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THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T 
1.0- INTRODUÇÃO 
• O processo de ativação das células T gera, a partir de um pequeno grupo (pool) de linfócitos imaturos 
específicos para um antígeno, um grande número de células efetoras com a mesma especificidade 
funcional para eliminar aquele antígeno e a população de células de memória com longa vida que 
podem reagir rapidamente contra o antígeno caso ele seja reintroduzido. 
2.0- VISÃO GERAL DA ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T 
• A ativação inicial de linfócitos T ocorre principalmente em órgãos linfoides secundários, pelos quais 
essas células normalmente circulam e onde elas devem encontrar os antígenos apresentados por células 
dendríticas maduras. Antes de serem ativados, os linfócitos T circulam pelo corpo em um estado de 
repouso depois de saírem do timo. 
• Linfócitos T imaturos se movimentam pelos órgãos linfoides, interagindo momentaneamente com 
muitas células dendríticas e parando quando eles encontram o antígeno pelo qual expressam receptores 
específicos. O reconhecimento resulta na geração de sinais bioquímicos que levam a rápida captura 
das células T. A estabilização da conexão leva a ativação do linfócito. 
• O reconhecimento de antígeno, juntamente com outros estímulos de ativação, induz várias respostas 
nas células T: secreção de citocinas; proliferação, levando a um aumento no número de células nos 
clones antígeno-específicos (chamado de expansão clonal); e diferenciação das células imaturas em 
células efetoras e linfócitos de memória. 
o A expansão clonal e diferenciação são reforçadas por uma série de mecanismos de amplificação 
de feedback positivo. 
o Moléculas de superfície em linfócitos T e as citocinas secretadas possuem função regulatória 
na resposta imune celular. 
• As APCs não apenas expõem os antígenos, mas também providenciam o estímulo que guia a 
magnitude e natureza da resposta das células T. Esses estímulos incluem moléculas de superfície e 
citocinas secretadas. 
• Células T efetoras reconhecem antígenos em órgãos linfoides ou em tecidos não linfoides periféricos 
e são ativadas para executar funções que são responsáveis pela eliminação de microrganismos e, em 
estados de doença, pelo dano tecidual. 
o O processo de diferenciação de células imaturas para efetoras confere às células a capacidade 
de realizar funções especializadas e a habilidade de migrar para qualquer local de infecção ou 
inflamação. 
o Células T CD4+ = secretam citocinas e expressam moléculas de membrana que podem ativar 
outras células imunes. Secretam citocinas que ativam macrófagos e causam inflamação, assim 
como o aumento das barreiras no epitélio. 
o Células T CD8+ = destroem células infectadas; secretam citocinas que ativam macrófagos e 
causam inflamação. 
• Células T de memória que são geradas pela ativação de células T são células de vida longa com maior 
capacidade de reagir contra o antígeno. 
o Essas células são abundantes em tecidos mucosos, pele e órgãos linfoides. 
• A resposta das células T diminui depois que o antígeno é eliminado pelas células efetoras. 
o É importante para que o sistema imune restaure o seu estado homeostático. A maioria das 
células T efetoras ativadas por antígeno morre por apoptose. 
3.0- SINAIS DE ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T 
• A proliferação de linfócitos T e sua diferenciação em células efetoras e de memória requerem 
reconhecimento do antígeno, coestimulação e citocinas. 
3.1- Reconhecimento de antígeno 
• A apresentação do antígeno é sempre o primeiro sinal para que os linfócitos sejam ativados. Isso resulta 
em uma resposta imune “personalizada” para cada antígeno. 
• Linfócitos T reconhecem apenas antígenos proteicos (MHC-peptídeo) ou substâncias químicas que 
modificam proteínas. 
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• Várias outras proteínas de superfície participam do processo de ativação de células T: moléculas de 
adesão (que estabilizam a interação dos linfócitos T com as APCs; correceptores; coestimuladores. 
• A ativação das células T imaturas requer o reconhecimento do antígeno apresentado pelas células 
dendríticas. 
o As células dendríticas estão na localização apropriada para interagir com as células T imaturas. 
o A ativação das células T imaturas depende de sinais como coestimuladores que são altamente 
expressos por células dendríticas. 
o As células T efetoras diferenciadas podem responder a antígenos apresentados por células que 
não as dendríticas. Na resposta imune humoral, as células B apresentam antígenos para células 
T auxiliares e são as receptoras de sinais de ativação por parte das células auxiliares; nas 
respostas imunes mediadas pela célula, macrófagos apresentam antígenos e respondem às 
células T CD4+; e virtualmente qualquer célula nucleada pode apresentar antígeno e ser 
destruída pelos CTLs CD8+. 
3.2- Papel da coestimulação na ativação da célula T 
• As células T necessitam, além da estimulação com o antígeno, uma coestimulação (funciona como 
segundo sinal) através de um coestimulador (mécula, p.ex. B7). Caso não exista coestimulação, o 
linfócito pode morrer por apoptose ou entrar em um estado de não responsividade. 
3.2.1- A família de ciestimuladores B7:CD28 
• CD28 são receptores de membrana (homodímeros unidos com pontes dissulfeto) de células T que se 
ligam a glicoproteínas integrais de membrana om dois grupos Ig da família B7 (principalmente B7-1 
e B7-2) expresso na membrana das APCs ativadas. 
• A interação CD28:B7 é responsável pela iniciação de resposta das células T mediante ativação de 
células T imaturas. 
o B7 são reguladas e garante que a estimulação seja iniciada quando for preciso. Em APCs em 
repouso, há muito pouca expressão de B7 
▪ Os sinais estimulatórios para expressão de B7: (1) detecção de microrganismos pelos 
receptores Toll-like, produção de citocinas (como IFN-γ)- mecanismo de resposta inata; 
(2) as células T CD4+ ativadas aumentam a expressão de B7. 
▪ Células apresentadoras de antígeno em repouso estão continuamente expressando os 
coestimuladores. No entanto, elas o fazem em muito baixa quantidade, justificando a 
baixa afinidade encontrada nos linfócitos normais que são pouco reativos. Quando há 
uma forte ligação, os linfócitos T autorreativos podem tornar-se irresponsivos, morrer 
por apoptose ou tornar-se uma célula T reguladora. 
▪ Fisiologia e efetividade dos receptores CD28: 
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• Bcls são enzimas antiapoptóticas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
▪ As células T efetoras e de memória são 
menos dependentes da estimulação B7:CD28, fazendo com que elas reconheçam 
facilmente antígenos em células que possuírem pouco ou nenhum B7 sendo expresso 
na membrana 
• Interações ICOS:ligantes de ICOS são essenciais para as respostas de anticorpos timo-dependentes. 
• As interações CTLA-4:B7 inibem a ativação inicial dos linfócitos T em órgão linfoides secundários. 
o O nível de expressão de B7 nas APCs – menor com autoantígenos, alto na presença de 
microrganismos – determina o acoplamento relativo de CTLA-4 ou CD28, respectivamente, e 
isso, por sua vez, define se as respostas são encerradas (em razão do acoplamento de CTLA-4) 
ou iniciadas (pelos sinais de CD28). 
• Interações PD1: ligante de PD1 inibem a ativação de células efetoras, especialmente em tecidos 
periféricos. 
3.2.2- Outras vias coestimulatórias 
• A interação de CD40L nas células T com o CD40 nas APCs amplifica as respostas das células T pela 
ativação das APCs. 
• As células T auxiliares ativadas expressam o CD40L, que se liga ao CD40 nas APCs e as ativa para 
torná-las mais potentes por meio da amplificação da sua expressão de moléculas B7 e da secreção de 
citocinas, tais como IL-12, que promovem a diferenciação das células T4.0- RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS LINFÓCITOS T 
• As primeiras mudanças funcionais que ocorrem quando os linfócitos T são estimulados é a alteração 
da expressão de moléculas de superfície (como receptores de citocinas) e secreção de citocinas. 
4.1- Alterações nas moléculas de superfície durante a ativação de células T 
• Principais moléculas de superfície expressas em células T ativas: 
o CD69. É produzido dentro de alguma. Essa proteína de membrana se liga e reduz a expressão 
do receptor de esfingosina 1-fosfato S1PR1 (o S1P mantém o linfócito nos órgãos linfoides). 
Dessa forma, o linfócito está livre para iniciar sua proliferação e diferenciação na periferia. Ao 
final da ativação, os S1PR1 voltam a ser expressos. 
o CD25 (IL-2Rα). Receptor de citocina que responde à citocina promotora de crescimento IL-2. 
o Ligante do CD40 (CD40l, CD154). É expressa dentro de 24h-48h. Esses ligantes desempenham 
função efetoras especiais que são auxiliar macrófagos e células B. 
o CTLA-4 (CD152). Aumenta a expressão após 24-48h do reconhecimento do antígeno. 
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o Moléculas de adesão e receptores de quimiocinas. Durante a ativação a redução da expressão 
de moléculas que levam os linfócitos para órgãos linfoides e aumento das moléculas que estão 
envolvidas na migração para locais periféricos. 
▪ A ativação também eleva a expressão de CD44. A ligação ao receptor de CD44 auxilia 
na manutenção das células efetoras nos tecidos infectados ou que estejam sofrendo 
dano. 
4.2- Citocinas nas respostas imunes adaptativas 
• As células T auxiliares CD4+ são as maiores produtoras de citocinas. As células T CD8+ e células B 
também desempenham papéis importantes. Células dendríticas e outras APCs têm papel essencial no 
desenvolvimento de células T. 
• Citocinas estão intrinsecamente envolvidas na ativação na proliferação e diferenciação de células T e 
B estimuladas por antígeno e nas funções efetoras de células T. 
• A maior parte das citocinas possui ação autócrina ou parácrina. 
4.3- Secreção de IL-2 e expressão de receptor de IL-2 
• A interleucina-2 (IL-2) é um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação de linfócitos T, que 
desempenha um papel importante na indução de respostas das células T e no controle das respostas 
imunes. 
• Funciona como uma citocina autócrina e parácrina. 
• A ativação das células T estimula a transcrição de do gene de IL-2, assim como a sua síntese e secreção. 
• Produzida principalmente por linfócitos T CD4+, que secretam IL-2 na sinapse imunológica entre elas 
e as APCs. Os receptores de IL-2 também tendem a se localizar nas sinapses, tendo condições para 
iniciar uma resposta celular nas APCs. 
• Os receptores funcionais de IL-2 são expressos transitoriamente na ativação de células T imaturas e 
efetoras; células T reguladoras sempre expressam alta afinidade por receptores de IL-2. 
• Regulação da expressão de receptor de IL-2 em células T ativadas: 
 
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OBS: Células T reguladoras estão continuamente prontas para responder os estímulos à citocinas 
porque expressam o receptor de IL-2 integralmente. 
4.3.1- Funções da IL-2 
 
1. A diferenciação, proliferação e sobrevivência das células T é 
garantido por conta a indução da proteína antiapoptótica Bcl-2. A IL-2 
também atenua o bloqueio do ciclo celular através da degradação do 
inibidor de ciclo celular p27. IL-2 também atua aumentando a produção 
de citocinas efetoras, como IFN-γ e IL-4, pelas células T. 
2. As células T reguladoras, responsáveis por mecanismos contra 
autoimunidade, sobrevivem graças à indução por IL-2. As próprias 
células B reguladoras não produzem quantidade suficiente de IL-2 para 
sobreviver. Por isso, faz-se necessário a secreção desta por outras 
células. 
4.4- Expansão clonal das células T 
• A proliferação de células T em resposta ao reconhecimento do 
antígeno é mediada por uma combinação de sinais a partir do receptor 
do antígeno, coestimuladores e fatores de crescimento autócrinos, 
principalmente a IL-2. Os linfócitos que reconhecem o antígeno são 
aqueles que mais produzem IL-2 e os que mais se proliferam. Isso se 
chama expansão clonal. 
• Pequeno grupo de linfócitos que reconhecem determinado antígeno>>>>>> divisão celular 
exagerada!!>>>> Grande quantidade de linfócitos que reconheceram àquele antígeno>>>>> 
Decorrido um tempo da infecção (homeostasia)>>>> redução do número de linfócitos. 
4.5- Diferenciação das células T ativadas em células T efetoras 
• Muitos dos descendentes das células T estimuladas com antígenos se diferenciam em células T 
efetoras. 
• Células T CD4+ expressam moléculas de membrana e secretam citocinas que ativam linfócitos B, 
macrófagos e células dendríticas. 
• Células T CD4+ imaturas>>>> IL-2 
• Células T CD4+ efetoras>>>> outras citocinas são produzidas. 
4.6- Desenvolvimento das células T de memória 
• Respostas imunes a um antígeno mediadas por células T normalmente resultam na geração de células 
T de memória específicas para esse antígeno, que pode persistir por anos, mesmo por toda a vida. 
• O sucesso da vacinação se deve, em parte a geração de células de memória. 
• Desenvolvimento de células de memória: 
 
OBS: Os mecanismos que levam ao primeiro 
padrão de desenvolvimento ou ao segundo não 
estão esclarecidos. 
 
 
 
 
 
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4.6.1- Propriedades das células T de memória 
• As propriedades que definem as células de memória são sua capacidade para sobreviver em um estado 
quiescente após a eliminação do antígeno e preparar respostas maiores e melhores para antígenos do 
que células imaturas. 
• As células de memória expressam níveis aumentados de proteínas antiapoptóticas (família das 
proteínas Bcl), que podem ser responsáveis por sobrevivência prolongada (meses ou anos). 
o Quanto maior a idade, maior será o número de células de memória 
• As células de memória respondem mais rapidamente à antígenos do que as células imaturas específicas 
para o mesmo antígeno. 
• O número de células de memória específicas para um antígeno é maior do que o número de células 
imaturas específicas para o mesmo antígeno. Em geral, 10 a 100 vezes mais numerosas. 
• As células de memória são capazes de migrar para os tecidos periféricos e responder a antígenos 
específicos nesses locais. 
o As células T imaturas migram preferencialmente para órgão linfoides secundários. 
o As células T de memória são menos dependentes da coestimulação do que as células imaturas, 
permitindo que as células de memória respondam a antígenos apresentados por uma vasta gama 
de APCs em tecidos periféricos. Em contrapartida, as células T imaturas necessitam da 
apresentação de antígenos pelas células dendríticas maduras em órgãos linfoides. 
• As células de memória passam por uma proliferação lenta, e esta capacidade de autorrenovação pode 
contribuir para o tempo de vida longo do conjunto de células de memória. 
• A manutenção das células de memória é dependente de citocinas, mas não requer o reconhecimento 
do antígeno. 
o A principal citocina é a IL-7. Em células CD8+, as citocinas IL-7 e IL-15 atuam em conjunto 
para reduzir a produção de proteínas antiapoptóticas e a baixa proliferação. 
• As células T CD4+ e CD8+ de memória são heterogêneas e podem ser subdivididas em subconjuntos 
com base em suas propriedades de endereçamento e em suas funções. 
o As células T de memória central expressam o receptor de quimiocina CCR7 e L-selectina e 
residem principalmente nos gânglios linfáticos. Elas sofrem resposta proliferativa intensa em 
resposta ao desafio antigênico, mas não podem desenvolver uma resposta imune por elas 
mesma. 
o As células T efetoras de memória, por outro lado, não expressamCCR7 ou L-selectina e 
residem nos locais periféricos, especialmente tecidos de mucosas. Com a estimulação 
antigênica, as células T efetoras de memória produzem citocinas efetoras, tais como IFN-γ, ou 
tornam-se citotóxicas rapidamente, mas não proliferam muito. Elas respondem rapidamente a 
uma exposição repetida. 
o As células T de memória também são heterogenias no tocante ao perfil de citocinas (TH1, 
TH2 e TH17). 
5.0- DECLÍNIO DAS RESPOSTAS DA CÉLULA T 
• As respostas das células T diminuem após a eliminação do antígeno, retornando, assim, o sistema para 
o repouso. O declínio acontece em grande parte porque os sinais para a continuação e ativação dos 
linfócitos também são eliminados.