Prévia do material em texto

TOXICIDADE do 
SNC 
Fabio Mesquita 
Toxicidade no SNC 
I) INTRODUÇÃO – Visão Geral: 
- O sistema nervoso central (SNC) é protegido de efeitos adversos de vários toxicantes potenciais por uma 
barreira anatômica hematencefálica. 
 
- Os neurônios são altamente dependentes do metabolismo aeróbico, porque essa energia é necessária para 
manter o gradiente iônico próprio. 
 
- O neurônio, o axônio, a célula mielinizada ou o sistema de neurotransmissores são alvos típicos de 
compostos neurotóxicos distintos. 
 
- Neuronopatia é a perda irreversível de neurônios induzida por um toxicante, incluindo suas extensões 
citoplasmáticas, dendritos e axônios e a bainha de mielina do axônio. 
 
- Neurotoxicantes que causam axonopatias induzem degeneração axonal e diminuição da mielina ao redor do 
axônio; contudo, o corpo celular do neurônio permanece intacto. 
 
- Numerosas toxinas de ocorrência natural, bem como químicas sintéticas, podem interromper a transmissão 
de impulsos, bloquear ou acentuar a comunicação trans-sináptica, bloquear a recaptação de 
neurotransmissores ou interferir nos sistemas de segundo mensageiro 
I) ANATOMIA FUNCIONAL – Barreira Hemato-Encefálica: 
O SNC é protegido de efeitos adversos de vários toxicantes potenciais por uma barreira anatômica entre o 
sangue e o cérebro, ou “barreira hemato-encefálica”. A barreira hemato-encefálica também contém 
transportadores de xenobióticos que transportam de volta para o sangue alguns xenobióticos que se 
difundiram através das células endoteliais. Se não for por transporte ativo para dentro do cérebro, a 
penetração dos toxicantes ou de seus metabólitos no SN é amplamente relacionada a sua solubilidade 
em lipídeos. Contudo, gânglios autonômicos e espinais, bem como um pequeno número de outros sítios 
cerebrais, não são protegidos por barreiras tecido-sangue. A barreira hematencefálica não está 
completamente desenvolvida ao nascimento e ainda menos em crianças prematuras. Isso predispõe as 
crianças prematuras a lesões cerebrais por toxicantes. 
Toxicidade no SNC 
I) ANATOMIA FUNCIONAL: 
A comunicação intercelular ocorre no SN por meio da sinapse. Neurotransmissores liberados do neurônio 
atuam como primeiro mensageiro. A ligação do neurotransmissor no receptor pós-sináptico é seguida pela 
modulação de canais iônicos ou ativação de um sistema de segundo mensageiro, levando a modificações na 
resposta celular. Vários fármacos e compostos tóxicos interferem no processo de neurotransmissão. 
Replicação, migração, diferenciação, mielinização e formação de sinapse são os processos básicos que 
constituem a base do desenvolvimento do SN. Começa no útero e continua até a infância. 
O SN imaturo é vulnerável especialmente a certos agentes. A substituição insuficiente de células neurais 
lesadas, a formação lenta da barreira hematencefálica e a falta de enzimas metabólicas importantes podem 
influenciar a sensibilidade do SN. A exposição ao álcool durante a gravidez pode resultar em anormalidades 
no feto, incluindo migração neuronal anormal e anormalidades difusas no desenvolvimento dos processos 
neuronais. O resultado clínico da exposição fetal ao álcool é frequentemente retardo mental, com 
malformações do cérebro e retardo na mielinização da substância branca. 
 
Toxicidade no SNC 
II) PADRÕES DE LESÃO NEUROTÓXICA: 
1) Neuronopatia: Resulta da morte de todo o 
neurônio. Astrócitos frequentemente proliferam em 
resposta à perda neuronal, gerando perda neuronal 
e gliose. 
 
2) Axonopatia: Quando o axônio é o local primário 
da lesão, ele pode se degenerar, enquanto o 
neurônio sobrevive sofrendo somente cromatólise 
com marginação da substância de Nissl e do núcleo 
para a periferia da célula. 
 
3) Mielinopatias: Resultam da desregulação da 
mielina ou da lesão seletiva das células 
mielinizadas. Para prevenir a interferência entre 
axônios adjacentes, as células mielinizadas 
rapidamente dividem-se e cobrem o axônio 
desnudo; 
 
4) Bloqueio na Neurotransmissão: Alguns 
compostos não conduzem a morte celular, mas 
exercem seus efeitos tóxicos por interromper os 
processos de neurotransmissão, seja por bloqueio 
da excitação ou por excessiva estimulação. 
Toxicidade no SNC 
III) RESPOSTAS FISIOPATOLÓGICAS: 
 
 MANIFESTAÇÕES FUNCIONAIS DE NEUROTOXICIDADE 
Toxicidade no SNC 
A avaliação funcional utiliza baterias de testes funcionais como meio para screening de 
compostos potencialmente neurotóxicos. Um grupo de testes comportamentais é 
normalmente realizado para avaliar uma variedade de funções neurológicas. Existem 
dois níveis distintos de testes funcionais a neurotoxicantes: primeira série, em que os 
testes podem ser usados para identificar a presença de uma substância neurotóxica, 
e segunda série, que envolve a caracterização dos efeitos do composto nas funções 
motoras, sensoriais, autonômicas e cognitivas. A segunda série é fundamental para a 
validação dos testes comportamentais, porque as alterações de comportamento são 
correlacionadas com a identificação fisiológica, bioquímica e patológica da lesão 
neurotóxica. Em última instância, os neurotoxicantes identificados por métodos 
comportamentais são avaliados em nível celular e molecular para fornecer uma 
compreensão dos eventos no SN que causam a disfunção neurológica detectada por 
testes observacionais. 
IV) MECANISMOS DE NEUROTOXICIDADE: 
Toxicidade no SNC 
Compostos neurotóxicos distintos têm, em geral, um dos quatro alvos: o neurônio, o axônio, a célula 
mielinizada ou o sistema neurotransmissor. 
A) Neuronopatias: 
Certos toxicantes são específicos para neurônios, resultando em sua lesão ou morte. A perda de neurônios é 
irreversível e inclui a degeneração de todas as suas extensões citoplasmáticas, dendritos, axônios e da bainha de 
mielina do axônio. Cada condição tóxica é o resultado de um toxicante celular que tem uma predileção por 
neurônios. A lesão inicial do neurônio é seguida por apoptose ou necrose, levando a diminuição permanente de 
neurônios. Esses agentes tendem a ser difusos em sua ação, embora possam mostrar alguma seletividade no grau de 
lesão às diferentes subpopulações neuronais. 
Toxicidade no SNC 
Toxicidade no SNC 
IV) MECANISMOS DE NEUROTOXICIDADE: 
Toxicidade no SNC 
A) Neuronopatias: 
 A expressão desses eventos celulares é frequentemente uma encefalopatia difusa, com disfunções globais. 
 
1) Doxorrubicina: A doxorrubicina (adriamicina) lesa neurônios no SNP, especificamente aqueles dos gânglios da raiz 
dorsal e gânglios autonômicos, por intercalar com o DNA e interferir na transcrição. A vulnerabilidade dos 
neurônios sensórios e autonômicos parece refletir sua falta de proteção pela barreira hemato-encefálica nos 
gânglios. 
 
2) Metilmercúrio: Os neurônios mais sensíveis aos efeitos tóxicos do metilmercúrio são aqueles que residem nos 
gânglios da raiz dorsal, talvez mais uma vez refletindo a vulnerabilidade dos neurônios não protegidos pela barreira 
hemato-encefálica. A exposição ao metilmercúrio prejudica a glicólise, a biossíntese de ácidos nucleicos, a 
respiração aeróbica, a síntese de proteínas e a liberação de neurotransmissores. Além disso, existem evidências de 
aumento do dano oxidativo e alteração da homeostase de cálcio. A exposição ao metilmercúrio provoca dano 
neuronal disperso e encefalopatia difusa subsequente. 
 
3)Toxicidade por dopamina, 6-hidroxidopamina e catecolaminas: A oxidação de catecolaminas pela 
monoaminoxidase (MAO) forma H2O2, um conhecido metabólito citotóxico. A autoxidação decatecolaminas 
catalizada por íons metálicos, especialmente dopamina, resulta na produção de quinonas, derivadas de 
catecolaminas, bem como ânions superóxidos. 
 A 6-hidroxidopamina produz simpatectomia química nos nervos periféricos após administração 
sistêmica. A oxidação desse análogo das catecolaminas ocasiona a produção de espécies reativas de oxigênio com 
destruição seletiva da inervação simpática. As fibras simpáticas degeneradas levam a um tônus parassimpático 
descompensado, diminuindo a frequência cardíaca e aumentando a motilidade do sistema digestório. 
IV) MECANISMOS DE NEUROTOXICIDADE: 
Toxicidade no SNC 
Compostos neurotóxicos distintos têm, em geral, um dos quatro alvos: o neurônio, o axônio, a célula 
mielinizada ou o sis- tema neurotransmissor. 
B) Axonopatias: 
Os distúrbios neurotóxicos denominados axonopatias são aqueles nos quais o sítio primário de toxicidade é o próprio 
axônio. O axônio degenera e, com ele, a mielina que está ao seu redor. Ocorre uma “transecção química” do axônio 
em algum ponto ao longo de seu comprimento, a qual degenera o axônio distal. Quando ocorre no SNP, axônios 
periféricos podem se regenerar, enquanto no SNC não. A relevância clínica da disparidade entre o SNC e o SNP é que 
uma recuperação parcial a total pode ocorrer após a degeneração axonal no SNP, enquanto o mesmo evento é 
irreversível no SNC. 
 
OBS.: Com os axônios danificados na altura mais distal dos processos axonais, sensibilidade e força motora de mãos 
e pés são as primeiras prejudicadas, resultando em uma neuropatia em “luvas e meias”. Com o tempo e a 
continuidade da lesão, o déficit progride envolvendo as áreas proximais do corpo e os longos axônios da medula 
espinal. 
Toxicidade no SNC 
Toxicidade no SNC 
Toxicidade no SNC 
1) Hidrocarbonetos: Seres humanos desenvolvem uma axonopatia sensório-motora distal quando expostos a altas 
concentrações de um alcano simples, o n-hexano, dia após dia em ambientes de trabalho ou após repetida inalação 
intencional de colas contendo hexano. A w-1 oxidação de n-hexano resulta no final em g-dicetona, 2,5-
hexanodiona (HD), a qual reage com grupos aminos terminais em todos os tecidos para formar pirróis que 
derivatizam e formam ligações cruzadas com neurofilamentos, promovendo edemas axonais preenchidos de 
neurofilamentos. Ocorre o surgimento de uma neuropatia periférica clínica. 
 
2) Dissulfeto de carbono: A exposição significativa de humanos a CS2 causa uma axonopatia distal patologicamente 
idêntica àquela causada pelo hexano. Ocorre a ligação cruzada covalente de neurofilamentos, e o CS2 é, por si só, o 
toxicante final. Também pode levar a alterações no humor e sinais de doença encefalopática difusa. Sintomatologia 
inicial em forma de “luva e meia” . 
 
3) Acrilamida: A acrilamida é um monômero vinílico amplamente utilizado em purificação de água, manufatura de 
papel, mineração e impermeabilização. É também muito usado em laboratórios de bioquímica, e está presente em 
muitos alimentos preparados a altas temperaturas. Repetidas dosagens resultam em axonopatias mais proximais. 
Essas mudanças são causadas pelo acúmulo de neurofilamentos nos nervos terminais. Foi observado recentemente 
que a degeneração dos nervos terminais ocorre antes do desenvolvimento de axonopatia, sugerindo que essa 
degeneração é a lesão primária. 
 
4) Compostos organofosforados: Utilizados como praguicidas e aditivos em plásticos e produtos derivados de 
petróleo, inibem a acetilcolinesterase e levam a um excesso de atividade colinérgica. Contudo, o tri-orto-cresil 
fosfato (TOCP) causa grave axonopatia sem induzir intoxicação colinérgica. 
IV) MECANISMOS DE NEUROTOXICIDADE: 
B) Axonopatias: 
Toxicidade no SNC 
5) Piridinationas: A zinco piridinationa tem propriedades antibacterianas e antifúngicas e é um componente de 
xampus que são efetivos no tratamento de seborreia e caspa. Somente a parte da piridinationa é absorvida após a 
ingestão; sendo a maioria do zinco eliminada nas fezes. A piridinationa parece interferir no sistema de transporte 
axonal rápido, prejudicar a recuperação das vesículas rapidamente transportadas e retardar o transpor- te 
retrógrado de vesículas. A alteração do sistema de transporte axonal rápido provavelmente contribui para o 
acúmulo de estruturas tubulares e vesiculares no axônio distal. Como esses materiais se acumulam em uma região 
do axônio, as estruras acumuladas degeneram-no em suas regiões mais distais. Os primeiros sinais são força de 
preensão diminuída e alterações do axônio terminal, levando a neuropatia periférica. 
IV) MECANISMOS DE NEUROTOXICIDADE: 
B) Axonopatias: 
Toxicidade no SNC 
IV) MECANISMOS DE NEUROTOXICIDADE: 
C) Mielinopatias: A mielina fornece isolamento elétrico de processos neuronais, e sua ausência provoca 
diminuição e alteração da condução de impulsos entre os processos adjacentes. A exposição a toxicantes 
pode resultar em separação entre as camadas de mielina, denominada edema intramielínico, ou perda 
seletiva de mielina, denominada desmielinização. A remielinização no SNC ocorre apenas de forma limitada 
após a desmielinização. 
1) Hexaclorofeno: O hexaclorofeno, ou metileno 2,2’-metilenebis (3,4,6-triclorofenol), causou neurotoxicidade 
quando recém-nascidos foram banhados com o composto para evitar infecções cutâneas estafilocócicas. Após a 
absorção cutânea desse composto hidrofóbico, o hexaclorofeno penetra no SN e provoca edema intramielínico, o 
que leva à formação de vacúolos criando uma “espongiose” do cérebro. O hexaclorofeno causa edema intramie- 
línico que leva a desmielinização segmental. O edema cerebral provoca aumento da pressão intracraniana, 
degeneração axonal e degeneração de fotorreceptores na retina. O sintomas da exposição são fraqueza generali- 
zada, confusão e convulsões. Pode ocorrer progressão, incluindo coma e morte. 
 
2) Telúrio: A neurotoxicidade do telúrio em ratos jovens altera a síntese de lipídeos da mielina nas células de 
Schwann devido a várias anormalidades lipídicas. Como ocorrem alterações bioquímicas, os lipídeos acumulam-se 
nas células de Schwann, que, por fim, perdem sua capacidade de manter a mielina no SNP. 
 
3) Chumbo: A exposição ao chumbo em animais provoca neuropatia periférica com proeminente desmilelinização 
segmental. Em crianças pequenas, a exposição massiva aguda ao chumbo resulta em edema cerebral grave, talvez 
em virtude dos danos nas células endoteliais. Crianças absorvem chumbo mais facilmente, e as muito jovens não 
têm a proteção da barreira hematencefálica. Em adultos, a intoxicação crônica resulta em neuropatia periférica, 
gastrite, dor abdominal com cólicas e anemia; o depósito em locais específicos leva à criação de linhas de chumbo 
nas gengivas e nas epífises dos ossos longos em crianças (Linhas de Burton). O chumbo retarda a condução 
nervosa nos nervos periféricos de seres humanos. A base da encefalopatia por chumbo é desconhecida, embora 
tenha sido mostrado um efeito sobre a estrutura e fluidez da membrana de mielina. 
Toxicidade no SNC 
IV) MECANISMOS DE NEUROTOXICIDADE: 
Toxicidade no SNC 
IV) MECANISMOS DE NEUROTOXICIDADE: 
D) Associada à Neurotransmissão: Numerosas toxinas e substâncias químicas sintéticas interagem na 
comunicação intercelular via processo de neurotransmissão. Esse grupo de compostos pode interromper a 
transmissão de impulsos, bloquear ou acentuar a comunicação sináptica, bloquear a recaptação de 
neurotransmissores ou interferir nos sistemas de segundo mensageiro. Como os alvos para esses toxicantesestão localizados por todo o corpo, as respostas não são localizadas; no entanto, são estereotipadas, em que 
cada membro de uma classe tende a ter efeitos biológicos similares. Em termos de toxicidade, a curto prazo, a 
maioria dos efeitos adversos desses toxicantes pode ser vista como interações que são facilmente reversíveis. 
No entanto, a longo prazo, estão associados a discinesia tardia irreversível (“caretas”). 
1) Nicotina: A nicotina exerce seu efeito por se ligar a uma subunidade do receptor colinérgico nicotínico. O ato de 
fumar “doses farmacológicas” de nicotina aumentam os batimentos cardíacos, elevam a pressão arterial e 
contraem os vasos sanguíneos da pele como resultado da estimulação ganglionar do SN simpático. 
O rápido aumento dos níveis circulantes de nicotina após superdosagem aguda leva à estimulação excessiva do 
receptor nicotínico, um processo que é seguido rapidamente pela paralisia ganglionar. Náuseas, frequência 
cardíaca acelerada e sudorese iniciais são logo seguidas por desaceleração acentuada da frequência cardíaca com 
falha na pressão sanguínea. Sonolência e confusão podem ocorrer, seguidas de coma. Se resultar em morte, esta 
geralmente é o resultado da paralisia dos músculos da respiração. 
 
A exposição de longa duração a baixos níveis é a mais comum. As complicações dos fumantes incluem doenças 
cardiovasculares, câncer e doença pulmonar crônica. A exposição crônica à nicotina tem efeitos sobre o 
desenvolvimento fetal. Com a diminuição do peso ao nascer, os transtornos de déficit de atenção são os mais 
comuns em crianças cujas mães fumavam durante a gestação. 
Toxicidade no SNC 
IV) MECANISMOS DE NEUROTOXICIDADE: 
D) Associada à Neurotransmissão: Numerosas toxinas e substâncias químicas sintéticas interagem na 
comunicação intercelular via processo de neurotransmissão. Esse grupo de compostos pode interromper a 
transmissão de impulsos, bloquear ou acentuar a comunicação sináptica, bloquear a recaptação de 
neurotransmissores ou interferir nos sistemas de segundo mensageiro. Como os alvos para esses toxicantes 
estão localizados por todo o corpo, as respostas não são localizadas; no entanto, são estereotipadas, em que 
cada membro de uma classe tende a ter efeitos biológicos similares. Em termos de toxicidade, a curto prazo, a 
maioria dos efeitos adversos desses toxicantes pode ser vista como interações que são facilmente reversíveis. 
No entanto, a longo prazo, estão associados a discinesia tardia irreversível (“caretas”). 
2) Cocaína e anfetaminas: As propriedades euforizantes e aditivas da cocaína são derivadas do aumento da 
neurotransmissão dopaminérgica, por bloquear o transportador de recaptação da dopamina (DAT). A toxicidade 
aguda devida a ingestão excessiva ou superdosagem pode resultar em morte súbita. 
Mulheres que usam cocaína durante a gestação têm mais abortos e hemorragias placentárias (abruptas) do que 
mulheres que não usam a droga. 
OBS.: Além dos efeitos deletérios sobre o crescimento e desenvolvimento fetal, o abuso de cocaína está associado 
com risco aumentado de doença cerebrovascular, deficiências na perfusão sanguínea e atrofia cerebral em adultos, 
além de alterações neurodegenerativas. 
 
As anfetaminas exercem seus efeitos no SNC alterando a neurotransmissão catecolaminérgica competindo pela 
captação, via transportadores de membrana plasmática, e interrompendo o armazenamento vesicular de 
dopamina. As anfetaminas estão associadas com risco aumentado de desenvolvimento e crescimento fetal 
anormal, maior risco de doenças cerebrovasculares e problemas psiquiátricos e neurológicos em usuários crônicos. 
 
Toxicidade no SNC 
IV) MECANISMOS DE NEUROTOXICIDADE: 
D) Associada à Neurotransmissão: Numerosas toxinas e substâncias químicas sintéticas interagem na 
comunicação intercelular via processo de neurotransmissão. Esse grupo de compostos pode interromper a 
transmissão de impulsos, bloquear ou acentuar a comunicação sináptica, bloquear a recaptação de 
neurotransmissores ou interferir nos sistemas de segundo mensageiro. Como os alvos para esses toxicantes 
estão localizados por todo o corpo, as respostas não são localizadas; no entanto, são estereotipadas, em que 
cada membro de uma classe tende a ter efeitos biológicos similares. Em termos de toxicidade, a curto prazo, a 
maioria dos efeitos adversos desses toxicantes pode ser vista como interações que são facilmente reversíveis. 
No entanto, a longo prazo, estão associados a discinesia tardia irreversível (“caretas”). 
3) Aminoácidos Excitatórios: O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do cérebro, e seus efeitos 
são mediados por muitos subtipos de receptores, denominados receptores de aminoácidos excitatórios (RAAEs). 
Os dois principais subtipos de receptores glutamatérgicos são aqueles ligados diretamente a canais iônicos 
(ionotrópicos) e aqueles acoplados a proteínas G (metabotrópicos). 
Os receptores ionotrópicos podem ainda ser subdivididos por seus ligantes específicos cainato, quisqualato, ácido 
a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiônico (AMPA) e N-metil-D-aspartato (NMDA). A entrada de glutamato no 
SNC é regulada pela barreira hematencefálica, e o glutamato exerce seus efeitos nos órgãos circunventriculares 
do cérebro nos quais a barreira hematencefálica é menos desenvolvida. 
Dentro desse sítio de acesso limitado, o glutamato danifica os neurônios, aparentemente por abrir canais iônicos 
dependentes de glutamato, levando a edema neuronal e morte celular neuronal. A única condição humana 
conhecida e relacionada é a “síndrome do restaurante chinês”, em que o consumo de grandes quantidades de 
glutamato monossódico como tempero pode levar a uma sensação de queimação no rosto, no pescoço e no peito. 
 
A toxicidade do glutamato pode ser bloqueada por certos antagonistas glutamatérgicos, e o conceito de que a 
toxicidade de aminoácidos excitatórios pode estar relacionada a condições como hipoxia, epilepsia e doenças 
neurodegenerativas tem emergido.