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VETWEB AVA Aula 5 - Farmacologia Veterinária: Drogas Anti-inflamatórias não Esteroidais Preferenciais e Seletivas Prof.ª Dra. Waleska Dantas Sumário 1 - Drogas preferenciais COX-2 2 - Drogas seletivas COX-2 3 - Inibidores da COX com fraca ação anti-inflamatória 4 - Propriedades de outros AINES Nesta aula, vamos aprender sobre as drogas preferenciais e seletivas COX-2, bem como conhecer as drogas inibidoras da COX com fraca ação anti-inflamatória. Além disso, veremos, ainda, as propriedades de outros anti-inflamatórios não esteroidais. 1. Drogas preferenciais COX-2 As ações de todas as drogas anti-inflamatórias ocorrem devido a uma injúria na membrana celular e posteriormente da expressão da enzima fosfolipase A 2 ,que aumenta as atividades para gerar o ácido araquidônico. Esse ácido araquidônico faz a ativação das vias das ciclo-oxigenases (COX) 1 e 2. A COX-1 enquadra-se como construtiva ou fisiológica, gerando respostas benéficas a ação inflamatória para o organismo e a COX- 2 como indutiva. Sendo assim, os fármacos vão ser preferenciais da COX-2 , atuando de forma mais significativa na via indutiva do processo inflamatório, com intuito de inibi-lo. Derivados do ácido carboxílico a) Ácido propiônico Carprofeno: usado para analgesia pré e pós-operatória e osteoartrites. Possui baixa ação sobre COX-1 (menos efeitos colaterais) e AINES (Anti-inflamatórios não esteroidas) mais seguros. É bem tolerado por gatos em dose única. Exemplo: Carprofeno, usado para problemas articulares e ósseos, principalmente em cães. Figura 1 - Carproflan, como apresentação veterinária comercial do carprofeno. Principal representante do grupo dos oxicans Meloxicam: boa ação antipirética/analgésica, inibidor preferencial de COX-2, ação condroprotetora e pode ser usado em todas as espécies animais. - Meia vida: em cães (12 a 36 horas), equinos (3 horas), bovinos (13 horas) e suínos (4 horas). 2. Drogas seletivas COX-2 Uma droga é seletiva COX-2 quando atua quase que 100% apenas em cima da própria COX-2 , não tendo nenhuma ação na COX-1. Essas drogas são denominadas coxibes . Veja a seguir as vantagens e desvantagens de utilizá-las na medicina veterinária. Vantagens Menor potencial ulcerogênicos: os medicamentos não possuem potencial de gerar úlceras, com isso os animais não terão sangramentos, vômitos e desconforto gastrointestinal. Ação analgésica e antitérmica . Ação antitumoral: os medicamentos inibem certas citocinas presentes nos tumores. Desvantagens Não tem ação sobre tromboxanos: os tromboxanos possibilitam o aumento da agregação plaquetária. Sem isso pode correr uma coagulação intravascular. Possui atividade pró-trombótica: pode gerar coagulação intravascular disseminada. Cães são menos sensíveis que os felinos: principalmente em processos inflamatórios sistêmicos. Figura 2 - Exemplo de apresentação comercial: Previcox (Firocoxib). Inibidores seletivos da COX-2 1) Celecoxibe: é 375 vezes mais seletivo por COX-2, possuindo menos efeitos colaterais e nenhuma ação sobre tromboxanos e plaquetas. 2) Rofecoxibe: 800 vezes mais seletivo por COX-2, sendo isento de efeitos colaterais e efeitos sobre agregação plaquetária. 3) Firocoxibe: controle da dor e da inflamação associada a osteoartrite em cães e equinos, particularmente, para a osteoartrite crônica. Em equinos pode ser utilizado por até 14 dias, com possíveis efeitos colaterais leves. Os filhotes menores de 7 meses são sensíveis podendo ir à óbito. 3. Inibidores da COX com fraca ação anti-inflamatória Algumas drogas consideradas anti-inflamatórias não influenciam de forma adequada as COXs, inibindo principalmente a dor e o aumento de temperatura (febre). Sendo assim, são considerados anti-inflamatórios fracos, mas com boa ação analgésica e antipirética. Veja a seguir as drogas consideradas inibidores da COX com fraca ação anti-inflamatória e suas características. Paracetamol ou acetaminofen Possui alto pKa (pH do meio da droga dissociada) e baixa taxa de ligação a proteínas (PTN) plasmáticas → diferentes dos outros AINES. Boa ação antipirética e analgésica por inibição da formação de PGs (prostaglandinas) no cérebro. Atua diretamente no centro termorregulador e da dor. Os gatos são extremamente sensíveis ao paracetamol devido à dificuldade em conjugação pela glicuroniltransferase. Bloqueia os pirogênios endógenos no centro hipotalâmico. Figura 3 - Apresentações comerciais do paracetamol disponíveis no mercado (uso humano). Atenção: quando utilizados em animais, usa-se em poucas situações, apenas como antitérmico. Vale lembrar-se de não administrar em felinos. Dipirona Ação sobre SNC (sistema nervoso central) realizando antagonismo dos receptores glutaminérgicos e sinergismo dos receptores da serotonina. Bastante seguro em relação aos efeitos colaterais (renais e gastrointestinais). Excelente ação antifebril e moderada ação analgésica. Figura 4 - Apresentações comerciais da dipirona: (A) Veterinário; (B) Humano. Observações: A apresentação veterinária é de forma injetável, administrada via subcutânea, intramuscular e intravenosa. A dipirona pode ser usada amplamente em todas as espécies, diferentemente do paracetamol. 4. Propriedades de outros AINES Veja a seguir as características de outros AINES que não foram classificados nas categorias vistas anteriormente. Dimetil sulfóxido (DMSO) Subproduto do processamento da madeira, considerados como excipientes. Aplicação tópica, em mucosas e injetáveis - bem absorvido (apolar). Removem os radicais livres (principalmente hidroxilas OH - ). Ação analgésica, bloqueando a condução nociceptiva (via aferente) nas áreas inflamadas. Inibe a quimiotaxia (o aumento do processo inflamatório). Reduz a agregação plaquetária e a formação de trombos. Atravessam a barreira hematoencefálica, reduzindo a formação de PGs no SNC. Por isso é utilizado em traumas cerebrais e de coluna. Atenção: é essencial o uso de luvas ao manipular o DMSO, pois pode ser cancerígeno em humanos. Figura 5 - Apresentação comercial injetável do DMSO, para uso veterinário. Vantagens: Absorção rápida. Utilizado em cães com otites e TCE (trauma crânioencefálico) Utilizado em equinos com TCE, traumas de coluna e doenças articulares. Desvantagens: Possíveis ocorrências de edema e/ou eritema, desidratação cutânea, prurido e alopecia. Glicosaminoglicanos Os glicosaminoglicanos são classificados em poli e monossulfatados, ácido hialurônico e polissulfato de pentosana. A maioria é natural (exceto: pentosana), auxiliando na ressíntese cartilaginosa, principalmente em doenças articulares. Figura 6 - Apresentações comerciais de glicosaminoglicanos para uso em animais. a) Glicosaminoglicanos polissulfatados São classificados como heparinoides, inibindo a produção de radicais livres, de C3a e C5a, de enzimas leucocitárias e de metaloproteinases. Estimula a produção do ácido hialurônico pelos sinoviócitos. Atividade anabólica, estimulando os condrócitos a produzir substâncias e a reparar a cartilagem danificada. b) Glicosaminoglicanos monossulfatados c) Glicosaminoglicanos: ácido hialurônico Melhora a viscosidade e fluidez do líquido sinovial. Promove a regeneração cartilaginosa. Reduz a migração celular. Indicado em casos de sinovites e capsulites leves. É um polianiônico não sulfatado.