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13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 1/65 PROCESSOS BIOLÓGICOS CAPI�TULO 2 - PRINCIPAIS ENGRENAGENS DA MAQUINARIA CELULAR Nıćolas Murcia / Vinicius Canato Santana 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 2/65 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 3/65 Introdução As células são as unidades estruturais e funcionais dos seres vivos. Esta constatação corrobora com o conceito da “teoria celular”, que de�ine que os seres vivos têm constituição celular. Nos tecidos corporais dos organismos animais, cumprem inúmeras funções especializadas, as quais relacionam-se, principalmente, à reprodução, ao desenvolvimento, à manutenção e à hereditariedade. Em comum, as células procarióticas e eucarióticas apresentam caracterı́sticas importantes, como a constituição de membranas biológicas que têm a extraordinária função de proteger e regular a maioria das funções celulares. Além disso, no meio interno das células eucarióticas, há inúmeras organelas que cumprem funções especı́�icas e colaboram para a compreensão das funções dos tecidos e sistemas de órgãos, assim como de disfunções orgânicas. Porém, as unidades biológicas da vida não estão limitadas às estruturas e suas atividades. Em nı́vel molecular, entendemos como os processos biológicos de saúde e de doença podem estar relacionados com o genoma dos seres vivos, principalmente, nos mecanismos de replicação, transcrição, tradução e regulação do material genético, caracterı́stico de cada ser vivo. Fique atento ao conteúdo didático deste capı́tulo e bons estudos! 2.1 Membranas biológicas As células são compartimentadas externa e internamente por membranas, �inas camadas com espessura que variam de 7 nm a 10 nm. As membranas exercem atividades variadas e complexas nas células, entre as quais: seleção de solutos, impedindo trocas aleatórias de compostos entre os meios intra e extracelulares; formação de vesı́culas de transporte de substâncias nos processos de endo e exocitose; reconhecimento e adesão intercelular através da matriz extracelular, e interação com substâncias sinalizadoras, como hormônios e neurotransmissores, por meio de receptores. 2.1.1 Estrutura e função das membranas biológicas Ao microscópio eletrônico, as membranas apresentam-se como camadas duplas. De origem lipı́dica, são formadas basicamente por fosfolipı́dios, proteı́nas e colesterol. Observe nas �iguras a seguir a estrutura das membranas. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 4/65 A seguir, você estudará sobre os componentes lipı́dicos da membrana. Componentes lipídicos de membrana Você sabia que os fosfolipı́dios têm propriedade an�ipática? Isso signi�ica que são moléculas que possuem domı́nios hidrofı́licos (cabeça polar) e domı́nios hidrofóbicos (cadeias hidrocarbonadas apolares). Para saber mais sobre esse tema clique nas setas a seguir. Figura 1 - Membrana celular: microgra�ia da membrana plasmática de hemácia, sendo que A mostra a membrana separando os meios intra (área escura) e extracelular (área clara), e B é a representação esquemática de membrana celular e seus componentes lipı́dicos e proteicos. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 565. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 5/65 Observe na imagem a seguir as partes tı́picas de uma molécula de fosfolipı́dio. O colesterol, molécula an�ipática, se encontra intercalado entre os fosfolipı́dios, atenuando a mobilidade e a �luidez da membrana. Isso ocorre devido à sua estrutura rı́gida esteróide, que contribui com a caracterı́stica de barreira seletiva da bicamada. Esta caracterı́stica dos fosfolipı́dios é crucial para a compreensão da organização das membranas nos organismos vivos que são constituı́dos por grandes quantidades de água. O fosfolipı́dio mais abundante das membranas é a fosfatidilcolina. Outros tipos podem estar presentes em concentrações variadas, tanto na superfı́cie das células quanto nas organelas. Nas membranas, a composição por fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina e fosfatidilinositol é mais abundante na monocamada interna; por sua vez, es�ingomielina e fosfatidilcolina são mais presentes na monocamada externa da membrana plasmática. Alguns fosfolipı́dios podem ainda estar ligados a carboidratos, formando, assim, glicolipı́dios. Figura 2 - Partes da fosfatidilcolina, respectivamente: esquema (A), fórmula quı́mica (B) e modelo de preenchimento espacial (C). Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 567. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 6/65 Normalmente, as membranas possuem estrutura �luida, sendo variável de acordo com o grau de saturação dos ácidos graxos das cadeias hidrocarbonadas (quanto mais insaturações, maior a �luidez; quanto mais saturações, maior a rigidez). Veja na �igura a seguir a movimentação de molécula lipı́dica na bicamada. Figura 3 - Estrutura do colesterol, respectivamente: fórmula quı́mica (A); esquema (B) e modelo de preenchimento espacial (C). Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 568. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 7/65 Por esta propriedade, os componentes da bicamada podem ser deslocados lateralmente pela superfı́cie da membrana, mas também de uma monocamada para outra. Esse tipo de movimento é denominado �lip-�lop. Componentes proteicos de membrana Além do fosfolipı́dios, as membranas celulares são constituı́das por proteı́nas, cuja razão lipı́dio: proteı́na é equilibrada, na maioria das vezes. Porém, há membranas nas quais as quantidades de lipı́dios e de proteı́nas são bastante diferentes. Exemplos clássicos são as bainhas de mielina dos neurônios, ricas em lipı́dios de diversas naturezas, e da membrana interna das mitocôndrias, em que são observadas grandes quantidades de proteı́nas do complexo enzimático. Proteínas de membrana As proteı́nas de membrana podem ser classi�icadas como periféricas quando estão associadas à superfı́cie externa da célula, ou seja, às cabeças dos fosfolipı́dios da monocamada externa ou a proteı́nas integrais. As proteı́nas classi�icadas como integrais recebem esta denominação por estarem inseridas na membrana, atravessando a bicamada de um lado a outro (proteı́nas transmembrana). Porém, há proteı́nas que despontam em uma das superfı́cies da membrana, a partir do cerne hidrofóbico da bicamada. Observe na �igura as moléculas das proteı́nas integrais, imersas na camada lipı́dica. Figura 4 - Difusão transversal �lip-�lop na bicamada lipı́dica. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 570. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 8/65 Proteı́nas e aminoácidos possuem duas extremidades caracterı́sticas: terminal carboxila e terminal amina. Nas membranas, esses terminais, geralmente, estão associados aos meios aquosos intracelulares (extremidade carboxila) e extracelulares (extremidade amina), locais onde há predomı́nio de aminoácidos hidrofı́licos. No cerne da membrana, local em que estão dispostos os ácidos graxos dos fosfolipı́dios, grande quantidade dos aminoácidos dessas proteı́nas são hidrofóbicos. Veja, na �igura a seguir, formas de associação de proteı́nas à bicamada lipı́dica. Figura 5 - MoléculasUnidades monoméricas dos ácidos nucleicos são os nucleotídeos de DNA e RNA Tanto o DNA quanto o RNA são considerados biopolı́meros, cuja constituição monomérica (unidade constitutiva) é feita por nucleotı́deos. Os nucleotı́deos se associam ordenadamente em cadeias polinucleotı́dicas. Esse processo de polimerização será detalhado, na sequência, nos processos de replicação do DNA e transcrição de genes. Os nucleotı́deos são constituı́dos por três estruturas distintas: base nitrogenada, estrutura cı́clica, que contém átomo de nitrogênio; pentose, monossacarı́deo (açúcar simples) de cinco carbonos; e grupo fosfato. A pentose ocupa a região central do nucleotı́deo, estando a ela associada a base nitrogenada e o grupo fosfato. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 50/65 Na imagem, os componentes estão presentes no DNA e RNA e incluem o açúcar (desoxirribose ou ribose), o grupo fosfato e a base nitrogenada. As bases são bases pirimidinas (citosina, timina no DNA e uracila no RNA, um anel) e as bases purinas (adenina e guanina, dois anéis). O grupo fosfato está ligado ao carbono 5'. O carbono 2' liga-se a um grupo hidroxila na ribose, mas nenhuma hidroxila (apenas hidrogênio) na desoxirribose. Bases nitrogenadas No total são conhecidas quatro categorias de bases nitrogenadas nas moléculas de DNA e que são sempre lembradas por suas letras iniciais A, G, C e T. Assim, “A” é atribuı́do à adenina, “G” à guanina, “C” à citosina e “T” à timina. Além disso, as bases adenina e guanina são classi�icadas como purinas, uma vez que apresentam, estruturalmente, dois anéis de carbono e nitrogênio. Já as bases citosina e timina são pirimidinas, sendo constituı́das por um anel de carbono e nitrogênio. Observe, na imagem a seguir, as diferentes bases nitrogenadas. Figura 26 - Nucleotı́deos constituem o DNA e o RNA. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 76. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 51/65 No RNA, há nucleotı́deos como bases adenina, guanina e citosina, porém não timina, mas sim outra pirimidina, uracila, na qual é referida a letra “U”. Pentoses Como citado anteriormente, o monossacarı́deo de cinco carbonos no DNA é a desoxirribose e no RNA é a ribose, ambos com estrutura bastante parecidas. Diferem pelo ligante do carbono dois ser uma hidroxila na ribose e um hidrogênio na desoxirribose. Os carbonos da pentose são numerados como na �igura. Dessa forma, a pentose tem a base associada ao seu carbono 1', e o fosfato ao carbono 5'. Ao serem incorporados à cadeia polinucleotı́dica nascente do DNA ou do RNA, os fosfatos unem o carbono 3 da pentose de um nucleotı́deo com o carbono 5 da pentose de um próximo nucleotı́deo. Figura 27 - Bases purinas e pirimidinas. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 76. Figura 28 - Pentose dos nucleotı́deos de DNA e RNA. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 76. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 52/65 Fosfato Nos nucleotı́deos há um grupo fosfato, variando para grupos de três fosfatos naqueles que serão incorporados à cadeia polinucleotı́dica nascente. Ao serem associados à cadeia do DNA ou do RNA, os dois grupos acabam perdendo fosfato. Nestas ligações, os fosfatos unem o carbono 3 da pentose de um nucleotı́deo com o carbono 5 da pentose do próximo nucleotı́deo. Cadeias polinucleotídicas As cadeias de polinucleotı́deos vão sendo originadas quando nelas são incorporados nucleotı́deos. Dessa forma, a estrutura da cadeia tem extremidades diferentes. Sendo assim, na extremidade 5' há um grupo fosfato, e na extremidade 3', uma hidroxila. Por isso, no DNA, a orientação da direção é dita 5' para 3'. A hidroxila do carbono 3 da pentose de um nucleotı́deo se associa ao grupo fosfato, ligado ao carbono 5 de outro por ligação fosfodiéster. Figura 29 - Fosfatos estão normalmente ligados à hidroxila C5 da ribose ou desoxirribose (especi�icado como 5’). Os mais comuns são mono-, di- e trifosfatos. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 76. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 53/65 Estrutura da dupla hélice do DNA As cadeias de DNA são dispostas em uma estrutura de dupla hélice, com duas �itas complementares associadas, sendo que as pentoses e os fosfatos localizam-se na porção externa da hélice, formando um esqueleto de açúcar- fosfato. Já as bases nitrogenadas são projetadas para o interior da molécula e, dessa forma, lembram degraus de uma escada em caracol. Pareadas, as bases nitrogenadas são mantidas unidas entre si por interações intermoleculares do tipo ponte de hidrogênio (ligações hidrogênio). Figura 30 - Exemplo de como se forma a ligação fosfodiéster. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 7. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 54/65 Essa con�iguração da molécula de DNA, permite que as informações genéticas permaneçam armazenadas em sequências lineares para serem codi�icadas em proteı́nas. Para saber mais sobre esse tema, clique nas setas a seguir. Figura 31 - Quatro unidades de nucleotı́deos do DNA. Cada uma é composta de açúcar-fosfato ligado à base (A). Os nucleotı́deos são ligados em cadeias polinucleotı́dicas com uma cadeia principal de açúcar-fosfato de onde as bases se projetam (B). DNA tem duas cadeias unidas por ligações de hidrogênio entre a bases (C). DNA organizado em dupla-hélice (D). Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 173. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 55/65 A seguir, no próximo tópico, você estudará sobre os genes e a sı́ntese de proteı́nas. Dessa forma, o código genético nada mais é do que a relação entre uma sequência de bases de�inidas pelas letras A, C, T e G no DNA com aminoácidos correspondentes e que originam estruturas primárias de proteı́nas. Além disso, foi de grande contribuição para compreensão da estrutura do DNA estabelecer uma proporção entre as quantidades das bases nitrogenadas. Assim, o número de adeninas é igual ao número de timina (A = T). Ao passo que o número de citosinas é igual ao número de guaninas (C = G). Em consequência, a quantidade de bases purinas é sempre igual à quantidade de bases pirimidinas (A + G = C + T). Em 1953, James Watson e Francis Crick divulgaram um modelo para explicar a estrutura DNA, mediante diversas evidências prévias. Nesse modelo, defenderam que as moléculas de DNA são constituı́das por duas cadeias polinucleotı́dicas helicoidais com rotação voltada para direita (dupla hélice) em torno do mesmo eixo. As cadeias duplas são antiparalelas, o que dessa forma depreende-se que as ligações fosfodiéster teriam sentidos opostos. As duas cadeias são mantidas associadas e estabilizadas por pontes de hidrogênio entre os pares de bases. Entre as bases A e T são estabelecidas duas pontes de hidrogênio, e entre C e G, três pontes de hidrogênio. As cadeias são ditas antiparalelas, pois o esqueleto açúcar-fosfato de uma está orientado no sentido 3' → 5', ou seja, do carbono 3' de um nucleotı́deo na extremidade de uma cadeia ao carbono 5' do nucleotı́deo contı́guo. Na �ita complementar ocorre o contrário, no sentido inverso, do carbono 5' ao 3' (5' → 3'). 2.4. Genes e síntese de proteínas Quando o genoma humano foi �inalmente mapeado, houve uma considerável surpresa ao se veri�icar que continha apenas cerca de 30.000 genes e não 50.000, ou mais, como se esperava. A explicação pode ser dada pela existênciade um grande número de mRNA, em torno de 85.000. Con�ira na �igura a seguir o dogma central da vida pela ótica molecular. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 56/65 Agora, �ique atento, pois estudaremos sobre os genes. Vamos lá? 2.4.1 Genes Gene é de�inido como um segmento da sequência de DNA correspondente a uma única proteı́na, ou grupo de variantes proteicas alternativas, ou uma única molécula de RNA catalı́tica, reguladora ou estrutural. As informações sobre estrutura e regulação dos genes estão cada vez mais detalhadas. Nas células eucarióticas, as Figura 32 - Nas células vivas, a informação genética �lui do DNA para o RNA (transcrição), e do RNA para a proteı́na (tradução) – uma sequência conhecida como dogma central. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 3. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 57/65 regiões dos genes que determinam as orientações para a sı́ntese de proteı́nas são encontradas nos éxons, estando separadas por outras regiões, aparentemente inativas, denominadas ı́ntrons. O inı́cio da transcrição gênica ocorre através de um promotor, região onde se associam a enzima RNA polimerase e seus cofatores. Essa região, normalmente, contém uma sequência alternada de nucleotı́deos de timidina (T) e adenina (A), originando o box TATA que promove o inı́cio da transcrição. Além disso, adiante da sequência promotora encontram-se elementos de regulação, como as sequências intensi�icadoras e supressoras. A sequência do gene posicionada antes do ponto de iniciação da transcrição é denominada região �lanqueadora 5', sendo a sequência que sucede a região da transcrição, onde termina, conhecida como região �lanqueadora 3'. A transcrição do DNA para RNA nos genes ocorre com a separação das duplas �itas de DNA em �itas senso (codi�icadora) e antissenso (molde). Dessa forma, a sequência de nucleotı́deos da �ita senso é semelhante à sequência transcrita para mRNA, porém o RNA não possui as bases timina (T), mas sim uracila (U). Já a sequência antissenso é oposta e complementar à senso, sendo reconhecida pela RNA-polimerase, que sintetiza o transcrito no sentido 5’ para 3’ no molde de DNA (observe o esquema hipotético abaixo) para a tradução em proteı́nas: (5’) CTATAGCGTTT (3’) – DNA �ita senso (codi�icadora) (3’) GATATCGCAAA (5’) – DNA �ita antissenso (molde) (5’) CUAUAGCGUUU (3’) – RNAm (transcrito) Observe, na �igura a seguir, as etapas da transcrição. Para dar inı́cio à transcrição, a RNA-polimerase II eucariótica necessita de um conjunto de fatores gerais de transcrição. Esses fatores de transcrição são denominados TFIIB, TFIID – e assim por diante. Dessa forma no núcleo, a partir do DNA, forma-se por transcrição um pré-mRNA e, dele, os ı́ntrons e, às vezes, alguns éxons são descartados por processamento pós-transcricional. Assim, o mRNA �inal, que é encaminhado para o citoplasma e que codi�ica as proteı́nas, é constituı́do somente de éxons. Os ı́ntrons de alguns genes são eliminados por estruturas de junção, denominadas spliceossomos. Já outros ı́ntrons são eliminados por auto junção ou self-splicing. Figura 33 - Sequências codi�icadoras de proteı́nas com genes eucarióticos (éxons) e sequências não codi�icadoras (ı́ntrons). Os promotores de transcrição estão indicados em verde. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 234. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 58/65 Por causa dos ı́ntrons e formas junção, é possı́vel que um gene seja transcrito para mais de um mRNA. A adenina no ponto de forquilha, localizada no ı́ntron, ataca o sı́tio 5’ de splicing e corta a cadeia principal de açúcar-fosfato do RNA nesse ponto. Neste processo, a extremidade 5’ cortada do ı́ntron é covalentemente ligada ao grupo 2’-OH da ribose do nucleotı́deo A para formar uma estrutura em forquilha. A seguir, a extremidade 3’-OH livre, da sequência do éxon, reage com a sequência inicial do éxon seguinte, o que une os dois éxons em uma sequência codi�icadora contı́nua e libera o ı́ntron, sob a forma de um laço, o qual é então degradado no núcleo. Dando sequência aos seus estudos, você estudará sobre a sı́ntese das proteı́nas. Vamos lá? 2.4.2 Síntese de proteínas A sı́ntese de proteı́nas envolve etapas como a transcrição, a modi�icação pós-transcricional, a tradução e a modi�icação pós-tradução. A transcrição gênica inicia quando o mRNA recebe um quepe ou capuz pelo acréscimo do trifosfato de 7-metilguanosina à sua extremidade 5', estrutura necessária para ligação adequada Figura 34 - Um ı́ntron, em uma molécula de pré-mRNA, forma uma estrutura rami�icada durante o splicing do RNA. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 235. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 59/65 aos ribossomos. Além disso, uma cauda de adeninas (A) chamada poli(A) é acrescentada na sequência não- traduzida na extremidade 3'. A seguir o pré-mRNA acrescido do capuz e da cauda poli(A) é processado para retirada dos ı́ntrons por splicing, como descrito. Essa modi�icação pós-transcricional torna o mRNA maduro, sendo então transferido para o citoplasma. Quando o mRNA maduro chega a um ribossomo, inicia a formação de uma cadeia polipeptı́dica com a inserção sequencial de aminoácidos por ligações peptı́dicas. Os aminoácidos que estão presentes no citosol combinam-se com adenilato e uma molécula especı́�ica de tRNA. Há pelo menos um tRNA para cada um dos 20 aminoácidos encontrados em grandes quantidades nas proteı́nas corporais dos animais; sendo que alguns aminoácidos têm mais de um tRNA. Figura 35 - RNA eucariótico possui um quepe ou capuz na extremidade 5’, e uma cauda poli(A) na extremidade 3’. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 233. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 60/65 O complexo formado tRNA-aminoácido-adenilato é �ixado ao mRNA, um processo que ocorre nos ribossomos. O tRNA reconhece o ponto correto onde deve ligar-se ao mRNA, visto que possui, em sua extremidade ativa, um conjunto de três bases complementares a um conjunto de três bases em um determinado ponto da cadeia do mRNA. O código genético é formado por essas trincas, ou seja, sequências de três bases ou códons, que representam um aminoácido especı́�ico. VOCÊ QUER LER? Você sabia que a anemia falciforme é causada por mutações? Faça a leitura do texto e tente relacioná-la ao processo de sıńtese de proteıńas que estamos estudando. Disponıv́el em: Figura 36 - O código genético é traduzido pela atuação conjunta de dois adaptadores: aminoacil-tRNA- sintetases e tRNAs. Fonte: ALBERT et al., 2017, p. 243. http://www.scielo.br/pdf/jbpml/v39n1/v39n1a10 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 61/65 Agora, observe, na �igura a seguir, a relação de códons e seus aminoácidos para a sı́ntese de proteı́nas. A sequência nucleotı́dica de um mRNA, como observado, é traduzida para a sequência de aminoácidos de uma proteı́na pelo uso de um código genético. A tradução começa nos ribossomos, com uma sequência AUG, transcrita a partir de ATG no gene e que codi�ica a metionina. O aminoácido aminoterminal é acrescentado, e o alongamento da cadeia é efetuado pelo acréscimo de outros aminoácidos. O mRNA liga-se à subunidade 40S do ribossomo durantea sı́ntese proteica. Já a cadeia polipeptı́dica nascente liga-se à subunidade 60S. A� medida que os aminoácidos vão sendo associados à sequência do código, o ribossomo desloca-se ao longo da molécula de mRNA. A tradução termina em um dos três códons de terminação ou non-sense (UGA, UAA ou UAG), com liberação da cadeia polipeptı́dica. Figura 37 - Relação de códons e seus aminoácidos para sı́ntese de proteı́nas. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 239. VOCÊ SABIA? Os aminoácidos essenciais não são sintetizados pelo organismo humano, sendo necessária a aquisição através da dieta. São eles: a leucina, isoleucina, valina, triptofano, metionina, fenilalanina, treonina e lisina. Já os aminoácidos não- essenciais como alanina, arginina, ácido aspártico, cisteıńa, ácido glutâmico, glutamina, glicina, prolina, serina e asparagina podem ser sintetizados no organismo e, da mesma forma que os essenciais, participam de funções importantes para o organismo. Dica: converse com um pro�issional de saúde sobre a importância dos aminoácidos para saúde. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 62/65 Figura 38 - Códons especı́�icos no mRNA sinalizam, para o ribossomo, os pontos de inı́cio e �inal da sı́ntese proteica. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 247. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 63/65 As moléculas de tRNA e mRNA são reutilizadas pela maquinaria de sı́ntese. Com frequência, existem vários ribossomos em uma mesma cadeia de mRNA. A cadeia de mRNA, mais o seu conjunto de ribossomos, é visı́vel ao microscópio e é denominada polirribossomo (polissoma). Assista ao vı́deo abaixo e aprenda sobre o processo de mutações às modi�icações na estrutura das proteı́nas. Embora o mRNA seja formado no núcleo, �ilamentos individuais de mRNA podem deslocar-se ao longo do citoesqueleto, dirigindo-se para várias partes da célula. Na presença de ribossomos apropriados, esses mRNA sintetizam proteı́nas no local, dentro da célula. Enquanto isso, o restante da cadeia polipeptı́dica continua sendo polimerizado. Os demais sinais que orientam as proteı́nas recém-sintetizadas para outras partes da célula são formados no complexo golgiense e estão relacionados com alterações nos resı́duos de carboidratos das glicoproteı́nas. VOCÊ QUER VER? Antes de �inalizar seus estudos nesse capıt́ulo, acesse o link e execute uma transcrição e tradução. Disponıv́el em: . Síntese Concluı́mos o segundo capı́tulo sobre a maquinaria celular. Agora você já conhece os detalhes estruturais e funcionais das células no organismo. Neste capı́tulo, você teve a oportunidade de: compreender a estrutura e função das membranas biológicas das células e sua importância para manutenção da vida; descrever os mecanismos de transporte de membrana e relacioná- los a processos fisiológicos dos organismos vivos; verificar a importância dos componentes do citosol e do citoesqueleto celular; • • • http://lab.concord.org/embeddable.html#interactives/sam/DNA-to-proteins/4-mutations.json 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 64/65 identificar as principais organelas membranosas e não membranosas das células eucarióticas e suas funções; descrever as estruturas nucleares, a composição e os mecanismos de replicação dos ácidos nucleicos; relacionar conhecimentos dos processos moleculares na expressão gênica e síntese de proteínas. • • • Bibliografia ACTUAL Footage of Cell Division. Produção: Science Nature, [s.l.], 2017, vı́deo, 01min03s. Disponı́vel em: . Acesso em: 14/02/2019. ALBERTS, B. et al. Fundamentos da Biologia Celular. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017a. ______. Biologia Molecular da Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017b. BATISTA, C. M.; CARVALHO, C. M. B. de; MAGALHA� ES, N. S. S. Lipossomas e suas aplicações terapêuticas: estado da arte. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v. 43, n. 2, p. 167-179, abr./jun. 2007. Disponı́vel em: . Acesso em: 14/02/2019. BELTRAMI, F. G. et al. Diagnóstico de �ibrose cı́stica através de pesquisa genética expandida em paciente adulto com apresentação atı́pica. Revista do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, v. 31, n. 2, p. 211-215, 2011. Disponı́vel em: . Acesso em: 14/02/2019. CHEMICAL Signalling: Antidiuretic hormone (ADH). Produção: GTAC. Austrália, 2015, vı́deo, 01min54s. Disponı́vel em: . Acesso em: 14/02/2019. DAVIES, J. C.; ALTON, E. W. F. W.; BUSH, A. Cystic �ibrosis. 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Disponı́vel em: . Acesso em: 14/02/2019. https://www.youtube.com/watch?v=ousflrOzQHc http://professor.pucgoias.edu.br/SiteDocente/admin/arquivosUpload/17272/material/Aula%204%20-%20Necrose.pdfhttp://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102-88392000000300009de proteı́nas integrais e da membrana plasmática. Fonte: JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2012, p. 84. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 9/65 A organização estrutural das proteı́nas de membrana é variada. Algumas formam alças com curvas exteriorizadas para os meios intra e extracelular. Já outras, têm conformação cilı́ndrica e oca, cujas funções são de importância para o transporte de substâncias hidrossolúveis. Glicoproteínas e glicolipídios Como lipı́dios e proteı́nas membranosas podem se associar a moléculas de carboidratos, formam respectivamente glicolipı́dios e glicoproteı́nas. Os resı́duos de carboidratos dos glicolipı́dios e das glicoproteı́nas são observados na superfı́cie externa das membranas de organelas e da membrana plasmática. Nessa última, formam o glicocálice. Essas associações cumprem diversas funções, tais como: proteção celular contra agentes nocivos mecânicos e quı́micos; adesão e reconhecimento intercelular; determinação de grupos sanguı́neos; proteção antigênica frente a agentes infecciosos, e ação enzimática. Figura 6 - Proteı́nas à bicamada lipı́dica: única α-hélice (1); múltiplas α-hélices (2); folha β (3). Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 577. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 10/65 Na sequência, você conhecerá o modelo do mosaico �luido. Acompanhe! 2.1.2. O modelo do mosaico fluido explica a dinâmica das membranas biológicas Fosfolipı́dios e proteı́nas de membrana têm como caracterı́stica comum a capacidade de rotacionarem em torno de seus próprios eixos e deslocarem-se lateralmente nas monocamadas das membranas. Imaginando essa dinâmica dos constituintes da membrana em estado �luido é que se originou o modelo do mosaico �luido. O modelo foi proposto em 1972, por Singer e Nicholson, que descreveram as membranas biológicas como um mosaico de proteı́nas imersas em um �luido lipı́dico. VOCÊ SABIA? Os grupos sanguıńeos do sistema ABO são determinados por certos oligossacarıd́eos muito curtos e semelhantes, presentes na membrana plasmática das hemácias. Estes oligossacarıd́eos somente diferem por seus monômeros terminais e são ligados a uma proteıńa transmembrana ou a uma ceramida. Assim, nas hemácias pertencentes ao grupo A, o monossacarıd́eo terminal da cadeia oligossacarıd́ica é a N-acetilgalactosamina, e nas do grupo B é a galactose; quando estes monossacarıd́eos terminais estão ausentes, as hemácias pertencem ao grupo sanguıńeo O. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 11/65 Independentemente da explicação de Singer e Nicholson ser clara quanto ao estado �luido da membrana, é importante salientar que proteı́nas membranosas não possuem plena mobilidade lateral. Elas podem estar associadas a componentes do citoesqueleto ou junções oclusivas celulares que as imobilizam. VOCÊ O CONHECE? Garth L. Nicholson (1º de outubro de 1943) – Instituto de Medicina Molecular de Huntington Beach, (Estados Unidos) e Universidade de Newcastle (Austrália) – publicou mais de 650 artigos, incluindo a edição de 20 livros. Atuou nos conselhos editoriais de 30 revistas médicas e cientı�́icas. Ganhou muitos prêmios, dentre os quais a Medalha Burroughs Wellcome da Royal Society of Medicine, Prêmio Stephen Paget da Sociedade de Pesquisa em Metástase, Prêmio Outstanding Investigator do Instituto Nacional do Câncer dos EUA e Prêmio de Medicina Inovadora do Canadá. Seymour Jonathan Singer (1924–2017) foi professor da Universidade da Califórnia e pesquisador de estrutura das membranas celulares, incluindo proteıńas da membrana celular amiloide e presenilina na doença de Alzheimer. Ganhou o prêmio EB Wilson da American Society for Cell Biology, em 1991. Em 1972, esses cientistas publicaram um trabalho inovador em biologia celular sobre o modelo do mosaico �luido da membrana celular. Esse fato, atualmente, explica uma ampla gama de processos como sinalização célula-célula, divisão celular, brotamento de membranas e fusão celular. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 12/65 Se a membrana apresenta certa permeabilidade, há intercâmbio de substâncias entre os meios intra e extracelulares e entre o citosol e o interior das organelas. Assim, é importante lembrar que os processos dinâmicos de transporte de substâncias pela membrana ocorrem com ou sem consumo de energia. Dessa forma, nos mecanismos de transporte passivo não há gasto de energia; já o transporte ativo dependente de energia. 2.1.3 Componentes das membranas envolvidos no transporte passivo e ativo Para uma substância ser transportada sem consumo energético é necessário compreender as estruturas moleculares da membrana. Para o transporte passivo é considerada a própria estrutura lipı́dica da membrana na difusão simples. Já algumas categorias de proteı́nas transmembranas permitem a passagem dos solutos, como canais iônicos e permeases (transportadores) na difusão facilitada. O transporte ativo ocorre por proteı́nas transportadoras, porém por uma dinâmica diversa. Antes de continuar seus estudos, veja na animação a seguir os mecanismos de transportes através das membranas. Pela animação, você pode observar que moléculas pequenas e apolares podem se mover passivamente por difusão simples, por canais ou transportadores. O transporte passivo permite que as moléculas se movam a favor dos seus gradientes de concentração. Já no transporte ativo, o movimento é contrário ao gradiente de concentração e exige aporte de energia. Para aprender mais sobre o tema, clique nas abas abaixo. VOCÊ QUER LER? Já que o assunto é membrana, leia o texto “Lipossomas e suas aplicações terapêuticas: estado da arte” (BATISTA; CARVALHO; MAGALHA� ES, 2007) e entenda o que são e para que servem os lipossomas. Disponıv́el em: . Boa leitura! Direcionamento de solutos Direcionamento de solutos a partir da membrana Um dos fatores que diferencia os dois tipos de transporte é o direcionamento dos solutos a partir da membrana. Para que ocorra o movimento de solutos por difusão, seja ela simples ou facilitada, é necessária uma diferença de concentração entre os meios intra e extracelular. Assim, os solutos se deslocam do meio de maior concentração para o de menor concentração, a uma dada velocidade. http://www.scielo.br/pdf/rbcf/v43n2/02.pdf 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 13/65 Observe, na imagem a seguir, como os ı́ons inorgânicos e moléculas orgânicas polares atravessam a membrana por transportadores ou canais. Difusão simples Difusão facilitada Esta diferença é chamada de gradiente de concentração. Além disso, há solutos carregados eletricamente, como ı́ons Na (sódio) e K (potássio), que podem ser movimentados pelo gradiente de voltagem e de concentração, formando o gradiente eletroquı́mico. Dessa forma, a difusão ocorre sempre a favor dos gradientes de concentração e do eletroquı́mico, sem gasto de energia (transporte passivo). Pelo contrário, o transporte ativo vai de encontro aos gradientes de concentração e eletroquı́mico, com gasto de energia. + - Transporte passivo por difusão simples As substâncias lipossolúveis (miscı́veis nos fosfolipı́dios) atravessam o cerne hidrofóbico das membranas com relativa facilidade. Moléculas apolares e diminutas como O (oxigênio), o CO (dióxido de carbono) e o N (nitrogênio), da mesma formaque moléculas lipossolúveis com maior peso molecular, como ácidos graxos e o colesterol, podem difundir-se pelas bicamadas lipı́dicas. Em contrapartida, há moléculas com natureza polar, como o glicerol e a ureia, que também atravessam as membranas celulares por serem pequenas o su�iciente e não estarem carregadas eletricamente. 2 2 2 Transporte passivo por difusão facilitada Para difusão das moléculas hidrossolúveis deve ser considerado seu tamanho, ou seja, se for grande, maior será a di�iculdade de transporte. São exemplos, dessas moléculas, os açúcares simples glicose e frutose, os aminoácidos e os nucleotı́deos. Outra caracterı́stica importante é a presença de carga elétrica. Os ı́ons, por possuı́rem carga elétrica, encontram-se dissolvidos em solução aquosa e estabelecem associações com moléculas de água, fator impeditivo ao transporte por difusão simples. Da mesma forma, na difusão facilitada, a mobilização das partı́culas de soluto ocorre em função dos seus gradientes de concentração e elétrico, sem consumo de energia. A principal diferença entre as duas modalidades de transporte está centrada na necessidade de proteı́nas, canais iônicos e permeases, na difusão facilitada. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 14/65 Na sequência, estudaremos os canais iônicos. Canais iônicos São proteı́nas transmembrana encontradas em todos os tipos de células, sendo especı́�icos para os ı́ons que transportam (Na , K , Ca e Cl ). Lembrando que o transporte iônico é impulsionado pelo gradiente eletroquı́mico, entende-se que há diferenças de voltagem entre os meios interno e externo à membrana. Clique nas interações a seguir e aprenda mais sobre o assunto. Figura 7 - I�ons inorgânicos e moléculas orgânicas polares atravessam a membrana por transportadores ou canais. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 386. + + 2+ - Normalmente, a superfı́cie intracelular da membrana plasmática está carregada negativamente, e a superfı́cie extracelular, positivamente. Essa diferença de eletronegatividade facilita ou di�iculta a entrada e a saı́da de ı́ons da célula pela membrana. Considerando também as concentrações dos ı́ons em ambos os lados das membranas, �ica mais fácil compreender o gradiente eletroquı́mico in�luenciando o transporte desses ı́ons. Por exemplo, se for considerado o gradiente de voltagem para os ı́ons K , esse é um fator que se opõe ao e�luxo do ı́on (saı́da do ı́on) das células. Porém, ao ser considerado gradiente de concentração, ou seja, no meio intracelular há maior concentração de ı́ons K esse será favorecido. • • • + + Diferença de eletronegatividade Concentração de íons Gradiente de voltagem e concentração 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 15/65 Basicamente existem dois tipos de canais iônicos, os ligante-dependentes e os voltagem-dependentes. A maioria dos canais iônicos possui um sistema de regulação da abertura e do fechamento ajustados pela variação do potencial elétrico (dependentes de voltagem), ou por ligantes, como neurotransmissores (dependentes de ligantes). Assim, �icou claro que o transporte de solutos por proteı́nas em canais iônicos é in�luenciado pelo gradiente eletroquı́mico e estı́mulos elétricos ou quı́micos. Permeases Cada permease possui locais de ligação especı́�icos para um ou dois tipos de solutos, em um ou ambos lados da bicamada, que se �ixam à proteı́na e são transferidos para o lado oposto. Há diversos tipos de permeases que estão relacionadas aos processos de transporte. Clique nas abas a seguir para conhecê-las. Quando estes fatores, no caso do K de naturezas opostas se equilibram, o gradiente eletroquı́mico é nulo e o e�luxo do K é cessado. + + Uniportadores Realizam transporte pela transferência de um único tipo de soluto e sentido, como no transporte de glicose pelas proteı́nas GLUT 1 e GLUT 7. Simportadores Realizam a transferência de dois tipos de solutos em um único sentido, como no transporte de glicose e Na pela SGLT1-SGLT2 no epitélio intestinal. + 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 16/65 Nos processos de cotransporte por simportadores e antiportadores, uma partı́cula depende da outra para ser transportada. Antiportadores Realizam a transferência de dois tipos de solutos em sentidos opostos de Cl (cloreto) e HCO3 (bicarbonato) nas hemácias. - - 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 17/65 Na sequência, você estudará o transporte da glicose. Fique atento! Transporte da Glicose A glicose, por ser relativamente grande, conta com proteı́nas de membrana que auxiliam sua entrada nas células. Essas proteı́nas, os Transportadores de Glicose (GLUTs), possuem diferenças estruturais especializadas. Você os conhece? Clique nas abas e descubra! Figura 8 - Cotransporte: no simporte, “a” e “b” são transportados no mesmo sentido. No antiporte, “a” e “b” são transportados em sentidos oposto. Fonte: JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2012, p. 91. GLUT3 O GLUT3 é o principal transportador de glicose do Sistema Nervoso Central (SNC), que possui alta a�inidade pela glicose e, mesmo em hipoglicemia, há absorção de glicose e�icientemente. GLUT4 O GLUT4 é encontrado nos tecidos adiposo e muscular. São ativados quando colocados, se deslocam e �icam expostos na membrana, sob o estı́mulo da insulina (transportador sensı́vel à insulina). 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 18/65 Além disso, há transportadores de glicose no intestino delgado e nos túbulos renais, que realizam cotransporte da glicose com o sódio. Esses transportadores são chamados de SGLT (do inglês, sodium glucose transporters), sendo considerado transporte ativo secundário, e não difusão facilitada. A seguir, aprenda mais sobre o transporte ativo. Transporte ativo Algumas substâncias transportadas pela membrana não obedecem aos gradientes de concentração e eletroquı́mico e, para isso, há consumo de energia. Para conhecer outros aspectos relacionados ao transporte ativo, clique nas interações a seguir. GLUT2 Os GLUT2 das células β pancreáticas aportam glicose ao meio interno da célula, onde é convertida, por processos metabólicos, em ATP. Com o aumento do ATP há um acúmulo de ı́ons positivos no interior da célula, despolarizando-a e promovendo a abertura de canais de Ca . Com o in�luxo de Ca na célula, as vesı́culas de insulina se fundem com a membrana das células, liberando-a para a corrente sanguı́nea. Nos tecidos adiposo e muscular, a insulina estimula a absorção da glicose pelos GLUT4, fato que diminui os nı́veis de glicose sistêmica. +2 +2 VOCÊ QUER VER? Assista à explicação da ação da insulina na captação de glicose nos transportadores GLUT4 dos adipócitos e �ibras musculares. Disponıv́el em: . O transporte ativo também ocorre por meio de permeases, nesse caso chamadas bombas. Dentre as várias categorias de bombas, Na K ou Na K -ATPase são antiportadores importantes e estabelecem as diferenças nas concentrações de Na e K entre os meios intra e extracelulares, garantindo a manutenção do potencial elétrico da membrana plasmática. O transporte ativo tem por função promover o e�luxo de Na e in�luxo K nas células. + + + + + + + + https://www.youtube.com/watch?v=cFAa2DqQi7M 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_619/65 Na imagem, a seguir, observe a atividade de uma Na K -ATPase. A Na K -ATPase possui quatro subunidades de proteı́nas integrais da membrana. As subunidades α têm locais especı́�icos para �ixação do Na em suas extremidades internas em contato com citoplasma e para �ixação do K em suas extremidades externas, sendo a transferência de ambos os ı́ons interdependentes (acopladas) contra os seus gradientes. + + + + Como o aparato da bomba necessita de energia, esta é obtida na clivagem do ATP realizada pela Na K -ATPase na presença de Mg . O ATP se associa ao seu sı́tio especı́�ico localizado na porção citosólica da subunidade proteica e sua quebra promove o transporte de três Na para o meio extracelular e de dois K para o citoplasma. + + 2+ + + Essa ação é eletrogênica, pois gera uma diferença de potencial elétrico entre ambos os lados da membrana plasmática. O lado intracelular normalmente é eletronegativo em relação ao lado extracelular. Além disso, ciclos de fosforilação e desfosforilação determinam alterações na conformação estrutural da bomba, as quais auxiliam o bombeamento iônico. + + Figura 9 - A bomba Na+K+-ATPase utiliza a energia da hidrólise do ATP para bombear Na+ para fora das células e K+ para dentro. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 392. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 20/65 Quando ocorre a hidrólise do ATP, é liberado o ADP, e o fosfato inorgânico é transferido a um ácido aspártico de uma das subunidades. Dessa forma, ocorre a �ixação de três Na no transportador. Em seguida, ocorre uma alteração conformacional na estrutura da bomba, o que resulta no e�luxo de Na da célula. Na sequência, dois K presentes no meio extracelular se associam às subunidades α, provocando uma desfosforilação (liberação do fosfato). Por �im, a desfosforilação faz com que a bomba retome seu estado inicial, gerando in�luxo dos K para o citoplasma. Dando prosseguimento aos seus estudos sobre as membranas biológicas, você conhecerá o transporte em quantidade. Acompanhe! Transporte em quantidade As células transferem para o meio interior grupos de macromoléculas e microrganismos por transporte em bloco, que dependem de alterações morfológicas na superfı́cie da célula. Observe, nos diagramas a seguir, os tipos de transporte por quantidade. + + + + VOCÊ SABIA? A Na K -ATPase pode ser inativada por fármacos como digitoxina, um cardiotônico que melhora a capacidade funcional do coração, bloqueando o cotransporte de Na e K . A inibição da bomba ocorre porque os cardiotônicos, ao competirem com o K , impedem a liberação do fosfato ligado à subunidade α do transportador. Como consequência, o sistema é bloqueado e diminui a saıd́a de Na para o meio extracelular. Isto diminui, ainda, o rendimento de um contratransportador passivo de Na e Ca , mediante o qual entra Na na célula e sai Ca . Tendo em vista a menor oferta de Na desde o lıq́uido extracelular, o seu intercâmbio é inibido com o Ca , que é retido no citosol. Por �im, a maior concentração de Ca citosólico contrai as células musculares cardıácas com mais força. + + + + + + + +2 + +2 + +2 +2 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 21/65 Na fagocitose são formados pseudópodos que englobam partı́culas sólidas que se �ixam em receptores especı́�icos na membrana (mecanismo de defesa). Na pinocitose, a captação ativa de macromoléculas ocorre em solução, ou seja, gotı́culas lı́quidas, formando-se pequenas vesı́culas que são levadas pelo citoesqueleto ao citoplasma. Osmose Ao serem comparadas duas soluções, aquela que apresentar quantidade maior de solutos é a mais concentrada, sendo denominada solução hipertônica. Em relação à hipotônica, é menos concentrada. Dessa forma, se essa comparação for realizada entre meios diferentes separados por uma membrana semipermeável, ocorre a osmose. Esse fenômeno consiste na passagem de água do meio hipotônico, de menor concentração, ao meio hipertônico, de maior concentração. Veja no objeto a seguir essa tendência da água em diluir o meio mais concentrado da solução. Na �igura, o exemplo mais clássico de osmose em células humanas é dado através das hemácias, quando dispensadas em soluções de cloreto de sódio (NaCl). Figura 10 - Três modalidades de endocitose das células animais: fagocitose, pinocitose e endocitose mediada por receptores. Fonte: Designua, Shutterstock, 2019. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 22/65 Para aprender sobre esse exemplo, clique nas abas a seguir. Figura 11 - Hemácias em meio isotônico (NaCl 0,9%), em meio hipertônico (NaCl 1,5%) e em meio hipotônico (NaCl 0,6 e 0,4%). Em meio fortemente hipotônico, o eritrócito se rompe (hemólise). Fonte: JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2012, p. 83. Meio isotônico Se a concentração de NaCl for igual à encontrada no interior das hemácias, meio isotônico, a mesma permanece com forma de disco bicôncavo normal. Meio hipertônico Já quando as hemácias estiverem em contato com soluções altamente concentradas de NaCl, meio hipertônico, a água difunde-se ao meio externo, a célula diminui de volume, e a membrana plasmática adquire aspecto enrugado (crenação). 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 23/65 Acompanhe, na sequência, um caso interessante sobre nosso tema de estudo. Solução hipotônica Por outro lado, colocando hemácias em solução de concentração de NaCl inferior em relação ao meio intracelular, solução hipotônica, a célula adquire água do meio externo, o que pode provocar seu rompimento (hemólise). 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 24/65 Assista ao vı́deo abaixo e aprenda sobre a importância da permeabilidade seletiva das membranas na manutenção do equilı́brio e da homeostase celular. Aquaporinas São proteı́nas canais especı́�icas para passagem de água em membranas celulares de hemácias e células epiteliais, aumentando a permeabilidade à água. As aquaporinas são importantes para reabsorção de água nos néfrons, pois aumentam a permeabilidade dos túbulos coletores e ramo ascendente da alça de Henle, pela sua inserção na membrana apical das células. CASO Mulher, 39 anos, neta de imigrantes judeus poloneses, procura assistência médica pela queixa de tosse produtiva crônica há pelo menos dois anos. Relata sintomas agravados no inverno com quadros frequentes de sinusites tratadas com antibioticoterapia. A história pregressa cursa sem infecções ou doenças graves infantis, tabagismo e etilismo. No entanto, tem histórico familiar de doenças pulmonares diversas, como asma e tuberculose. Na ausculta pulmonar, revela estertores crepitantes (sons intermitentes e intensos). No exame radiológico de tórax, mostra bronquiectasias (alargamento das vias respiratórias). A espirometria evidencia o distúrbio ventilatório obstrutivo leve, sem resposta ao broncodilatador. O médico também solicitou a pesquisa direta de bacilo álcool ácido resistente no escarro e de cultura para microbactérias, todas negativas. Além disso, obteve amostras positivas para Pseudomonas aeruginosa mucoide e teste do suor com concentração de cloreto elevada, acima de 60 mmol/L, contribuindo para o diagnóstico de �ibrose cıśtica. Lembre-se de que o transportador CFTR é uma proteıńa de membrana encontrado nos epitélios que revestem a pele e dutos pulmonares, hepáticos, pancreáticos, intestinais e do sistema reprodutor.A CFTR exporta ıóns cloreto, e a água acompanha esses ıóns, contribuindo para formação de muco. Uma mutação pode alterar a estrutura da proteıńa, interrompendo o transporte de ıóns cloreto. Em quantidade insu�iciente de ıóns cloreto no meio extracelular e, consequentemente, de água, se forma um muco espesso e aderente. No sistema respiratório, esse muco obstrui vias aéreas, di�icultando a ventilação. Além disso, as células ciliares que revestem as vias aéreas não conseguem eliminar e�icientemente microrganismos, sendo as infecções recorrentes e persistentes. Esses sintomas caracterizam a �ibrose cıśtica, doença genética sem cura, em que um indivıd́uo herda o gene mutante dos pais e que ocorre em 1 a cada 3.300 nascimentos. O tratamento envolve suporte nutricional; broncodilatadores, antibióticos e anti-in�lamatórios; e �isioterapia respiratória. A �ibrose cıśtica ocorre frequentemente em descendentes do norte da Europa, sendo a sexta mais comum mutação da população judaica Ashkenazi (BELTRAMI et al., 2011; DAVIES; ALTON; BUSH, 2007). 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 25/65 A seguir, você estudará as organelas celulares. Fique atento e con�ira! VOCÊ QUER VER? Vamos conhecer mais sobre a ação das aquaporinas? Observe o vıd́eo Chemical Signalling: Antidiuretic hormone (ADH), animação que mostra a ação do hormônio antidiurético. Para assistir, acesse: . Caso queira assistir à animação com legendas em português, clique sequencialmente em detalhes → legendas → traduzir automaticamente → selecione o idioma “português”. 2.2 Organelas celulares As organelas são classi�icadas como membranosas (retı́culo endoplasmático, mitocôndrias, lisossomos, complexo golgiense), ou não membranosas (ribossomos, centrossomo e o citoesqueleto). 2.2.1 Componentes das células Em geral, a composição das células animais (citosol e organelas) é bastante semelhante, embora sejam reconhecidos diversos tipos celulares nos tecidos. As organelas podem ser classi�icadas como membranosas (delimitadas por membrana lipoproteica, como retı́culo endoplasmático, mitocôndrias, lisossomos, complexo golgiense) ou não membranosas (não possuem envoltório de membrana lipoproteica como ribossomos, centrossomo e o citoesqueleto). Clique nas abas abaixo e aprenda sobre o citosol, citoesqueleto e microtúbulos. Citosol Nas células eucarióticas, o citosol abriga constituintes comumente encontrados na região protoplasmática das bactérias, como enzimas, ribossomos e ácidos nucleicos (RNAs ribossômicos, mensageiros e de transferência). O citosol se estende do envelope nuclear à membrana plasmática. Dessa forma, ocupa o espaço localizado entre as organelas. Além de enzimas e dos elementos da sı́ntese de proteı́nas, estão presentes no citosol moléculas sinalizadoras (mediadores intracelulares, https://www.youtube.com/watch?v=r15H_xQqOd8 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 26/65 A �igura abaixo apresenta detalhes de um microtúbulo. Acompanhe! Citoesqueleto Microtúbulos hormônios e ı́ons), chaperonas (proteı́nas que auxiliam no dobramento das proteı́nas citoplasmática), proteassomas (enzimas que descartam moléculas peptı́dicas disfuncionais) e inclusões (grânulos de glicogênio, gotı́culas lipı́dicas, pigmentos e cristais proteicos). Você sabe o que é o citoesqueleto? Na sequência, estudaremos essa estrutura das células. E� um sistema de estruturas �ibrilares que auxiliam na manutenção da forma das células, bem como nos movimentos celulares. Os componentes primários do citoesqueleto são os microtúbulos, �ilamentos intermediários e micro�ilamentos, todos de origem proteica. Das funções dos micro�ilamentos e dos microtúbulos, o direcionamento para moléculas de proteı́nas e organelas são as mais importantes. Os microtúbulos são estruturas cilı́ndricas tubulares com cerca de 24 nm de diâmetro, formadas por tubulina. Existem alguns tipos de tubulina, sendo as mais importantes as tubulinas alfa (α) e beta (β) que formam heterodı́meros (proteı́nas compostas por duas subunidades diferentes). As extremidades dos microtúbulos são chamadas positivas (+), onde são polimerizados; e negativas (-), onde são desmontados. Os microtúbulos promovem o transporte vesicular e de organelas, e compõem as �ibras do fuso que, tracionadas, deslocam cromossomos na divisão celular. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 27/65 Figura 12 - Microtúbulos: subunidade de tubulina (um dı́mero αβ) na parede do microtúbulo (A); dı́meros de tubulina agrupados na parede do microtúbulo (B e C); microgra�ia de secção transversal de microtúbulo com anel de 13 subunidades distintas (D); e microgra�ia de microtúbulo visualizado longitudinalmente (E). Fonte: ALBERTS, et al., 2017, p. 572. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 28/65 Centrossomos São estruturas circunjacentes ao núcleo das células animais, constituı́das por um par de centrı́olos, normalmente perpendiculares, envoltos pelo material pericentriolar amór�ico. Os centrı́olos são organelas que se assemelham a tubos cilı́ndricos, constituı́dos de microtúbulos. Os microtúbulos nos centrı́olos são organizados por nove trincas longitudinais, interligadas por uma proteı́na ligadora, ao redor do seu diâmetro. Os centrossomos são conhecidos como os “centros organizadores dos microtúbulos” (MTOC do inglês, microtubule-organizing center), cuja constituição é de tubulina gama (y). Na divisão celular, os centrossomos são replicados e migram aos polos celulares. Com a formação do fuso mitótico, coordenam as fases da divisão. VOCÊ SABIA? O fármaco antineoplásico colchicina se liga aos microtúbulos, impedindo que organelas sejam deslocadas nas células, a formação das �ibras do fuso na divisão celular, ocasionando a morte celular. A colchicina tem alta a�inidade pela estrutura secundária da tubulina, prejudicando a sua polimerização pelo dobramento incorreto da estrutura secundária da β-tubulina. E� bastante empregada para testes citogenéticos por suspender a mitose das células em estudo. Um exemplo clássico de uso da substância foi o seu emprego em protocolos de cariotipagem. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 29/65 Dando sequência aos seus estudos, apresentaremos os cı́lios e �lagelos. Fique atento! Cílios e �lagelos Os cı́lios e os �lagelos são projeções nas células, cuja principal diferença está no comprimento. Ambas são estruturas móveis ativadas pela proteı́na motora dineı́na. Veja, na �igura a seguir, os microtúbulos nos cı́lios e �lagelos, organizados em arranjos “9 + 2”. Figura 13 - Centrossomo com matriz amorfa de proteı́nas e anéis de γ-tubulina (vermelho) (A); a extremidade (-) de cada microtúbulo está inserida no centrossomo, tendo crescido a partir de um complexo do anel de γ- tubulina; a extremidade (+) se estende para o citoplasma (B). Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 573 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 30/65 Os cı́lios promovem a propulsão de muco sobre a superfı́cie das mucosas; já os �lagelos, estruturas caracterı́sticas dos espermatozoides, auxiliam no seu deslocamento. Ambos apresentam um eixo longitudinal (axonema) envolto por um prolongamento de membrana, ancorado aocorpúsculo basal. Nos nove grupos da região circunferencial são encontradas duplas de microtúbulos. Além dessa diferença, a estrutura possui adicionalmente dois microtúbulos centrais. Filamentos intermediários São denominados intermediários, pois apresentam menor espessura quando comparados com os microtúbulos, e, maior, quando comparados aos micro�ilamentos (diâmetro de aproximadamente 10 nm). Colaboram com a manutenção da forma das células e da posição das organelas. São encontrados nas células que compõem tecidos que suportam grandes variações de tensão. Filamentos intermediários ausentes ou defeituosos podem trazer consequências como ruptura e formação de vesı́culas tegumentares. A seguir, apresentaremos os micro�ilamentos. Micro�ilamentos São longas �ibras de actina com diâmetro entre 4 e 6 nm. A actina é abundante nas �ibras musculares estriadas e, nas demais células, �ixam-se em diversos pontos do citoesqueleto. Estão presentes nas microvilosidades da região apical das células epiteliais do intestino delgado (bordas estriadas) e túbulos contorcidos proximais dos néfrons renais (bordas em escova), responsáveis por funções de absorção e secreção. São bastante desenvolvidas nos lamelipódios, estruturas emitidas pela membrana nos movimentos por superfı́cies. Figura 14 - Microtúbulos nos cı́lios e �lagelos: microgra�ia de �lagelo em secção transversal com a organização “9 + 2” (A); corte transversal de �lagelo com nove microtúbulos externos, apresentando duas colunas de moléculas de dineı́na (B). Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 583. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 31/65 A principal função das microvilosidades intestinais são prolongar o citoplasma através das membranas, ampliando a área de absorção dos enterócitos. 2.2.2 Matriz extracelular Figura 15 - Esquema e microgra�ia do polo apical de célula do intestino delgado: microvilosidades. Fonte: JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2012, p. 135. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 32/65 A matriz extracelular é o elemento intercelular dos organismos multicelulares. E� constituı́da por substâncias �luı́dicas como as glicoproteı́nas proteoglicanas e glicosaminoglicanas, e �ibrosa como colágeno, �ibronectina e laminina. Você sabe quais são as funções gerais da matriz extracelular? Clique nos itens e con�ira! Preencher espaços entre as células. Aumentar a resistência à compressão e ao estiramento tecidual. Fornecer o local de chegada e distribuição de nutrientes, rejeitos celulares e molécul sinalizadoras. Garantir a �ixação e/ou a migração de diversos tipos celulares. Para continuar seus estudos, a seguir, você conhecerá as organelas membranosas. Vamos lá? 2.2.3 Organelas membranosas O processo de evolução das células eucariontes culminou com a aquisição de membranas que levaram à formação de compartimentos individualizados, com diferentes composições quı́micas e funções especı́�icas: as organelas. Elas segregam e organizam os processos bioquı́micos intracelulares, fornecendo a estrutura ao desenvolvimento e a diferenciação celular. Mitocôndrias Produzir energia, ou seja, ATP (trifosfato de adenosina), através da fosforilação oxidativa é a função básica das mitocôndrias. Além disso, são importantes para regulação da apoptose. Nas células eucarióticas, há grandes quantidades de mitocôndrias, cujo número pode variar de uma centena até milhares. Quanto maior for a demanda energética da célula, maior será a quantidade de mitocôndrias. Dessa forma, �ica fácil entender por que células muito ativas, e que consomem muita energia, como os neurônios e as �ibras musculares estriadas esqueléticas e cardı́acas, possuem grandes quantidades de mitocôndrias. A maioria é alongada, com membrana externa lisa; um espaço intermembrana; e uma membrana interna rica em proteı́nas e arranjada em muitas dobras e, por isso, são chamadas cristas que delimitam um espaço denominado matriz mitocondrial. • • • • 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 33/65 As mitocôndrias possuem genoma (DNA circular) e ribossomos próprios, fato que corrobora com sua possı́vel origem a partir de bactérias aeróbicas ancestrais. Curiosamente, o DNA mitocondrial, além de ser muito menor que o DNA encontrado no núcleo, produz poucas – mas importantes – proteı́nas para fosforilação oxidativa. Figura 16 - Mitocôndrias: microgra�ia em corte transversal com dobramento da membrana interna (A). Representação tridimensional mostra a membrana externa lisa (cinza) e a interna convoluta (vermelho) (B). Espaço interno da mitocôndria em laranja (C). Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 17. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 34/65 A seguir, você aprenderá sobre o retı́culo endoplasmático. Retículo endoplasmático O retı́culo endoplasmático é uma organela membranosa, descrita como uma complexa rede de túbulos profusos interligados com aspecto achatado ou cilı́ndrico. O retı́culo endoplasmático se origina a partir da membrana externa do envelope nuclear (aspecto granular devido aos ribossomos). A membrana do retı́culo endoplasmático rugoso (granular) é contı́nua, a partir do envelope nuclear, com aspecto granular caracterı́stico pela presença dos ribossomos. Na sequência, a superfı́cie da organela vai se tornando lisa, sem ribossomos – retı́culo endoplasmático liso (agranular). Os retı́culos endoplasmáticos rugoso e liso cumprem diversas funções importantes para as células eucarióticas. Retículo endoplasmático rugoso As principais funções são sı́ntese de proteı́nas e armazenamento de substâncias. No organismo, é abundante em células secretoras como as células acinosas pancreáticas (enzimas hidrolases), as células de Goblet ou caliciformes nos epitélios (mucina, um componente do muco), pneumócitos II alveolares (surfactante), �ibroblastos (contêm protocolágeno), plasmócitos (contêm imunoglobulinas), entre outros. Ribossomos Os ribossomos das células eucarióticas são corpúsculos de dimensões que variam entre 15 a 20 nm (em bactérias, são menores), responsáveis pela sı́ntese de proteı́nas das células. São organelas não-membranosas, eletrodensas, constituı́das por ácido ribonucleico (RNA ribossômico ou RNAr) e proteı́nas. A estrutura dos VOCÊ SABIA? Os espermatozoides são os gametas masculinos e possuem na peça intermediária uma grande quantidade de mitocôndrias. Na fecundação, acabam transferindo pouca ou nenhuma quantidade de mitocôndrias para a célula-ovo e, por isso, as mitocôndrias das células dos nossos tecidos e órgãos são quase que totalmente provenientes do óvulo materno. Como visto, as mitocôndrias possuem aparato genômico próprio. Entretanto, sem um mecanismo de reparo e�iciente, as taxas de mutação no DNA mitocondrial são mais elevadas quando comparadas às que ocorrem no genoma nuclear. Por isso, uma ampla gama de doenças genéticas raras é conferida por mutações no genoma das mitocôndrias que, normalmente, estão relacionadas à produção do ATP irregular. Um exemplo é a doença de Luft, causada por mutações no genoma mitocondrial, que leva ao aumento da quantidade da organela no tecido muscular esquelético (miopatia mitocondrial). Isso promove uma elevação do metabolismo basal do indivıd́uo portador, numa condição bastante similar ao hipertireoidismo. Na doença, a produção de ATP é inadequada, pois a fosforilação oxidativa não é e�iciente, porém há liberação de muito calor. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_635/65 ribossomos das células eucarióticas é composta por duas subunidades, grande de 60S e pequena 40S, classi�icadas de acordo com a velocidade de sedimentação em ultracentrı́fuga. Podem ser encontrados livres e dispersos no citoplasma ou aderidos à membrana do retı́culo endoplasmático. Ribossomos livres Sintetizam a hemoglobina, proteı́na presente nas hemácias e que transporta oxigênio, e proteı́nas mitocondriais. No retı́culo endoplasmático rugoso, produzem proteı́nas transmembrana, proteı́nas destinadas ao meio extracelular, proteı́nas armazenadas no complexo golgiense, enzimas lisossomais, entre outras. Retículo endoplasmático liso Tem aspecto cilı́ndrico e, na superfı́cie de suas membranas, não há ribossomos; dessa forma, não ocorre sı́ntese de proteı́nas. Porém, há produção de substâncias de origem lipı́dica importantes para o organismo, como nas células da glândula adrenal (sı́ntese de hormônios esteroides). No retı́culo endoplasmático liso são sintetizados praticamente todos os lipı́dios de membranas, incluindo os fosfolipı́dios e o colesterol. Alguns desses lipı́dios são inicialmente produzidos no retı́culo endoplasmático liso, porém são maturados no complexo golgiense (es�ingomielina e glicolipı́dios). Além disso, o retı́culo endoplasmático liso tem a função de desintoxicar o organismo, metabolizando substâncias como álcool e fármacos diversos, a exemplo dos barbitúricos. O uso continuado e abusivo dessas substâncias leva ao aumento dessa organela, principalmente nos hepatócitos, o que pode contribuir para aumentar nı́veis de tolerância ao uso. Células hepáticas, renais e pulmonares têm uma extraordinária capacidade de converter substâncias nocivas ao organismo em compostos inócuos e facilmente eliminados como excretas. O mecanismo principal de desintoxicação em nı́vel celular ocorre através do citocromo P450, que promove reações de hidroxilação (ver esquema na �igura a seguir) da substância tóxica. A hidroxilação torna o tóxico solúvel em água, facilitando sua eliminação do organismo. Grande quantidade de ı́ons Ca está associada a proteı́nas solúveis no retı́culo endoplasmático (chamado sarcoplasmático nas células musculares), como a calsequestrina, principal ligadora de Ca nas �ibras musculares estriadas esqueléticas, e a calreticulina, nas demais células do organismo. Nas �ibras musculares estriadas esqueléticas, a quantidade de Ca citosólico, normalmente, é baixa, podendo aumentar quando a Figura 17 - Esquema das reações de hidroxilação catalisadas pelo citocromo P450 e sua redutase. A redutase contém um grupamento Fe-S que recebe os elétrons do NAD ou do NADP e os transfere para o citocromo P450. Essas reações de oxidorredução levam à hidroxilação do substrato orgânico (RH) a R-OH, pela incorporação de um átomo de oxigênio (O2), e à formação de H2O. Fonte: JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2012, p. 215. +2 +2 +2 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 36/65 acetilcolina (neurotransmissor) é liberada nas placas motoras das junções neuromusculares. Como resultado há a abertura de canais de Ca do retı́culo e a liberação dos ı́ons para sinalização da contração das mio�ibrilas. Ao término do estı́mulo, os ı́ons Ca são retornados às cisternas do retı́culo, por bombas de Ca . Complexo Golgiense O complexo golgiense é formado por um conjunto de cisternas sobrepostas em número de três a oito sáculos. No geral, suas funções são modi�icar, ordenar (empacotar) e enviar substâncias até seus destinos corretos nas células. Além disso, atuam de forma complementar ao retı́culo endoplasmático rugoso. Dessa forma, vesı́culas de proteı́nas se desprendem do retı́culo endoplasmático rugoso e se unem às cisternas cis do complexo. Na sequência, as proteı́nas são transferidas por vesı́culas até a cisterna trans, de onde são transferidas aos lisossomos. Algumas substâncias importantes para o organismo são processadas no complexo golgiense, como as glicosaminoglicanas, a mucina presente no muco. Além disso, origina o acrossomo dos espermatozoides. Os sáculos em posição convexa constituem a face cis (proximal), normalmente próxima ao núcleo e ao retı́culo endoplasmático. A posição oposta e côncava constitui a face trans (distal), estando distante do núcleo e do retı́culo endoplasmático, mas próximas da membrana plasmática. Medialmente, entre a face cis e trans, estão localizadas as cisternas médias. Proteı́nas originadas do retı́culo endoplasmático rugoso são encaminhadas ao complexo golgiense por vesı́culas transportadoras, e se fundem com a membrana da região cis. As modi�icações das proteı́nas vão ocorrendo à medida que são encaminhadas pelas cisternas, processo em que são determinados os destinos celulares corretos nas células. Dessa forma, as vesı́culas que surgem da região trans contêm proteı́nas para serem incorporadas às membranas, aos lisossomos ou para comporem secreções diversas. Para aprender mais sobre as organelas celulares, assista ao vı́deo abaixo. As alterações pós traducionais são responsáveis pelas alterações das caracterı́sticas funcionais das proteı́nas, o que eleva a variedade dessas macromoléculas nas células. +2 +2 +2 Figura 18 - Esquema que mostra os vários compartimentos do complexo de Golgi, bem como sua relação com o retı́culo endoplasmático rugoso. Fonte: JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2012, p. 219. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 37/65 As modi�icações que ocorrem no retı́culo endoplasmático rugoso, logo em seguida à sı́ntese, in�luenciam a conformação tridimensional. Porém, nas cisternas do complexo golgiense ocorrem atividades enzimáticas relacionadas à glicosilação (glicosiltransferases), à sulfatação (sulfotransferases) e à fosforilação (fosfotransferases) desses substratos. As proteı́nas que serão incorporadas por lisossomos são diferentes daquelas que serão adicionadas às secreções ou à estrutura das membranas plasmáticas. Elas podem ser alteradas por fosforilação do carbono 6 de um resı́duo do açúcar manose pela fosfotransferase, estando, dessa forma, marcadas por resı́duos de manose -6- - fosfato. Essa marcação é importante para o reconhecimento de receptores que a direcionam para os lisossomos. A seguir, você aprenderá sobre os lisossomos. Vamos lá? Lisossomos Os lisossomos são organelas membranosas com funções importantes para célula como renovação de estruturas em desuso e que precisam ser eliminadas. Estão presentes em grande número em células com função secretória e do sistema imunológico. Para saber mais sobre os lisossomos, clique nas setas abaixo. No meio interno dos lisossomos são encontradas enzimas como proteases, lipases, glicosidases, nucleases, fosfolipases, fosfatases e sulfatases. Como são proteı́nas, as enzimas lisossomais são sintetizadas no retı́culo endoplasmático rugoso. Logo, migram para o complexo golgiense, de onde serão armazenadas nos endossomos, estruturas que irão formar lisossomos. As enzimas lisossomais são ativas em meio ácido (pH próximo a 5), mantido pela presença de bombas de H que importam moléculas de H ao lúmen da organela. Pela grande quantidade de enzimas, a membrana dos lisossomos necessita de um sistema de proteção contra danos. + + Esse mecanismo está relacionado com a densa constituição de glicoproteı́nas (proteı́nas glicosiladas) na porção interna da membrana. Se a organela for rompida e houver a liberação das enzimas, a ação do pH praticamente neutro do citosol, poderá inativá-las, reduzindo os riscos às células. Em algumas doenças as enzimas lisossomais podem estar ausentes ou com ação incompleta, o que resulta no acúmulo de substratos no lúmen da organela. Essa caracterı́stica de�ineas doenças de depósito lisossômico. Por exemplo, a de�iciência de alfa-galactosidase A provoca a doença de Fabry, enquanto a de�iciência de beta-glicocerebrosidade provoca a doença de Gaucher. Todas são doenças raras, graves e potencialmente fatais. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 38/65 Outro exemplo é a doença de depósito lisossômico, denominada doença de Tay-Sachs, que provoca atraso no desenvolvimento mental e cegueira. O próximo tópico de estudo abordará um interessante tema: o núcleo e o DNA. Fique atento! VOCÊ QUER LER? “Diretrizes para atenção integral às pessoas com doenças raras no Sistema U� nico de Saúde – SUS” traz a Portaria GM/MS n.º 199, de 30/01/2014, sobre as doenças de Fabry e de Gaucher, além de outras doenças raras. Disponıv́el em: . Boa leitura! 2.3. Núcleo e DNA O núcleo das células eucarióticas é delimitado por membrana que, no seu interior, encerra o genoma. E� importante compreender a estrutura e a dinâmica do núcleo e dos ácidos nucleicos, pois a partir daı́ são elucidados os mecanismos de replicação do DNA e da transcrição e processamento do RNA, os quais serão traduzidos em proteı́nas. Fique atento à atividade abaixo. Na sequência, você estudará a organização do núcleo e a estrutura dos ácidos nucleicos. Acompanhe! 2.3.1 Núcleo e ácidos nucleicos O núcleo de células em interfase é visı́vel, sendo possı́vel identi�icar seus constituintes. Por exemplo, o envoltório nuclear é um sistema de membrana que envolve e protege o núcleo. http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/diretrizes_atencao_integral_pessoa_doencas_raras_SUS.pdf 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 39/65 A membrana nuclear é dupla, consistindo em membrana interna, com face voltada para o nucleoplasma, e membrana externa, com face voltada para o meio extracelular. Ambas são separadas pelo espaço perinuclear e apresentam aspecto crivado pela presença de poros nucleares. A face externa, ao contrário da interna, apresenta- se frequentemente associada a ribossomos, sendo contı́nua e com o retı́culo endoplasmático rugoso. A seguir, vamos conhecer mais sobre o envelope nuclear. Envelope nuclear O envelope nuclear separa o conteúdo nuclear do citoplasma e representa a barreira membranosa seletivamente permeável, cujos poros nucleares permitem o intercâmbio de proteı́nas, ribonucleoproteı́nas e RNAs entre o núcleo e o citoplasma. As membranas do envelope nuclear são diferentes quanto às suas estruturas e funções. A membrana externa é bastante semelhante e contı́nua à membrana do retı́culo endoplasmático rugoso, sendo ambas repletas de polirribossomos associados. A membrana interna tem sua superfı́cie suportada por uma rede de �ilamentos intermediários de proteı́nas, denominado lâmina nuclear. Figura 19 - Corte de fı́gado observado por microscopia óptica, coloração hematoxilina-eosina. Fonte: JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2017. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 40/65 Você sabe o que são os poros nucleares? Fique atento ao próximo tópico de estudo e aprenda mais sobre este assunto. VOCÊ SABIA? A avaliação do tamanho, forma e estrutura do núcleo das células é importante para diagnosticar tumores. Ao �inal do ciclo vital, as células apresentam nıt́idas alterações nucleares. Estas alterações podem incluir cariólise, ou seja, o desaparecimento do núcleo em função da atividade da enzima DNAses e que degrada o DNA; picnose quando há condensação da cromatina, levando à diminuição dos núcleos; e cariarrexe, ou seja, a fragmentação do núcleo. Figura 20 - Dissolução nuclear. Fonte: PUC GOIA� S, [s.d.], p. 9. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 41/65 Poros nucleares são pequenas aberturas do envelope nuclear Os poros nucleares, aberturas de 70 a 80 nm, são formados da fusão das membranas interna e externa do envelope nuclear. Esta estrutura é semelhante a um diafragma e controla o intercâmbio de substâncias entre o núcleo e o citoplasma bidirecionalmente. As proteı́nas ribossomais, como descrito, são montadas parcialmente nas subunidades ribossômicas no nucléolo e, após, transportadas pelos poros nucleares ao citoplasma. Entretanto, proteı́nas como histonas e lâminas são sintetizadas no citoplasma e transportadas através de poros nucleares para o núcleo. Durante a divisão celular, o envelope nuclear é inicialmente rompido e reconstituı́do no �inal do processo. Quando a célula inicia a divisão celular, quinases são ativadas e fosforilam as proteı́nas da lâmina nuclear, tornando-as mais solúveis. Com isso, os lipı́dios da carioteca soltam-se das proteı́nas e formam vesı́culas. No �inal do processo, quando as células-�ilhas estão prestes a complementarem o processo de duplicação, a carioteca destas células começa a se organizar, uma vez que são ativadas fosfatases e removem resı́duos de fosfato do substrato proteico das proteı́nas da lâmina nuclear. Figura 21 - Esquema de corte do complexo de poro, formado por dois anéis proteicos que se dispõem em um arranjo octogonal. Fonte: JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2012, p. 149. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 42/65 Concomitantemente, as vesı́culas lipı́dicas das membranas nucleares e os demais componentes proteicos da membrana são organizados na superfı́cie da lâmina nuclear, originado a carioteca de cada célula-�ilha. Nucléolo O nucléolo é uma região não membranosa do núcleo e local da sı́ntese de RNA ribossômico (genes ativos para RNAr), produção e organização inicial dos ribossomos. No núcleo tem tamanhos variados, sendo que em algumas células podem ser observados mais de um nucléolo. São bastante desenvolvidos em células com atividade de sı́ntese de proteı́nas intensa e possuem três regiões distintas. Para conhecê-las, clique nas abas a seguir. VOCÊ QUER VER? Assista ao vıd́eo Actual Footage of Cell Division e observe o que acontece com o núcleo das células no processo de divisão celular. Você seria capaz de descrever o processo com base nessas lindas imagens? Disponıv́el em: . Contêm genes de RNAr, RNA polimerase I e fatores de transcrição DNA dos cromossomos 13, 14, 15, 21 e 22. Contém genes ribossômicos, ativamente gerando transcritos de grandes quantidades de RNAr. Representa o local da organização inicial do ribossomo a partir de partı́culas pré-ribossômicas. • • • Centros �ibrilares Porção �ibrilar Porção granular https://www.youtube.com/watch?v=N97cgUqV0Cg 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 43/65 Os genes envolvidos na sı́ntese das subunidades ribossomais são transcritos pela enzima RNA polimerase I. Após processamento adicional e modi�icação do RNAr por pequenos RNAs nucleolares (snoRNAs), as subunidades do RNAr são montadas usando proteı́nas ribossômicas importadas do citoplasma. As subunidades ribossomais parcialmente montadas (pré-ribossomos) são exportadas do núcleo através dos poros nucleares para maturação dos ribossomos no citoplasma. Cromatina A cromatina, material nuclear organizado em duas categorias– eucromatina e heterocromatina –, contém DNA associado a proteı́nas nucleares como as histonas; o nucléolo, regiões do núcleo. Normalmente escuras, são os locais de sı́ntese de RNAr, sendo compostas de DNA transcricionalmente ativos para esse tipo de RNAs, e proteı́nas cujas funções estão relacionadas à regulação do ciclo celular e o nucleoplasma, onde repousam o nucléolo, a cromatina e compostos dissolvidos (ı́ons e nucleotı́deos). Geralmente as duas categorias de cromatina são encontradas no núcleo, sendo a forma condensada chamada heterocromatina, e a forma dispersa denominada eucromatina. Para conhecer mais sobre essas categorias, clique nas abas a seguir. Observe, na imagem abaixo, uma microgra�ia de secção do núcleo de um �ibroblasto humano. Indica a cromatina ativa, ou seja, nela a informação genética do DNA pode ser reconhecida e processada. Alguns exemplos de células com eucromatina abundante são hepatócitos e neurônios, por apresentarem grande atividade metabólica. Predomina em células metabolicamente menos ativas, como linfócitos circulantes. • • Eucromatina Heterocromatina 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 44/65 A cromatina, como visto, é um complexo formado pelo DNA associados a proteı́nas estruturais, que tem um comprimento total de aproximadamente 1,8 m, curiosamente 100.000 vezes maior que o diâmetro do próprio núcleo. Essa intrigante caracterı́stica pode ser explicada pelo perfeito dobramento, e compactação, do DNA no núcleo das células. Durante a divisão celular, a cromatina sofre compactações adicionais, originando os cromossomos. Cada espécie de seres eucarióticos tem um conjunto de cromossomos caracterı́sticos, que, às vezes, podem variar em número e/ou forma. Na espécie humana, por exemplo, são normalmente contados 46 cromossomos. Figura 22 - Microgra�ia de secção do núcleo de um �ibroblasto humano. Fonte: ALBERT et al., 2017, p. 184. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 45/65 Assista ao vı́deo abaixo e conheça sobre os diferentes nı́veis de compactação do DNA. A seguir, você estudará os nucleossomas. Fique atento! Nucleossomas As unidades estruturais da cromatina são representadas pelos nucleossomas, isto é, associações entre o DNA e as histonas (DNA “enrola-se” em torno de um núcleo da proteı́na), encontrados tanto na eucromatina como na heterocromatina. Essas estruturas representam o primeiro nı́vel de dobramento da cromatina, o que pode encurtar o DNA em aproximadamente sete vezes em relação à molécula de DNA esticada. O núcleo do nucleossoma consiste em octâmeros histonas, onde são enroladas as moléculas de DNA. VOCÊ SABIA? O Projeto Genoma Humano foi concluıd́o em 2003, após cerca de 13 anos de trabalho. Mas, mesmo antes, já havia preocupação de muitos pro�issionais com questões éticas envolvendo o assunto. O genoma humano abrange o DNA, que contém as informações genéticas armazenadas nos 46 cromossomos caracterıśticos da espécie. O genoma humano contém uma sequência de nucleotıd́eos de 2,85 bilhões de pares de bases, organizados em cerca de 23.000 genes codi�icadores de proteıńas. Para saber mais, acesse: . http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102-88392000000300009 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 46/65 A compactação gera nucleossomas adjacentes, separados por pequenos segmentos da �ita de DNA a cada 2 nm. A extensa cadeia de nucleossomas é enrolada e gera uma �ibrila de cromatina com 30 nm. Longos trechos de �ibrilas de cromatina de 30 nm são ainda organizados em domı́nios em alça, os quais são ancorados em uma Figura 23 - Os nucleossomas contêm o DNA enrolado ao redor de um centro de proteı́nas com oito moléculas de histonas. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 186. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 47/65 matriz de cromossomo ou matriz nuclear composta de proteı́nas não-histona. Na heterocromatina, as �ibras da cromatina são compactadas e dobradas umas nas outras. Já na eucromatina, as �ibrilas da cromatina são dispostas de forma mais dispersa. Dando sequência aos seus estudos, você verá outros aspectos da cromatina. Vamos lá? Cromatina condensada origina os cromossomos? Nas células em divisão, a cromatina vai sendo condensada e organizada em cromossomos. Cada cromossomo é formado por duas cromátides, estruturas unidas pelos centrômeros. Essa conformação em cromátides se deve à fase de sı́ntese (S) que precede a divisão mitótica, na qual o DNA é replicado em antecipação. Nos cromossomos, cada extremidade é chamada de telômero, que encurtam a cada divisão celular. Figura 24 - O empacotamento do DNA ocorre em vários nı́veis nos cromossomos. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 187. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 48/65 Dando sequência aos seus estudos deste capı́tulo, a seguir, apresentaremos os ácidos nucleicos. Fique atento e amplie seus conhecimentos sobre esse tema. 2.3.2 Ácidos nucleicos (DNA e RNA) Figura 25 - A estrutura da cromatina varia ao longo de um único cromossomo interfásico. Fonte: ALBERTS et al., 2017, p. 190. VOCÊ SABIA? Em um cariótipo, os cromossomos são classi�icados de acordo com o tamanho, forma e �luorescência emitida. Em citogenética, são utilizadas técnicas como o FISH (�luorescence in situ hybridization), procedimento de hibridização �luorescente in situ, que permite visualizar o espalhamento cromossômico em microscópio de �luorescência e câmeras controladas por computador para captura de imagens. Um software de processamento de imagem é usado para classi�icar os pares de cromossomos de acordo com sua forma e para determinar o cariótipo. Atualmente, uma variedade de sondas moleculares é usada em testes citogenéticos para diagnosticar distúrbios causados por anormalidades cromossômicas, como não- disjunções, transposições, deleções e duplicações de genes especı�́icos nos cromossomos, além da determinação do sexo pré-natal e rastreamento de doenças genéticas. 13/12/22, 11:07 Processos Biológicos https://codely-fmu-content.s3.amazonaws.com/Moodle/EAD/Conteudo/SAU_PRBIBA_19/unidade_2/ebook/index.html#section_6 49/65 Os ácidos nucleicos são moléculas orgânicas muito importantes para manutenção da vida dos organismos e suas gerações de células futuras. São representados pelo A� cido Desoxirribonucleico (ADN ou DNA) e pelo A� cido Ribonucleico (ARN ou RNA), macromoléculas constituı́das por unidades monoméricas conhecidas como nucleotı́deos. Como descrito, o DNA compõe, com proteı́nas nucleares, a cromatina. Nas células eucarióticas se encontra armazenado e protegido no núcleo, mas também em organelas, como nas mitocôndrias. Além disso, o material genético das células eucarióticas é organizado em fragmentos lineares, ou seja, em cromossomos. Os cromossomos são as estruturas nucleares que contêm milhares de genes, sendo estes os responsáveis por armazenar as informações para sı́ntese de proteı́nas nas células. Ao contrário, nas células procarióticas, o DNA não tem uma estrutura membranosa de proteção (carioteca), e esse está localizado em uma região especı́�ica conhecida como nucleoide. Os cromossomos procarióticos, em comparação aos eucarióticos, são menores e normalmente circulares.
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