Situacao Problema - 1 3 - Filho doente, doi na gente pdf

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Situação Problema - 1.3 -
Filho doente, dói na gente
 Medicina Laboratorial 
Leucemias:
Grupo de neoplasias hematológicas → proliferação
descontrolada de precursores hematopoieticos. 
O defeito reside em alterações genéticas que atingem
a célula tronco ou células progenitoras oriundas da
medula óssea acarretando expressão anormal de
proto-oncogenes ou genes supressores de tumor
As alterações citogenéticas primárias ou secundárias
originam um clone de células que se sobrepõem sobre
as células normais devido à perda do controle do ciclo
celular
Instalação do processo leucêmico: 
Dominância clonal: Clones que apresentam as 
alterações genéticas se sobressaem sobre as
células normais 
Insuficiência da medula óssea: Perda estrutural e
funcional da medula 
Infiltração de células neoplásicas em órgãos e
tecidos 
Imudeficiência e efeito tóxicos dos produtos das
células tumorais no organismo 
Fatores desencadeantes: 
Do ambiente: 
Radiação ionizante (geralmente LMA)
Drogas e agentes químicos (Ex. benzeno)
Vírus (Ex. Epstein-Barr) 
Da pessoa: 
Fatores genéticos (Cromossomo Philadélfia –
Ph: translocação entre o cromossomo 9 e 22 –
95% dos casos de LMC)
Imunodeficiência e Disfunção crônica da
medula óssea
Classificação: 
As leucemias classificam-se em 4 tipos: agudas e
crônicas, que por sua vez, subdividem-se em linfoides
e mieloides
Leucemias agudas: infiltrado medular demonstra
predominância de blastos (células precursoras de
origem mieloide ou linfoide) e o curso clínico é
agressivo e rapidamente fatais, porém mais fáceis
de curar
Leucemias crônicas: maior proporção de células
diferenciadas ou maduras e clinicamente tem sua
progressão mais lenta (sem sintomas específicos
no início), porém são mais difíceis de curar
Leucemias agudas:
Presença de células imaturas (células blásticas da
série mieloide ou linfoide) no sangue
Evolução rápida
Alto risco de mortalidade
Células leucêmicas não conseguem realizar as
funções dos glóbulos brancos normais =
Imunodeficiência 
Dominância clonal → Células tumorais sobre as
células da medula óssea → Ocupam a medula óssea
→ Diminuição da multiplicação e diferenciação das
linhagens normais → redução da produção de
glóbulos vermelhos (anemia), plaquetas
(plaquetopenia) e neutrófilos (neutropenia)
Diagnóstico: presença de mais de 20% de blastos na
medula óssea
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: 
Anemia (palidez e fraqueza)
Infecções e febre recorrentes (granulocitopenia)
Hemorragias (plaquetopenia)
Esplenomegalia, dores ósseas e reumáticas
(infiltração em órgãos e tecidos)
Síndrome meníngea (cefaleia, náusea, vômito e
visão turva)
Leucemia Linfoide Aguda (LLA): 
É uma doença neoplásica resultante de alteração
somática do clone precursor linfoide (acúmulo de
linfoblastos na medula óssea) que pode ocorrer em
diferentes pontos do seu amadurecimento
Acomete principalmente crianças (incidência entre 3 e
7 anos) mas pode aparecer também em adultos
Pode ser do tipo B (mais frequente) ou T
Alterações cromossômicas mais frequentes: 
Hiperdiploidia > 50 cromossomos 
Hipodiploidia Associado com a LMA
É a inclusão citoplasmática de enzimas
lisossomais e peroxidase em paliçada
Leucemias crônicas: 
Ausência de células imaturas no sangue, ou seja,
proliferação de células maduras podendo ser linfoide
ou mieloide e de evolução lenta
Geralmente é descoberta durante exames de rotina
(sem sintomas específicos no início da doença)
Se agrava lentamente = a medida que o número de
células leucêmicas aumenta
Manifestações clínicas: fraqueza, anorexia,
emagrecimento, dores ósseas e anemia
(sintomatologia vaga)
Leucemia Linfoide Crônica (LLC):
É uma doença neoplásica resultante da proliferação
maligna de células linfoides (linfócitos) maduras
disfuncionais
Pode ser do tipo B (mais frequente) ou T
Predominante em homens na fase senil (rara antes
dos 40 anos) 
Alterações cromossômicas mais frequentes:
Trissomia do cromossomo 12
Deleção do cromossomo 13
Sangue periférico: Anemia discreta, normocítica,
leucocitose↑ (30-200.000/mm3 ) com linfocitose,
plaquetopenia ou número de plaquetas normal
Esplenomegalia e hepatomegalia são usuais em
estágios mais avançados
Observação de manchas de Gümprecht na extensão
sanguínea
Manchas de Gümprecht: são decorrentes da
fragilidade mecânica das células LLC que arrebentam
facilmente durante o preparo da extensão do sangue
Linfócitos que arrebentam/lisam durante o
procedimento de esfregaço sanguíneo 
Leucemia Mieloide Crônica (LMC): 
É uma doença neoplásica clonal de uma célula-tronco
multipotente originária da medula óssea
Pode ocorrer em qualquer idade
Alterações cromossômicas mais frequentes: 
Presença do cromossomo Philadélfia em cerca de
95% dos pacientes – t(9:22) – protooncogene 
c-ABL (cromossomo 9) é transferido para o
cromossomo 22 ligando-se ao gene BCR
O produto deste gene híbrido produz uma proteína
com atividade tirosina quinase aumentada que
interfere (estimula) no ciclo celular (proliferação)
Divida em 3 fases: 
(1) FASE CRÔNICA - Aproximadamente 3 anos: 
Sem anemia ou anemia discreta normocítica e
normocrômica
Leucocitose moderada a acentuada (25.000-
100.000/mm3 )
Clínica: Aem sinais e sintomas
Paciente apresenta neutrofilia (neutrófilos e
mielócitos), basofilia e eosinofilia
Os blastos respondem por menos de 5% de todos
os leucócitos 
A maioria dos pacientes tem trombocitose
As plaquetas são muitas vezes alargadas e
pleomórficas
(2) FASE ACELERADA - Caracterizada por um ou
mais critérios a seguir (de acordo com OMS):
As células perdem a capacidade de diferenciação
gradualmente
Blastos entre 10-19% no sangue periférico ou
medula óssea
Basofilia no sangue periférico (>20%)
Plaquetopenia (nucleares (marcadores
imunogênicos) – marcadores de linhagem celular –
MIELOIDE ou LINFOIDE
Para cada linhagem, pode existir um antígeno
específico 
Os mieloblastos normalmente não expressam
marcadores linfóides, imunoglobulina de
membrana ou de citoplasma
Deve-se usar uma bateria de anticorpos que
assegure a distinção entre as leucemias –
Citometria de Fluxo
Citogenética: 
Estudo dos cromossomos em metáfase, para
buscar alterações numéricas e/ou estruturai
Objetivo: Prover a melhor classificação da
leucemia, escolha terapêutica, definição de
prognóstico, recaída ou evolução clonal
75% das LMA: Alterações de cariótipo mais
comuns: 
t(15;17), t(8;21), inv(16), alterações envolvendo
11q23, trissomia 8, monossomia 7, monossomia 5,
trissomia 21 e perda do X ou Y
LLC: Anomalias cromossômicas mais comuns são: 
Trissomia 12 e a deleção do 13
LMC:
Cromossomo Philadelphia (translocação braço
longo 9;22)
Leucemia Linfoide Aguda
Leucemia Mieloide Aguda
Morfo.
Anatomia do osso do quadril, do osso esterno e da tíbia: 
Estes ossos são, de preferência ou de escolha,
usados para coleta de medula óssea 
Osso do quadril: 
Acidentes ósseos: são irregularidades nos ossos,
como saliências, depressões e aberturas, que
ocorrem em áreas de contato com vasos, nervos,
tendões e ligamentos
É a união de 3 ossos:
Ílio
Acidentes ósseos: 
Tubérculo ilíaco 
Espinha ilíaca antero superior
Espinha ilíaca antero inferior
Espinha ilíaca postero superior 
Espinha ilíaca postero inferior
Ísquio:
Acidentes ósseos: 
Púbero isquiático 
Espinha isquiática 
Púbis:
Acidentes ósseos: 
Tubérculo púbico 
Face sinfisial 
Tíbia: 
Acidentes ósseos: 
Tuberosidade da tíbia 
Malélo medial 
Face articular do malélo medial 
Face articular inferior 
Incisura fibular 
Osso esterno: 
Formado por 3 partes: 
Manúbrio 
Corpo do esterno 
Processo xifoide 
Medula óssea (MO): 
É um órgão difuso, volumoso e ativo, ou seja, diversos
processos moleculares e celulares estão acontecendo 
No adulto saudável: 
Produz cerca de 2,5 bilhões de plaquetas e 1
bilhão de granulócitos por quilo de peso corporal
por dia
Produção é ajustada de acordo com as
necessidades do organismo
Localizada no canal medular dos ossos longos e é
encontrada nas cavidades dos ossos esponjosos 
Pode ser divida de acordo com as características
teciduais: 
MO Vermelha (hematógena): 
A cor se deve aos numerosos eritrócitos em
diversos estágios de maturação
No recém-nascido toda medula óssea é vermelha
Com o avançar da idade, a maior parte da medula
óssea vermelha se torna amarela
progressivamente
No adulto é encontrada: 
Todos estes apresentam característica de
tecido ósseo esponjoso 
Esterno 
Vértebras
Costelas
Díploe dos ossos do crânio
No adulto jovem (por volta dos 18 anos de idade)
também pode ser encontrada: 
Nas epífises proximais do fêmur e do úmero
Apífises apresentam tecido ósseo esponjoso 
Constituição: 
Células reticulares: associadas a fibras reticulares
(colágeno do tipo III): 
Formam uma rede por onde passam capilares
sinusoides (originados de capilares do
endósteo) e terminam no vaso central grande
que conduz o sangue para a circulação
sistêmica venosa
Função:
Hemocitopoese: 
Na medula óssea, células-tronco se proliferam
e se diferenciam em todos os tipos de células
sanguíneas
MO Amarela: 
Rica em células adiposas
Não produz células sanguíneas
Ainda há presença de células-tronco e, em certas
situações patológicas, pode transformar-se em
medula óssea vermelha
Ex.: Em hemorragias muito intensas 
Tumor sólido: 
Quando forma-se uma massa tumoral de células
tumorais em um determinado órgão, podendo levar a
metástase a órgãos adjacentes, a distância, etc 
Ex.: Câncer de próstata, de mama, de fígado 
Tumor não sólido: 
Usualmente estão relacionados com tumores que
ocorrem no sangue 
Ex.: Leucemia
Leucemias: 
Neoplasia com amplo acometimento da medula óssea
e, em geral, do sangue periférico 
Por definição, ela já é uma doença disseminada 
Neoplasias linfóides: 
Comprometimento das células de linhagem B, células
T e células NK
LLA – Leucemia Linfoblástica Aguda: 
Composta por células B e T imaturas = linfoblastos
Câncer mais comum em crianças
LLA B: cerca de 85%, manifestação na infância
LLA T: menos comum, adolescentes 
LLC – Leucemia Linfoblástica Crônica
Neoplasias mieloides: 
Mieloide afeta progenitores hematopoiéticos
LMA – Leucemia Mieloide Aguda: 
Acúmulo de formas mieloides imaturas (blastos)
na medula óssea, suprimindo a hematopoiese
normal
LLC – Leucemia Mieloide Crônica
Tutoria
Sistema hematopoético: 
O sangue é um tecido conjuntivo fluido que tem uma
composição única, consistindo em plasma (parte
líquida) e elementos figurados (células e fragmentos
celulares)
Plasma:
Composição: água (92%), proteínas (7%), sais e
substâncias orgânicas (2%)
Desse modo, para a formação de plasma, é
importante a ingestão de água, líquidos em geral,
alimentos, etc
Células e elementos figurados: 
Eritrócitos: também chamados de hemácias ou células
vermelhas, correspondem à maior parcela de
elementos celulares sanguíneos
Leucócitos: também chamados de células brancas,
constituem a menor parcela de elementos celulares.
Existem cinco classes principais de leucócitos que
apresentam funções diferenciadas em nosso
organismo: 
Neutrófilos: constituem a primeira linha de defesa
do organismo. Apresentam-se em maior número
no sangue periférico em casos de infecções
bacterianas.
Eosinófilos: atuam como elemento fagocitário,
especialmente, em infecções parasitárias e nos
processos alérgicos
Basófilos: penetram nos tecidos danificados e
liberam histamina e outras substâncias químicas
que promovem a inflamação, participando,
também, nos processos alérgicos
Monócitos: os monócitos saem dos vasos
sanguíneos para executar uma função fagocitária
nos tecidos (denominados, então, macrófagos).
Sendo assim, são responsáveis pelo chamado
sistema mononuclear fagocitário. Além disso,
normalmente, apresentam-se em maior número
em infecções virais
Linfócitos: são a principal célula do sistema
linfático para defesa geral do organismo e
aparecem em maior número no sangue periférico
quando há infecção viral ou no sangue de crianças
saudáveis.
Plaquetas: As plaquetas não têm núcleos, são
fragmentos de citoplasma derivados de
megacariócitos da medula óssea que entram na
circulação sanguínea
A formação, o desenvolvimento e a maturação dos
elementos figurados do sangue (eritrócitos, leucócitos e
plaquetas) ocorrem a partir da hematopoiese, em órgãos
hematopoiéticos
Antes do nascimento, a hematopoese ocorre inicialmente
no saco vitelino do embrião e, posteriormente, no fígado,
no baço, no timo e nos linfonodos do feto. 
A medula óssea vermelha torna-se o principal local de
hematopoese nos últimos 3 meses de gestação e continua
como fonte de células sanguíneas depois do nascimento e
durante toda a vida
Hematopoese: 
A hematopoiese garante o suprimento contínuo de
células sanguíneas, que são essenciais para várias
funções, como o transporte de oxigênio, defesa
imunológica e coagulação.
1. Células-tronco pluripotentes da medula óssea
vermelha se diferenciam em:
Células-tronco mieloides
Células-tronco linfoides
2. Células-tronco mieloides produzem:
Eritrócitos (glóbulos vermelhos)
Plaquetas
Monócitos
Neutrófilos
Eosinófilos 
Basófilos
3. Células-tronco linfoides produzem: 
Linfócitos B e T
Células NK (natural killer)
Estimulantes principais:
Eritropoetina (EPO): Estimula a produção de
eritrócitos (hemácias) 
Trombopoetina (TPO): Estimula a produção de
plaquetas
Citocinas: Estimulam a formação de leucócitos
(glóbulos brancos)
Um precursor celular comum e indiferenciado é a
célula-tronco hematopoiética, que é estimulada a se
renovar e/ou se diferenciar nas demais células
sanguíneas de acordo com as necessidades do
organismo e com o auxílio de fatores reguladores
(como hormônios, interleucinas, citocinas)
Esse processo inicia ainda na fase embrionária e
segue por toda a vida do indivíduo: o que muda são os
locais em que a hematopoiese ocorre
Ambas as linhagens iniciam com umacélula comum, o
blasto (mieloblasto e linfoblasto)
A linhagem linfoide produz um tipo de glóbulos
brancos chamados linfócitos
A linhagem mieloide produz os glóbulos vermelhos
(eritrócitos), os granulócitos e monócitos (ambos
glóbulos brancos) e as plaquetas
Leucemia: 
É um câncer das células sanguíneas que tem origem
na medula óssea, onde o corpo produz células
sanguíneas
Ela ocorre quando há um crescimento descontrolado
de células imaturas (blastos) que interferem na
produção normal de células sanguíneas,
comprometendo a função do sistema imunológico
Os principais tipos de leucemia são classificados com
base na progressão (aguda ou crônica) e no tipo de
linhagem da célula afetada (linfoide ou mieloide)
Assim, temos quatro tipos principais:
Leucemia Mieloide Aguda (LMA)
Leucemia Mieloide Crônica (LMC)
Leucemia Linfocítica Aguda (LLA) 
Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) 
Leucemia aguda: presença de mais de 20% de blastos
na medula óssea na apresentação clínica; evolução
rápida da doença, com sintomas intensos e
necessidade de tratamento imediato
Leucemia Crônica: presença menor de blastos, há
mais células maduras; evolução mais lenta, com
sintomas menos intensos e um período de latência
mais longo
Leucemia Mieloide Aguda (LMA):
Definição: Proliferação (clonal) rápida de células
mieloides imaturas, de percursores mieloides 
Fisiopatologia: 
Inicia-se na medula óssea e expande-se para o
sangue periférico 
Alterações cromossômicas:
Translocações: t(15;17), t(8;21)
Inversão no 16
Deleção do 5 ou 7 (subtipos) 
Mutações nos genes NPM1 e FLT3 
Fusão dos genes PML e RARA: Formação do
Gene de Fusão PML-RARA
1. Translocação Cromossômica: O gene PML
(Promyelocytic Leukemia) está localizado no
cromossomo 15, enquanto o gene RARA (Retinoic
Acid Receptor Alpha) está no cromossomo 17. A
translocação resulta na fusão dos genes PML e
RARA, criando o gene de fusão PML-RARA
2.Produção da Proteína PML-RARA: O gene de
fusão codifica uma proteína híbrida que combina
elementos dos genes PML e RARA. A proteína
PML-RARA tem atividade de represor
transcripcional, interferindo na regulação da
expressão gênica
Mecanismos Patológicos
1. Inibição da Diferenciação Celular: 
A proteína PML-RARA se liga a elementos
regulatórios de genes que são importantes
para a diferenciação de promielócitos em
células mieloides maduras
Essa ligação impede a ativação de genes que
promovem a maturação celular, levando a uma
acumulação de promielócitos imaturos
2. Alterações na Sinalização de Retinoides:
O RARA é um receptor para o ácido retinoico,
que é crucial para a diferenciação celular
A fusão PML-RARA interfere na sinalização do
ácido retinoico, resultando na inibição da
diferenciação de células mieloides e na
persistência de promielócitos imaturos
3. Ativação de Vias de Proliferação e Evasão da
Apoptose:
A proteína PML-RARA pode modificar a
expressão de genes que regulam o ciclo
celular e a apoptose, promovendo a
proliferação celular e a sobrevivência das
células leucêmicas
Esse efeito é em parte mediado pela repressão
de genes pró-apoptóticos e pela ativação de
genes que favorecem a sobrevivência celular.
A fusão do gene PML-RARA é uma característica
distintiva da leucemia promielocítica aguda (LPA),
um subtipo específico de leucemia mieloide aguda
(LMA)
Epidemiologia: 
A LMA é a forma mais comum de leucemia aguda
em adultos e a sua incidência aumenta com a
idade, com começo mediano aos 65 anos
Características histológicas e laboratoriais: 
Presença de bastão de Auer
Apresenta Hb baixa (anemia, fraqueza),
plaquetopenia, trombocitopenia (hemorragia), alta
anisocitose (hemácias de tamanhos diferentes)
Diagnóstico:
Exame Físico: Avaliação clínica inicial
Hemograma Completo: Detecta leucocitose,
anemia, trombocitopenia, plaquetopenia
(hematomas)
Esfregaço de Sangue Periférico: Avaliação de
blastos, presença de bastões de Auer, alta
anisocitose (hemácias de tamanhos diferentes)
Mielograma: Confirma a presença maior de 20%
de blastos na medula óssea
Citometria de Fluxo: Avalia o imunofenótipo dos
blastos (tipo da leucemia)
Citogenética e Biologia Molecular: Detecta
anormalidades cromossômicas e mutações
específicas (análise dos cromossomos) 
HLA (uso em transplantes): Exame para verificar
compatibilidade de medula para transplante
Sintomas associados a LMA:
Insuficiência hematopoetica global 
Sobrecarga da medula óssea para tentar suprir as
altas quantidades de mieloblasto (c. mieloide imaturas)
Tratamento: 
Quimioterapia adicional para eliminar células
residuais e prevenir recidiva
Transplante de Células-Tronco: Indicado para
pacientes com mau prognóstico ou recidiva
Monitoramento da Doença Residual Mínima:
Avaliação molecular para detectar células
leucêmicas residuais
Tratamento de Suporte: Controle de infecções,
transfusões e manejo de complicações são
essenciais durante todas as fases
Tratamento com Ácido Retinoico: O tratamento
padrão para LPA inclui o uso de ácido trans-
retinoico (ATRA), que pode induzir a diferenciação
das células promielócitas, revertendo o bloqueio
causado pela fusão PML-RARA
A combinação de ATRA com quimioterapia é
eficaz para induzir remissão
Leucemia Mieloide Crônica (LMC): 
Definição: Doença neoplásica na alteração das células
pluripotentes da linhagem mielóide que causa
superprodução de granulócitos (neut., basóf. e eosin.)
Fisiopatologia: 
Presença do cromossomo Filadélfia: t(9;22)
Gera gene de fusão BCR-ABL
Como Ocorre a Translocação t(9;22)?: 
1. Cromossomo 9 e Cromossomo 22:
ABL1: Localizado no cromossomo 9, codifica
uma tirosina quinase que regula o ciclo celular,
especialmente a transição da fase G1 para a
fase S, e a apoptose
BCR: Localizado no cromossomo 22, participa
de processos de sinalização celular
relacionados ao crescimento e à sobrevivência
celular
2. Formação do Gene de Fusão BCR-ABL1:
Na LMC, ocorre uma troca de material
genético entre o cromossomo 9 e o
cromossomo 22
Parte do gene ABL1 do cromossomo 9 se
funde com o gene BCR do cromossomo 22,
criando um novo gene de fusão: BCR-ABL1
Essa translocação resulta em um cromossomo 22
anômalo, chamado cromossomo Filadélfia (Ph)
Consequências da Fusão BCR-ABL1:
1. Tirosina Quinase Constitutivamente Ativa: 
O produto proteico BCR-ABL1 é uma tirosina
quinase que está constantemente ativa, ou seja,
não requer sinais regulatórios normais para
funcionar
Ciclo Celular: A ativação contínua do BCR-ABL1
promove a transição da fase G1 para a fase S do
ciclo celular, estimulando a proliferação de células
progenitoras mieloides
2. Sinalização Celular:
Ativação de Cascatas de Sinalização: A tirosina
quinase BCR-ABL1 fosforila proteínas
intracelulares, ativando várias cascatas de
sinalização, incluindo a via RAS/RAF/MEK/ERK.
Isso leva à ativação de RAS, que promove:
Proliferação celular
Aumento da sobrevivência celular 
Inibição da apoptose
3. Evasão da Apoptose:
Permeabilidade Mitocondrial: A proteína BCR-
ABL1 altera a permeabilidade da membrana
mitocondrial, resultando na liberação de proteínas
antiapoptóticas e na inibição da atividade das
caspases, que são essenciais para a apoptose,
que ajuda as células leucêmicas a evitar a morte
programada
Função do ABL1: Em condições normais, ABL1
ajuda a controlar a apoptose em resposta a danos
celulares. Com a fusão BCR-ABL1, essa função
regulatória é perdida, resultando em uma
resistência à apoptose
4. Efeitos Celulares Específicos:
Proliferação Excessiva: A fusão BCR-ABL1
estimula a proliferação descontrolada de células
progenitoras mieloides, levando à superprodução
de granulócitos e outros tipos de células mieloides
Diferenciação Aberrante: Embora as células
proliferem de maneira descontrolada, ainda
mantêm alguma capacidade de diferenciação,
resultando em um aumento de células mieloides
maduras e imaturas na MO e no sangue
Epidemiologia: 
A doença ocorre em ambos os sexos, com mais
frequência entre os 40 e 60 anos de idade
A doença é responsável por cerca de 15% das
leucemias
O diagnóstico de LMC raramente é difícil e é
confirmado pela presença característica do
cromossomo FiladélfiaDiagnósticos: 
Exame Físico: Avaliação clínica inicial
Hemograma Completo: Leucocitose; Os níveis de
neutrófilos e mielócitos excedem aos de blastos e
promielócitos; Aumento de basófilos
Esfregaço de Sangue Periférico: Um espectro
completo de células mieloides é visto no sangue
periférico; Anemia normocítica normocrômica é
comum
Mielograma: Presença de menor que 20% de
blastos; Medula óssea hipercelular com
predominância granulocitopoética
Citometria de Fluxo
Citogenética e Biologia Molecular:
Presença do gene de fusão BCR-ABL1 por análise
RT-PCR e, em 98% dos casos, cromossomo Ph
na análise citogenética
HLA (uso em transplantes): Exame para verificar
compatibilidade de medula para transplante
Tratamento: 
Inibidores de Tirosinoquinase (TKI):
Classe de medicamentos que bloqueiam a
atividade da enzima tirosinoquinase
Quimioterapia (Hidroxicarbamida): 
Medicamento utilizado para controlar a contagem
de leucócitos, mas sem efeito sobre as células
BCR-ABL1 positivas
Interferon-α: 
Tratamento anterior à introdução dos TKIs, usado
para controlar a LMC. Pode causar sintomas
semelhantes à gripe, depressão e citopenia.
Raramente, pode induzir remissão duradoura.
Transplante de Células-Tronco (TCT): 
Procedimento curativo para LMC, indicado em
casos de falha dos TKIs ou em fases avançadas
da doença. A infusão de leucócitos do doador
pode ser usada para tratar recaídas
Leucemia Linfóide Aguda (LLA):
Definição: Causada pelo acúmulo de linfoblastos na
medula óssea e é a doença maligna mais comum na
infância
Fisiopatologia: Inicia-se no tecido linfoide e expande-
se para o sangue periférico
Alterações cromossômicas:
Hiperdiploidia ( + de 50 cromossomos)
Hipodiploidia ( - de 45 cromossomos)
Translocações:
t(12;21): Associada à LLA com um bom
prognóstico, especialmente em crianças
t(9;22): Associada à LLA de mau prognóstico
(forma do cromossomo Filadélfia)
t(8;14) e t(11;14): Geralmente associadas a
linfomas, mas podem ocorrer em LLA
Rearranjos no gene MLL (relação com a
expressão gênica durante o desenvolvimento
inicial da hematopoese)
Presença de genes de fusão BCR-ABL
Epidemiologia: 
Ocorre principalmente em crianças entre 2 a 5
anos, com 75% dos casos ocorrendo antes dos 6
anos
Sistema imune está em desenvolvimento 
Diagnósticos: 
Exame Físico: Avaliação clínica inicial
Hemograma Completo
Esfregaço de Sangue Periférico
Mielograma: Confirma a presença maior de 20%
de blastos na medula óssea
Citometria de Fluxo
Citogenética e Biologia Molecular
HLA (uso em transplantes)
Diagnóstico diferencial: Hiperplasia de medula 
Tratamento: 
Quimioterapia 
Terapia-alvo (imunoterapia) 
Leucemia Linfóide Crônica (LLC): 
Definição: Acúmulo de linfócitos B maduros no sangue
periférico, porém disfuncional, com fraca expressão de
imunoglobulina (IgD ou IgM)
Fisiopatologia: Inicia-se no tecido linfoide e expande-
se para o sangue periférico
Alterações cromossômicas:
Trissomia do cromossomo 12
Deleção nos cromossomos 11, 13 e 17 
Mutação do gene TP53 e da proteína ATM
TP53 -> p53: a p53 atua (normal) como um
supressor de tumor, respondendo a estresses
celulares, como danos no DNA, hipoxia e
superexpressão de oncogenes
ATM é uma quinase que detecta danos no
DNA e ativa vias de sinalização que incluem a
fosforilação da p53
Consequências da Mutação do TP53:
Perda da Resposta ao Estresse: As células não
conseguem parar o ciclo celular em resposta a
danos no DNA, permitindo a proliferação de
células com mutações
Evasão da Apoptose: Células com danos não são
eliminadas, contribuindo para o acúmulo de
linfócitos B anormais e a progressão da doença
Proliferação Descontrolada: As células podem
continuar a se dividir, levando ao aumento da
linfocitose e à infiltração em órgãos linfóides, como
linfonodos e baço
Consequências da Disfunção da Proteína ATM:
Falta de Ativação da p53: Sem a fosforilação da
p53, a proteína não se dissocia do MDM2 e não se
estabiliza, resultando em sua degradação
Acúmulo de Danos no DNA: As células não
conseguem reparar adequadamente os danos,
levando à acumulação de mutações e instabilidade
genômica
Contribuição para a Progressão Tumoral: O
acúmulo de células com danos não reparados e a
incapacidade de induzir a apoptose aceleram a
progressão da LLC
Quando o ATM é funcional, ele fosforila a p53,
permitindo sua estabilização e ativação
Se tanto TP53 quanto ATM estão mutados ou
disfuncionais, a capacidade da célula de responder a
danos se torna comprometida, levando a:
Proliferação Celular Descontrolada: A ausência de
controle sobre o ciclo celular facilita a expansão de
células B anormais
Aumento da Instabilidade Genômica: As células
acumulam mutações, aumentando o risco de
transformação maligna
Epidemiologia:
A idade média ao diagnóstico é 72 anos, com
apenas 15% dos casos antes dos 50 anos de
idade, predomina no sexo masculino
Diagnósticos: 
Exame Físico: Avaliação clínica inicial
Hemograma Completo: Linfocitose (contagem
aumentada de linfócitos); 
Esfregaço de Sangue Periférico: Anemia,
normocítica e normocrômica nas fases tardias;
Hemólise autoimune e trombocitopenia podem
ocorrer; Hemoglobina e plaquetas: normais ou
discretamente diminuídas; Presença de restos
celulares (manchas de Gumprecht) 
Mielograma: Presença de menor que 20% de
blastos
Citometria de Fluxo/Imunofenotipagem: Células B
(CD19+), baixos níveis de imunoglobulina; 
Citogenética e Biologia Molecular
HLA (uso em transplantes)
Diminuição da concentração de imunoglobulinas
séricas, mais intensa na doença avançada
Diagnóstico diferencial: Aumento dos linfonodos
cervicais, axilares ou inguinais 
Imunossupressão: hipogamaglobulinemia e disfunção
da imunidade celular: 
Início: infecções bacterianas - sinusite e infecções
pulmonares
Avançada: infecções fúngicas e virais - herpes-
zóster 
Tratamento: 
Químioterapia
Imunoterapia 
Sintomas gerais das leucemias: 
Febre: A febre na leucemia pode ser causada por uma
infecção oportunista que se aproveita do fato dos
leucócitos estarem doentes e incapazes de defender o
organismo. O paciente com leucemia fica mais
suscetível a infecções
Suores noturnos
Perda de peso
Sintomas B: Alguns pacientes com doenças malignas
do sangue, como linfomas e as leucemias, podem
apresentar os chamados sintomas B, uma tríade
composta por febre, suores noturnos e perda de peso
não intencional
Aumento dos linfonodos: O aparecimento de gânglios
indolores, principalmente nas regiões do pescoço,
axilas, clavícula e na fossa do cotovelo são um
sintoma comum da leucemia, principalmente da
leucemia linfocítica aguda (LLA) e da leucemia
linfocítica crônica (LLC), onde mais de 50% dos
pacientes apresentam esta alteração. Na leucemia
mieloide aguda (LMA) o aumento dos linfonodos é
pouco comum.
Aumento do baço: O baço é uma espécie de linfonodo
gigante, cuja principal função é destruir as células
sanguíneas velhas, defeituosas e mal funcionantes. O
aumento do tamanho do baço é muito comum nas
formas LMC, LLA e LLC, podendo provocar dor no
quadrante superior esquerdo do abdômen
Cansaço e anemia: Como a proliferação de células
cancerígenas é gigantesca, as mesmas acabam
ocupando toda a medula óssea, atrapalhando a
produção de outras células importantes do sangue,
como as hemácias (glóbulos vermelhos). A queda na
produção das hemácias leva à anemia, que por sua
vez provoca sintomas como cansaço, astenia,
intolerância aos esforços e palidez cutânea
Sangramentos e manchas roxas na pele: Assim como
a ocupação da medula pelas células leucêmicas
provoca queda na produção das hemácias, o mesmo
ocorre com as plaquetas, outro tipo de célula
sanguínea produzida na medula óssea. Como as
plaquetas são as células responsáveis pelo processo
inicial da coagulação do sangue, é comum os
pacientes com plaquetas baixas apresentarem
sangramentos, principalmente na gengiva, e
equimoses (manchas roxas na pele). Petéquias, que
são múltiplos pequenos pontos vermelhos na pele,
também podem ocorrer
Dor nos ossos: Como a medula óssea fica dentro dos
ossos, a expansão de clones malignos de leucócitos
dentro da mesma pode provocar dores ósseas.Outra
causa da dor óssea é a metastização do câncer para
osso, que causa destruição dos mesmos (infiltração)
Fatores de risco para leucemias: O risco de
desenvolvimento de leucemia aumenta em pacientes com;
História de exposição à radiação ionizante ou a
produtos químicos (p. ex., benzeno, alguns pesticidas,
hidrocarbonetos poliaromáticos na fumaça de cigarro),
a exposição pode levar a leucemias aguda
Tratamento prévio com certos antineoplásicos,
incluindo agentes alquilantes, inibidores da
topoisomerase II, hidroxiureia lenalidomida de
manutenção após transplante e autólogo de células-
tronco com regimes de condicionamento contendo
melfalano para mieloma múltiplo; pode levar a um tipo
de leucemia mieloide aguda chamada t-LMA ou LMA
(leucemia mieloide aguda) relacionada a tratamento
Infecções por vírus (p. ex., vírus T-linfotrópico humano
1 ou 2, vírus Epstein Barr) raramente podem causar
certas modalidades de LLA, isso é encontrado
principalmente em regiões onde essas infecções são
comuns, como Ásia e África
História de doenças hematológicas prévias, incluindo
síndromes mielodisplásicas e neoplasias
mieloproliferativas, que podem levar à leucemia
mieloide aguda
Condições genéticas preexistentes (p. ex., anemia de
Fanconi, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia,
síndrome de Down, xeroderma pigmentoso, síndrome
de Li-Fraumeni), que predispõem à leucemia mieloide
aguda e à leucemia linfoblástica aguda
Sítios de metástase das leucemias: 
Sistema nervoso central (SNC): Incluindo o cérebro e
a medula espinhal, especialmente em leucemias como
a leucemia linfoblástica aguda (LLA)
Linfonodos: A leucemia pode afetar os gânglios
linfáticos, que são partes do sistema imunológico
Fígado: O fígado pode ser infiltrado por células
leucêmicas, causando aumento do órgão
(hepatomegalia)
Baço: A leucemia pode se espalhar para o baço,
levando à esplenomegalia (aumento do baço)
Relação do sistema imune com as leucemias: 
Resumidamente, nas leucemias há uma produção
inadequada das células de defesa, o que predispõe o
organismo a infecções
Em adição, o acúmulo de células anormais na medula
óssea prejudica a produção de outros tipos celulares,
predispondo o indivíduo a anemia e hemorragias,
entre outros sintomas
Tumores Sólidos
Definição: Tumores sólidos são massas de tecido
formadas por células anormais que se multiplicam de
forma descontrolada. Eles crescem de maneira
localizada em um órgão ou tecido específico.
Tipos: 
Carcinomas e sarcomas
Disseminação: Tumores sólidos podem se espalhar
para outras partes do corpo através de metástase,
normalmente por meio do sistema linfático ou da
corrente sanguínea
Tumores Não Sólidos
Definição: Tumores não sólidos afetam principalmente
o sangue, a medula óssea e o sistema linfático. Eles
não formam massas compactas de tecido, mas
consistem em células cancerígenas que se espalham
pelo sangue ou linfa
Tipos: 
Leucemias, linfomas e mieloma múltiplo
Disseminação: Como as células anormais estão no
sangue e/ou sistema linfático, esses cânceres são
difusos, ou seja, espalham-se pelo corpo sem a
formação de uma massa sólida
Desvio à esquerda no hemograma: 
Acontece quando a medula óssea começa a liberar
inúmeros leucócitos imaturos, principalmente
neutrófilos, para uma resposta a antígenos de forma
aguda. Na medicina laboratorial, quando usamos o
termo "desvio à esquerda" estamos nos referindo à
presença de células sanguíneas imaturas presentes
numa amostra de sangue periférico
O desvio à esquerda ocorre em resposta aos
processos infecciosos bacterianos ou na leucemia
mieloide crônica
TBL
Neoplasias 
Neoplasia pode ser entendida como a lesão
constituída por proliferação celular anormal,
descontrolada e autônoma, em geral com perda ou
redução de diferenciação, resultando em células
atípicas, em consequência de alterações em genes ou
proteínas que regulam a multiplicação e a
diferenciação das células
Nesse contexto, o que diferencia uma neoplasia de
uma displasia e hiperplasia é a autonomia de
proliferação
Quando ocorre em um órgão sólido, o maior número
de células de uma neoplasia forma um tumor
Dos pontos de vista clínico, evolutivo e de
comportamento, as neoplasias são divididas em duas
grandes categorias: benignas e malignas
As benignas geralmente não são letais nem
causam sérios transtornos para o hospedeiro, por
isso mesmo, podem evoluir durante muito tempo e
não colocam em risco a vida do seu portador
As malignas, em geral, têm crescimento rápido e
muitas provocam perturbações homeostáticas
graves capazes de levar o indivíduo à morte
Componentes: 
Parênquima tumoral: Composto por células
neoplásicas em proliferação que determinam o
comportamento e as consequência patológica 
Estroma: É um tecido de sustentação, formado por
tecido conjuntivo, células inflamatórias e vasos
sanguíneos, define crescimento e evolução
tumoral
Na prática, as neoplasias são chamadas de tumores,
será empregado como sinônimo de neoplasia, que é a
lesão expansiva formada por aumento do número de
células
Os tumores podem ser classificados de acordo com
vários critérios: 
1. Comportamento clínico (benignos ou malignos)
2. Aspecto microscópico (critério histomorfológico)
Baseado na aparência celular e tecidual
observada sob o microscópio, avaliando o grau
de diferenciação das células tumorais
3. Origem da neoplasia (critério histogenético)
Determina a origem tecidual ou celular das
neoplasias
4. Alterações genômicas (critério molecular)
muitas vezes com implicações etiopatogenéticas e
terapêuticas
Classificação baseada em alterações
genéticas e moleculares, que podem
influenciar tanto o diagnóstico quanto o
tratamento
Essas alterações são frequentemente
exploradas para terapias direcionadas
Nem sempre esses elementos são usados na
denominação da lesão, sendo comuns alguns
epônimos, como tumor de Wilms, linfoma de Hodgkin,
linfoma de Burkitt, etc (classificação particular)
Nomeclatura: 
1. Sufixo "oma": qualquer neoplasia, tanto benigna
quanto maligna
Lipoma (tumor benigna de tecido adiposo)
Linfoma (tumor maligno de órgãos linfoides) 
2. Carcinoma: neoplasias malignas de epitélio de
revestimento
Adenocarcinoma 
3. Sarcoma: neoplasias malignas de tecido
conjuntivo (mesenquimal)
Fibrossarcoma (câncer do tec. conj. fibroso)
4. Blastoma: neoplasias com características
embrionárias
Nefroblastoma (tumor maligno renal com
características embrionárias)
5. Prefixo "Adeno": neoplasias de epitélio glandular
Adenoma (tumor benigno de epitélio glandular)
Adenocarcinoma (tumor maligno de epitélio
glandular)
A classificação das neoplasias não é algo simples e
nem apenas um exercício só de identificação
histogenética, mas visa identificar nos aspectos
morfológicos de uma lesão elementos que permitem
extrair informações prognósticas ou preditivas que
auxiliem na escolha do melhor tratamento
Em um mesmo local do corpo, é possível encontrar
grande número de neoplasias diferentes
Muitos deles são morfologicamente muito distintos,
têm evolução clínica diferente e, portanto,
necessitam de tratamentos também diferentes
Em um laudo anatomopatológico, recebem nomes
diferentes
Um tumor classificado erroneamente leva a
tratamentos ineficazes e sequelas desnecessárias
Teratomas: 
São tumores benignos ou malignos originados de
células toti ou multipotentes que surgem em
gônadas (testículos ou ovários) e, menos
frequentemente, em outras sedes, sobretudo em
correspondência com a linha mediana do corpo. 
Como se originam de células pluripotentes, os
teratomas são constituídos por tecidos derivados
de mais de um folheto embrionário 
Em teratomas benignos, há diferenciação de
tecidos, que formam estruturas organoides (pele e
anexos, ossos, dentes, olho etc.), porém dispostos
desordenadamente
Em teratomas malignos, a diferenciação é limitada
(são imaturos), encontrando-se apenas raros
esboços organoides de permeio com as células
que sofreram transformação maligna
Podem interromper a circulação do líquor,
comprimir e deslocar estruturas nervosas vitais e
levar o paciente à morte
Consequências da neoplasiabenigna: 
Obstrução de órgãos: 
Podem bloquear órgãos ou estruturas vitais 
Compressão de órgãos: 
Podem pressionar órgãos adjacentes
comprometendo a sua função 
Produção de substância em maior quantidade: 
Alguns tumores benignos secretam substâncias
em excesso, levando a distúrbios metabólicos 
Diferenciação celular: 
Processo em que uma célula não especializada
(multipotente ou totipotente) passa por especialização
a partir do remodelamento da cromatina
Especialização das células ocorre com base no
remodelamento da cromatina, ativando genes
específicos e inativando outros, o que permite que
as células adquiram funções distintas
Após estas transformações, sua morfologia e fisiologia
são definidas, o que as tornam capazes de realizar
determinadas funções
Após a fecundação, a vida do organismo inicia-se com
apenas uma única célula
Nesse sentido, todas as demais células que dela se
originarem pela divisão celular (mitose) terão as
mesmas informações genéticas, no entanto, exercerão
funções diferentes por conta da expressão gênica
Ativação dos genes necessários acompanhada da
inativação daqueles desnecessários durante o
processo de diferenciação celular
Durante a clivagem do zigoto, moléculas chamadas
determinantes citoplasmáticos são distribuídas
assimetricamente entre os blastômeros, o que define
as proteínas que cada célula produzirá e,
consequentemente, sua futura especialização
Fatores que interferem na diferenciação celular:
patologias, inflamação, necessidades do organismo e
interferência externa
 Mecanismo de diferenciação: 
1. Segregação citoplasmática de moléculas 
determinantes no momento da clivagem do zigoto: 
Durante a clivagem do zigoto, moléculas
chamadas determinantes citoplasmáticos são
distribuídas assimetricamente entre os
blastômeros, o que define as proteínas que cada
célula produzirá e, consequentemente, sua futura
especialização
Determinantes citoplasmáticos são moléculas
capazes de influenciar diretamente a atividade dos
genes
Teratoma cístico benigno (cisto
dermoide)
A: 
Massa irregular com tecidos de
aspectos variados, incluindo pelos
e dentes
B: 
Aspecto microscópico, mostrando
pele e seus anexos e lóbulo de
cartilagem
Neoplasias malignas:
Taxa de crescimento alta devido a: angiogênese
sustentada, mutação nos receptores, autossuficiência,
evasão da apoptose, mutação de RAS, MYC, RB,
TP53, ciclinas e CDK
Crescimento infiltrativo
Recidiva e metástase
Células são indiferenciadas
Atipia celular e arquitetural
Tratamento: radioterapia, quimioterapia e cirurgia
Mutação grave no DNA
É invasivo e agressivo, suas células são
indiferenciadas e crescem mais rápido e de forma
mais desordenada que o tumor benigno
Neoplasias benignas: 
Tumor com crescimento lento e bem delimitado
Crescimento expansivo (de forma localizada)
Não se infiltram ou destroem tecidos vizinhos
Não recidivam
Tratamento: cirurgia ou radioterapia
Células não sofrem alteração grave no DNA
Bem diferenciadas (parecem com epitélio normal) 
Mortalidade baixa
É localizado, delimitidado, células são bem
diferenciadas e especializadas, crescimento lento e
não possuem capacidade de metastatizar 
Como regra, tumores benignos não recidivam após
ressecção cirúrgica, não se infiltram nem destroem
tecidos vizinhos e não ulceram, mas há excessões 
Adenoma pleomórfico de glândulas salivares com
frequência recidiva após cirurgia se não removido
completamente
Tumores histologicamente benignos que podem
ser letais: adenomas secretores de substâncias
importantes na homeostase que, quando em
excesso, podem causar morte (tumores
pancreáticos secretores de insulina podem levar a
hipoglicemia fatal)
Gliomas: 
Tumor histologicamente benigno, mas
biologicamente maligno de cavidade craniana. 
Situados profundamente no encéfalo, são de
difícil acesso cirúrgico e não podem ser
totalmente ressecados
2. Morfógenos: 
Durante o translado pela tuba uterina, células
podem ser alcançadas por diferentes
concentrações de substâncias presentes no meio,
a depender de sua localização na mórula
Esta diferenciação se deve ao fato de que altas
concentrações do morfógeno ativariam grupos de
genes diferentes daqueles ativados por baixas
concentrações
3. Indução embrionária: 
Resulta da ação de células que agem enviando,
por meio de moléculas por elas produzidas, sinais
que estimulam células vizinhas a se diferenciarem
em determinada direção
Neste caso o estímulo pode levar a diferenciação
de novas células semelhantes àquelas que
produziram o estimulo, ou pode conduzir à
formação de um novo tecido adjacente ao tecido
original
Transplante Nuclear: 
Experimentos de transplante nuclear demonstraram
que o núcleo de uma célula diferenciada (como uma
célula epitelial) ainda possui todo o material genético
necessário para formar um organismo completo,
quando reprogramado por fatores citoplasmáticos
presentes no ovócito
Isso reforça a ideia de que a diferenciação ocorre por
meio da regulação gênica, e não pela perda de genes
Carcinogênese: 
Processo de formação do câncer que, em geral,
acontece lentamente, podendo levar vários anos para
que uma célula cancerosa se prolifere e dê origem a
um tumor visível 
Os efeitos acumulativos de diferentes agentes
cancerígenos ou carcinógenos são os responsáveis
pelo início, promoção e progressão do tumor: 
Estágio de iniciação da carcinogênese: Agente
carcinogênico induz alterações genéticas permanentes
nas células
A iniciação tumoral é o processo que envolve a
exposição das células normais a agentes químicos,
físicos ou biológicos que causam danos irreversíveis
nos genes, levando a ativação de oncogenes e/ou
inativação de genes supressores de tumor
Agente iniciador: carcinógenos
A iniciação pode ser induzida por uma única aplicação
de um agente cancerígeno, mesmo que em dose
baixa
As células podem permanecer estacionárias no estado
de “iniciadas” durante tempos variados se não são
estimuladas a dividir-se
No entanto, células iniciadas respondem de maneira
aumentada a alguns estímulos como, por exemplo,
aos fatores de crescimento
Ainda não é possível detectar o tumor clinicamente
Elas encontram-se "preparadas", ou seja, "iniciadas"
para a ação de um segundo grupo de agentes que
atuará no próximo estágio
Nem todas as células são igualmente susceptíveis aos
carcinógenos, ou seja, nem todas as pessoas
expostas a um carcinógeno desenvolverão câncer
O risco depende de uma predisposição genética a um
certo tipo de câncer
Estágio de promoção da carcinogênese: Célula iniciada é
estimulada a proliferação, ampliando o clone transformado
Estimula o crescimento da célula que sofreu mutação,
e pode acontecer a qualquer momento, após a
transformação celular inicial
Os fatores de promoção podem ser agentes químicos,
processo inflamatório, hormônios e fatores que atuam
no crescimento celular normal, chamado de agente
promotor: 
São substâncias que têm em comum as
propriedades de irritar tecidos e de provocar
reações inflamatória e proliferativa
Não tem ação mutagênica nem carcinogênica
Ao contrário do iniciador, o promotor não se liga ao
DNA nem provoca mutações
Para conseguir efeito biológico, deve persistir no
ambiente
Seus efeitos revertem-se, caso a exposição a ele
seja suspensa, decisiva para as ações preventivas
do câncer
Possui habilidade de reduzir o período de latência
na formação de um tumor depois da exposição de
um tecido a um iniciador, acelerando a formação 
Ex.: fenóis, hormônios, medicamentos, calor e etc
A célula iniciada é transformada em célula maligna, de
forma lenta e gradual
Conversão maligna: transformação das células
pré-neoplásicas em células que expressam o
fenótipo maligno
Necessita de mais trocas genéticas, as quais
podem ocorrer por erros na síntese do DNA ou
pela ativação do oncogenes, e/ou a inativação de
genes supressores de tumor
Para que ocorra essa transformação, é necessário
um longo e continuado contato com o agente
promotor
A suspensão do contato com agentes promotores
muitas vezes interrompe o processo no estágio da
conversão maligna 
Ex.: componentes da alimentação ea exposição
excessiva e prolongada a hormônios
Diferente dos carcinógenos, os promotores não
causam câncer por si
A promoção não tem efeito sobre células que não
passaram pela iniciação
Alguns carcinógenos são suficientemente fortes para
causar câncer sem necessitarem de uma promoção
Ex.: Radiação ionizante (utilizada em raios-X)
pode causar vários cânceres, especialmente
sarcomas, leucemia, câncer da tireoide e câncer
da mama
Estágio de progressão da carcinogênese: O clone
transformado prolifera e o tumor cresce
Caracteriza pela multiplicação descontrolada e
irreversível das células alteradas
O câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento
das primeiras manifestações clínicas da doença
Os fatores que promovem a iniciação ou progressão
da carcinogênese são chamados agentes
oncoaceleradores ou carcinógenos
Ex.: fumo é um agente carcinógeno completo,
pois possui componentes que atuam nos três
estágios da carcinogênese
A célula adquire características cada vez mais
agressivas, devido a enorme quantidade de mutações
sofridas
A instabilidade genômica experimentada pela célula
propicia um ambiente favorável às trocas genéticas,
ocasionando:
Amplificação de alguns genes
Expressão alterada de outros
Maior taxa de crescimento e aquisição de
propriedades como a invasão local e a disseminação
metastática
A progressão neoplásica depende de mutações
sucessivas nas células, modificações epigenéticas que
influenciam na expressão gênica e dos fatores do
hospedeiro (resposta imunológica)
Modelo de carcinogênese
Uma célula iniciada contém pelo menos uma mutação
Mutações sucessivas e acumulativas originam células
heterogêneas
Algumas células morrem por apoptose ou são
eliminadas pelo sistema imunológico
Tumor resultante é formado por populações celulares
heterogêneas
Período prolongado entre o surgimento de um tumor e
sua detecção clínica: várias mudanças genômica
Tumor tende a se tornar mais agressivo:
Velocidade de crescimento aumenta
Resposta ao tratamento diminui
Potencial de disseminação
Metastatização
Uma única mutação não é suficiente para transformar uma
célula normal em uma célula cancerosa
Desenvolvimento de um câncer em geral necessita
que um número significativo de acidentes genéticos e
epigenéticos raros e independentes ocorram em uma
linhagem que provém de uma única célula
Genes envolvidos no processo de carcinogênese: 
Genes cuja função esta diretamente associada à
proliferação celular, ao controle da apoptose e à
reparação do DNA danificado 
Proto-oncogenes: 
Os proto-oncogenes se transformam em oncogenes
quando, ao sofreram mutações gênicas ou alterações
cromossômicas, apresentam ganho de função ou
hiperexpressão
Oncogenes: genes que, quando expressos,
causariam o aparecimento de uma neoplasia
Os oncogenes têm sua expressão controlada pelos: 
MicroRNAs (miRNAs): 
São inibidores da expressão gênica pós-
transcrição, impedindo a tradução 
Se os alvos desses miRNAs forem os genes
supressores de tumor, o desenvolvimento tumoral
é estimulado e eles passam a ser denominados
oncomIRs
Entretanto, os miRNAs podem inibir a tradução de
oncogenes, assim, a baixa atividade desses
miRNAs, induz a formação tumoral também
RNAs mensageiros antissenso:
É uma fita simples complementar homóloga ao
mRNA que se liga ao oncogene, impedindo sua
tradução
Genes supressores de tumor: 
Função normal: Inibição de crescimento inapropriado
A inativação deles contribui para o desenvolvimento
do câncer
pRB: sequestra fator de transcrição E2F, o qual
ativa a entrada em G1
TP53 -> p53: inativa ciclinas e CDK, ativando
inibidores (p21 e p16) e bloqueando a transcrição
celular
Genes reparadores de DNA: 
Codificam proteínas capazes de corrigir os erros na
duplicação do material genético, antes da divisão
As mutações nestes genes conduzem ao fracasso da
reparação de erros no DNA permitindo que esses
erros se perpetuem ao passar para as células filhas
Caso as lesões não sejam reparadas, o acúmulo de
mutações acelera a progressão tumoral. 
Metastogenes e genes supressores da metástase
Odd one out: 
O agente promotor tem ação mutagênica e carcinogênica
e para conseguir efeito biológico, deve persistir no
ambiente
1.
 O agente promotor não tem ação mutagênica e nem
carcinogênica e para conseguir efeito biológico, deve
persistir no ambiente
a.
Isto significa que seus efeitos não revertem-se, caso a
exposição a ele seja suspensa, sendo esta a grande
diferença existente entre ele e o agente carcinogênico
iniciador, decisiva para as ações preventivas do câncer
2.
 Isto significa que seus efeitos revertem-se, caso a
exposição a ele seja suspensa, sendo esta a grande
diferença existente entre ele e o agente carcinogênico
iniciador, decisiva para as ações preventivas do
câncer
a.
Os promotores tumorais se caracterizam pela sua
habilidade para aumentar o período de latência na
formação de um tumor depois da exposição de um tecido
a um iniciador
3.
 Os promotores tumorais se caracterizam pela sua
habilidade para diminuir/reduzir o período de latência
na formação de um tumor depois da exposição de um
tecido a um iniciador
a.