unidade 1

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LESÃO CELULAR, 
DOENÇAS DE ACÚMULO 
INTRACELULAR 
E ADAPTAÇÕES 
PATOLÓGICAS
UNIDADE I
PATOLOGIA
Elaboração
Jufner Celestino Vaz Toni
Produção
Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO ..........................................................................................................................4
UNIDADE I
PATOLOGIA ................................................................................................................................7
CAPÍTULO 1 
INFLAMAÇÃO E REPARO ..................................................................................................... 9
CAPÍTULO 2 
NEOPLASIAS ..................................................................................................................... 27
CAPÍTULO 3 
EVASÃO DA MORTE CELULAR: PATOGENICIDADE DO CÂNCER........................................... 42
REFERÊNCIAS ........................................................................................................................50
4
INTRODUÇÃO
As células são participantes ativos em seu ambiente, adaptando constantemente sua 
estrutura e função às necessidades de mudanças e ao estresse extracelular. Geralmente, 
elas mantêm um estado normal, denominado homeostase, no qual o ambiente 
intracelular é mantido dentro de uma faixa relativamente estreita de parâmetros 
fisiológicos. Quando encontram estresse fisiológico ou estímulo patológico, elas podem 
se adaptar a um novo estado permanente enquanto mantêm sua vitalidade e função. 
As principais respostas adaptativas são hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia. 
Se a adaptabilidade for excedida ou a pressão externa for inerentemente prejudicial, 
causará danos às células. 
Dentro de um determinado intervalo, a lesão é reversível e as células voltam a um estado 
básico estável. No entanto, o início intenso, contínuo e rápido de estresse pode causar 
danos irreversíveis e morte das células afetadas. A morte celular é um dos eventos 
mais críticos na evolução da doença em qualquer tecido ou órgão. É o resultado de 
múltiplas causas, incluindo isquemia (redução do fluxo sanguíneo), infecção, toxinas e 
resposta imunológica. A morte celular também é um processo normal essencial para a 
embriogênese, desenvolvimento de órgãos e manutenção da homeostase.
A lesão celular acontece quando o estímulo agressivo, também chamado de estresse, 
ocorre de maneira excessiva por um tempo tão prolongado que a célula não consegue 
mais se adaptar de forma eficiente. Ocorre também quando são expostas a agentes 
lesivos. Outros fatores, como a falta de acesso a nutrientes essenciais, ou a ocorrência 
de mutações em regiões essenciais da célula, também podem contribuir para a 
possível ocorrência da lesão celular. Há diversos fatores que podem acarretar lesão 
celular, dentre eles, alteração genética, deficiência no metabolismo, agressões físicas 
(como as que podem ser ocasionadas devido a um acidente) ou em decorrência de 
uma infecção. 
De modo geral, a lesão celular pode progredir de maneira reversível ou irreversível. 
Quando reversível, a célula ainda apresenta capacidade de retornar ao estado basal, 
anterior às agressões sofridas durante o processo. Nesse estágio, pode-se destacar ainda 
que nenhum dano severo ocorre à membrana celular ou ao material genético. Por outro 
lado, quando irreversível, a lesão celular pode culminar na morte celular. Nesse ponto, 
é importante destacar que existem dois tipos de morte celular, com diferenças em seus 
mecanismos, morfologia e possíveis consequências ao organismo, denominados de 
necrose e apoptose. Uma célula está adaptada à determinada situação quando ela não 
se encontra mais em estado de homeostasia, mas também não apresenta lesões. As 
adaptações celulares podem ser classificadas como alterações, as quais podem envolver 
5
INTRODUÇÃO
mudanças morfológicas e funcionais em resposta às influências promovidas por seu 
meio externo, visando à sobrevivência da célula. 
Objetivos
 » Introduzir conceitos fundamentais sobre lesão celular, doenças de acúmulo 
intracelular e adaptações patológicas.
 » Caracterizar os principais aspectos relacionados com lesões celular, diferenciação 
celular, morte e neoplasias.
 » Entender as causas e os mecanismos dos diferentes tipos de lesões celulares e 
como as células se adaptam ou ativam os mecanismos de morte celular.
7
UNIDADE IPATOLOGIA
De modo literal, a Patologia consiste no estudo (logos) do sofrimento (pathos), a qual 
envolve a investigação das causas das doenças e alterações relacionadas ao nível das 
células, dos tecidos e dos órgãos que podem causar sinais e sintomas nos pacientes. 
A etiologia é a fonte da doença, que inclui causas raízes e fatores modificadores. Hoje, 
reconhece-se que as doenças mais simples, como hipertensão, diabetes e câncer, são 
geradas por uma relação de suscetibilidade genética hereditária e várias influências 
ambientais. Compreender os fatores genéticos e ambientais que causam doenças é um 
tópico importante na medicina moderna. 
Figura 1. Patologia dos cânceres. 
Mutações adquiridas
(ambientais)
Agentes que danificam o DNA:
químicos;
radiações;
vírus.
Célula normal
Dano ao DNA
Mutação no
genoma de células
somáticas
Mutações herdadas – Genes 
que afetam o reparo ao DNA e 
genes que afetam o 
crescimento celular ou 
apoptose.
Ativação de oncogenes 
promotores de crescimento
Alterações nos genes que 
regulam a apoptose 
Inativação de genes 
supressores de tumor
Expressão de produtos gênicos 
alterados e perda de produtos 
gênicos regulatórios
Neoplasia maligna
Expansão clonal
Mutações adicionais
Heterogeneidade
Falha no reparo
Reparo eficiente
Fonte: elaborada pelo autor.
A patogenia refere-se aos estágios de desenvolvimento da doença. Descreve como 
os fatores etiológicos iniciam as mudanças moleculares e celulares que causam as 
anormalidades estruturais e funcionais que caracterizam a doença. 
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UNIDADE I | PATOLOGIA
Ao mesmo tempo que a etiologia está relacionada à causa da doença, a patogenia 
descreve como a doença se desenvolve. As definições de etiologia e patogenia não 
são apenas necessárias para entender a doença, mas também formam a base para o 
desenvolvimento de tratamentos racionais. 
Com isso, a patologia, explicando as causas e o desenvolvimento da doença, fornece 
uma base científica para a prática médica. Para diagnosticar e direcionar a terapia 
na atividade clínica, os patologistas descobrem modificações visualmente macro ou 
microscópica (morfologia) nas células e nos tecidos e as modificações bioquímicas 
nos líquidos corporais (sangue e urina). Os patologistas utilizam uma diversidade 
de procedimentos morfológicos, moleculares, microbiológicos e imunológicos que 
encontram as modificações bioquímicas na estrutura e na função decorrente das células, 
tecidos e órgãos em resposta a danos. 
Nesta disciplina, dividiremos o conteúdo em patologia geral e patologia sistêmica; 
a primeira enfoca as mudanças em células e tecidos ocasionadas por incentivos 
patológicos; ao mesmo tempo e que a segunda identifica as ações e dificuldades em 
diversos órgãos diferenciados. 
Abordaremos também nesta apostila, em primeiro lugar, as principais características 
da patologia geral e, posteriormente, as etapas para o desenvolvimento de uma 
determinada doença, em órgãos diferentes.
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CAPÍTULO 1 
INFLAMAÇÃO E REPARO
O modo de viver de todos os organismos requer eliminação de invasores externos, como 
agentes infecciosos e tecidos danificados. Essas atividades são mensuradas por uma 
completa resposta do hospedeiro conhecida como inflamação. A inflamação consiste em 
uma resposta protetora que engloba a célula hospedeira, o vaso sanguíneo, a proteína e 
outros mediadores, para excluir o problema da lesão celular, bem como células e tecidos 
necróticos que surgem da lesão primária e iniciam o processo de reparo. 
A inflamação desempenha sua função protetora diluindo, destruindo ou neutralizandosupressores de 
crescimento. Todavia o acúmulo de células neoplásicas resulta também de mutações 
nos genes que regulam a apoptose. 
A via apoptótica pode ser dividida em:
 » reguladores a montante;
 » efetores a jusante. 
Os reguladores dividem-se em duas principais vias: uma que interpreta os sinais 
extracelulares e outra que interpreta os sinais intracelulares. 
O estímulo de cada via resulta na ativação de uma protease normalmente inativa:
 » caspase-8 é ativada na via que interpreta os sinais extracelulares;
 » caspase-9 é ativada na via que interpreta os sinais intracelulares.
Esse estímulo inicia uma cascata proteolítica que envolve uma cascata de caspases 
“executoras”. Essas caspases “desmontam” uma célula de maneira ordenada. Dessa 
forma, os remanescentes celulares são consumidos eficientemente tanto pelas células 
vizinhas quanto pelos fagócitos sem estimular um processo inflamatório. 
3.1.1. Via extrínseca
A via extrínseca é iniciada quando o receptor TNF, como CD95 (Fas), une-se ao seu 
ligante, CD95L. Essa união promove a trimerização do receptor e de seus domínios de 
morte citoplasmática, atraindo a proteína adaptadora intracelular FADD. 
43
PATOLOGIA | UNIDADE I
A FADD recruta a procaspase-8 para formar um complexo de sinalização indutor da 
morte. Então, a procaspase-8 é ativada por clivagem dentro de subunidades menores, 
gerando caspase-8. Ela então ativa as caspases a jusante, como a caspase-3.
A caspase-3 é uma caspase executora responsável por clivar o DNA e outros substratos 
gerando a morte celular. 
3.1.2. Via intrínseca 
A via intrínseca da apoptose ocorre por meio de uma variedade de estímulos, incluindo: 
a retirada dos fatores de sobrevivência; o estresse; e a lesão. 
A ativação dessa via leva à permeabilização da membrana externa mitocondrial e à 
liberação de moléculas, como o citocromo C, que inicia a morte celular programada.
A figura a seguir mostra, de forma simplificada, a sequência de eventos que levam à 
apoptose. 
Esses eventos ocorrem por meio de sinalização de:
 » receptores da família TNF: quando o evento acontece na via extrínseca;
 » dano ao DNA e outros estresses: quando o evento ocorre na via intrínseca. Neste 
caso, há:
 › nível reduzido de CD95; 
 › inativação do complexo sinalizador induzido por morte pela proteína FLICE; 
 › saída reduzida do citocromo c da mitocôndria como resultado de regulação 
crescente de BCL2; 
 › níveis reduzidos de BAX pró-apoptótica resultante da perda de p53; 
 › perda de APAF-I; 
 › supera regulação de inibidores da apoptose.
A integridade da membrana externa mitocondrial é regulada por membros pró-
apoptóticos e antiapoptóticos da família BCL2 de proteínas. As proteínas pró-apoptóticas 
BAX e BAK são extremamente necessárias para a apoptose, promovendo diretamente 
a permeabilização mitocondrial. Nesse sentido, a ação da apoptose é inibida pelos 
membros antiapoptóticos da família BCL2, incluindo as proteínas BCL2 e BCL-Xl. 
Um terceiro grupo de proteínas, as chamadas proteínas BH3-only, que incluem 
as proteínas BAD, BID e PUMA, são responsáveis por regular o equilíbrio entre os 
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UNIDADE I | PATOLOGIA
membros pró e antiapoptóticos da família BCL2. Elas promovem a apoptose uma vez 
que neutralizam a ação das proteínas antiapoptóticas (BCL2 e BCL-Xl).
Figura 18. Esquema simplificado das vias deflagradas por dano ao DNA e induzidas pelo receptor 
CD95 de apoptose e mecanismo usado pelas células tumorais para se evadir da morte celular.
 
Fast 
Faz (CD95) 
Estresse 
Radiação 
Substâncias químicas 
1 
2 4 
3 
5 
6 
FADD 
Procaspase-8 
Complexo 
sinalizador induzido 
por morte 
Dano ao DNA 
Resposta de p53 
Caspase-8 BID BAX / BAK 
Mitocôndrias 
Citocromo C . APAF-1 
BCL-2 
BCL-X 
IAP 
Caspase-9 
Caspase-3 
Substrato da morte 
APOPTOSE 
Fonte: Kumar et al., 2013.
Vale ressaltar que, quando a proteína BH3 consegue passar a barreira antiapoptótica 
formada pelas proteínas BCL2 e BCL-Xl, as proteínas BAX e BAK são ativadas e formam 
poros na membrana mitocondrial. 
O citocromo C extravasa no citosol, ligando-se à APAF-1, ativando consequentemente 
a caspase-9. 
Vejamos algumas formas de como as células cancerosas buscam se evadirem da morte 
celular programada: 
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PATOLOGIA | UNIDADE I
 » a proteína BCL2 protege as células tumorais contra a apoptose; 
 » cerca de 85% dos linfomas de células B do tipo folicular são portadores de uma 
translocação característica que ocorre da seguinte maneira: t(14:18) (q32;q21); 
 » o lócus 14q32 cromossômico dos genes de cadeia pesada da imunoglobulina 
também está extremamente envolvido na patogenia do linfoma de Burkitt; 
 » a justaposição desse lócus transcricionalmente ativo com BCL2, que se encontra 
localizado em 18q21, gera a superexpressão da proteína BCL2/BCL-Xl; 
 » essa superexpressão, por sua vez, aumenta a concentração de BCL2/BCL-Xl;
 » esse fato protege os linfócitos contra a apoptose, permitindo que eles sobrevivam 
por longos períodos; 
 » dessa forma, existe um acúmulo constante de linfócitos B, resultando em 
linfadenopatia e infiltração da medula. 
Como os linfomas que superexpressam BCL2 surgem em grande parte pela ausência 
ou redução da morte celular, esses linfomas tendem a possuir um crescimento lento, se 
comparados aos outros linfomas. Em alguns casos, os níveis reduzidos de CD95 tornam 
as células tumorais menos suscetíveis à apoptose pelo ligante Fas (FasL). 
Evadir-se da morte celular é uma arte para as células. Alguns tumores possuem altos 
níveis de FLIP, uma proteína capaz de se ligar ao complexo de sinalização indutor de 
morte celular, impedindo a ativação de caspase-8. 
TP53 é um importante gene apoptótico que induz apoptose nas células que são 
incapazes de reparar o dano do DNA.
Da mesma maneira, a ação irrestrita dos genes promotores do crescimento como MYC 
culminam em apoptose. 
Dessa forma, estabelece-se que há duas principais vias oncogênicas:
 » incapacidade de reparar o dano ao DNA;
 » ativação inadequada dos oncogenes.
Ambas as vias convergem no maquinário apoptótico, que, por causar morte celular, age 
como importante barreira à carcinogênese. Assim, as células cancerosas que conseguem 
evadir-se desse mecanismo estabelecem a doença no hospedeiro.
A patogenicidade do câncer está intimamente relacionada com a instabilidade genômica. 
Assim, a instabilidade do genoma tem sido considerada extremamente importante na 
formação e progressão da neoplasia. 
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UNIDADE I | PATOLOGIA
Como já estudamos, para se tornar neoplásica, a célula deve sofrer uma ou mais 
alterações no seu genoma. Essas mutações que ocorrem nos genes envolvidos no 
ciclo celular promovem descontrole nos mecanismos de controle do crescimento e 
da divisão. Assim, as células que tiveram os seus mecanismos de controle alterados 
possuem maiores chances de desenvolver novas anormalidades genéticas, tornando-
se instáveis. 
Quando a célula sofre grandes danos no seu DNA, quando os mecanismos de reparo 
são insuficientes para reparar os danos gerados, há aumento nas:
 » translocações;
 » perdas de material cromossômico;
 » amplificações;
 » duplicações;
 » inversões de genes;
 » substituição de pares de bases. 
É importante fazer uma correlação entre patogenicidade do câncer e instabilidade 
genética:
 » quando ocorrem inserções, deleções, duplicações ou inversões na sequência 
codificadora, nós temos um aumento de produtos gênicos truncados ou 
encurtados;
 » quando ocorrem trocas de bases nitrogenadas, há alteração na sequência de 
aminoácidos do produto gênico, resultando em proteínas mal-formadas ou em 
produtos truncados; 
 » quando ocorrem mutações externas à região codificadora, essas mutações podem 
afetar a transcrição, a tradução e o splicing do RNA mensageiro, bem como o seu 
processamento. 
Dessa forma, entendemos que existe uma relação entre: o agente causador desse dano 
e o grau de heterogeneidade do clone celular que se desenvolverá.
Esse fato possui, por sua vez,uma estreita relação com a capacidade de algumas dessas 
células adquirirem resistência terapêutica e, portanto, complicam o prognóstico ao 
tumor. A variabilidade encontrada nas células tumorais é resultado da instabilidade 
genética que acontece no processo de tumorigênese. Essas anormalidades, dependendo 
de como e onde ocorrem, podem ser chamadas de instabilidade cromossômica. 
47
PATOLOGIA | UNIDADE I
Interessantemente, alguns estudos baseados na perda da heterozigose, ou seja, na 
perda dos segmentos cromossômicos em tecidos tumorais quando comparamos ao 
tecido normal, têm permitido identificar uma série de genes supressores extremamente 
importantes, como:
 » p53;
 » APC;
 » DPC4;
 » p16;
 » no processo carcinogênico de diversos tecidos.
Esses segmentos cromossômicos (referidos acima) são fragmentos repetitivos de 
sequências que estão dispersas pelo nosso genoma, chamadas microssatélites.
São formas de instabilidade genética em câncer:
 » instabilidade cromossômica;
 » instabilidade de microssatélite;
 » expansão ou contração de repetições de oligonucleotídeos em sequências de 
microssatélite;
 » frequência aumentada de mutações de pares de base.
De fato, a formação do tumor ocorre a partir de uma ou mais mutações no genoma 
de uma célula. Assim, entendemos que há maior chance de desenvolvimento de novas 
anormalidades genéticas na célula que sofreu mutação.
Assim, translocações, perda de material cromossômico, amplificações, duplicações, 
inversões, substituições de pares de base ocorrem quando a célula não consegue utilizar 
seu sistema de reparos adequadamente. 
Esses acontecimentos são conhecidos como instabilidade genômica e resultam na 
produção exagerada ou na falta de proteínas tanto normais quanto alteradas, levando 
a célula aos processos de: tumorigênese e progressão; e metastatização e recidiva.
3.2. Aneussomia nos tecidos tumorais 
Uma das formas de estudar a instabilidade genômica é analisar a aneussomia nos 
tecidos tumorais. A aneussomia consiste na variação do número de cópias de um ou 
mais cromossomos dentro de um lote normal de cromossomos em uma célula.
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UNIDADE I | PATOLOGIA
Os danos ao genoma alteram a expressão dos genes, contribuindo para o risco de 
morte celular nos tecidos neuronais. A geração de danos ao DNA acarreta ativação de 
vias que denotam desde regulação do ciclo celular até a morte celular dos organismos.
O DNA é composto de um açúcar, fosfatos e bases nitrogenadas, ou seja, um 
nucleotídeo. Para dar origem à proteína, o DNA utiliza um código genético de quatro 
letras, correspondentes a quatro bases nitrogenadas: adenina, tirosina, citosina e guanina 
(A, T, C e G), e estas bases podem ser agrupadas (de várias formas diferentes) para 
formar diferentes proteínas. 
Estas bases podem ser arranjadas de 40 mil formas diferentes, por isso os genes podem 
ter tantas variações diferentes para fornecer toda a informação necessária para uma 
célula duplicar, crescer e realizar as suas funções.
Figura 19. Respostas ao dano no DNA de eucariotos superiores.
 
Resposta ao dano no 
DNA 
Dano ao DNA 
Reparo no DNA 
Regulação do 
ciclo celular 
Senescência Morte celular 
Instabilidade 
genômica 
Modificações 
Pós-traducionais 
Modificações 
Expressão gênica 
Fonte: adaptada de Alberts, 2017.
O processo do DNA à proteína é realizado de forma ordenada para garantir que a 
informação seja fielmente transmitida de célula para célula. A proteína gerada no final 
do processo pode ser alterada se de alguma maneira o conteúdo duplicado, transcrito 
ou traduzido sofreu algum tipo de dano externo ou interno e as enzimas de reparo de 
DNA presentes no organismo não conseguiram reparar o dano. Essa célula não entrou 
em processo de morte celular e a mutação foi passada para as células filhas. Então, 
teremos um processo de instabilidade genética.
Sabemos da importância do estrogênio para o câncer de mama. Ao longo dos anos, 
muitos estudos in vitro e in vivo demonstram que a exposição ao estrogênio durante 
toda a vida possui grande influência sobre o desenvolvimento e aumento do risco para 
o câncer de mama.
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PATOLOGIA | UNIDADE I
Quando o estrogênio atinge seu receptor na célula, este se liga propriamente ao DNA 
para realizar a transcrição. Então, o estrogênio compete com o hormônio pelo receptor 
e, ao se ligar nesse receptor e permear ao núcleo da célula, interfere diretamente nas 
cadeias de DNA, levando à instabilidade genômica.
O próprio processo de duplicação do DNA pode ocasionar instabilidades espontâneas, 
quando, por exemplo, introduzem erros de pareamento, pareando erroneamente a 
base nitrogenada timina com a base nitrogenada guanina. Alterações no genoma são 
causadas por falhas nos mecanismos tradicionais de replicação do DNA.
Além dos processos espontâneos de dano ao DNA, muitos fatores extrínsecos podem 
gerar alterações no DNA, incluindo: 
 » radiações;
 » exposição a substâncias ambientais como toxinas;
 » calor;
 » acidentes metabólicos.
Nesse contexto, apenas cerca de 0,02% das alterações se acumulam permanentemente 
na sequência de DNA. Assim, entendemos que a instabilidade genômica está diretamente 
ligada às mutações.
A integridade do DNA é essencial para a sobrevivência celular, desse modo a replicação 
precisa ocorrer com grande fidelidade; quando isso não ocorre, o sistema de reparo 
precisa entrar em ação o mais rápido possível para que esse dano não se torne uma 
mutação permanente. 
Existem muitos agentes físicos e químicos que podem causar danos no DNA e, para 
que esses danos não sejam permeados para as células-filhas durante a fase S do ciclo 
celular, existem mecanismos de reparo do dano. Mas o reparo do dano ao DNA nem 
sempre ocorre de forma adequada; por isso, surgem mutações que podem levar à 
tumorigênese em mamíferos e à morte celular em tripanossomatídeos (REDON et al., 
2012; GENOIS et al., 2014).
O reparo aos danos no DNA é essencial para a vida. Então, as células desenvolveram 
múltiplas vias de reparo para as lesões ocorridas no DNA, reduzindo a replicação dos 
erros para as gerações futuras. 
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	_Hlk124793751
	_Hlk124793880
	_Hlk58226011
	Introdução
	UNIDADE I
	Patologia
	Capítulo 1 
	Inflamação e reparo
	Capítulo 2 
	Neoplasias
	Capítulo 3 
	Evasão da morte celular: patogenicidade do câncer
	Referênciasfatores nocivos (micro-organismos e toxinas). Trata-se de eventos que curam e reparam 
lesões. Sem inflamação, as infecções não seriam controladas e as feridas nunca sarariam. 
No contexto da infecção, a inflamação é parte de uma resposta protetora mais ampla, 
que os imunologistas chamam de imunidade inata. 
 » Embora a inflamação ajude a eliminar a infecção e outros estímulos prejudiciais e 
inicie o reparo, a resposta inflamatória e o processo de reparo subsequente ainda 
podem causar danos significativos. Os componentes da resposta inflamatória 
que destroem e eliminam micro-organismos e tecidos mortos também podem 
danificar os tecidos normais. 
Dessa forma:
 » a lesão pode coexistir com respostas inflamatórias favoráveis e perfeitamente 
normais;
 » o dano pode se tornar uma característica importante se houver reação:
 › muito forte: quando a infecção é acentuada;
 › Prolongada: quando o agente causador resiste à erradicação;
 › Inapropriada: quando dirigido contra antígenos próprios em doenças 
autoimunes ou contra antígenos ambientais, geralmente inofensivos em doenças 
alérgicas. 
Algumas das muitas doenças que causam sofrimento físico são distúrbios resultantes de 
inflamação crônica inadequada. O processo inflamatório é de fundamental importância 
em praticamente toda a clínica médica. 
Normalmente, as moléculas e células de defesa do hospedeiro, incluindo leucócitos 
e proteínas plasmáticas, circulam na corrente sanguínea, e o objetivo da resposta 
inflamatória é levá-las ao local da infecção ou lesão tecidual. Além disso, as células 
10
UNIDADE I | PATOLOGIA
encontradas nas paredes dos vasos, das células e das proteínas da matriz extracelular 
(MEC) também estão envolvidas na inflamação e no reparo.
Antes de descrever o processo inflamatório em detalhes, vamos nos concentrar em 
algumas funções básicas.
1.1. A inflamação pode ser aguda ou crônica
A inflamação aguda tem início rápido e curta duração, que pode levar alguns minutos 
ou vários dias. É caracterizada pela exsudação de proteínas do fluido e do plasma e pelo 
acúmulo de glóbulos brancos (principalmente neutrófilos). 
A inflamação crônica pode ser mais insidiosa e durar mais (dias a anos) e é caracterizada 
por um influxo de linfócitos e macrófagos, acompanhada por proliferação vascular e 
fibrose (cicatrizes). 
No entanto, como estudaremos mais adiante, as duas formas básicas de inflamação 
podem se sobrepor e muitas variáveis modificam seu curso e aspecto histológico. 
A inflamação é causada por mediadores químicos produzidos pelas células hospedeiras 
em resposta a um estímulo prejudicial. 
Quando um micro-organismo entra no tecido ou o tecido é danificado, a presença de 
infecção ou dano é percebida pelas células residentes, principalmente macrófagos, mas 
também pelas células dendríticas, mastócitos e outros tipos de células.
Essas células secretam moléculas (citocinas e outros mediadores) que induzem e regulam 
a resposta inflamatória. Mediadores inflamatórios também são feitos de proteínas 
plasmáticas que reagem com micro-organismos ou tecidos danificados. 
Alguns desses mediadores atuam em pequenos vasos sanguíneos próximos e promovem 
o fluxo de plasma e o recrutamento de glóbulos brancos circulantes para a localização 
de substâncias nocivas. 
Os glóbulos brancos recrutados são ativados e tentam remover as substâncias nocivas 
por meio da fagocitose. O efeito colateral da ativação de leucócitos pode ser dano aos 
tecidos normais do hospedeiro.
As manifestações externas da inflamação, conhecidas como “sinais cardinais”, são: 
 » calor;
 » rubor;
 » tumor (inchaço);
11
PATOLOGIA | UNIDADE I
 » dor;
 » perda de função. 
As manifestações dessas inflamações são o resultado de alterações vasculares e do 
recrutamento e ativação das células brancas do sangue, que ficarão aparentes na 
discussão a seguir. A inflamação geralmente é controlável e autolimitada. As células e 
os mediadores são ativados apenas quando são feridos e, como têm vida curta, serão 
degradados ou inativados quando as substâncias nocivas forem eliminadas. Além disso, 
vários mecanismos anti-inflamatórios são ativados. Se as substâncias nocivas não podem 
ser eliminadas rapidamente, o resultado pode ser uma inflamação crônica, capaz de 
causar graves consequências patológicas. 
Figura 2. Componentes das respostas inflamatórias, aguda e crônica, e suas principais 
funções.
 
Mastócito 
VASOS 
Endotélio 
Membrana 
basal 
Macrófago 
Fibroblastos 
Células e 
proteínas da 
matriz 
extracelular 
Leucócito Proteínas 
plasmáticas 
Linfócito Monócito 
Plaquetas 
Fonte de 
mediadores 
(histamina) 
Resposta 
imune 
Eliminação de micro-
organismos e tecido 
morto. Fonte de 
mediadores. Papel 
na resposta imune. 
Fonte de mediadores 
(óxido nítrico, 
citocinas, outros). 
Reparo 
Complemento: mediadores da 
inflamação, eliminação de micro-
organismos. Fatores da coagulação e 
cininogênios (inflamação) 
Eliminação de 
tecido morto 
Músculo 
liso 
Fonte: Kumar et al., 2010.
1.2. Inflamação aguda 
A inflamação aguda consiste em uma troca ligeira que leva os glóbulos brancos e as 
proteínas do plasma para o local da lesão. Uma vez lá, os glóbulos brancos limparão 
os invasores e começarão o processo de digestão e remoção do tecido necrótico. A 
inflamação aguda tem dois componentes principais. 
 » Alterações vasculares: modificações nos vasos ocasionando elevação do fluxo 
sanguíneo (vasodilatação) e mudanças nas paredes dos vasos que possibilitam as 
proteínas plasmáticas circularem (elevação da permeabilidade vascular). Ademais, 
as células endoteliais ativam-se, gerando elevação da adesão e migração de 
leucócitos por meio das paredes vasculares. 
12
UNIDADE I | PATOLOGIA
 » Eventos celulares: os glóbulos brancos são removidos da microcirculação e 
acumulam-se na lesão (recrutam e ativam as células), permitindo-lhes eliminar 
as substâncias nocivas. Os principais glóbulos brancos na inflamação aguda são 
neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares).
1.2.1. Estímulos para a inflamação aguda 
As reações inflamatórias agudas podem ser iniciadas por inúmeros estímulos. 
 » Infecções: são ocasionadas por bactérias, vírus, fungos e parasitas e estão entre 
as causas clinicamente mais comuns da inflamação. 
 » Traumas: são ocasionados por corte e penetração, bem como por vários agentes 
químicos e físicos, contando a lesão térmica, como queimadura profunda ou 
frio; irradiação; toxicidade de certos elementos químicos do ambiente. Possuem 
capacidade de afetar a célula do hospedeiro e conduzir as reações inflamatórias.
 » Necrose tecidual: incluindo isquemia, como no infarto do miocárdio, e lesão 
química ou física. 
 » Corpos estranhos: podem ser representados por farpas, poeira, suturas e depósitos 
de cristais.
 » Reações imunológicas: são também denominadas de reações de hipersensibilidade 
a substâncias ambientais ou aos próprios tecidos. Esses gatilhos de reações 
inflamatórias não podem ser eliminados ou evitados, pois as reações tendem a 
ser persistentes, geralmente, com características de inflamação crônica. 
O termo doença inflamatória está relacionado ao sistema imunológico e, algumas vezes, 
é usado para se referir a esse grupo de distúrbios. Embora cada um desses estímulos 
possa produzir reações com características diferentes, todas as respostas inflamatórias 
compartilham as mesmas características básicas. 
Nesta seção, discutiremos sobre como os estímulos são reconhecidos pelo indivíduo, sobre 
as reações típicas da inflamação aguda e crônica, sobre as suas características morfológicas, 
bem como sobre os mediadores químicos que atuam nessas em relação à inflamação.
1.2.2. Reações vasculares na inflamação aguda 
A vasodilatação é causada por mediadores químicos, como a histamina (descrita 
posteriormente), e causa eritema e estagnação do fluxo sanguíneo. 
O aumento da permeabilidade vascular é induzido pela histamina, pelas cininas e por 
outros mediadores que criam aberturas entreas células endoteliais; por dano direto 
13
PATOLOGIA | UNIDADE I
ou induzido por leucócitos ao endotélio e por aumento do fluxo de fluido por meio 
do endotélio; o aumento da permeabilidade vascular permite que os leucócitos e as 
proteínas plasmáticas cheguem aos locais de infecção ou lesão tecidual; o fluido que 
vaza dos vasos sanguíneos causa inchaço.
Na figura a seguir, estão descritas as principais manifestações locais da inflamação 
aguda comparadas a uma célula normal.
 » Dilatação vascular e aumento do fluxo sanguíneo: causando eritema e calor.
 » Extravasamento e deposição de líquido e proteínas plasmáticas: causando edema.
 » Emigração e acúmulo dos leucócitos: essencialmente os neutrófilos no local da 
lesão.
Figura 3. Reações celulares e vasculares da inflamação aguda.
 
NORMAL 
INFLAMADO 
Matriz extracelular Linfócitos ocasionais ou 
macrófagos residentes 
Arteríola Vênula 
Fluxo sanguíneo 
aumentado 
Emigração neutrófilos Extravasamento de 
proteínas plasmáticas 
Dilatação da arteríola Expansão leito capilar Dilatação da vênula 
Fonte: Kumar et al., 2010.
Na figura 4 podemos observar que os fagócitos, as células dendríticas e muitos outros 
tipos de células epiteliais são capazes de expressar distintas classes de receptores que 
percebem a presença de micro-organismos e células mortas. 
14
UNIDADE I | PATOLOGIA
 » Receptores do tipo Toll (TLRs) localizados na membrana plasmática, bem como 
na membrana dos endossomos e outros receptores de membrana plasmática 
e citoplasmáticos, como os membros de outras famílias que não sejam as TLRs, 
conseguem reconhecer os produtos de muitas classes de micro-organismos. 
Podemos perceber que as proteínas produzidas por ativação do TLR possuem 
muitas funções, mas, nesse esquema, somente o seu papel na inflamação é indicado. 
 » O inflamossoma consiste em um complexo de proteína que reconhece produtos 
de células mortas, assim como alguns micro-organismos, induzindo a secreção de 
interleucina 1 (IL-1) biologicamente ativa. 
 › Ou seja, o inflamossoma é um sensor proteico, constituído de: uma proteína 
rica em leucina, chamada NRLP3; um adaptador; e a enzima caspase-1, que é 
convertida da forma inativa para ativa. 
 › Note que o inflamossoma é diferente dos fagolisossomas; estes também estão 
presentes no citoplasma, entretanto, são vesículas que possuem diferentes 
funções na inflamação.
Figura 4. Sensores de micro-organismos e células mortas.
 
EXTRACELULAR 
CITOSÓLICO ENDOSSÔMICO 
A B 
Lipídeo da parede 
celular da bactéria 
Polissacaríde
o do fungo TLR 
Lectina 
Lipídeo da parede 
celular da bactéria 
RNA 
RNA e 
DNA 
TLR 
Citocinas, expressão aumentada 
das moléculas de adesão 
INFLAMAÇÃO AGUDA 
IL-1b 
secretada 
Gene pró-
IL1b Pró-IL1b IL1b 
Núcleo 
Capspase-
1 ativa 
Capspase-
1 inativa 
ATP extracelular da 
bactéria patogênica 
Membranas 
plasmáticas 
Inflamassoma NLRP3 
ERO 
(ROS) 
Cristais 
endógenos (MSU, 
CPP, colesterol). 
Cristais exógenos 
(alumínio, 
Fonte: Kumar et al., 2010.
1.2.3. Recrutamento dos leucócitos para o local da inflamação 
Os leucócitos são recrutados do sangue para o tecido extravascular contendo patógenos 
infecciosos ou tecidos danificados e são ativados para desempenhar suas funções. 
15
PATOLOGIA | UNIDADE I
O recrutamento de leucócitos é um processo de várias etapas que inclui adesão 
transitória e retrocesso no endotélio (mediada por selectina), adesão firme ao endotélio 
(mediada por integrinas) e migração entre os espaços endoteliais. 
Diversas citocinas promovem a expressão de selectinas e ligantes de integrinas no 
endotélio (TNF, IL-1), aumentam a afinidade das integrinas por seus ligantes (quimiocinas) 
e promovem a migração direcional de leucócitos (também quimiocinas); muitas dessas 
citocinas são produzidas por macrófagos de tecido e outras células que respondem a 
patógenos ou tecidos danificados. 
Por fim, os neutrófilos dominam o infiltrado inflamatório inicial e são então substituídos 
por macrófagos.
1.2.4. Mecanismos efetivos dos leucócitos 
Os leucócitos podem eliminar micro-organismos e células mortas por fagocitose e então 
destruir nos fagolisossomos. O dano é causado por radicais livres (EROs, NO) produzidos 
em células brancas ativadas do sangue e em enzimas lisossomais. 
As enzimas e as EROs podem ser disponibilizadas para o meio extracelular. 
Os mecanismos que atuam para eliminar micro-organismos e células mortas (que é o 
papel fisiológico da inflamação) também são capazes de danificar os tecidos normais 
(consequências patológicas da inflamação).
Figura 5. Resultados da inflamação aguda: resolução, cicatrização por fibrose ou inflamação crônica.
 
- Infarto 
- Infecções bacterianas 
- Toxinas 
- Trauma 
LESÃO 
LESÃO 
INFLAMAÇÃO AGUDA 
- Alterações vasculares 
- Recrutamento de neutrófilos 
- Mediadores 
RESOLUÇÃO 
- Remoção dos estímulos nocivos 
- Remoção dos mediadores e das 
células inflamatórias agudas 
- Substituição das células lesadas 
- Função normal 
Formação de 
pus (abscesso) 
Cura 
Cura 
Cura 
Progressão 
FIBROSE 
- Perda de função INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
- Angiogênese 
- Infiltrado celular mononuclear 
- Fibrose (cicatriz) 
- Infecções virais 
- Infecções crônicas 
- Lesão persistente 
- Doenças autoimunes 
Fonte: Kumar et al., 2010.
16
UNIDADE I | PATOLOGIA
1.2.5. Ordem de acontecimentos na inflamação aguda 
 » As alterações vasculares na inflamação aguda são caracterizadas por aumento do fluxo 
sanguíneo como resultado da dilatação das arteríolas e do leito capilar (eritema e calor). 
 » O aumento da permeabilidade vascular, seja por meio de junções celulares 
distantes, seja por dano direto às células endoteliais, causa exsudato rico em 
líquido extravascular (edema de tecido). 
 » Os leucócitos são principalmente neutrófilos. No início, aderem ao endotélio por 
meio de moléculas de adesão e, a seguir, deixam a microcirculação e migram para 
o local da lesão sob a influência de agentes quimiotáticos. 
 » A fagocitose, a destruição e a degradação do agente nocivo ocorrem seguidamente. 
 » Defeitos herdados ou adquiridos na função dos glóbulos brancos podem levar a 
infecções repetidas. 
 » A inflamação aguda pode resultar na retirada do exsudato, recuperação da 
estrutura normal do tecido (resolução), transferência para inflamação crônica ou 
destruição extensa do tecido, levando à cicatrização.
1.2.6. Mediadores mais importantes da inflamação da célula 
As aminas vasoativas e os metabólitos do ácido araquidônico são os mediadores mais 
importantes da inflamação da célula.
 » Aminas vasoativas – histamina, serotonina: sua principal causa é a vasodilatação 
e a elevação da permeabilidade vascular. 
 » Metabólitos do ácido araquidônico – prostaglandinas e leucotrienos: eles se 
apresentam em diversos modelos e estão englobados em reações vasculares, 
quimiotaxia de leucócitos e outras reações inflamatórias. Antagonizado por lipoxinas.
A figura a seguir apresenta os principais mediadores derivados de células e de proteínas 
plasmáticas são mostrados.
Figura 6. Mediadores da inflamação. 
 
Mediadores pré-
formados em 
grânulos secretores 
Recém-sintetizados 
MEDIADORES 
 
Histamina 
Serotina 
 
Prostaglandinas 
Leucotrienos 
Ativador plaquetário 
EROs 
Óxido nítrico 
Citocinas 
Neuropeptídios 
 
 
FONTE 
 
Mastócitos, basófilos, plaquetas 
Plaquetas 
 
Todos os leucócitos, mastócitos 
Todos os leucócitos, mastócitos 
Todos os leucócitos, CE 
Todos os leucócitos 
Macrófagos, CE 
Macrófagos, linfócitos, CE 
Leucócitos, fibras nervosas 
 
Ativação do 
complemento 
Ativação do fator 
XII (fator de 
Hageman) 
C3a (anafilatoxinas) 
C5a 
C3b 
C5b-9 (complexo de ataque à membrana) 
Sistemas de cininas (bradicinina) 
Coagulação e sistema de fibrinólise 
PLASMA 
FÍGADO 
(Principal fonte) D
ER
IV
A
D
O
S 
D
E 
PR
O
TE
ÍN
A
S 
PL
A
SM
Á
TI
C
A
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D
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C
ÉL
U
LA
S 
17
PATOLOGIA | UNIDADE I
 
Mediadores pré-
formados em 
grânulos secretoresRecém-sintetizados 
MEDIADORES 
 
Histamina 
Serotina 
 
Prostaglandinas 
Leucotrienos 
Ativador plaquetário 
EROs 
Óxido nítrico 
Citocinas 
Neuropeptídios 
 
 
FONTE 
 
Mastócitos, basófilos, plaquetas 
Plaquetas 
 
Todos os leucócitos, mastócitos 
Todos os leucócitos, mastócitos 
Todos os leucócitos, CE 
Todos os leucócitos 
Macrófagos, CE 
Macrófagos, linfócitos, CE 
Leucócitos, fibras nervosas 
 
Ativação do 
complemento 
Ativação do fator 
XII (fator de 
Hageman) 
C3a (anafilatoxinas) 
C5a 
C3b 
C5b-9 (complexo de ataque à membrana) 
Sistemas de cininas (bradicinina) 
Coagulação e sistema de fibrinólise 
PLASMA 
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Legenda
CE – Células endoteliais
Fonte: Kumar et al., 2010.
As citocinas, geralmente, são as proteínas que são produzidas por muitos tipos de células 
são de curto alcance; eles medeiam muitos efeitos, principalmente no recrutamento 
e na migração de leucócitos. Os principais na inflamação aguda são: TNF, IL-1, IL-6 e 
quimiocinas. 
EROs, Espécies Reativas de Oxigênio, têm a função de destruição microbiana e danos 
nos tecidos. 
A função do óxido nítrico é a vasodilatação e a destruição microbiana.
As enzimas lisossômicas têm como função a destruição microbiana e lesão tecidual.
1.2.7. Mediadores da inflamação derivados de proteínas 
plasmáticas 
 » Proteínas do complemento: a efetivação do programa complementar de micro-
organismo ou anticorpo leva à criação de variados produtos degradativos, com 
funcionalidade de quimiotaxia dos leucócitos, opsonização e fagocitose de micro-
organismos e outras partículas e destruição das células. 
 » Proteínas da coagulação: a ativação do fator XII desencadeia a coagulação, as 
cininas e as cascatas do complemento, e ativa o sistema fibrinolítico. 
 » Cininas: produzidas pela clivagem proteolítica de precursores, eles modulam a 
resposta vascular e a dor.
1.3. Inflamação crônica 
A inflamação crônica é uma inflamação de duração prolongada (semanas, meses ou anos) 
que envolve simultaneamente inflamação ativa, destruição do tecido e reparo da fibrose. 
Lembre-se! 
18
UNIDADE I | PATOLOGIA
A inflamação aguda é categorizada por modificações vasculares, edema e infiltração 
neutrofílica, enquanto a inflamação crônica é categorizada por uma variedade de 
modificações que incluem: 
 » infiltração de células mononucleares, incluindo macrófagos, linfócitos e plasmócitos;
 » destruição tecidual, induzida pelos produtos das células inflamatórias; 
 » reparo envolvendo proliferação de novos vasos (angiogênese) e fibrose. 
1.3.1. Progressão da inflamação aguda para inflamação 
crônica
Essa transição ocorre quando uma reação aguda não pode ser resolvida porque o fator 
nocivo é persiste ou porque o processo normal de cura é interrompido. 
Por exemplo, uma úlcera péptica duodenal mostra inicialmente uma inflamação aguda 
acompanhada por um estágio inicial de resolução. Entretanto, lesões recorrentes do 
epitélio duodenal interrompem esse processo, o que causa trauma caracterizado por 
inflamação aguda e crônica.
Alternativamente, algumas formas de lesão (por exemplo, respostas imunológicas, 
certas infecções virais) provocam resposta que inclui inflamação crônica desde o início. 
Veremos a seguir alguns contextos e que a inflamação crônica se origina. 
1.3.1.1. Infecções persistentes por micro-organismos difíceis de 
erradicar 
Essas incluem as microbactérias, Treponema pallidum (o organismo causador da sífilis), 
alguns vírus e fungos, os quais tendem a formar infecções persistentes e desencadear 
resposta imune mediada por células T, chamadas de hipersensibilidade tardia.
1.3.1.2. Doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de 
hipersensibilidade) 
Doenças causadas por ativação excessiva e inadequada do sistema imunológico são 
reconhecidas como grandes problemas de saúde. Sob certas condições, as respostas 
imunes se desenvolvem contra os próprios tecidos do sujeito, causando doenças 
autoimunes. Nessas doenças, os autoantígenos provocam resposta imunológica 
autocurativa que resulta em danos crônicos aos tecidos e inflamação. 
A inflamação causada por autoimunidade desempenha papel importante em várias 
doenças debilitantes comuns, como artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal 
e psoríase. A resposta imune a substâncias ambientais é a causa de doenças alérgicas, 
19
PATOLOGIA | UNIDADE I
como a asma brônquica. As doenças imunomediadas podem apresentar uma mistura 
de inflamação aguda e crônica porque são caracterizadas por inflamação recorrente. 
Como o antígeno desencadeador não pode ser eliminado, essas doenças costumam 
ser crônicas e incuráveis. 
Exposição prolongada a substâncias potencialmente tóxicas, cujos exemplos incluem 
substâncias exógenas não degradáveis (como partículas de sílica), pode causar 
inflamação crônica nos pulmões quando inaladas, e substâncias endógenas (como 
cristais de colesterol), que podem causar aterosclerose.
As formas leves de inflamação crônica podem ser importantes na patogênese de 
muitas doenças que geralmente não são classificadas como doenças inflamatórias. 
Estas incluem doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer, aterosclerose, 
síndrome metabólica associada ao diabetes tipo 2 e certas formas de câncer, cujas 
reações inflamatórias promovem o desenvolvimento do tumor. 
Conforme mencionado neste capítulo, muitas dessas condições de inflamação podem ser 
obtidas identificando-se a estimulação inicial do inflamassoma. O papel da inflamação 
nessas condições é discutido em capítulos relevantes.
Linfócitos e macrófagos ativados estimulam uns aos outros e ambos liberam mediadores 
inflamatórios que afetam outras células. INF-g, interferon g; IL-1, interleucina 1; TNF, 
fator de necrose tumoral.
Figura 7. Interações macrófago-linfócito na inflamação crônica.
 
Linfócito T 
ativado 
(TH1, TH17) 
Recrutamento 
de leucócitos, 
inflamação 
Outros 
mediadores 
inflamatórios 
Macrófago 
Ativação 
clássica dos 
macrófagos 
Outros 
mediadores 
inflamatórios 
IFN 
IL-17, 
TNF 
Apresenta 
antígenos às 
células T 
Linfócito T 
Citocinas 
(p.ex. IL-12, 
IL-6, IL-23) 
Macrófago 
ativado 
IL-1, 
TNF 
Fonte: Kumar et al., 2010.
20
UNIDADE I | PATOLOGIA
1.3.2. Características da inflamação crônica 
Ocorre a resposta prolongada do hospedeiro à estimulação contínua. 
É causada por micro-organismos que resistem à rejeição, à resposta imune a antígenos 
específicos ou ambientais e a certas substâncias tóxicas (como a sílica), portanto, é a 
base de muitas doenças médicas importantes. 
É caracterizada por inflamação persistente, dano aos tecidos, tentativas de cura e 
resposta imunológica. Apresenta infiltrado celular constituído por macrófagos ativados, 
linfócitos e plasmócitos, frequentemente com fibrose proeminente. 
É mediada por citocinas produzidas por macrófagos e linfócitos (principalmente linfócitos 
T); a interação bidirecional entre essas células tende a amplificar e prolongar a resposta 
inflamatória.
1.3.3. Inflamação granulomatosa 
A inflamação granulomatosa é um padrão característico de inflamação crônica 
caracterizada por aglomerados de macrófagos ativados por alguns linfócitos. 
Os granulomas são encontrados em certos estados de doença específicos; 
consequentemente, reconhecer o padrão granulomatoso é importante devido ao número 
limitado de condições (algumas com risco de vida) que o causam. 
Os granulomas podem se originar de três modos: 
 » em respostas persistentes de células T a micro-organismos específicos (como 
Mycobacterium tuberculosis, T. pallidum e fungos), em que citocinas derivadas de 
células T são responsáveis pela ativação crônica de macrófagos. A tuberculose é 
o protótipo de uma doença granulomatosa induzida por infecção e deve sempre 
ser descartada como causa de diagnóstico de granulomas; 
 » dentre algumas doenças inflamatórias imunomediadas, a Doença de Crohné a 
principal, que é uma doença inflamatória intestinal e é uma causa importante de 
inflamação granulomatosa nos Estados Unidos.
 » O granuloma também é observado na sarcoidose de etiologia desconhecida e pode 
reagir a corpos estranhos relativamente inertes (como suturas ou fragmentos) para 
formar granulomas de corpo estranho conhecidos. Efetivamente, a formação de 
granulomas “envolve” o agente ofensor e é, portanto, um mecanismo de defesa útil. 
No entanto, a formação de granulomas nem sempre leva à eliminação de patógenos, 
pois estes geralmente são resistentes à destruição ou degradação. Em algumas doenças, 
21
PATOLOGIA | UNIDADE I
como tuberculose, inflamação granulomatosa e subsequente fibrose, pode ser a principal 
causa da disfunção do órgão.
1.4. Efeitos sistêmicos da inflamação 
Alguns efeitos sistêmicos que a inflamação apresenta são:
 » febre: citocinas (TNF, IL-1) incentivam a produção de prostaglandinas no 
hipotálamo; 
 » produção de proteínas de fase aguda: por exemplo, proteína C reativa; síntese 
estimulada por citocinas (IL-6, outras) agindo nas células hepáticas. 
 » Leucocitose: as citocinas (CSFs) incentivam a produção de leucócitos por meio de 
precursores na medula óssea. 
 » Choque séptico: ocorre a diminuição da pressão sanguínea, coagulação 
intravascular disseminada, anormalidades metabólicas. Todas induzidas por altos 
níveis de TNF.
A resolução, ou seja, a reparação do tecido, ocorre por meio da regeneração após lesão 
leve, que danifica o epitélio, mas não danifica o tecido conjuntivo subjacente. Nas lesões 
mais graves, como o tecido conjuntivo está danificado, o reparo é feito por cicatrização.
Figura 8. Mecanismos de reparo tecidual: regeneração e formação de cicatriz.
NORMAL
Lesão superficial 
leve
REGENERAÇÃO FORMAÇÃO DE CICATRIZ 
Lesão acentuada
Fonte: Kumar et al., 2010.
22
UNIDADE I | PATOLOGIA
1.5. Fatores de desenvolvimento, receptores e sinal 
de transdução nas inflamações 
Os fatores de crescimento polipeptídicos agem de forma autócrina, parácrina e 
endócrina. 
Os fatores de crescimento são produzidos brevemente em resposta a estímulos externos 
e atuam ligando-se aos receptores celulares. As diferentes categorias de receptores de 
fator de crescimento incluem receptores com atividade cinase intrínseca, receptores 
acoplados à proteína G e receptores sem atividade cinase intrínseca.
Fatores de crescimento como o fator de crescimento epidérmico (EGF) e o fator de 
crescimento de hepatócitos (HGF) se ligam a receptores com atividade quinase intrínseca, 
desencadeando uma cascata de eventos mediados por MAP quinases que culminam 
na ativação do fator de transcrição e replicação do DNA. 
Os receptores acoplados à proteína G produzem múltiplos efeitos por meio das vias 
cAMP e do Ca2+. 
As citocinas normalmente se aproximam a receptores sem atividade cinase; tais 
receptores ligam-se com fatores de transcrição citoplasmáticos que se transportam 
para o núcleo. 
Além da proliferação celular, a maioria dos fatores de crescimento também apresenta 
múltiplos efeitos, como migração e diferenciação celular, estimulando a angiogênese 
e a fibrogênese.
1.6. Função da matriz extracelular na reconstrução do 
tecido 
A reconstrução do tecido varia conforme a atividade do fator de crescimento, assim 
como da interação entre as células e os componentes da matriz extracelular (MEC). 
A MEC é um complexo de várias proteínas que estão organizadas em uma rede que 
envolve as células e ocupam uma proporção importante de qualquer tecido. A MEC 
sequestra água, expande tecidos moles e minerais fortalecendo os ossos. 
Ela também regula a proliferação, o movimento e a diferenciação das células que vivem 
nele, fornece substratos para adesão e migração celular e atua como um reservatório 
para fatores de crescimento. A MEC está em constante modificação, sua síntese e sua 
degradação são acompanhadas por morfogênese, cicatrização de feridas, fibrose crônica, 
invasão tumoral e metástase.
23
PATOLOGIA | UNIDADE I
Mas, lembre-se: embora seus componentes se sobreponham um pouco, a membrana 
basal e a ECM intersticial têm estruturas e composições gerais diferentes. As células 
epiteliais e mesenquimais (como os fibroblastos) interagem com a MEC por meio das 
integrinas. Para simplificar, muitos componentes MEC não estão incluídos (por exemplo, 
elastina, fibrilina, ácido hialurônico, Syntec).
A MEC acontece em duas formas básicas:
 » Matriz intersticial: essa forma de MEC existe entre as células do tecido conjuntivo, 
o espaço entre as estruturas de suporte vascular e o músculo liso. A matriz é 
sintetizada por células mesenquimais (como fibroblastos) e tende a formar um 
gel amorfo tridimensional. Seus principais componentes são fibrila e colágeno 
não fibrila, bem como fibronectina, elastina, proteoglicano, ácido hialurônico e 
outros elementos. 
 » Membrana basal: a matriz intersticial no tecido conjuntivo parece estar disposta 
aleatoriamente, altamente organizada ao redor do epitélio, com células endoteliais 
e células musculares lisas, formando uma membrana basal especializada. 
1.7. Funções da matriz extracelular 
A MEC faz mais do que apenas preencher o espaço ao redor da célula. Suas várias 
funções abrangem: 
 » suporte mecânico: é usado para ancoragem e migração celular, assim como 
mantém a polaridade celular. 
 » Controle da proliferação celular: usado para ligar e exibir fatores de crescimento 
e enviar sinais por meio de receptores celulares da família das integrinas. O tipo 
de proteína MEC pode afetar o grau de diferenciação celular, principalmente por 
meio das integrinas da superfície celular. 
 » Arcabouço para renovação tecidual: a membrana basal ou estrutura da matriz 
é necessária para manter a estrutura normal do tecido. Portanto, a integridade 
da membrana basal ou matriz das células parenquimatosas é essencial para a 
regeneração do tecido. Portanto, embora as células instáveis e estáveis possam 
se regenerar, a destruição dessas matrizes faz com que a regeneração falhe e o 
reparo seja completado por cicatrizes.
 » Estabelecimento de microambientes teciduais: a membrana basal serve como 
limite entre o epitélio e o tecido conjuntivo subjacente.
24
UNIDADE I | PATOLOGIA
Figura 9. Principais componentes da matriz extracelular (MEC), incluindo colágenos, 
proteoglicanos e glicoproteínas adesivas.
 
Epitélio 
Integrinas 
Fibroblastos 
Cálulos epiteliais 
Integrinas 
Capilar Glicoproteínas 
adesivas 
Proteoglicano 
Integrinas 
Fibroblastos 
MATRIZ 
INTERSTICIAL 
Tripla hélice de 
colágeno em 
ligação cruzada 
Proteoglicano 
Colágeno tipo IV 
Lâmina 
MEMBRANA 
BASAL 
Fonte: Kumar et al., 2010.
1.8. Responsabilidade da regeneração no reparo tecidual 
A importância da regeneração na substituição do tecido danificado varia com os 
diferentes tipos de tecidos e a gravidade da lesão.
Em tecidos lábeis, como o epitélio do trato gastrointestinal e da pele, as células 
danificadas são rapidamente substituídas pela proliferação de células residuais e pela 
diferenciação das células-tronco do tecido fornecido pela membrana basal intacta. 
Sob a orientação dos CSFs, a proliferação de células progenitoras hematopoiéticas na 
medula óssea e outros tecidos pode corrigir a perda de células sanguíneas, a partir da 
diminuição do número de células sanguíneas.
A regeneração tecidual pode acontecer em parênquimas de órgãos com populações 
celulares estáveis. 
1.8.1. Formação da cicatriz 
Conforme discutido inicialmente, se o dano tecidual for grave ou crônico e resultar 
em dano às células do parênquima e ao tecido conjuntivo, ou se as células que não se 
dividem forem danificadas, ele não pode ser reparado apenas pela regeneração. 
Nessas condições, com a substituição das células não regeneradas por tecido conjuntivo, 
a formação de cicatrizes ou a combinação da regeneração de certas células com a 
formação de cicatrizes pode ser reparada.
25
PATOLOGIA | UNIDADE I
Danos aos tecidos com capacidaderegenerativa limitada induzirão primeiro a 
inflamação, eliminando assim as células mortas e os micro-organismos (se houver). 
Posteriormente, o tecido de granulação vascularizado é formado e a MEC é depositada 
para formar uma cicatriz.
1.9. Aspectos que influenciam o reparo tecidual 
O reparo do tecido pode ser alterado por uma variedade de influências. Estas geralmente 
reduzem a qualidade ou adequação do processo de reparo. Os fatores que alteram a 
cura podem ser externos (como infecção) ou inerentes ao tecido lesado. As infecções 
e o diabetes são especialmente importantes. 
Clinicamente, a infecção é a causa mais importante de cura retardada. Isso prolongará 
a inflamação e aumentará os danos locais.
A nutrição exerce profundos efeitos no reparo. Por exemplo, a deficiência de proteína, 
especialmente a deficiência de vitamina C, inibe a síntese de colágeno e retarda a 
cicatrização. 
Os glicocorticoides (esteroides) têm efeitos anti-inflamatórios reconhecidos. Por inibirem 
a produção de TGF-b e reduzirem a fibrose, sua administração pode levar a problemas 
de cicatrização. 
No entanto, às vezes, os efeitos anti-inflamatórios dos glicocorticoides são necessários. 
Por exemplo, nas infecções da córnea, os glicocorticoides (usados com antibióticos) são 
prescritos para reduzir a opacidade que pode ser causada pela deposição de colágeno. 
Além desses, alguns outros aspectos também influenciam na melhora dos tecidos. 
Fatores mecânicos (como aumento da pressão ou distorção local), por exemplo, 
podem fazer com que a ferida se separe ou se abra. A perfusão inadequada, devido a 
aterosclerose e diabetes ou obstrução da drenagem venosa (por exemplo, nas veias 
varicosas), também pode impedir a cura, assim como corpos estranhos, como fragmentos 
de aço, vidro ou mesmo osso, impedem a cura. 
O tipo e a extensão da lesão influenciam o reparo. A recuperação total só pode ocorrer 
em tecidos compostos por células instáveis e estáveis. Danos ao tecido composto de 
células permanentes levam inevitavelmente à formação de cicatrizes, como o infarto 
do miocárdio. 
A localização da lesão e a natureza do tecido onde ocorreu a lesão também são 
importantes. Por exemplo, a inflamação produzida no espaço do tecido (pleura, peritônio 
e cavidade sinovial) desenvolve grande quantidade de exsudato. O reparo subsequente 
26
UNIDADE I | PATOLOGIA
ocorre por meio da digestão do exsudato desencadeada pela reabsorção das enzimas 
proteolíticas leucocitárias e do exsudato liquefeito. 
Isso é denominado de resolução e geralmente restaura a estrutura normal do tecido 
sem necrose. No entanto, em grandes depósitos, o exsudato se organizará: o tecido de 
granulação cresce no exsudato e forma cicatrizes fibrosas.
Figura 10. Etapas do reparo por cicatrização.
 
NORMAL 
LESÃO 
TECIDUAL 
INFLAMAÇÃO 
FORMAÇÃO DE 
TECIDO DE 
GRANULAÇÃO 
FORMAÇÃO DA 
CICATRIZ 
Infecção ou lesão 
Área lesão 
Fonte: Kumar et al., 2010.
Mesmo durante o processo de cicatrização, que começa normalmente, pode ocorrer 
crescimento celular anormal e produção de MEC. Por exemplo, o acúmulo de colágeno 
em excesso pode produzir cicatrizes proeminentes chamadas queloides. Porém, a 
formação de queloides parece ser uma predisposição genética e é mais comum entre 
os afro-americanos. 
A cicatrização de feridas também produz tecido de granulação excessivo, que se projeta 
acima da altura da pele circundante e evita a reepitelização. Na antiga linguagem médica, 
esse tecido era chamado de “carne esponjosa”, e a restauração da continuidade do 
epitélio requer cauterização ou remoção cirúrgica do tecido de granulação.
27
CAPÍTULO 2 
NEOPLASIAS
O câncer é uma doença complexa multifatorial. Atualmente, abrange mais de 100 
doenças, com capacidade de alterar de pequenas moléculas a organelas. Além disso, 
possui uma rede regulatória e características semelhantes a células embrionárias, 
tornando-se muitas vezes irreconhecíveis ao sistema imunológico. Por isso, a 
identificação inicial das alterações e dos danos celulares são essenciais para prevenir o 
desenvolvimento de células tumorais malignas e promover a saúde.
Figura 11. O câncer.
 
Célula normal 
Tecido 
Órgão 
Tecido 
infiltrado 
Célula cancerosa 
Agente 
cancerígeno 
Fonte: adaptada de INCA, 2020.
As células normais dos organismos vivem, dividem-se e morrem de forma controlada e 
coordenada pelo ciclo celular. Já as células cancerosas são diferentes: dividem-se sem 
controle, pois conseguem “burlar” as regras do organismo. Vale ressaltar que as células 
cancerosas não morrem como as células normais, por isso, proliferam-se e produzem 
mais células anormais.
O câncer pode ter múltiplas condições, incluindo fatores ambientais, hereditários 
e epigenéticos, que podem agir em conjunto ou em sequência, promovendo o 
desenvolvimento e/ou a progressão tumoral (INCA, 2014). 
O câncer é o resultado de grandes alterações metabólicas e genéticas que controlam a:
 » proliferação;
 » apoptose;
 » diferenciação;
 » interação célula-célula;
 » interação célula-matriz extracelular;
28
UNIDADE I | PATOLOGIA
 » deleções;
 » inserções;
 » translocações;
 » perda de heterozigosidade;
 » instabilidade de microssatélites.
Essa modificação possibilita o escape da sua regulação e adquire um fenótipo maligno 
por meio da ligação de oncogenes, bem como da inativação de genes supressores de 
tumor e genes de reparo do DNA.
As células tumorais que desencadeiam o câncer apresentam as mesmas relações 
com organismo que as células normais, derivam de uma única célula e, por meio 
das divisões celulares, desenvolvem-se. Todavia, no sistema fisiológico, cada tecido 
possui a sua diferenciação celular, estrutura, tempo de crescimento e função, sendo 
justamente nesses processos que as células neoplásicas se distanciam das funções 
de células normais. 
A transformação histológica de uma célula normal em uma célula cancerosa possui 
vários estágios progressivos que inferem na sua caracterização. As células normais têm 
bordas bem definidas com forma e morfologia regular. Aquelas com diferenciação 
irregular no seu primeiro estágio de crescimento anormal podem apresentar forma 
regular, mas com crescimento excessivo. Com o tempo, as células também se tornam 
irregulares e crescem em uma área de tecido com a formação de uma cápsula; 
depois, tornam-se móveis, invasivas e difusas com formato totalmente irregular. 
Esses estágios são denominados hiperplasia, displasia, carcinoma, malignidade, 
respectivamente.
Diversas mudanças fisiológicas podem ocorrer no processo de tumorigênese, incluindo: 
 » autossuficiência em sinais de crescimento, ocasionando uma proliferação 
descontrolada;
 » evasão da morte celular programada; 
 » capacidade replicativa ilimitada, visto que as células cancerosas possuem a enzima 
telomerase ativa, evitando o encurtamento dos telômeros; 
 » indução da angiogênese, gerando a vascularização tumoral; 
 » capacidade de invasão e metástase, possibilitando a formação de tumores 
secundários. 
29
PATOLOGIA | UNIDADE I
O câncer representa uma das principais causas de morte no mundo. Em 2030, 
estima-se que ocorrerão 21,4 milhões de novos casos de câncer, ocasionando em média 
13,2 milhões de mortes (INCA, 2020). Os diferentes tipos de câncer correspondem aos 
vários tipos de células existentes no organismo. 
O desenvolvimento de células tumorais se inicia nas alterações genéticas com 
modificações significativas nas macromoléculas de DNA e RNA, as quais desenvolvem 
uma cascata de mutações moleculares que as permitem sobreviver e adaptar-se ao 
microambiente tecidual. Isso ocorre porque, quando os genes recebem sinais da nova 
constituição do DNA, começam a se expressar de modo a garantir a sobrevivência da 
célula. No entanto, o indivíduo passa a apresentar duas constituições celulares diferentes 
que necessitam das mesmas condições químicas e biológicas (energia e nutriente) e 
isso gera completa alteração homeostática, as funcionalidades dos tecidosem órgãos 
tornam-se desorganizados, o sistema imunológico que poderia regular esse processo 
recebe sinais similares das duas células e começam a agir de forma positiva para que 
tanto as células normais quanto as células tumorais se mantenham estáveis.
Outras características que diferenciam os diferentes tipos de câncer entre si são:
 » velocidade de multiplicação das células;
 » capacidade de invadir tecidos e órgãos vizinhos ou distantes.
O desenvolvimento das células tumorais é influenciado por diversos fatores, como taxa 
de crescimento, tipo de tecido, competência do sistema imune do hospedeiro e outras 
influências ambientais. O câncer surge, geralmente, a partir de uma mutação genética. 
Essa alteração no DNA celular passa a receber informações errôneas e com isso altera 
a sua função. 
As alterações podem ocorrer tanto em:
 » genes especiais: conhecidos como proto-oncogenes, que são inativos em células 
normais; 
 » genes ativados: neste caso, os proto-oncogenes tornam-se oncogenes, 
responsáveis por transformar as células normais em células cancerosas.
As iniciações de tumores malignos começam quando os genes sofrem alterações, mas a 
massa tumoral está em formação, sendo impossível a sua identificação clínica. No estágio 
de promoção, as células se encontram alteradas e a ação dos agentes cancerígenos 
impedem as reações de reparação. Muitas vezes, se houver a suspensão do contato 
com agentes, o processo nesse estágio se interrompe. A progressão se concretiza pela 
duplicação sem controle e não reversível da célula modificada. Nessa etapa, o câncer 
30
UNIDADE I | PATOLOGIA
já está acomodado, crescendo até o aparecimento da primeira caracterização clínica da 
doença. A característica que inicia ou progride da carcinogênese é intitulada de agentes 
oncoaceleradores ou carcinógenos. O fumo consiste em um completo carcinógeno, o 
qual contém elementos que trabalham nas três etapas da carcinogênese (INCA, 2020).
Os carcinógenos podem ser agentes químicos, físicos ou biológicos. Como químicos, 
atuam na formação de compostos covalentes com o DNA, aumentado a probabilidade 
de erros na inserção de bases durante a replicação. Alguns carcinógenos químicos, além 
de possuir ação mutagênica, podem também inibir a atividade de enzimas reparadoras. 
A história da descoberta da carcinogênese química é pontuada pelas atividades 
ocupacionais que geram aumento epidemiológicos do câncer e consequentemente a 
identificação de substâncias químicas.
As células dos eucariotos superiores são constituídas essencialmente por:
 » membrana celular: parte mais externa; 
 » citoplasma: corpo da célula; 
 » núcleo: contém os cromossomos, que, por sua vez, são compostos de genes. 
Figura 12. Carcinogênese.
 
Citoplasma 
Membrana 
celular 
Núcleo 
Carcinogênese 
Célula 
cancerosa 
Célula normal 
Agente 
cancerígeno 
Fonte: adaptado de INCA, 2020.
Lembre-se de que:
 » o gene é um segmento de DNA;
 » a sequência de um gene é transcrita para produzir uma molécula específica de 
RNA, o mRNA;
 » a informação do mRNA é traduzida em uma sequência específica de aminoácidos 
que formam uma proteína.
31
PATOLOGIA | UNIDADE I
Os genes possuem as informações genéticas que direcionam a produção das proteínas, 
ou seja, o DNA codifica as proteínas, que são transcritas e traduzidas, como veremos 
nos capítulos subsequentes. A sequência linear de nucleotídeos em um gene deve 
corresponder à sequência linear de aminoácidos em uma proteína. Uma vez que o 
conteúdo total da informação de um organismo é o seu genoma, pois ele codifica todas 
as moléculas de RNA, bem como de proteínas que o organismo poderá sintetizar ao 
longo de sua existência.
Além de guardar e transmitir a informação genética, o DNA direciona: quando; em 
quais tipos celulares; e quais as quantidades de cada molécula de RNA e de proteínas 
devem ser produzidas. A compactação do DNA ocorre por meio do auxílio de proteínas 
especializadas que se ligam ao DNA auxiliando o seu enovelamento, evitando que o 
DNA se torne um emaranhado desordenado. Apesar de estar fortemente compactado, é 
surpreendente como o DNA permanece acessível às diversas proteínas dentro da célula, 
que o replicam, reparam e utilizam seus genes para transcrever o RNA e traduzir essas 
informações em proteínas.
O processo de formação do câncer, denominado de carcinogênese ou de oncogênese, 
ocorre lentamente, podendo levar décadas para que uma célula cancerosa se prolifere, 
originando um tumor diagnosticável.
Assim, os efeitos cumulativos de agentes cancerígenos diferentes são os responsáveis 
pelas fases de início, promoção, progressão e inibição do tumor. 
2.1. Carcinogênese 
Nesse sentido, entendemos que a carcinogênese é determinada pela exposição aos 
agentes cancerígenos, bem como pela interação entre eles, levando em consideração o 
tempo e a frequência de exposição. Aqui, devemos considerar também as características 
individuais, que facilitam ou dificultam a instalação do dano celular.
Esse processo é composto por três fases.
2.1.1. Etapa de iniciação 
Os genes sofrem ação dos agentes cancerígenos, que, consequentemente acarretam 
modificações em alguns de seus genes.
Nessa fase de iniciação, as células se encontram geneticamente alteradas, entretanto, ainda 
não é possível detectar um tumor clinicamente. Mas essas células encontram-se “iniciadas”, 
para a ação de um segundo grupo de agentes que atuará no estágio de promoção.
32
UNIDADE I | PATOLOGIA
Figura 13. Início do câncer.
 
AGENTES 
INICIADORES 
Fonte: adaptada de INCA, 2020.
2.1.2. Etapa de promoção 
As células geneticamente alteradas, que passaram pela fase de iniciação, sofrem o efeito 
dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores.
Dessa forma, as células iniciadas são transformadas em células malignas, lentamente 
e gradualmente. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e 
contínuo contato com a substância promotora. Vale ressaltar que, nessa etapa, a 
suspensão do contato com a substância promotora pode interromper o processo de 
tumorigênese. 
Figura 14. Estágio de promoção do câncer.
 
AGENTES 
PROMOTORES 
Fonte: adaptada de INCA, 2020.
2.1.3. Etapa de progressão
Nesse estágio, nós temos uma multiplicação descontrolada e, consequentemente, 
irreversível das células modificadas. Assim, o câncer já está instalado, e permanece 
evoluindo até o aparecimento das primeiras manifestações clínicas da doença. 
 » Os fatores que promovem a iniciação ou progressão da carcinogênese são 
chamados de agentes oncoaceleradores ou carcinógenos. 
33
PATOLOGIA | UNIDADE I
Figura 15. Multiplicação descontrolada das células cancerígenas.
 
Multiplicação 
descontrolada de 
células alteradas 
Acúmulo de células 
cancerosas Tumor 
Fonte: adaptada de INCA, 2020.
As neoplasias, tanto benignas quanto malignas, são doenças genéticas, e as mutações 
que lhes dão origem podem ser hereditariamente transmitidas pela linhagem germinativa 
ou adquiridas nos tecidos somáticos. 
2.2. Os tumores são classificados em benignos ou 
malignos
Quando características micro e macroscópicas não são metastáticas, e mostra 
permanência localizada, além de poder ser retirado por meio de cirúrgica, denominamos 
de tumor benigno.
Lembre-se de que os tumores benignos podem produzir mais do que massas localizadas 
e, eventualmente, são responsáveis por ocasionar doenças graves. São tumores 
autolimitantes, na maioria das vezes, ou seja, que não se propagam entre os tecidos 
adjacentes, não formam metástases.
O termo maligno é utilizado quando falamos em neoplasias, sugerindo que a lesão pode:
 » invadir e destruir estruturas adjacentes;
 » disseminar-se para locais distantes (metástases). 
Os tumores malignos apresentam crescimento sem controle, que podem se espalhar 
para outros tecidos. Por meio de metástases, algumas células neoplásicas conseguem 
entrar na corrente sanguínea ou linfática atingindo outros órgãos, desencadeando uma 
nova massa tumoral. 
A capacidadede migrar e invadir outros tecidos, bem como de drenar nutrientes, resulta 
no que chamamos de caquexia, ou emagrecimento exagerado, perda de funções vitais 
dos tecidos invadidos e morte dos indivíduos.
34
UNIDADE I | PATOLOGIA
Todos os tumores, tanto benignos quanto malignos, possuem dois componentes 
essenciais. 
 » parênquima: constituído por células neoplásicas ou transformadas;
 » estroma: constituído por tecido conectivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias 
derivadas do hospedeiro.
O processo de transformação de uma célula normal em tumoral ou maligna é lento, 
gradual e cumulativo, e pode sofrer influência de muitos fatores ambientais quando 
associados aos fatores herdados.
Um tumor glandular benigno (células rosas, um adenoma) permanece dentro da lâmina 
basal (amarelo) marcando o limite da estrutura normal (um ducto, neste caso). Em 
contrapartida, um tumor glandular maligno (células vermelhas, um adenocarcinoma) 
pode se desenvolver a partir de uma célula tumoral benigna, destruindo a integridade 
do tecido.
2.2.1. Tumor benigno
A designação dos tumores benignos é feita acrescentando-se o sufixo “-oma” ao tipo 
celular originário. Assim, um tumor benigno que surge em tecido fibroso é um fibroma; 
um tumor benigno cartilaginoso é um condroma. 
Eles são classificados, geralmente, com base em seu padrão microscópico e, 
ocasionalmente, com base em seu padrão macroscópico. Outros são classificados por 
suas células de origem. 
O termo adenoma é aplicado, em suma, a neoplasias benignas epiteliais, que produzem 
padrões glandulares; e neoplasias derivadas de glândulas, mas que não apresentam 
necessariamente padrões glandulares. 
Mas também chamamos de adenoma uma neoplasia epitelial benigna que surge das 
células tubulares renais e cresce em padrões do tipo glandular; e uma massa de células 
epiteliais benignas que não produz padrões glandulares, mas têm sua origem no córtex 
suprarrenal. 
2.2.2. Tumor maligno
A nomenclatura que utilizamos para os tumores malignos segue basicamente a 
nomenclatura dos tumores benignos:
 » as neoplasias malignas que aparecem em tecidos mesenquimais “sólidos” são 
denominadas de sarcomas;
35
PATOLOGIA | UNIDADE I
 » as neoplasias malignas que aparecem em células mesenquimais sanguíneas são 
chamadas de leucemias ou linfomas;
 » os sarcomas são nomeados de acordo com o tipo celular de que são compostos, 
ou seja, sua célula de origem. 
Dessa forma:
 » um câncer originado no tecido fibroso é um fibrossarcoma;
 » uma neoplasia maligna composta por condrócitos é um condrossarcoma. 
Vale ressaltar que as neoplasias malignas das células epiteliais são denominadas de 
carcinomas, independentemente do tecido de origem.
2.3. Diferenciação e anaplasia 
A diferenciação e a anaplasia são características encontradas somente nas células 
parenquimatosas. Essas células constituem os elementos transformados das neoplasias. 
A diferenciação das células tumorais parenquimatosas refere-se à extensão em que se 
assemelham às suas células de origem tanto morfologicamente quanto funcionalmente. 
2.4. Metástase
A metástase é encontrada exclusivamente em células malignas quando a invasão e a 
migração das células tumorais ocorrem por via sanguínea ou linfática. De maneira geral, 
os tumores mais agressivos e com maiores taxas de replicação têm maior probabilidade 
de metastizar. Uma vez que ocorre a metástase, a capacidade de cura e a eficácia do 
tratamento diminuem consideravelmente.
Para que um tumor consiga progredir, uma série de genes, incluindo aqueles que 
iniciaram o processo de transformação celular, deve sofrer modificações. 
O processo de metástase é extremamente seletivo para as poucas células que conseguem 
produzir vasos, pelo processo que chamamos de angiogênese.
Após atingirem um tamanho específico, por meio da multiplicação inicial descontrolada, 
os tumores não conseguem mais sobreviver por meio de uma simples adsorção de 
nutrientes do parênquima adjacente. Então, as células tumorais precisam se mover e 
invadir as células vizinhas, os tecidos e as cápsulas. 
Para tanto, as células cancerosas precisam destacar-se das outras, perdendo, 
consequentemente, sua adesão. 
36
UNIDADE I | PATOLOGIA
Durante a fase do crescimento tumoral, essa adesão era extremamente importante para 
a sobrevivência, bem como para a proliferação das células cancerosas. 
Uma vez capazes de permear paredes como a dos vasos, as células tumorais deverão 
embolizar e conseguir sobreviver na corrente sanguínea, onde estarão totalmente 
vulneráveis ao ataque de uma série de mecanismos do sistema imune de reconhecimento 
e eliminação. Caso essas células cancerígenas consigam embolizar e sobreviver na 
corrente sanguínea, elas ainda terão que conseguir aderir em leitos capilares distantes, 
extravasar e multiplicar-se dentro do parênquima de outros órgãos. 
Figura 16. Tumores benignos versus tumores malignos.
 
Lúmen Lâmina basal 
Ducto normal Tumor benigno Tumor maligno 
Fonte: adaptada de Alberts et al., 2017.
Todas essas etapas requerem produtos originários de ativação, bem como de desativação 
de uma sequência de genes. Alguns tumores são capazes de produzir fatores químicos 
que atraem plaquetas.
Essas plaquetas fixam-se ao redor da célula cancerígena, escondendo-a do sistema 
imune, além de prover suprimento rico em fatores de crescimento, auxiliam a 
sobrevivência da célula tumoral circulante. 
A circulação sanguínea consegue explicar, em grande parte, o porquê de as metástases 
acontecerem preferencialmente em alguns tecidos. As células tumorais que atingem 
o leito vascular seguem o fluxo que, inicialmente, as levará aos pulmões. Vale ressaltar 
que apenas o intestino consegue mandar seu fluxo sanguíneo primeiro para o fígado, 
o que explica ser um dos órgãos mais acometidos por metástases. 
Classicamente, podemos entender que as metástases são “implantes” secundários de 
um tumor, ou seja, são células cancerígenas descontínuas com o tumor primário e, 
portanto, localizadas em tecidos distantes.
37
PATOLOGIA | UNIDADE I
Nem todos os cânceres possuem capacidade equivalente de se metastatizar, mas essa 
capacidade identifica uma neoplasia como maligna. 
Em um extremo, encontramos os carcinomas de células basais da pele e a grande maioria 
dos tumores primários do sistema nervoso central. Esses possuem alta invasividade local, 
mas raramente se metastatizam.
Na outra extremidade estão os sarcomas osteogênicos (ósseos), que facilmente se 
metastatizam para os pulmões. Aproximadamente 30% dos indivíduos com tumores 
sólidos recém-diagnosticados possuem metástases clinicamente evidentes. Nesse 
sentido, cerca de 20% dos indivíduos com câncer possuem metástases ocultas no 
momento do diagnóstico (INCA, 2020).
Alguns estudos em modelos murinos indicaram que poucas células malignas, menos 
de uma a cada mil que permeiam a corrente sanguínea, são capazes de estabelecer um 
tumor detectável no novo local.
Algumas células cancerígenas preferem determinados tecidos para se alojar, por 
exemplo, o câncer de próstata que promove metástase para os ossos. 
Para tanto, essas células cancerígenas precisam possuir moléculas de adesão à parede 
interna dos vasos sanguíneos que são capazes de atravessar determinados tecidos para 
onde seletivamente conseguem migrar. 
Geralmente, quanto mais anaplásica e maior for a neoplasia primária, maior será a sua 
disseminação metastática.
Sabe-se que alguns cânceres extremamente pequenos são capazes de metastatizar, em 
contrapartida, algumas lesões visivelmente grandes não metastizam.
A metástase prejudica muito e pode obstar a possibilidade de cura da doença; assim, 
claramente, entendemos que, juntamente com a prevenção do câncer, nenhum progresso 
seria mais interessante do que a prevenção das metástases. 
Em geral, as neoplasias malignas disseminam-se por três vias: 
 » disseminação por semeadura nas cavidades corporais;
 » disseminação linfática;
 » disseminação hematogênica. 
A disseminaçãopor semeadura acontece quando as neoplasias conseguem invadir uma 
cavidade corporal natural. Esse modo de disseminação é uma característica forte das 
neoplasias de ovário.
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UNIDADE I | PATOLOGIA
Muitos fatores são essenciais para a progressão de um clone tumoral primário em 
fenótipos mais agressivos com invasão e metastatização. Estes fatores são interessantes, 
pois geram diferentes fenótipos, auxiliando o diagnóstico e a caracterização dos padrões 
de comportamento tumoral. Alguns desses fatores são:
 » caracterização e reconhecimento de genes envolvidos tanto no reconhecimento 
quanto no reparo e na programação da morte celular de células anômalas; 
 » caracterização de genes que estejam envolvidos no controle imunológico de 
reconhecimento, reparo ou destruição das células danificadas; 
 » genes capazes de interferir na capacidade de multiplicação à distância;
 » genes capazes de invadir tecidos circunjacentes;
 » fatores angiogênicos capazes de prover aporte nutricional às células de crescimento 
acelerado, aqui podemos destacar o gene VEGF.
A disseminação tumoral geralmente acontece em cinco etapas: 
 » invasão e infiltração de tecidos subjacentes por células tumorais: ocorre quando a 
célula tumoral consegue atravessar pequenos vasos linfáticos e sanguíneos; 
 » liberação na circulação de células neoplásicas: ocorre tanto nas células isoladas 
quanto nas células que se apresentam como pequenos êmbolos; 
 » sobrevivência das células cancerígenas na circulação; 
 » retenção das células cancerígenas nos leitos capilares de órgãos distantes; 
 » extravasamento das células cancerígenas dos vasos linfáticos ou sanguíneos, 
seguido do crescimento das células tumorais disseminadas. 
Ao longo de todo esse processo, vários fatores mecânicos e imunológicos precisam 
ser superados pelas células neoplásicas, para que elas consigam implantar-se em um 
novo órgão. Nesse novo órgão ou tecido, a célula metastizada precisa ter crescimento 
autônomo em relação ao tumor primário. 
Uma célula típica possui membrana envoltória, plasmática ou nuclear, núcleo e 
citoplasma. O núcleo fica imerso no citoplasma, o qual é formado por um material 
semifluido (citossol). No citoplasma, temos também as organelas, que podem estar 
presentes ou ausentes, dependendo de cada tipo de célula.
Em sua composição, há também:
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PATOLOGIA | UNIDADE I
 » Proteínas: podem ser classificadas em proteínas estruturais (citoesqueleto 
das organelas, filamentos contráteis dos músculos, dentre outros) e proteínas 
globulares (enzimas);
 » Carboidratos: a maior parte compõe as moléculas de glicoproteína;
 » Lipídeos: incluem os fosfolipídios e colesterol.
 » Os genes são partes do cromossomo e determinam as características das 
proteínas, além da divisão celular. 
 » Organelas, incluindo o retículo endoplasmático, aparelho de Golgi, lisossomos, 
peroxissomos, mitocôndrias, centríolos e microtúbulos.
Para que o tumor se desenvolva, é necessário que:
 » cada célula tenha uma mutação somática inicial; 
 » essas células cancerosas consigam escapar do controle regulatório; 
 » elas se multipliquem rapidamente.
Assim, o conjunto de células mutante formará o tumor, cujas células são todas 
descendentes da célula original.
A célula cancerosa possui tanto alterações nucleares quanto alterações citoplasmáticas. 
No núcleo, as mutações podem causar alterações em somente um gene, assim como 
podem existir alterações em um cromossomo inteiro. 
No citoplasma, existe alteração nas proteínas produzidas, desencadeando 
consequentemente alterações nos receptores, nas enzimas, nas proteínas estruturais, 
aumentando a eletronegatividade da membrana. 
Vale ressaltar que há alteração no tamanho celular, assim a relação núcleo citoplasma 
também é alterada.
Os microtúbulos e centríolos sofrem modificações pontuais acarretando alterações 
na estrutura celular, ou seja, há pleomorfismo. O número de ribossomos aumenta, 
entretanto, ocorre diminuição de retículos e do aparelho de Golgi. Geralmente, há 
redução de lisossomos. 
O câncer é causado por alterações na estrutura genética do ácido desoxirribonucleico, 
o DNA. Essas mutações não reparadas pela maquinaria genética ocasionam células 
defeituosas, que podem multiplicar-se sem controle. 
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UNIDADE I | PATOLOGIA
Cada célula normal recebe informações do DNA de como devem multiplicar-se, 
dividir-se, diferenciar-se e morrer. Na presença de qualquer erro em alguma dessas 
etapas, podemos ter uma célula alterada que consiga evadir-se do sistema imune e da 
programação de morte celular, originando diferentes tumores.
A maioria das células cancerosas multiplica-se de maneira desordenada e descontrolada. 
Como já vimos, essas células se dividem mais rapidamente do que as células normais, e 
o crescimento celular torna-se contínuo. O excesso de células vai invadindo de maneira 
progressiva todo o organismo. 
Geralmente, as células cancerosas possuem a capacidade de formar novos vasos 
sanguíneos, auxiliando na sua nutrição contínua, o que auxilia o crescimento 
descontrolado. O acúmulo dessas células desordenadas dá origem aos tumores malignos.
Uma célula com câncer apresenta probabilidade de se desprender do tumor e de se 
deslocar. Invadem, no início, o tecido mais próximo, chegando dentro de um vaso 
sanguíneo ou linfático e, assim, espalha-se, alcançando órgãos mais distantes do lugar 
que o tumor começou, ocasionando o que conhecemos como metástase. 
Conforme a célula com câncer vai trocando as células sem o câncer, o tecido invadido 
vai diminuindo sua funcionalidade suas funções. 
Figura 17. Desenvolvimento de uma célula normal e uma célula cancerosa.
 
Divisão 
celular 
Célula 
saudável 
Mudanças 
genéticas 
Célula 
cancerosa 
Duplicação da célula 
cancerosa Divisão da célula 
cancerosa 
Tumor maligno 
Tecido 
saudável 
Fonte: adaptada de Macdonald; Ford; Casson, 2005.
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PATOLOGIA | UNIDADE I
Lembre-se de que o metabolismo celular das células cancerosas é totalmente voltado 
para a obtenção rápida de energia, com o intuito de manter a alta taxa de divisão celular, 
a multiplicação descontrolada.
2.5. As células cancerosas são menos diferenciadas 
Modificações na expressão gênica durante a oncogênese gera uma síntese de enzimas 
predominantes na fase embrionária, que aceleram vias metabólicas menos complexas. 
Assim, captam aminoácidos em uma velocidade ímpar, realizando glicólise com mais 
eficiência. Essa indiferenciação, portanto, permite perda das funções específicas da célula.
As células cancerosas apresentam adesividade reduzida, que é causada por: 
 » irregularidades da membrana;
 » redução ou ausência de estruturas juncionais;
 » redução de moléculas de adesão (caderinas);
 » redução de fibronectinas; 
 » eletronegatividade na face externa repelindo estaticamente outras células. Isso 
acontece porque há redução de Ca+2, capaz de neutralizar as cargas negativas;
 » liberação de enzimas proteolíticas que alteram o glicocálice;
 » irregularidade nas microvilosidades, o que diminui consequentemente o contato 
entre as células;
 » aumento do ácido siálico nas proteínas da membrana, o que diminui a adesividade 
da célula ao colágeno e à fibronectina;
 » perda da inibição por contato, permitindo que as células cancerosas não parem 
de se dividir.
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CAPÍTULO 3 
EVASÃO DA MORTE CELULAR: PATOGENICIDADE DO 
CÂNCER
Neste item, discutiremos e analisaremos como ocorre a evasão da morte celular pelas 
células, e entenderemos como a célula cancerosa consegue se desenvolver aceleradamente. 
3.1. Evasão da morte celular 
Como discutimos, a morte celular programada é uma via de morte celular induzida 
por um programa totalmente regulado, em que as células destinadas a morrer ativam 
várias enzimas que degradam seu próprio DNA, bem como as suas proteínas nucleares 
e citoplasmáticas. 
Sabemos que o acúmulo de células neoplásicas resulta tanto da ativação dos oncogenes 
promotores de crescimento quanto da inativação dos genes de tumor