Prévia do material em texto

CARCINOGÊNESE (PROVA 3)
As sete alterações-chave para a malignidade são as seguintes:
Autossuficiência nos sinais de crescimento: Os tumores apresentam a capacidade de proliferação sem estímulos externos, em geral como consequência da ativação de oncogêneses.
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: Os tumores podem não responder as moléculas que são inibidoras da proliferação de células normais, como o fator de crescimento transformador β (TGF-β) e inibidores diretos das cinases dependentes de ciclina (CDKI).
Evasão da apoptose: Os tumores podem ser resistentes a morte celular programada, como consequência da inativação do p53 ou de ativação de genes antiapoptoticos.
Potencial de replicação ilimitado: As células tumorais apresentam capacidade de proliferação sem restrições, evitando a senescência celular e a catástrofe mitótica.
Angiogênese mantida: As células tumorais, assim como as células normais, não são capazes de crescer sem a formação de um suprimento vascular para trazer nutrientes e oxigênio e remover os produtos do catabolismo. Portanto, os tumores devem induzir a angiogênese.
Capacidade de invadir e metastatizar: As metástases tumorais são a causa da grande maioria das mortes por câncer e dependem de processos que são intrínsecos a célula ou são iniciados por sinais do ambiente tecidual.
Defeitos no reparo do DNA: Os tumores podem falhar em reparar ao dano ao DNA causado por carcinógenos ou causado durante a proliferação celular desregulada, levando a instabilidade genômica e a mutações em proto-oncogenes ou genes supressores de tumor.
Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula precursora que incorreu em lesão genética.
Autossuficiência nos Sinais de Crescimento
As células cancerosas utilizam uma série de estratégias para impulsionar sua proliferação e se tornar insensíveis aos reguladores do crescimento normal.
Sob condições fisiológicas, a proliferação celular pode ser facilmente resolvida nas seguintes etapas: 
1. Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico na membrana celular. 
2. Ativação transitória e limitada do receptor do fator de crescimento, que por sua vez ativas várias proteínas transdutoras de sinal no folheto interno da membrana plasmática. 
3. Transmissão do sinal transduzido através do citosol para o núcleo por meio de segundos mensageiros ou de uma cascata de moléculas de transdução de sinal. 
4. Indução e ativação de fatores reguladores nucleares que iniciam e regulam a transcrição do DNA. 
5. Entrada e progressão da célula em um ciclo celular, acabando por resultar em divisão celular.
Fatores de Crescimento
Todas as células normais requerem estimulação por fator de crescimento para se submeter à proliferação. Normalmente, as células que produzem fator de crescimento não expressam o receptor cognato. Essa especificidade impede a formação de circuitos de feedback positivo dentro da mesma célula.
- Muitas células cancerosas adquirem autossuficiência de crescimento pela aquisição da capacidade de sintetizar os mesmos fatores de crescimento aos quais são responsivas.
- Outro mecanismo pelo qual as células cancerosas adquirem autossuficiência é por interação com o estroma. Em alguns casos, as células tumorais enviam sinais para ativar as células normais no estroma de suporte, o qual por sua vez produz fatores de crescimento que promovem o crescimento tumoral.
Receptores do Fator de Crescimento e Tirosina Quinases Não Receptoras
Proteínas receptoras mutantes liberam sinais mitogênicos contínuos para as células, mesmo na ausência do fator de crescimento no ambiente. Mutações mais comuns são as de superexpressão dos receptores do fator de crescimento, que podem tornar as células cancerosas hiper-responsivas a níveis do fator de crescimento que normalmente não deflagrariam a proliferação.
Proteínas Transdutoras de Sinal a Jusante
Um mecanismo relativamente comum, pelo qual as células cancerosas adquirem autonomia de crescimento, é o de mutações em genes codificadores de vários componentes das vias de sinalização a jusante dos receptores do fator de crescimento. Essas proteínas sinalizadoras acoplam-se ao fator de crescimento ativado e o transmitem ao núcleo, seja por meio de segundos mensageiros ou de cascata de fosforilação e ativação das moléculas de transdução de sinal.
Fatores de Transcrição Nuclear
Finalmente, todas as vias de transdução de sinal entram no núcleo e causam impacto sobre um grande banco de genes respondedores que orquestram o avanço ordenado das células através do ciclo mitótico.
Proto-oncogenes: genes celulares normais cujos produtos promovem a proliferação celular. 
Oncogenes: versões mutantes ou suprexpressas de proto-oncogenes que funcionam de maneira autônoma sem necessidade de sinais promotores de crescimento normais. 
As oncoproteínas promovem a proliferação descontrolada de células por meio de vários mecanismos: 
• Expressão independente de estímulo do fator de crescimento e de seu receptor, estabelecendo um circuito autócrino de proliferação celular. 
Receptor PDGF-PDGF em tumores cerebrais. 
• Mutações em genes codificadores dos receptores do fator de crescimento ou tirosinas quinases que levam à sinalização constitutiva. 
 Membro da família de receptor EGF, incluindo HER2/NEU (mama, pulmão e outros tumores).
 A fusão da tirosina quinase ABL com a proteína BCR em certas leucemias gera uma proteína híbrida com atividade de quinase constitutiva. 
• Mutações em genes codificadores das moléculas de sinalização. 
 RAS geralmente sofrem mutação nos cânceres humanos e normalmente oscilam entre um estado de repouso ligado à GDP e um estado ativo ligado à GTP; as mutações bloqueiam a hidrólise de GTP para GDP, levando à sinalização não verificada. 
• Superprodução ou atividade desregulada dos fatores de transcrição. 
 A translocação de MYC em alguns linfomas leva à superexpressão e à expressão desregulada de seus genes-alvo que controlam o ciclo e a sobrevivência celular. 
• Mutações que ativam os genes da ciclina ou inativam os reguladores negativos das ciclinas e as quinases dependentes de ciclina. 
 Complexos de ciclinas com CDKs impulsionam o ciclo celular por meio da fosforilação dos vários substratos. As CDKs são controladas por inibidores; as mutações nos genes codificadores das ciclinas, CDKs e inibidores de CDKs resultam em progressão descontrolada do ciclo celular. Tais mutações são encontradas em ampla variedade de cânceres, incluindo melanomas, cânceres de cérebro, pulmão e pâncreas.
Insensibilidade aos Sinais Inibidores do Crescimento
Enquanto os genes codificam proteínas que promovem o crescimento celular, os produtos dos genes supressores de tumor aplicam freios à proliferação celular. A quebra de tais genes torna as células refratárias à inibição de crescimento e simula os efeitos promotores de crescimento dos oncogenes.
É útil começar com o gene do retinoblastoma (RB), o primeiro gene supressor de tumor a ser descoberto e, de fato, um representante prototípico. 
Duas mutações (hits) são necessárias para produzir retinoblastoma. Elas envolvem o gene RB que foi mapeado para o lócus cromossômico 13q14. Ambos os alelos normais do lócus RB devem ser inativados (por isso, dois hits) para o desenvolvimento de retinoblastoma.
Patogenia do retinoblastoma: Duas mutações do lócus cromossômico RB, em 13q14, levam à proliferação neoplásica das células retinianas. Na forma familiar, todas as células somáticas herdam um gene RB mutante de um pai portador. A segunda mutação afeta o lócus RB em uma das células retinianas após o nascimento. Na forma esporádica, ambas as mutações no lócus RB são adquiridas pelas células retinianas após o nascimento.
O retinoblastoma desenvolve-se quando o gene RB normal se perde nos retinoblastos em consequência de mutação somática. Como, nas famílias com retinoblastoma, é necessária apenas uma única mutação somática para a expressão da doença, a transmissão familiar segue um padrão de herança autossômicodominante.
 
Agora é evidente que a perda homozigótica desse gene é uma característica bastante comum de vários tumores, incluindo câncer de mama, câncer de pulmão de células pequenas e câncer de bexiga. Os pacientes com retinoblastoma familiar também estão em risco bem maior de desenvolvimento de osteossarcomas e alguns dos sarcomas de tecido mole.
RESUMO:
 • Os genes supressores de tumor codificam proteínas que inibem a proliferação celular mediante regulação do ciclo celular. Ao contrário dos oncogenes, ambas as cópias do gene devem estar disfuncionais para que ocorra o desenvolvimento tumoral. 
• Em casos com predisposição familiar ao desenvolvimento de tumores, as pessoas afetadas herdam uma cópia defeituosa (não funcional) de um gene supressor de tumor e perdem a segunda por mutação somática. Em casos esporádicos, ambas as cópias se perdem por meio de mutações somáticas.
O paradigma emergente é que a perda de controle do ciclo celular normal é central à transformação maligna e que pelo menos um dos quatro reguladores-chave do ciclo celular (CDKN2A, ciclina D, CDK4, Rb) sofre mutação na maioria dos cânceres humanos. Além disso, as proteínas transformadoras de vários vírus de DNA oncogênico humano agem, em parte, pela neutralização das atividades inibidoras de crescimento de Rb. Por exemplo, a proteína E7 do papilomavírus humanos (HPV) liga-se à forma hipofosforilada de Rb, impedindo-a de inibir os fatores de transcrição E2F. Assim, ocorre a deleção funcional de Rb, levando ao crescimento descontrolado.
Gene Rb: Governador do Ciclo Celular 
• Rb exerce efeitos autoproliferativos por meio do controle da transição de G1 para S no ciclo celular. Em sua forma ativa, Rb é hipofosforilada e liga-se ao fator de transcrição E2F. Essa interação previne a transcrição de genes como a ciclina E que são necessários para a replicação do DNA e, assim, as células são detidas em G1. 
• A sinalização do fator de crescimento leva à expressão de ciclina D, ativação dos complexos de ciclina D-CDK4/6, inativação de Rb por fosforilação e, portanto, liberação de E2F. 
 • A perda do controle do ciclo celular é fundamental para a transformação maligna. Quase todos os cânceres têm um ponto de controle G1 desabilitado devido à mutação de RB ou de genes que afetam a função de Rb, como ciclina D, CDK4 e CDK1s. 
 • Muitos vírus DNA oncogênicos, como HPV, codificam proteínas (p. ex., E7) que se ligam a Rb e a tornam não funcional.
Gene TP53: Guardião do Genoma
O gene supressor de tumor codificador de p53, TP53, é um dos genes mutados com mais frequência em cânceres humanos. A proteína p53 frustra a transformação neoplásica por três mecanismos entrelaçados: interrupção da ativação do ciclo celular temporário (denominada quiescência), indução do ciclo celular permanente (denominada senescência) ou deflagrando a morte celular programada (denominada apoptose).
Em síntese, p53 é ativada por estresses, como o dano ao DNA, e auxilia no reparo do DNA causando a interrupção de G1 e induzindo os genes ao reparo do DNA.
 A proteína p53 é o monitor central do estresse na célula e pode ser ativada por anóxia, sinalização inadequada do oncogêne ou dano ao DNA. A p53 ativada controla a expressão e a atividade dos genes envolvidos em interrupção do ciclo celular, reparo do DNA, senescência celular e apoptose. 
• O dano ao DNA leva à ativação de p53 por fosforilação. A p53 ativada impulsiona a transcrição de CDK1A (p21), que impede a fosforilação de Rb, causando portanto um bloqueio de G1-S no ciclo celular. Essa pausa permite que as células reparem o dano ao DNA. 
• Se não for possível o reparo do DNA, o p53 induz senescência ou apoptose celular. 
 • Dos tumores humanos, 70% demonstram perda bialélica de TP53. 
Os pacientes com a rara síndrome de Li-Fraumeni herdam uma cópia defeituosa na linhagem germinativa e perdem o segundo nos tecidos somáticos; esses indivíduos desenvolvem uma variedade de tumores. 
 • Como ocorre com Rb, o p53 pode ser incapacitado pela ligação a proteínas codificadas por vírus DNA oncogênicos, como o HPV.
Via do Fator b de Transformação de Crescimento
É um membro da família dos fatores de crescimento dimérico, que inclui as proteínas morfogenéticas ósseas e as ativinas. Na maioria das células epiteliais, endoteliais e hematopoéticas normais, TGF-b é um potente inibidor da proliferação. Regula os processos celulares pela ligação a um complexo composto por receptores de TGF-b I e II.
Inibição de Contato, NF2 e APC
Quando as células não transformadas crescem em cultura, elas proliferam até que monocamadas confluentes são geradas; os contatos célula-célula formadas nessas monocamadas suprimem a proliferação celular adicional. De importância é que a “inibição do contato” é eliminada nas células cancerosas, permitindo que se tornem empilhadas. Os mecanismos que governam a inibição do contato somente agora estão sendo descobertos. Os contatos célula-célula em muitos tecidos são mediados por interações homodiméricas entre proteínas transmembrana chamadas caderinas.
TGF-b inibe a proliferação de muitos tipos celulares pela ativação de genes inibidores do crescimento, como CDK1s e supressão dos genes promotores do crescimento, como MYC e aqueles codificadores de ciclinas.
Evasão da Morte Celular
Apoptose ou morte celular programada refere-se ao desmantelamento ordenado de células em pedaços componentes que podem então ser descartadas pelas células vizinhas. Agora é bem estabelecido que o acúmulo de células neoplásicas pode resultar não somente da ativação dos oncogenes promotores de crescimento ou da inativação dos genes de tumor supressores de crescimento, mas também de mutações nos genes que regulam a apoptose.
Autofagia
Autofagia é um processo catabólico-chave que ajuda a equilibrar a síntese, a degradação e a reciclagem dos produtos celulares. Durante a autofagia, organelas celulares, como os ribossomos e as mitocôndrias, são sequestradas do resto da célula por uma membrana (autofagossomo) e então se fundem a um lisossomo, onde são degradadas e utilizadas para geração de energia celular. O mesmo processo pode sinalizar para as células morrerem, se elas não puderem ser resgatadas pela reciclagem das organelas. É um processo fortemente regulado, cujo papel é importante na função celular normal, e pode ajudar as células famintas a derivarem os nutrientes dos processos celulares não utilizados para os processos vitais.
 A apoptose pode ser iniciada por vias extrínsecas ou intrínsecas. 
• Ambas as vias resultam na ativação de uma cascata proteolítica de caspases que destroem a célula. 
• A permeabilização da membrana externa mitocondrial é regulada pelo equilíbrio entre moléculas pró-apoptóticas (p. ex., BAX, BAK) e antiapoptóticas (BCL2, BCL-Xl). As moléculas BH3-only ativam a apoptose inclinando a balança em favor das moléculas pró-apoptóticas. 
• Em 85% dos linfomas de células B, o gene BCL2 antiapoptótico é ativado pela translocação t(14;18). 
• O estresse também pode induzir as células a consumirem seus componentes em um processo chamado autofagia. As células cancerosas podem acumular mutações para evitar a autofagia ou corromper o processo para fornecer partes para o crescimento continuado.
Potencial Replicativo Ilimitado
Maior parte das células humanas normais tem capacidade de 60-70 duplicações. Em seguida, as células perdem a capacidade de se dividir e entram em senescência. Esse fenômeno é atribuído ao encurtamento progressivo dos telômeros nas extremidades dos cromossomos. As consequências desse encurtamento, quando pronunciado, são drásticas:
Os telômeros curtos parecem ser reconhecidos pelo maquinário de reparo do DNA como rupturas na dupla fita do DNA, levando à interrupção do ciclo celular e à senescência, mediadas por TP53 e RB. Nas células nas quais os pontos de controle estão desabilitados por mutações, a via não homóloga que une as extremidades é ativada numa tentativa que é um último recurso para salvar a célula, unindoas pontas encurtadas de dois cromossomos. 
• Esse sistema de reparo ativado de maneira inadequada resulta em cromossomos dicêntricos que são postos de lado na anáfase, resultando em novas quebras na dupla fita do DNA. A resultante instabilidade genômica decorrente de repetidos ciclos de ponte-fusão-quebra eventualmente produz uma catástrofe mitótica, caracterizada por apoptose maciça. 
Conclui-se que, para os tumores crescerem indefinidamente, como geralmente o fazem, não é suficiente a perda de restrições ao crescimento. As células tumorais também devem desenvolver maneiras de evitar tanto a senescência celular como a catástrofe mitótica.
Em células normais, nas quais a expressão da telomerase está ausente, os telômeros encurtados, gerados por divisão celular, eventualmente ativam os pontos de controle do ciclo celular, levando à senescência e impondo um limite ao número de divisões que uma célula pode sofrer. 
• Em células cujos pontos de controle estão desabilitados, as vias de reparo do DNA são ativadas inadequadamente pelos telômeros encurtados, levando a maciça instabilidade cromossômica e a crise mitótica. 
• As células tumorais reativam telômeros, protelando a catástrofe mitótica e alcançando a imortalidade.
Desenvolvimento de Angiogênese Sustentada
A vascularização dos tumores é essencial para o seu crescimento e é controlada pelo equilíbrio entre os fatores angiogênicos e antiangiogênicos que são produzidos pelo tumor e pelas células estromais.
 • A hipóxia deflagra a angiogênese pelas ações de HIF-1a na transcrição do fator pró-angiogênico VEGF. Devido à sua capacidade para degradar HIF-1a, e, portanto de prevenir a angiogênese, o VHL age como supressor tumoral. A herança de mutações na linhagem germinativa de VHL causa a síndrome de VHL, caracterizada pelo desenvolvimento de uma variedade de tumores. 
• Muitos outros fatores regulam a angiogênese; por exemplo, p53 induz a síntese do inibidor da angiogênese, TSP-1.
Capacidade de Invadir e Metastatizar
A disseminação de tumores é um processo complexo que envolve uma série de etapas sequencias chamadas de cascata de invasão-metástase (Fig. 5-27). Essas etapas consistem em invasão local, intravasamento nos vasos sanguíneos e vasos linfáticos, trânsito na vasculatura, saída dos vasos, formação de micrometástases e crescimento de micrometástases em tumores macroscópicos. Previsivelmente, essa sequência de etapas pode ser interrompida em qualquer estádio, por fatores relacionados ao hospedeiro ou ao tumor. Para fins de discussão, a cascata metastática pode ser subdividida em duas fases:
 (1) invasão da MEC 
 (2) disseminação vascular e realojamento das células tumorais.
Invasão da Matriz Extracelular (MEC)
Os tecidos humanos são organizados em uma série de compartimentos separados por dois tipos de MEC: membrana basal e tecido conectivo intersticial. Embora organizado de maneira diferente, cada tipo de MEC é composto por colágenos, glicoproteínas e proteoglicanos. As células tumorais devem interagir com a MEC em vários estádios na cascata metastática.
Um carcinoma deve primeiramente romper a membrana basal, depois atravessar o tecido conjuntivo intersticial e finalmente ganhar acesso à circulação penetrando a membrana basal vascular. Esse ciclo se repete quando êmbolos das células tumorais extravasam em um local distante. Portanto, para metastatizar-se, uma célula tumoral deve atravessar várias membranas basais diferentes, assim como negociar seu trajeto por, pelo menos, duas matrizes intersticiais. A invasão da MEC é um processo ativo que requer quatro etapas:
- A primeira etapa na cascata metastática é o afrouxamento das células tumorais.
- A segunda etapa na invasão é a degradação local da membrana basal e do tecido conjuntivo intersticial
- A terceira etapa envolve alterações na fixação das células tumorais às proteínas da MEC
- A locomoção é a etapa final da invasão, propelindo as células tumorais através das membranas basais degradadas e zonas de proteólise da matriz. A migração é um processo complexo de múltiplas etapas, envolvendo muitas famílias de receptores e proteínas sinalizadoras que eventualmente invadem o citoesqueleto de actina. Esse movimento parece ser potencializado e direcionado por citocinas derivadas das células, como os fatores de motilidade autócrina.
Disseminação Vascular e Realojamento de Células Tumorais
Quando em circulação, as células tumorais são vulneráveis à destruição pelas células imunes do hospedeiro (discutidas posteriormente). Na circulação sanguínea, algumas células tumorais formam êmbolos por agregação e adesão aos leucócitos circulantes, particularmente plaquetas; a agregação das células tumorais proporciona, portanto, alguma proteção contra as células efetoras antitumorais do hospedeiro. A maior parte das células tumorais, porém, circula como células únicas. O extravasamento das células tumorais ou de êmbolos tumorais envolve a adesão ao endotélio vascular, seguida pela saída através da membrana basal dentro do parênquima do órgão por meio de mecanismos semelhantes àqueles envolvidos na invasão.
Genética Molecular da Metástase
À medida que os tumores crescem, células individuais acumulam mutações aleatoriamente, criando subclones com distintas combinações de mutações. De acordo com essa hipótese, somente uma pequena subpopulação de células tumorais contém todas as mutações necessárias para a metástase.
RESUMO:
• A capacidade de invadir tecidos, uma característica da malignidade, ocorre em quatro etapas: afrouxamento dos contatos célula-célula, degradação da MEC, fixação aos novos componentes da MEC e migração das células tumorais.
• Os contatos célula-célula se perdem por inativação de E-caderina por meio de várias vias. 
• A degradação da membrana basal e da matriz intersticial é mediada por enzimas proteolíticas secretadas por células tumorais e células estromais, como MMPs e catepsinas. 
• As enzimas proteolíticas também liberam fatores de crescimento sequestrados da MEC e geram fragmentos quimiotáticos e angiogênicos decorrentes da clivagem das glicoproteínas da MEC. 
• O local metastático de muitos tumores pode ser previsto pela localização do tumor primário. Muitos tumores param no primeiro leito capilar que encontram (pulmão e fígado, com mais frequência). 
• Alguns tumores mostram tropismo de órgão, provavelmente pela ativação da adesão ou por meio de receptores de quimiocina cujos ligantes são expressos por células endoteliais no local metastático.
Reprogramação do Metabolismo de Energia
A reprogramação do metabolismo de energia é tão comum aos tumores que é considerada agora uma característica do câncer. Mesmo na presença de oxigênio abundante, as células cancerosas desviam seu metabolismo de glicose das mitocôndrias famintas de oxigênio, mas eficientes, para a glicólise.
- efeito de Warburg: desvio metabólico para a glicólise.
Evasão do Sistema Imune
A capacidade que os tumores têm para se evadir à destruição por parte do sistema imune (como a reprogramação do metabolismo de energia) é considerada agora uma característica do câncer. A maioria dos tumores surge em hospedeiros imunocompetentes; consequentemente, uma provável estratégia para o sucesso é enganar o sistema imune, de modo que o tumor não seja identificado ou eliminado, ainda que o corpo do indivíduo afetado tenha um exército de células bastante capazes de frustrar uma infecção microbiana ou rejeitar um transplante de órgão alogênico. 
Instabilidade Genômica como Possibilitadora da Malignidade
Indivíduos nascidos com tais defeitos hereditários em proteínas de reparo do DNA estão em risco bem maior de desenvolvimento de câncer. É típica a ocorrência de instabilidade genômica quando ambas as cópias do gene se perdem; entretanto, um estudo recente sugeriu que pelo menos um subgrupo desses genes pode promover o câncer de maneira haploinsuficiente. Os defeitos nos três tipos dos sistemas de reparo do DNA — reparo de divergência, reparo de excisão de nucleotídeo e reparo derecombinação.
Xeroderma Pigmentoso 
Os pacientes com outra desordem herdada, o xeroderma pigmentoso, estão em maior risco de desenvolvimento de cânceres da pele exposta ao sol. A base para essa desordem é o reparo do DNA defeituoso. Os raios ultravioleta (UV) da luz solar causam ligação cruzada de resíduos de pirimidina, prevenindo a replicação do DNA normal. Esse dano ao DNA é reparado pelo sistema de reparo da excisão de nucleotídeo. Várias proteínas estão envolvidas no reparo de excisão de nucleotídeo, e a perda herdada de qualquer um deles pode dar origem ao xeroderma pigmentoso.
RESUMO:
• Pessoas com mutações herdadas em genes envolvidos no sistema de reparo do DNA estão em risco muito maior de desenvolvimento de câncer. 
• Os pacientes com síndrome HNPCC têm defeitos no sistema de reparo de divergência, levando ao desenvolvimento de carcinomas do cólon. Os genomas desses pacientes mostram IMS, caracterizada por alterações na extensão de curtas sequências que se repetem sucessivamente em todo o genoma. 
• Os pacientes com xeroderma pigmentoso têm um defeito na via de reparo de excisão de nucleotídeo e estão em risco maior de desenvolvimento de cânceres de pele exposta à luz UV, devido à sua incapacidade de reparar os dímeros de pirimidina. 
• Síndromes que envolvem defeitos no sistema de reparo do DNA de recombinação homóloga constituem um grupo de desordens — síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia e anemia de Fanconi — que se caracterizam por hipersensibilidade aos agentes danificadores de DNA, como radiação ionizante. BRCA1 e BRCA2, que sofrem mutação nos cânceres de mama familiares, estão envolvidos no reparo do DNA. 
• Mutações incorridas em células linfoides que expressam produtos genéticos que induzem instabilidade genômica (RAG1, RAG2, AID) são causas importantes de neoplasias linfoides.
h) Inflamação Promotora de Tumor como Possibilitadora de Malignidade
- o processo inflamatório crônico pode induzir adaptações; 
- metaplasia: troca de um tipo de tecido adulto por outro; 
- indução de displasias: alterações genéticas;
- displasia: campo fértil para o desenvolvimento neoplásico.
ETIOLOGIA DO CÂNCER: AGENTES CARCINOGÊNICOS
O dano genético está no âmago da carcinogênese. Que agentes extrínsecos podem infligir tal dano? Três classes de agentes carcinogênicos foram identificadas:
 (1) substâncias químicas
 (2) energia radiante
 (3) agentes microbianos
 Substâncias químicas e energia radiante são causas documentadas de câncer em seres humanos, e os vírus oncogênicos estão envolvidos na patogenia de tumores em vários modelos animais e em alguns tumores humanos.
Gabrielle Azambuja – ATM 2022/1