NEURO II

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Conceituar depressão e seus tipos
A depressão é um transtorno do humor em que o individuo tem seu humor deprimido, podendo ser em resposta a eventos da vida – luto ou desapontamento – ou de forma súbita sem causa óbvia, em que apresenta um prolongamento desse período de rebaixamento do humor e mais grave por pelo menos 2 semanas. Se não tratada pode durar de 4 a 12 meses. 
É uma condição médica crônica, muitas vezes associada a incapacitação funcional, ao comprometimento das atividades e saúde física e limitação do bem estar.
Principal causa de suicídio no mundo. Sendo que a depressão não diagnostica e/ou não tratada apresenta uma prevalência de 70% da morbimortalidade. 
A frequência mundial varia de 3 - 11%; em pacientes com cuidados primários, acimas de 10%; em internados por qualquer doença física, de 22-33%; pacientes com IAM, 33%, chegando a 47% em pessoas com câncer.
 é de 2 a 3x que 
Idosos que desenvolvem depressão pode ter um processo fisiopatológico como causador secundário, como doença de Parkinson ou doenças vasculares encefálicas.
A reincidência de episódios depressivos é algo frequente, mesmo em pacientes tratado. 
A depressão pode se referir a um estado de humor (humor deprimido), a uma síndrome (depressão ou episódio depressivo) e um transtorno psiquiátrico (transtorno depressivo ou depressão maior), como  transtorno depressivo maior ou transtorno disfórico pré-menstrual.
Os transtornos depressivos incluem transtorno disruptivo da desregulação do humor, transtorno depressivo maior (depressão unipolar), transtorno depressivo persistente (distimia), transtorno disfórico pré-menstrual, transtorno depressivo induzido por substância/medicamento, transtorno depressivo devido a outra condição médica, outro transtorno depressivo especificado e transtorno depressivo não especificado.
O termo depressão, de forma remota, consiste em uma nomenclatura geral para se referir a qualquer um dos transtornos depressivos existentes, como:
· Transtorno disruptivo da desregulação do humor
· Transtorno depressivo maior (TDM) ou depressão unipolar:
· Duração de pelo menos de 2 semanas dos sintomas.
· Principais sintomas: humor deprimido, diminuição do interesse ou prazer em todas as atividades; alteração de apetite, alteração da frequência de sono (insônia e hipersônia), fadiga, sentimento de inutilidade e de culpa, redução na capacidade de concentração, pensamentos recorrentes de morte.
· Raramente dura mais de 2 anos.
· Pode ser de episódio único e recorrente
· Disfórico pré-menstrual
· Transtorno depressivo persistente (distimia)
· 2ª mais frequente; mais leve que a TDM, mas tem curso crônico e arrastado que raramente desaparece espontaneamente.
· Transtorno depressivo induzido por substância/medicamento
· Depressivo devido a outra condição médica
· Outro transtorno depressivo especificado 
· Transtorno depressivo não especificado.
Indivíduos com transtorno bipolar podem ter episódios depressivos junto dos seus episódios maníacos.
· Depressão unipolar: pessoas com episódios depressivos apenas.
Características clínicas: desanimo (disforia), sentimento de angústia, incapacidade de sentir prazer (anedonia) e perda de interesse generalizado no mundo. Tristeza é considerada o principal sentimento, mas raiva, irritabilidade e perda de interesse em atividades diárias podem predominar em alguns pacientes.
A depressão maior – depressão unipolar, episódica, primária, com pelo menos 2 semanas de duração – diferencia-se da tristeza e do luto por causa da onipresença, da gravidade e outros sintomas fisiológicos (distúrbio de sono, alteração do apetite, perda de peso e fata de energia), comportamentais (lentidão de movimentos retardo psicomotor; embora alguns tenham agitação extrema) e cognitivos (desesperança, pensamento de inutilidade, culpa, impulso e ideação suicida, dificuldade de concentração, pensamentos lentos e prejuízo de memória).
· Transtorno bipolar: pessoas com episódios depressivos alternados com episódios de mania. Sendo que o diagnostico baseia-se em ter tido apenas um episodio de mania, sem ter tido ainda a depressão.
Descrito como um transtorno de oscilação entre mania e depressão. Os episódios de mania são caracterizados por eforia ou irritabilidade, aumento das atividades, redução da necessidade de dormir, impulsividade e envolvimento excessivo em vários projetos.
Os sintomas que caracterizam a depressão no transtorno bipolar são os mesmos da depressão unipolar.
· Transtorno bipolar tipo 1
· Transtorno bipolar tipo 2
Explicar a fisiopatologia da depressão 
A depressão constitui um transtorno multifacetado caracterizado por vários mecanismos neurobiológicos subjacentes. Interrupções nos sistemas neurotransmissores, particularmente aquelas que envolvem serotonina, dopamina e noradrenalina, são fundamentais na etiologia da depressão. 
Pesquisas de neuroimagem e farmacológicas indicam que a modulação insuficiente desses neurotransmissores se correlaciona com manifestações clínicas, como afeto disfórico, anedonia e diminuição da motivação. Contudo, intervenções com a intenção de corrigir esses desequilíbrios foram inconclusivas, implicando na sugestão de que a depressão apresenta uma patogênese abrangente, com na neuroplasticidade, no eixo HHS/HHSR/HPA, na neurogênese do hipocampo e da expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF).
A depressão promove alterações na liberação de cortisol, no eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal e nos ciclos circadianos do organismo. 
Indivíduos deprimidos tem a produção diária de cortisol (hormônio glicocorticoide do estresse), a secreção de hormônio liberador de corticotrofina (CRH) e do adrenocorticotrófico (ACTH) elevados.
O aumento transitório de cortisol suprime o sistema imune, altera o metabolismo para um estado catabólico, aumenta os níveis energéticos, aguça a cognição e pode aumentar a confiança. Entretanto, seu aumento crônico do eixo HHSR pode contribuir com os sintomas da depressão, pois os níveis elevados de cortisol contribuem para degeneração hipocampal e modulação ineficiente da resposta ao estresse. desregulação do eixo HPA constitui apenas um componente do cenário neurobiológico da depressão
O mecanismo de retroalimentação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal em condições normais permite que o cortisol iniba a secreção de CRH (no núcleo paraventricular do hipotálamo) e ACTH (glândula hipófise), o que suprime a síntese e secreção de mais cortisol.
Em cerca de metade das pessoas com depressão, esse sistema de retroalimentação está comprometido, com o eixo resistente a suspenção, mesmo sob ação de corticosteroides potentes/exógenos como a dexametasona. 
Em particular, várias estruturas pré-frontais e límbicas e seus circuitos interconectados foram implicados na regulação afetiva. Essas áreas neuroanatômicas incluem o córtex pré-frontal ventromedial (VMPFC), córtex pré-frontal orbital lateral (LOPFC), córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC), córtex cingulado anterior (ACC), estriado ventral (incluindo nucleus accumbens), amígdala e hipocampo.
Estruturas límbicas (amígdala, hipocampo e núcleo accumbens) têm conexões recíprocas com áreas corticais "paralímbicas", córtex cingulado anterior subgenual e córtex pré-frontal ventromedial (CPFVM). Hipoteticamente, a "conectividade" interrompida entre as áreas límbicas/paralímbicas e as formações pré-frontais integrativas rostrais resulta em regulação retroalimentada comprometida da atividade límbica. Consequentemente, a rede cognitiva/executiva dorsal é hipoativa, enquanto áreas límbicas excessivamente ativas continuam a estimular o hipotálamo, levando à desregulação neuroendócrina e à hiperatividade simpática.
Dados de neuroimagens mostram que alterações nas regiões encefálicas implicadas nas emoções e na cognição. Contudo, mesmo com a evolução da neuroimagem, imagens não permitem o diagnóstico de depressão. Além disso, revelaram reduções significativas no volume das regiões cerebrais, incluindo o córtex pré-frontal, a amígdala e o hipocampo, entre indivíduos que sofrem de depressãode longo prazo.
· Giro do córtex cingulado anterior é uma região encefálica relacionada à depressão e ao transtorno bipolar. Ela é uma estrutura paralela ao corpo caloso na face medial de cada hemisférios cerebrais e apresenta duas subdivisões.
· Supõe-se que as subdivisões rostral e ventral estão relacionas a processos emocionais e funções autônomas, por terem conexão com o hipocampo, amigdala, córtex pré-frontal orbital, insula anterior e núcleo accumbens.
· A subdivisão caudal parece estar envolvida com processos cognitivo e o controle do comportamento, ligando-se com a porção dorsal do córtex pré-frontal, córtex motor secundário e córtex cingulado posterior.
Durante episódios de depressão maior e da fase depressiva do transtorno bipolar há maior consistência/atividade na subdivisão rostral, especialmente a região subgenual (porção ventral do joelho do corpo caloso).
· Amigdala e hipocampo: 
· Papel da amigdala: processamento de emoções negativas, como o medo. Sendo que em pacientes com depressão, a amigdala tem um aumento de tamanho e dos níveis basais da atividade. 
· Papel do hipocampo: na depressão o volume pode diminuir, possivelmente pela ação do cortisol prolongado. A atrofia hipocampal apresenta duas teorias de causa: 
i. Propõe que o aumento persistente de glicocorticoides pode causar danos aos neurônios, possivelmente tornando-os mais suscetíveis à excito toxicidade glutamatérgica
ii. Sugere que os níveis elevados de cortisol suprimem a neurogênese, gerando em uma redução da produção de células e um hipocampo menor.
Outro ponto fisiológico da depressão envolve os marcadores inflamatórios – citocinas pró-inflamatórias – como, IL-6 e TNF-α elevados, particularmente em casos de depressão resistente ao tratamento. 
· Paradigma de ativação: a atividade encefálica é medida em resposta a estímulos cognitivos ou emocionais específicos.
Estimulação gabamatérgica e serotoninérgica
FATORES DE RISCO
· Influência de estresse crônico e de eventos adversos
· Influência genética 
· Psicológico
· Capacidade de lidar com stress
· Abuso ou negligência na infância
· Ausência da figura materna
· Perdas (emprego, entes queridos, separação)
· Ambientais
· ➢Substâncias Psicoativas
· ➢Alterações de ritmos biológicos
· ➢Estilo de vida errático
· ➢Eventos adversos precoce
· Biológico 
· Sistema límbico Genéticos
· Eixos endócrinos
· Anormalidades do sono
· Alterações de ritmos circadianos
· Ambiental
· Substâncias Psicoativas
· Alterações de ritmos biológicos
· Estilo de vida errático
· Eventos adversos precoces
BASE BIOQUÍMICA DA DEPRESSÃO
· Hipótese da monoamina
1ª hipótese da causa da depressão: principais sintomas da depressão são devidos a uma deficiência funcional dos transmissores monoaminérgicos cerebrais norepinefrina (NE), serotonina (5-HT) e/ou dopamina (DA). 
Observações clínicas de medicamento anti-hipertensivo reserpina que causa depleção dos estoques de NE, 5TH e DA mostraram indução de uma síndrome semelhante à depressão. O mecanismo de ação é de inibidor da transmissão alfa-adrenérgica.
Estender critérios diagnósticos da depressão
Critérios de diagnóstico do episódio depressivo:
Questionário sobre saúde do/a paciente-9
· Outras apresentações depressivas podem ter outros sintomas associados: 
· Distimia: transtorno depressivo crônico com menor intensidade de sintomas, presente por pelo menos dois anos com períodos ocasionais e curtos de bem-estar. Além do humor depressivo devem estar presentes até três dos seguintes sintomas: redução de energia; insônia; diminuição da autoconfiança; dificuldade de concentração; choro; diminuição do interesse sexual e em outras atividades prazerosas; sentimento de desesperança e desamparo; inabilidade de lidar com responsabilidades do cotidiano; pessimismo em relação ao futuro; retraimento social; redução de energia e diminuição do discurso.
· O comprometimento social e ocupacional é maior nesta do que nos episódios depressivos.
Tratamento:
· Antidepressivos: efetivos para tratamento agudo de depressões moderadas e graves.
· Placebo: tratamento de depressão leve.
· Psicoterapia cognitiva, psicoterapia interpessoal e psicoterapia de solução de problemas: depressão leve e moderada. 
· Antidepressivos ISRS
· A resposta ao antidepressivo não é imediata e costuma ocorrer entre a segunda e a quarta semana de uso. A ausência de resposta com 4 semanas reduz a chance de resposta com o mesmo medicamento, indicando: aumento da dose, troca do antidepressivo ou até da sua classe, potencialização com lítio ou tri-iodotironina (T3), associação de antidepressivos, eletroconvulsoterapia (ECT), associação com psicoterapia .
· Quando não há resposta, recomenda-se revidar os fatores relacionado 
· Diagnóstico correto: avaliando a possiblidade de doença médica ou psiquiátrica concorrente.
· Adesão ao tratamento.
· Longa duração da doença.
· Dificuldades sociais crônicas e eventos de vida persistentes.
· Episódios graves ou com sintomas psicóticos.
· Distimia e transtorno de personalidade grave.
Discutir fármacos antidepressivos e seus mecanismos de ação 
Os pacientes que apresentam um episódio depressivo maior e que recebem tratamento com qualquer antidepressivo costumam demonstrar melhora dos sintomas, e, quando esta alcança o nível de 50% ou mais de redução dos sintomas, ela é conhecida como resposta. Contudo a intenção é uma remissão completa dos sintomas e manutenção desse estado por mais de 6 meses.
*Recorrência: depressão retorna após a recuperação.
*Recidiva: sintomas retornam antes da remissão completa ou dentro dos primeiros meses após a remissão.
· Fármacos
BLOQUEADORES DOS TRANSPORTADORES DE MONOAMINAS
· A ação desses fármacos baseia-se que no estado depressivo, a hipótese monoaminérgica da depressão afirma que a serotonina pode estar deficiente, tanto nas áreas somatodendríticas pré-sinápticas próximas ao corpo celular quanto na própria sinapse.
· A frequência de descarga neuronal também pode estar desregulada na depressão, o que contribui para anormalidades regionais no processamento de informações, bem como para o desenvolvimento de sintomas específicos, dependendo da região afetada.
· Além disso, há uma expressão gênica no número e na sensibilidade de receptores pode ser alterada pelos antidepressivos, levando a: 
· alteração da expressão de genes fundamentais para efetuar a resposta antidepressiva;
· envolve a infrarregulação de alguns genes, de modo que haja diminuição da síntese de receptores, bem como suprarregulação de outros genes;
· com consequente aumento na síntese de proteínas críticas, como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF).
1. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
Mecanismo de ação: inibem a recaptação de serotonina (5HT) – inibe o transportador de serotonina (SERT) – no terminal axônico pré-sináptico e na extremidade somatodendrítica do neurônio serotoninérgico (próximo ao corpo celular) podem ser mais importantes para explicar as ações terapêuticas dos ISRS.
A administração aguda da ISRS gera um aumento da 5HT, contudo esse aumento não ocorre de forma rápida em muitas sinapses. A 5HT eleva-se e alcança níveis muito mais altos na área somatodendrítica localizada na rafe do mesencéfalo em vez de áreas cerebrais com axônios terminais.
Área somatodendrítica do neurônio serotoninérgico apresenta receptores de serotonina de farmacologia do tipo 5HT1A. 
O aumento de serotonina nas áreas somatodendríticas estimula os autoreceptores 5HT1A vizinhos.
Posteriormente, os altos níveis de serotonina fazem com que o autoreceptores sofram infrarregulação e tornem-se dessensibilizados. A dessensibilizarão ocorre em consequência do reconhecimento do aumento da serotonina por esses receptores 5HT1A pré-sinápticos. Isso faz com uma informação seja enviada ao núcleo do neurônio serotoninérgico, que promove uma reação no genoma a essa informação: emitir instruções que façam com que esses mesmos receptores se tornem dessensibilizados com o tempo correlaciona-se com o início das ações terapêuticas dos ISRS.
Resultado: a serotonina não podemais desativar sua liberação, o neurônio serotoninérgico fica desinibido, e a liberação de 5HT pelos axônios é aumentada e o fluxo de impulsos neurais também.
Ocorre em seguida um efeito cascata enquanto os autoreceptores estão desativados: serotonina acumulasse nas sinapses, causa dessensibilização dos receptores serotoninérgicos pós sinápticos, os quais enviarão informações ao núcleo celular do neurônio pós-sináptico, gerando reação do genoma do neurônio pós sináptico de emitir instruções de infrarregulação ou de dessensibilização.
Os efeitos colaterais são causados pelas ações da serotonina em receptores não desejados.
A resposta terapêutica pode variar de paciente para paciente. Além disso, os 6 ISRS apresentam características farmacológicas secundárias, cada um com uma própria.
 
· Fluoxetina: ação antagônicas de 5HT2C. Tempo de meia vida de longa (2-6 dias) e metabólito ativo tem meia-vida ainda mais longa (2 semanas). Formulação para uso de 1 / dia, e oral de 1/ semana. 
· O bloqueio da ação da serotonina nos receptores de 5HT2C desinibe (i. e., intensifica) a liberação de NA e DA. O antagonismo de 5HT2C pode contribuir não apenas para as ações terapêuticas da fluoxetina, mas também para o seu perfil de tolerabilidade.
· Muitos pacientes, mesmo com a primeira dose, percebem que a fluoxetina produz um efeito energizante e de redução da fadiga, havendo também melhora na concentração e na atenção.
· A fluoxetina também está aprovada em alguns países associada à olanzapina para a depressão unipolar resistente ao tratamento e para a depressão bipolar.
· Má notícia: ele pode ser ativador, sendo menos apropriados para pacientes com agitação, insônia e ansiedade.
· Sertralina: apresenta dois mecanismos candidatos que o diferenciam: a inibição do transportador de dopamina (DAT), embora muito fraca, logo considerada clinicamente pouco relevante, e a ligação aos receptores sigma-1 (σ1).
· Relatos indicaram que a ação ativadora discreta e desejável em alguns pacientes com depressão atípica melhorou os sintomas de hipersonia, baixa energia e reatividade do humor.
· A ativação excessiva de alguns pacientes com transtorno do pânico pela sertralina exige uma titulação mais lenta da dose em pacientes com sintomas de ansiedade. 
· Alguns médicos combinam sertralina com bupropiona.
· As ações σ1 da sertralina não estão bem elucidadas, mas podem contribuir para seus efeitos ansiolíticos e, em particular, para seus efeitos na depressão psicótica e na depressão delirante, nas quais a sertralina pode ter efeitos terapêuticos vantajosos, em comparação com alguns outros ISRS.
· Paroxetina: 
· Tende a apresentar um efeito sedativo no início, em comparação com a fluoxetina e a sertralina. 
· Inibe a enzima óxido nítrico sintetase, o que pode, teoricamente, contribuir para a disfunção sexual, em especial nos homens.
· É notória por causar reações de abstinência com sua interrupção súbita, com aparecimento de sintomas como acatisia, inquietação, sintomas gastrintestinais, tontura e formigamento, principalmente quando é interrompida de súbito após tratamento prolongado com doses altas.
· Apresenta um efeito secundário de ação anticolinérgica muscarínica e inibitória de transportador de noradrenalina (NAT).
· Fluvoxamina: um dos 1ºs a ser lançado, com a intenção de tratar transtorno obsessivo-compulsivo e de ansiedade.
· Apresenta propriedade semelhante a sertralina, ou seja, interação com sítios sigma-1, contudo mais potente.
· Estudos recentes sugerem que a fluvoxamina possa atuar como agonista nos receptores σ1.
· Formulação: controlada (1/ dia) e liberação imediata (2/ dia) de tempo de meia vida menor. 
· Citalopram: mistura racêmica de 2 enantiômeros R e S, podendo ser conhecido como citalopram racêmico. Sendo que o R apresenta propriedade anti-histamínica leve.
· Geralmente, é o ISRS mais bem tolerado, todavia apresenta ação terapêutica inconsistente em dosagem baixa. Sendo que a dosagem aumentada é limitada por ter um efeito no prolongamento do QTc.
· Algumas evidências farmacológicas sugerem que o enantiômero R pode ser farmacologicamente ativo no SERT, de modo a não inibir o SERT, mas na realidade interfere na capacidade do enantiômero S ativo de inibir o SERT. Isso pode levar à redução da inibição do SERT, da 5HT sináptica e das ações terapêuticas finais, particularmente em doses baixas.
· Escitalopram: corresponde a um “citalopram sem enantiômero R”
· Sem a propriedade anti-histamínica.
· Não há restrição quanto a doses mais altas para evitar o prolongamento de QTc.
· Menor dose mais eficácia previsível.
2. Antagonistas/inibidores da recaptação de serotonina (APIRS)
Mecanismo de ação: promove a inibição do SERT e age como agonista parcial de receptor de serotonina.
· A combinação da inibição da recaptação de serotonina com agonismo parcial de 5HT1A intensifica as propriedades antidepressivas e a tolerabilidade dos ISRS/IRSN em alguns pacientes.
· Obtido pela união de antipsicótico atípico com ações agonismo parcial de 5THA1, como a quetiapina ou o aripiprazol com ISRS/IRSN.
· O efeito também é obtido com aumento dos ISRS/IRSN com a buspirona, só que mais fraco.
· Vilazodono: combina a inibição do SERT com a propriedade de agonista de 5TH1A. 
3. Inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (IRSN)
Mecanismo de ação: inibição do SERT com inibição de NAT.
· Uma indicação prática de que mecanismos monoaminérgicos duplos possam levar a maior eficácia é a constatação de que o IRSN venlafaxina costuma parecer ter maior eficácia antidepressiva com o aumento da dose, teoricamente devido ao recrutamento de uma inibição cada vez maior do NAT conforme se aumenta a dose – reforço noradrenérgico.
· Os IRSN apresentam maior eficácia em relação aos ISRS em síndromes dolorosas, no tratamento de sintomas vasomotores associados a perimenopausa.
· Os IRSN apresentam uma 3ª ação: age sobre a dopamina no córtex pré-frontal, mas não em outras áreas do cérebro, inibindo o NAT nessa região. Logo, não são considerados fármacos de ação tríplice completos.
· Controvérsias: sobre o fato de a venlafaxina ou outros IRSN terem maior eficácia do que os ISRS na depressão maior, em termos de aumento das taxas de remissão, remissão mais substancial e duradoura no tratamento prolongado ou maior eficácia na depressão resistente ao tratamento
· Venlafaxina: ações serotoninérgicas da venlafaxina são observadas em doses baixas, enquanto as suas ações noradrenérgicas são progressivamente intensificadas conforme se aumenta a dose. 
· Efeitos colaterais: sudorese e ↑PA.
· Formulação: liberação prolongada (venlafaxina XR) de adm. 1vez/dia.
· Desvenfaxina: metabólico ativo da venlafaxina, convertida pela CYP 2D6. Inibe a recaptação de serotonina e de noradrenalina, porém suas ações de IRN são maiores do que suas ações de IRS em comparação com a venlafaxina. 
· A administração de venlafaxina costuma resultar em níveis de venlafaxina de cerca da metade dos níveis de desvenlafaxina. Todavia, isso pode variar, dependendo dos polimorfismos genéticos da CYP 2D6 e de o paciente estar fazendo uso de fármacos inibidores ou indutores da CYP 2D6. Consequentemente, o grau de inibição do NAT pode ser imprevisível.
· Estudos da desvenlafaxina relataram sua eficácia na redução dos sintomas vasomotores (SVM) em mulheres na perimenopausa, independentemente de estarem ou não depressivas. E pode proporcionar uma alternativa à terapia de reposição estrogênica (TRE),mas não há aprovada.
· Hipoteticamente, os níveis flutuantes de estrogênio não apenas podem causar SVM, mas também podem constituir um deflagrador fisiológico de episódios depressivos maiores durante a perimenopausa. A desregulação dos sistemas de neurotransmissores nos centros termorreguladores hipotalâmicos pela flutuação irregular dos níveis de estrogênios pode levar a deficiências de neurotransmissores, que desencadeiam tanto os SVM quanto a depressão.
· Duloxetina: ação de INS, IRN e inibidor de CYP 2D6.
· Farmacologicamente, inibição ligeiramente mais potente do SERT do que do NAT.
· Milnaciprano:ação de INS e de IRN, sendo mais potente inibidor de NAT do que de SERT.
· Um inibidor relativamente mais potente do NAT do que do SERT.
4. Inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina
Mecanismo de ação: inibe apenas a recaptação de noradrenalina. Ao contrário dos tricíclicos, não apresentam propriedades de ligação indesejáveis adicionais.
*Apresenta um efeito secundário sobre a DA. Da mesma forma que os IRSN.
· Reboxetina: IRN seletivo
· 1º na história e a ser comercializado na Europa e outros países, desaprovado nos EUA – ser considerado de eficácia inconsistente com a depressão maior e menor eficácia que os ISRS.
· Atomoxetina: IRN seletivo. Embora seja desenvolvido com a finalidade de ser antidepressivo, mas é comercializado para transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH).
· 1º comercializado dos EUA.
5. Inibidores da recaptação de noradrenalina e de dopamina | Bupropiona
Mecanismo de ação: hipoteticamente, a bupropiona inibe a decapitação de dopamina e de noradrenalina.
A bupropiona é metabolizada em vários metabólitos ativos, alguns dos quais não apenas são inibidores do NAT mais potentes do que a própria bupropiona e inibidores igualmente potentes do DAT, como também se concentram no cérebro. Desse modo, em alguns aspectos, a bupropiona é um fármaco ativo e, ao mesmo tempo, um precursor de outros fármacos ativos (i. e., profármaco para múltiplos metabólitos ativos). O mais potente deles é o enantiômero + do metabólito 6-hidroxi da bupropiona, também conhecido como radafaxina.
PET scans em seres humanos sugerem que tenha uma ocupação de DAT e NAT de 20 a 30% no máximo, e talvez apenas 10 a 15% no estrido podem estar ocupados nas doses terapêuticas.
6. Agomelatina
*A depressão tem uma relação com o ciclo circadiano, por causar interferência no ciclo sono/vigília, na secreção de cortisol e no eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHSR). Além da redução do BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro) e a neurogênese.
Mecanismo de ação: exerce ações agonistas nos receptores de melatonina 1 (MT1) e melatonina 2 (MT2) e ações antagonistas nos receptores 5HT2C e 5TH2B.
*Receptores 5HT2C estão localizados na rafe do mesencéfalo e no córtex pré-central – regulando a liberação de DO e NA – e no NSQ do hipotálamo – interagem para produção de melatonina.
	A agomelatina, ao estimular os receptores de melatonina no NSQ e ao bloquear simultaneamente os receptores 5HT2C nessa mesma região, parece ressincronizar os ritmos circadianos, reverter a defasagem de fase observada na depressão e, portanto, exercer o efeito antidepressivo.
Foi constatado que o antagonismo 5HT2C interage com o agonismo da melatonina MT1/MT2, o que afeta a secreção de melatonina pela glândula pineal e, em particular, regula a supressão da secreção de melatonina pela luz. A combinação de antagonismo 5HT2C com agonismo MT1/MT2 produz diversos efeitos biológicos que não são desencadeados por qualquer um dos mecanismos isoladamente: isto é, aumento da neurogênese e do BDNF; reajuste das fases sono/vigília e claro/escuro; diminuição da liberação de glutamato induzida por estresse; regulação das cascatas de transdução de sinais corrente abaixo e genes circadianos; ressincronização dos ritmos circadianos e, principalmente, ações antidepressivas. ↑NO, ↑DO no pré-frontal; ressincroniza os ritmos circadianos.
7. Ações antagonistas de alfa-2 da mirtazapina
Mecanismo de ação: ação antagonista de α2. Promove a liberação de monoaminas. 
*A noradrenalina desativa sua própria liberação ao interagir com autorreceptos alfa-2 pré-sinápticos nos neurônios noradrenérgico. Contido, os antagonistas α2 impedem essa desativação. ↑noradrenalina.
*A noradrenalina também desativa a liberação de serotonina ao interagir com heterorreceptores α2 pré-sinápticos nos neurônios serotoninérgicos. Os antagonistas α2 bloqueiam essa desativação, bloqueando os heterorreceptores nos terminas axonais serotoninérgicos. neurônios serotoninérgicos desinibidos e ↑ liberação de serotonina. 
* Convém lembrar que os neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus inervam os corpos celulares dos neurônios serotoninérgicos na rafe do mesencéfalo e estimulam a liberação de serotonina dos terminais axônicos serotoninérgicos por meio de um receptor α1 pós-sináptico no corpo celular serotoninérgico. Assim, quando antagonistas α2 provocam a liberação de noradrenalina na rafe, isso também causa a estimulação dos receptores α1 pós-sinápticos nos corpos celulares neuronais serotoninérgicos na rafe, provocando a liberação de mais serotonina dos terminais axônicos distais, como os do córtex. Isso é como pisar no acelerador da serotonina.
8. Agonistas /inibidores da recaptação de serotonina (AIRS)
Mecanismo de ação: bloqueia os receptores serotoninérgicos 2A e 2C (5HT2A e 5HT2C), bem como a recaptação de serotonina. 
· Trazodona:
· Nefazodona: outro AIRS com ações antagonistas de 5HT2A e 5HT2C consistentes, bem como inibidora mais fraca do SERT.
· Não é mais usada comumente, em virtude da ocorrência rara de hepatotoxicidade.
9. Antidepressivos clássicos | Inibidores da MAO
*Enzima monoaminas oxidase (MAO)
Mecanismo de ação: inibe a enzima MAO.
Efetivos para depressão, transtorno de ansiedade, de pânico e fobia social.
· Fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida: inibidores irreversíveis da MAO. Com retorno após síntese de novas enzimas em 2 a 3 semanas.
· Anfetaminas são inibidoras de MAO fraco, reversíveis. 
· A selegilina por si só não apresenta propriedades semelhantes às da anfetamina, porém é metabolizada em l-anfetamina e l-metanfetamina.
SUBTIPOS DE MAO:
I. MAO-A: metaboliza as monoaminas ligadas mais estreitamente à depressão, como a serotonina e noradrenalina. 
II. MAO-B: metaboliza, em especial, oligoaminas, como a feniletilamina
III. Ambas metabolizam dopamina e tiramina, e são encontradas no cérebro.
· Sugere-se que os neurônios noradrenérgicos e dopaminérgicos contenham MAO-A e MAO-B com predomínio da A, enquanto os neurônios serotoninérgicos tenham apenas MAO-B.
10. Mitos, informações incorretas e um manual para o uso dos IMAO
Mecanismo de ação:
11. Antidepressivos clássicos | Antidepressivos tricíclicos
Mecanismo de ação: bloqueiem a recaptação de noradrenalina mais potentemente do que a recaptação de serotonina, ainda bloqueiam muitos outros receptores, como os receptores α1-adrenérgicos, histamínicos H1 e colinérgicos muscarínicos.
· Potencialização dos antidepressivos
· Escolha do antidepressivo
· Futuros tratamentos:
Descrever a etiologia do transtorno pós traumático e as estruturas cerebrais envolvidas 
Transtorno de estresse pós-traumático (TEPT): distúrbios relacionados a exposição a um evento traumático ou estressante, por testemunhar ou estar envolvido em um acidente ou crime violento, combate militar ou agressão, ser sequestrado, estar envolvido em um desastre natural, ser diagnosticado com uma doença com risco de morte ou vivenciar abuso físico ou sexual sistemáticos.
Sintomas: reviver o episodio causador, estado de hipervigilância, depressão, ansiedade, dificuldades cognitivas, falta de concentração.
Epidemiologia: 
· Incidência de 9 a 15%; 
· Prevalência de 8% da população, entretanto um adicional de 5 a 15% possam experimentar formas subclínicas do transtorno.
· Mulheres tem uma taxa de prevalência de 10%
· Relacionadas a agressão ou estupro frequentemente.
· Homens, de 4 %.
· Relacionadas a experiencias de combate.
· Mais prevalente em adultos jovens – maior exposição.
· Em pessoas solteiras, divorciadas, viúvas, socialmente retraídas ou de nível socioeconômico baixo.
· Fatores de risco: mais importantes para esse transtorno são a gravidade, a duração e a proximidade da exposição de uma pessoa ao trauma real.
COMORBIDADES
· 2/3 costumam ter pelo menos 2 outros transtornos.
· Transtornos depressivos, relacionados ao uso de substância, transtornos de ansiedade e bipolares, tornando-nos mais vulneráveis a desenvolver TEPT.
ETIOLOGIA
· Estressor: fator causador do desenvolvimento do TEPT, não sendo capaz de causá-lo isoladamente. Podendotem um significado subjetivo para cada pessoas que passou pelo evento.
· Fatores de risco: 
· Fatores psicodinâmicos: Um conflito preexistente pode ser simbolicamente despertado pelo novo evento traumático.
As pessoas que sofrem de alexitimia, a incapacidade de identificar ou verbalizar estados emocionais, são incapazes de se acalmar quando em situações de estresse.
· Fatores cognitivos-comportamentais: 
· Fatores biológicos: estudos pré-clínicos embasaram teorias biológicas do TEPT, que abordaram o a ação da norepinefrina, dopamina, opioides endógenos e receptores benzodiazepínicos e o eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal (HHS). Os dados apoiaram as hipóteses de que os sistemas noradrenérgico e opioide endógeno, assim como o eixo HHS, são hiperativos em pelo menos alguns pacientes com TEPT. Outros achados biológicos importantes são atividade aumentada e responsividade do sistema nervoso autônomo, conforme evidenciado por leituras elevadas do ritmo cardíaco e pressão arterial e pela arquitetura anormal do sono.
· Sistema noradrenérgico: nervosismo, aumento na pressão arterial e no ritmo cardíaco, palpitações, sudorese, rubor e tremores – sintomas associados a drogas adrenérgicas. concentrações aumentadas de epinefrina na urina de 24 horas em veteranos com TEPT e concentrações aumentadas de catecolamina em garotas abusadas sexualmente. Além disso, receptores plasmáticos adrenérgicos α2 e de linfócitos β são regulados para baixo no TEPT, talvez em resposta a concentrações de catecolaminas cronicamente elevadas.
· Sistema opioide: sugere-se anormalidades no sistema opioide, por baixa concentração plasmática de β-endorfina no TEPT.
· Fator liberador de corticotrofina e o eixo HHS: muitos fatores apontam para a disfunção desse eixo. Estudos mostraram baixas concentrações plasmáticas e urinárias de cortisol livre no TEPT. Mais receptores glicocorticoides são encontrados nos linfócitos, e o desafio com fator liberador de corticotrofina (CRF) produz uma resposta brusca da corticotrofina (ACTH); supressão do cortisol com dexametasona em baixa dose é intensificada na TEPT. Isso indica uma hiper-regulação do eixo no TEPT.
DIAGNOSTICO
· Clínico: sintomas de intrusão, evitação, alternâncias de humor e cognição e hiperexcitação devem durar mais de um mês. Se menos de um mês, pode ser transtorno de estresse agudo.
QUADRO CLÍNICA
· Sintomas em três domínios: sintomas intrusivos após o trauma, evitação de estímulos associados ao trauma e experiência de sintomas de aumento da excitação autonômica, como maior reação de sobressalto.
· Flashbacks representam um sintoma clássico de intrusão.
· Outros sintomas intrusivos incluem lembranças ou sonhos com sofrimento e reações de estresse fisiológicas ou psicológicas à exposição a estímulos que tenham ligação com o trauma. Sendo que 1 sintoma intrusivo satisfaz os critérios de TEPT.
· Os sintomas de esquiva associados ao TEPT incluem esforços para evitar pensamentos ou atividades relacionadas ao trauma, anedonia, capacidade reduzida de lembrar-se de acontecimentos relacionados ao trauma, afeto embotado, sentimentos de distanciamento e desrealização e uma sensação de futuro abreviado. Os sintomas de excitação aumentada incluem insônia, irritabilidade, hipervigilância e sobressalto exagerado.
Tipos de TEPT
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL 
CURSO E PROGNOSTICO 
TRATAMENTO 
· Farmacoterapia
 
· Psicoterapia 
FISIOLOGIA
*Veteranos de guerra tem uma chance de desenvolver TEPT maior de forma total ou parcial.
Áreas cerebrais de ativadas no TEPT:
	
Estudar a conexão entre o Sistema Nervoso Central e Sistema Nervoso Autônomo no estresse.
Sistema nervoso central, principalmente por centros localizados no hipotálamo, tronco encefálico, medula espinal e córtex límbico, ativa centros inferiores que influencia o controle autônomo. Além disso, o córtex pré-frontal medial, o cerebelo, córtex cingulado (anterior), o córtex parietal, o córtex somatomotor/giro pré-central e o córtex temporal.
Os principais componentes do sistema nervoso central associados à regulação autonômica constituem a Rede Autonômica Central (CAN). A CAN é uma rede funcional de estruturas corticais e subcorticais do sistema nervoso central que recebe informações de fontes humorais, viscerais e ambientais e integra essas entradas para gerar saídas autonômicas, endócrinas e comportamentais.
Os principais efetores da CAN são os neurônios simpáticos e parassimpáticos pré-ganglionares, que inervam o coração por meio dos gânglios estrelados e do nervo vago. 
Sistema nervoso autônomo (SNA): compõe o sistema nervoso periférico, podendo receber a denominação de SNP visceral, vegetativo ou sistema nervoso simpático/parassimpático/entérico. Esse sistema é responsável por inervar órgãos internos, vasos sanguíneos e glândulas. Os axônios sensoriais viscerais transmitem informações nervosas ao SNC, como pressão e conteúdo de oxigênio do sangue arterial. As fibras motoras viscerais comandam a contração e o relaxamento dos músculos que formam a parede intestinas e dos vasos sanguíneos – músculos lisos -, a frequência de contração da musculatura cardíaca e a função secretora de glândulas. Ou seja, controla sistemas que não dependem do comando do SNC consciente para funcionarem normalmente, mas mantem aferências com o SNC.
· O SNA é ativado principalmente por centros localizados na medula espinhal, no tronco encefálico e no hipotálamo. Além disso, porções do córtex cerebral, sobretudo do córtex límbico, podem transmitir sinais aos centros inferiores e, assim, influenciar o controle autônomo.
· SNV transmite sinais eferentes aos órgãos por meio das subdivisões:
Sistema nervoso simpático: as fibras originam-se da medula espinhal junto com os nervos espinhais entre os segmentos da medula T1 e L2 e passam primeiro para o tronco simpático e, depois, para os tecidos e órgãos estimulados pelos nervos simpáticos. Os nervos sinápticos são diferentes dos nervos motores esqueléticos cada via da medula ao tecido-alvo contém dois neurônios (um pré-ganglionar e um pós-ganglionar), o primeiro tem seu corpo no corno intermediolateral da medula espinal, contém fibra que passa pela raiz ventral da medula até o nervo espinal. Ao sair do canal espinal, as fibras simpáticas pré-ganglionares saem do nervo espinal e passa por um ramo branco para um gânglio do tronco simpático. 
As fibras então podem seguir para fazer sinapse com o neurônio sináptico pós-ganglionar ou passar para cima ou para baixo no tronco simpático e fazer sinapse em um dos outros gânglios do tronco simpático; ou passar por distâncias variáveis através do tronco simpático e, então, por um dos nervos simpáticos que irradiam para fora do tronco simpático, fazendo sinapses em um gânglio simpático periférico.
O neurônio simpático pós-ganglionar, portanto, origina-se em um dos gânglios do tronco simpático ou em um dos gânglios simpáticos periféricos.
Sistema nervoso parassimpático: as fibras parassimpáticas originam-se do SNC (NCs III, VII, IX e X) e parte inferior da medula espinal – nervos sacrais I a IV. Sendo que a maioria das fibras parassimpáticas estão nos nervos vagos.
 
Sistema nervoso entérico: é um sistema neural único, situado no revestimento do esôfago, do estômago, dos intestinos, do pâncreas e da vesícula biliar. Consiste em duas redes complicadas, cada uma com nervos sensoriais, interneurônios e neurônios motores neurovegetativos, chamadas de plexo mientérico (de Auerbach) e plexo submucoso (de Meissner). Essas redes controlam muitos dos processos fisiológicos envolvidos no transporte e na digestão de alimento, desde a via oral até a anal.
Uma resposta ao estresse é mediada por uma interação complexa de mecanismos nervosos, endócrinos e imunológicos, ativando o eixo simpático-adrenomedular (SAM), o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e o sistema imunológico. Com o fim de preparar o corpo para lidar com desafios/estressores.
O estresse é categorizado em tipos com base em duração, origem e resposta:
· Estresse agudo: de curto prazo, originado de estressores imediatosou situações desafiadoras. A resposta de luta ou fuga gera alterações fisiológicas temporárias FC, liberação de adrenalina.
· Estresse crônico: estressor persiste por muito tempo. A exposição prolongada pode causar efeitos fisiopsicológicos cumulativos, como risco aumentado de problemas de saúde DCV, ansiedade e depressão.
· Estresse agudo episódico: episódios frequentes de estresse, geralemnte em indivíduos com padrão de vida caótico ou desorganizado.
· Estresse traumático: resultante de exposição a eventos traumáticos, como desastres naturais, acidentes e atos violentos, que promovem sobrecarga emocional comprometendo a capacidade de enfrentamento, podneod causar sintomas de TEPT, como memoria intrusivas, comportamento de evitação e hiperexcitação.
· Estresse ambiental: surge de condições adversas do ambiente, como ruido, superlotação e condição de vida insegura.
· Estresse psicológico: fatores cognitivos ou emocionais desencadeiam manifestações, como ansiedade, ruminação ou perfeccionismo.
· Estresse fisiológico: resposta do organismo a estressores internos ou externos. Pode ser causado por doenças, lesões, privação de sono ou deficiências nutricionais, que ativam vias fisiológicas de estresse e comprometem a saúde e o bem-estar.
MECANISMO CELULAR
O estresse desencadeia ativação do sistema Simpático-adreno-medular (SAM) que promove aumento da secreção de norepinefrina e epinefrina da medula adrenal e aumento da secreção de norepinefrina dos nervos simpáticos, causando aumento no cérebro. Estas catecolaminas interagem com os receptores α e β-adrenérgicos no sistema nervoso central e na membrana celular dos músculos lisos e outros órgãos por todo o corpo, ligando-se a receptores específicos da proteína G ligados à membrana para iniciar uma via de sinalização de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) intracelular que ativa rapidamente as respostas celulares. O resultado é contração das células musculares lisas e cardíacas, levando à vasoconstrição, aumento da pressão arterial, frequência cardíaca, débito cardíaco, fluxo sanguíneo do músculo esquelético, aumento da retenção de sódio, aumento dos níveis de glicose devido à glicogenólise e gliconeogênese, lipólise, aumento do consumo de oxigênio e termogênese. A resposta fisiológica também reduz a motilidade intestinal, a vasoconstrição cutânea e a dilatação bronquiolar. Além disso, a ativação do SAM causa ativação comportamental, como aumento da excitação, do estado de alerta, da vigilância, da cognição, da atenção focada e da analgesia.
Uma situação estressante, seja ambiental ou psicológica, pode ativar uma cascata de hormônios do estresse que produzem alterações fisiológicas. A ativação do sistema nervoso simpático dessa maneira desencadeia uma resposta aguda ao estresse chamada resposta de luta ou fuga. A descarga de adrenalina e noradrenalina secretada pela medula adrenal leva a uma descarga generalizada de quase todas as porções do sistema simpático por todo o corpo. As alterações fisiológicas desse efeito de descarga em massa incluem aumento da pressão arterial, maior fluxo sanguíneo para os músculos ativos, menor fluxo sanguíneo para os órgãos não necessários para a atividade motora rápida, aumento da taxa de coagulação sanguínea, aumento das taxas de metabolismo celular no corpo, aumento da força muscular, aumento da atividade mental, aumento da concentração de glicose no sangue e aumento da glicólise no fígado e nos músculos.
O estresse físico estimula os sistemas nervosos HPA e simpático. O cortisol tem vários efeitos fisiológicos, incluindo liberação de catecolaminas, supressão de insulina, mobilização de reservas de energia por meio da gliconeogênese e glicogenólise, supressão da resposta imuno inflamatória e retardo na cicatrização de feridas; resposta inflamatória com regulação negativa de apoptose de células B. 
Os glicocorticoides apresentam receptores no cérebro – receptores de mineralocorticoides e glicocorticoides – que ao ligarem-se promovem um efeito de “preservação a função” de conservar e manter o suprimento energético, como redução da inflamação, restrição do crescimento, produção de energia e remoção de componentes celulares desnecessários ou com mau funcionamento. 
Sinapse LDP e LTD
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