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VETWEB AVA Aula 4 - Farmacologia Veterinária: Drogas Anti-inflamatórias não Esteroidais não Seletivas Prof.ª Dra. Waleska Dantas Sumário 1 - Conceitos e considerações sobre anti-inflamatórios não esteroidais 2 - Classificação dos AINES quanto ao mecanismo de ação 3 - Drogas não seletivas (COX-1 e COX-2) Nesta aula, vamos aprender conceitos e considerações sobre os anti-inflamatórios não esteroidais, bem como as classificações deles quanto ao seu mecanismo de ação. Veremos, ainda, quais as drogas não seletivas, ou seja, que atuam na COX-1 e COX-2. 1.  Conceitos e considerações sobre anti-inflamatórios não esteroidais Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) são consideradas substâncias não narcóticas que possuem atividade analgésica, anti-inflamatória e antipirética. Podem ser classificados quanto a sua estrutura química ou por sua atividade específica sobre enzimas pró-inflamatórias ( COX-1 e COX-2 ). Não produzem sedação ou ataxia, são bem tolerados, causam poucos efeitos adversos e auxiliam nos sinais cardinais (dor e edema) da inflamação. Os AINES também podem ser utilizados em casos de neoplasias, doenças autoimunes. Veja a seguir as enzimas pró-inflamatórias essenciais no processo de ação dos medicamentos. Ciclooxigenase 1 (COX-1) Presente em quase todos os tecidos do organismo (vasos sanguíneos, plaquetas, estômago, intestino, rins). Está associada à produção de prostaglandinas e resulta em diversos efeitos fisiológicos, como: proteção gástrica, agregação plaquetária, homeostase vascular, manutenção do fluxo sanguíneo renal. Denominada de enzima constitutiva. Ciclooxigenase 2 (COX-2) É expressa primariamente por células envolvidas no processo inflamatório, como macrófagos, monócitos e sinoviócitos. Induzida pelas citocinas (IL-1, IL-2 e fator de necrose tumoral [TNF]) em: rins, cérebro, ovário, útero, cartilagem, ossos e endotélio vascular. Denominada de enzima indutiva, está presente nos locais de inflamação. Figura 1 - Via de ativação celular das COX-1 e 2. 2.  Classificação dos AINES quanto ao mecanismo de ação Os AINES estão classificados em três grupos distintos. Veja a seguir: 1) Os que inibem , praticamente, de igual modo as duas isoformas , sem preferência por uma delas, designam-se por inibidores sem seletividade (são exemplos o ibuprofeno, o naproxeno e o ácido acetilsalicílico). 2) Os inibidores seletivos são os que têm preferência para uma das isoformas, maioritariamente a COX-2 , (nimesulida e o meloxicam). 3) Os inibidores específicos , que inibem de forma quase exclusiva a COX-2 (rofecoxibe e celecoxibe). Importante: mesmo com processos inflamatórios ocorrendo em locais diferentes, há necessidade de escolha de um anti-inflamatório que mais se adeque a espécie em questão, tendo em vista que alguns animais possuem sensibilidade a determinados fármacos dentro dos grupos citados. Exemplos: Ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, dipirona, dimetilsulfóxido (injetável, gel), fenilbutazona, carprofeno, meloxicam, carprofeno. Efeitos colaterais: 3. Drogas não seletivas (COX-1 e COX-2) Será visto agora quais são as drogas que compõem o grupo das não seletivas (COX-1 e COX-2) , juntamente com os seus grupos químicos. Derivados do ácido enólico a) Pirazolonas: fenilbutazona Usada em equinos desde a década de 50, principalmente em casos de inflamações ósseas, articulações e em cólicas agudas. Possui meia vida de 8 a 12 horas. Atenção: o uso é restrito em gatos e cães. Em felinos pode causar intoxicação. Em cães pode levar a ulceração gástrica. Figura 3 - Exemplo de apresentação comercial do fenilbutazona. Derivados do ácido carboxílico a) Ácido acetilsalicílico - a ções: analgésicas, antipiréticas, inibição plaquetária, sem ação sobre a produção de superóxidos (radicais livres), inibe a cicloxigenase e em altas doses a lipoxigenase. b) Ácido salicílico: usado como queratolítico (auxilia na remoção de gordura da pele do animal), possuindo efeitos irritantes (uso tópico). c) Ácido acético - Diclofenaco: ação dual (COX 1 e 2), com alta potência anti-inflamatória e analgésica. Atenção: em cães acarreta o desenvolvimento de ulcerações gástricas, portanto, NÃO RECOMENDADO! Figura 4 - Apresentações comerciais das AINES não seletivas, derivadas de ácidos carboxilícos: (A) Ibuprofeno; (B) Ácido salicílico. d) Ácidos aminonicotínicos Flunixin Meglumine: Não aplicar em pacientes em recuperação anestésica: a baixa pressão pode potencializar os efeitos sobre os rins. Em caso de choque endotóxico: usar ¼ da dose (inibição moderada da produção de eicosanoides). Boa ação analgésica e anti-inflamatória em equinos - cólicas. Atenção: não recomendado para cães, pois pode levar a toxicidade renal aguda. Figura 5 - Exemplos de apresentação comercial do Flunixin Meglumine. e) Ácido propriônico Naproxeno: Potente ação anti-inflamatória, antipirética e analgésica, usado no tratamento de miosites em equinos (meia vida de 5 a 6 horas). Em cães: meia vida longa, de 35 a 74 horas (reciclagem do metabólito ativo da droga pelo ciclo entero-hepático). Mais utilizados dos ácidos propiônicos (COX-1 e 2). Cetoprofeno: Ação dual (COX-1 e 2), sendo antagonistas das bradicininas para estabilização das membranas. Mais seguro e eficiente AINES derivado do ácido propiônico, sendo 50 a 100 vezes mais potente que a fenilbutazona. Equinos: usado nos casos de cólica e desordens musculoesqueléticas. Terapia: não ultrapassar 5 dias.