidrotestosterona. A testosterona estimula a transcrição gênica, pois é um hormônio esteroide, e sintetiza novas proteínas -> a testosterona participa da regulação das gonadotropinas, ou seja, é a testosterona quem vai fazer o feedback para o controle da secreção delas; estimula a espermatogênese, uma vez que estimula as células de Sertoli; participa da diferenciação sexual, principalmente estimulando os ductos de Wollf. Quando o embrião está sendo formado, estão presentes os ductos de Wollf e os ductos de Müller. Nos meninos, os ductos de Wollf vão formar a genitália masculina e eles têm um hormônio chamado de anti-Mülleriano, que inibe os ductos de Müller e, por isso, eles são meninos. Já as meninas não têm testosterona para estimular os ductos de Wollf e não tem o hormônio anti-Mülleriano -> isso faz com que os ductos de Müller se desenvolvam na genitália feminina. 
A di-hidrotestosterona participa da virilização externa, ou seja, ajuda na formação da parte externa do órgão genital masculina, participa da maturação sexual durante a puberdade (por isso que usar finasterida durante a puberdade não é bom) e participa da manutenção funcional dos órgãos sexuais e dos caracteres sexuais secundários (menos que a testosterona. As ações da di-hidrotestosterona mais importantes são na fase inicial da vida até a puberdade. Quer dizer que ela não tem outros papeis?Tem. Fazer o uso de finasterida atrapalha quem quer ganhar massa magra porque a di-hidrotestosterona tem receptores em células musculares). Tem que saber o nome das enzimas 5-alfa-redutase e aromatase. 
Slide: A testosterona, em virtude da 5-alfa-redutase, se transforma em di-hidrotestosterona que vai participar da diferenciação sexual, da formação de pelos secundários, da produção de sebo e da estimulação da próstata. Efeitos diretos da testosterona -> participa da diferenciação sexual, do ganho de musculatura, de massa óssea, da eritropoiese, tem ações psicotrópicas (é a testosterona que dá ao cérebro certa racionalidade -> noção de espaço e etc; libido) e participa do metabolismo lipídico. A testosterona estimula lipólise -> faz ganhar massa e perder gordura. 
Quando tem aromatase no tecido, a testosterona é convertida em estradiol, que participa do ganho de massa óssea (importantíssimo). É mais importante nas mulheres, pois quando entram na menopausa começam a ter osteoporose. Nos homens isso é mais difícil acontecer, pois a testosterona também desempenha esse papel. O estradiol também participa do fechamento das placas epifisárias (determina o encerramento do crescimento linear), do metabolismo lipídico (deposita gordura no subcutâneo – é um mecanismo de proteção para as mulheres -> na fase reprodutiva, as mulheres têm menos infarto do que os homens, por causa dessa proteção. Quando entram na menopausa, se não fizerem reposição hormonal, elas passam a ter a mesma chance de infarto do que os homens) e tem ações psicotrópicas (dá um pouco de sensibilidade para os meninos). Participa, também, do mecanismo de feedback do eixo hipotálamo-hipófise. 
Slide regulação da secreção da testosterona: O hipotálamo libera o GnRH que estimula a adenohipófise a liberar FSH e LH. O LH tem receptor nas células de Leydig, estimulando a produção de testosterona. Já o FSH estimula as células de Sertoli (assim como a testosterona) a produzirem todas as suas ações para propiciar a gametogênese. As células de Sertoli produzem uma proteína chamada de inibina, cuja função é, junto com a testosterona, fazer o controle de secreção (o controle desse eixo). A testosterona faz feedback de alça curta e longa -> a testosterona inibe tanto a adenohipófise (alça curta) quanto o hipotálamo (alça longa). A inibina, produzida pelas células de Sertoli, inibe a adenohipófise. O LH sofre um controle feito mais pela testosterona e o FSH é mais controlado pela inibina.
Slide testosterone production troughout life: Imagem mostrando os níveis de testosterona durante as fases da vida. Logo após o nascimento, infância, adolescência -> os níveis de testosterona são baixos. Na fase adulta os níveis de testosterona são mais altos – o homem se acha super-herói. Quando o homem está mais velho, o nível de testosterona cai e, aos 70 anos, o nível está bem baixo. Isso atrapalha a vida sexual um pouco, mas hoje isso está sendo resolvido por meio do Viagra e de outros medicamentos.
Slide sistema reprodutor feminino: As glândulas do sistema reprodutor feminino são os 2 ovários. A foto foi tirada durante um procedimento cirúrgico e foi registrado o momento em que o folículo estava liberando o ovócito. São os folículos quem produzem os hormônios (não são os ovários). Por isso uma hora entramos em menopausa -> porque ovulamos várias vezes ao longo da vida e, uma hora, acabam os folículos, encerrando a produção de progesterona e estradiol. Os folículos são formados pelas células da teca e pelas células da granulosa. Quando os folículos acabam, a mulher entra em menopausa e a solução seria a reposição hormonal.
Slide síntese dos hormônios femininos: Os hormônios femininos são sintetizados nos folículos pelas funções combinadas dos 2 tipos celulares que formam os folículos -> as células da teca e as células da granulosa. Nas células da teca ocorre síntese de progesterona e de testosterona. A testosterona acaba chegando até a célula da granulosa e, lá, a enzima aromatase converte a testosterona em estradiol. Então, os hormônios que vão ser liberados na corrente sanguínea serão o 17-beta-estradiol e a progesterona. Lá em cima na imagem temos o colesterol sendo convertido em pregnenolona em virtude da enzima colesterol desmolase presente na célula da teca (quem estimula essa enzima é o LH). A pregnenolona se transforma em progesterona, sai da célula da teca e é lançada na corrente sanguínea. Já a via da pregnenolona continua, produz testosterona na célula da teca, a testosterona sai e chega até a célula da granulosa vizinha, encontrando lá a enzima aromatase -> quase toda a testosterona será transformada em beta-estradiol. Quem estimula aromatase é o FSH. O LH estimula a produção da progesterona e, juntos, FSH e LH, estimulam a síntese de 17-beta-estradiol. Precisa de FSH para ter progesterona? Não, mas precisa dele para ter 17-beta-estradiol. Precisa de LH para ter os 2 (progesterona e 17-beta-estradiol). PS: na aula ela fala 16-beta-estradiol, mas no slide está escrito 17-beta-estradiol e na internet também.
Slide variações hormonais no ciclo ovariano: Temos um ciclo ovariano/menstrual dividido em fases. A primeira fase antes da menstruação é chamada de proliferativa, a fase do meio é a da ovulação e depois é a fase secretora/lútea. O controle da secreção é diferente em cada fase. Na fase folicular, antes da ovulação, há predomínio de FSH e estradiol. Repare que a concentração de estradiol vai aumentando. No início do ciclo, o estradiol faz feedback negativo (controla sua secreção, tentando manter estável, mas ela vai aumentando. Chega em um certo ponto, mais ou menos em 200mg/dL, o estradiol começa a fazer feedback positivo -> então, ao invés de inibir a adenohipófise, ele a estimula e começa a aumentar muito a secreção de LH). Nesse valor (200mg/dL), acontece pico de secreção de LH e o ovócito é liberado. O feedback positivo leva a um evento explosivo que, nesse caso, é a ovulação. Depois, as concentrações de estradiol e de LH caem e quem domina agora é a progesterona (fase secretora) e, mais tarde, quem volta a dominar é o FSH. 
Slide regulação secreção: No início do ciclo, o controle é feito por feedback negativo do estradiol. Quando o estradiol atingiu um nível, ele começa a fazer feedback positivo, aumenta a liberação de FSH e LH (principalmente LH), ocorre o pico de secreção de LH e a ovulação. Após a ovulação, começa a fase lútea -> domínio da progesterona. Ela faz feedback negativo e controla a secreção do FSH e do LH, que controla a secreção tanto da progesterona quanto do estradiol. Se perguntar como é o controle da secreção dos hormônios ovarianos da mulher, tem que explicar as 3 fases porque depende do momento do ciclo. Se perguntar como é o controle na fase lútea, explica só 1 fase. Vimos 2 exemplos de feedback positivo: ocitocina e estradiol no MEIO do ciclo (não pode falar apenas estradiol, tem que especificar a fase).
Slide eventos do ciclo menstrual: A imagem mostra a secreção de gonadotropinas com os eventos ovarianos, os hormônios ovarianos e o que acontece no endométrio. Primeiro predomina FSH e estradiol e o folículo vai se desenvolvendo. Quando acontece o pico de estradiol, ocorre também o pico de LH e o ovócito sai do folículo (ovulação). Enquanto isso, o endométrio prolifera e espera que o ovócito seja fecundado e se implante. O corpo lúteo segue produzindo estriol e progesterona para que, caso tenha ocorrido a fecundação, ele continue produzindo esses hormônios até que a placenta se forme. Se a mulher não engravidou, esse corpo lúteo irá regredir. Como ele sabe que pode regredir? Porque o HCG não “avisou” para ele que houve fecundação. Caso não tenha fecundado, não tenha trofoblasto e não tenha HCG, ele regride e o endométrio que estava pronto para receber o embrião, se descama e a mulher menstrua.
Slide efeitos fisiológicos estrógeno e progesterona: Funções do estradiol e da progesterona -> estimula a libido (estradiol, principalmente); regulam a secreção de GnRH; regulam a produção de colesterol; o estradiol previnea formação de placas nas artérias coronarianas e por isso as mulheres têm menos infarto; estimulam a maturação do próprio ovário, o estradiol estimula a maturação da vagina; altera a secreção vaginal durante o ciclo menstrual (antes da ovulação aumenta a lubrificação, facilitando o encontro do espermatozoide com o ovócito - um dos sintomas da menopausa é o ressecamento vaginal); o estradiol estimula o desenvolvimento das mamas na puberdade e na gravidez, junto com prolactina; estimulam o crescimento do endométrio durante a fase proliferativa para receber um embrião; o estradiol estimula o crescimento ósseo na puberdade e auxilia na manutenção da fisiologia óssea (uma das consequências da menopausa é a osteoporose). 
O estradiol é um tipo de estrógeno. A mulher pode liberar outro estrógeno na gravidez que é o estriol.
Slide embryo and placenta: o HCG é produzido pelo trofoblasto. Quando o óvulo é fecundado, ele se implanta no endométrio após algum tempo e, assim que ele se implanta, o trofoblasto começa a ser formado. Horas depois o HCG já está sendo produzido (essa é única maneira do HCG ser produzido). O HCG serve para impedir que o corpo lúteo da mãe involua e continue a secretar progesterona e estradiol até os 3 meses de gravidez, que é quando a placenta está pronta e assume esse papel.
Slide hormones of pregnancy: Nas primeiras 12 semanas de gravidez, a mulher produz muito HCG e o corpo lúteo produz pouca progesterona e pouco estriol. Quando se completam as 12 semanas e a placenta está pronta, os níveis de HCG caem porque ele servia apenas para fazer com que o corpo lúteo não involuísse -> agora que a placenta está pronta, não preciso do corpo lúteo. A placenta produzi muita progesterona e muito estriol. Além disso, a produção de prolactina aumenta também. Quando o neném nasce, a placenta é retirada e a prolactina consegue se ligar aos seus receptores, dando início à produção de leite. Por isso muitas mulheres têm depressão pós-parto -> a retirada desses hormônios de forma abrupta leva às alterações psicológicas comuns do pós-parto.