Trombofilias e TVP

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Trombofilias e TVP
Morgana R. Duarte- TXI
A) Trombofilias hereditárias
1- Conceitos básicos
I) Trombofilia
 Trombofilia: tendência aumentada para desenvolver trombose (hereditária ou adquirida).
 Trombofilia adquirida: pode decorrer de condições fisiológicas ou patológicas.
 Trombofilia hereditária TH: tendência genética à trombose, nem todos os pacientes com TH 
desenvolvem trombose.
a Termo geralmente relacionado ao TEV.
b Primeira descrição: deficiência de Antirombina AT em 1965.
II) Tromboembolismo
 Tromboembolismo arterial: acomete artérias.
 Tromboembolismo venoso: acomete veias.
 Tríade de Virchow: fatores que favorecem a trombose.
a Lesão endotelial + hipercoagulabilidade + estase sanguínea.
 TE arterial: fatores predominantes são lesões na parede do vaso (arteriosclerose).
a Fatores de risco: HAS, tabagismo, DM, hipercoagulabilidade.
 TE venoso TEV: fatores predominantes são estase, imobilização, hipercoagulabilidade.
a Manifestações clínicas principais TVP e EP (embolia pulmonar).
2- Etiologia e patogenia
Causada por mutações genéticas em proteínas da coagulação ou anticoagulantes naturais. Tipos de 
deficiência provocadas por mutações:
 Deficiência quantitativa: redução dos níveis da proteína (por diminuição de RNA mensageiro ou 
instabilidade da proteína).
 Deficiência qualitativa (funcional): alteração na atividade da proteína (por substituição de aminoácido 
essencial, sítios ativos/ligação).
Classificação das mutações:
 Perda de função: menor produção ou atividade da proteína, menos comum, risco mais alto de TEV.
a Ex: deficiências de Proteína C PC, Proteína S PS e Antitrombina AT.
 Ganho de função: aumento da atividade pró-coagulante, mais frequente, risco menor de TEV.
a Ex: mutação G20210A no gene da Protrombina PT.
3- Epidemiologia
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O TEV é uma doença multicausal: risco aumenta com a presença de múltiplos fatores de risco (hereditários 
e/ou adquiridos).
Fatores genéticos identificáveis: estão presentes em cerca de 50% dos casos de TEV idiopático (sem causa 
aparente).
Gravidade e risco variam: diferentes fatores de trombofilia hereditária TH conferem diferentes níveis de 
risco para TEV.
O risco individual depende da interação entre: fatores genéticos, idade, sexo e gravidade dos eventos 
trombóticos.
Recorrência: alta taxa de recorrência: 30% em 8 anos após o primeiro episódio.
Os fatores de risco para um primeiro episódio de TEV são diferentes dos fatores que levam à recorrência.
Investigação de trombofilia TH: não há evidências que justifiquem a investigação laboratorial de TH com o 
objetivo de prever recorrência de trombose.
4- Diagnóstico
I) Clínico
Avaliação inicial: deve incluir anamnese e EF completos e minuciosos.
Caracterização do evento trombótico: distinguir entre TEV secundário (associado a fatores de risco 
identificáveis) e TEV idiopático (sem fator de risco evidente).
Achados clínicos específicos de TH: raros.
Exceções: púrpura fulminante neonatal, necrose de pele induzida por cumarínico (ex: varfarina).
Manifestações clínicas mais comuns: são aquelas relacionadas ao TEV (como TVP e EP.
II) Classificação das trombofilias hereditárias
Tipo de
trombofilia
Mecanismo Herança Prevalência/populações Manifestações
clínicas
OBS
importantes
Deficiência de
Antitrombina AT
Inibe fatores IIa,
IXa, Xa, XIa e XIIa
Autossômica
dominante
Rara; 250 mutações
descritas (em
heterozigose)
TEV recorrente;
formas graves
Homozigose é
geralmente
letal. Pode ser
adquirida
(hepatopatias,
heparina, CIVD,
síndrome
nefrótica)
Deficiência de
proteína C PC
Inibe fatores Va e
VIIIa (dependente
de vitamina K
Autossômica
dominante
320 mutações; maioria
tipo I (quantitativo)
TEV, púrpura
fulminans
neonatal (em
homozigose)
Pode ser
adquirida
(doença
hepática,
cumarínicos,
CIVD,
autoanticorpos)
Trombofilias e TVP 2
Tipo de
trombofilia
Mecanismo Herança Prevalência/populações Manifestações
clínicas
OBS
importantes
Deficiência de
proteína S PS
Cofator da PCa;
também atua
independentemente
Autossômica
dominante
131 mutações; 90% tipo
I (quantitativo)
TEV, púrpura
fulminans
neonatal (em
homozigose)
Diagnóstico
laboratorial
difícil; pode ser
adquirida
(cumarínicos,
estrogênios, L
asparaginase,
gravidez, LES
Fator V de Leiden/
Resistência à
proteína C ativada
RPCa)
Mutação
Arg506Gln impede
clivagem do FVa
pela PCa
Autossômica
dominante
Comum em europeus
(até 50% em TEV; rara
em asiáticos
TEV,
especialmente
em jovens e
mulheres com
anticoncepcionais
Causa mais
comum de TH
no hemisfério
norte. RPCa
sem FV Leiden
também pode
ocorrer
Mutação no gene
da Protrombina
PT G20210A
Aumenta os níveis
plasmáticos de
protrombina
Autossômica
dominante
Até 6% dos pacientes
com TEV; 4% da
população (mais no sul
da Europa)
TEV
Baixo risco
trombótico
isoladamente
Níveis elevados
de Fatores de
coagulação FVIII,
FIX, FX, FXI, TAFI,
fibrinogênio)
Aumento da
atividade pró-
coagulante
Hereditários ou
adquiridos
Variável TEV
Somente
dosagem do
fator VIII é
recomendada
na investigação
de TH
Disfibrinogenemia
hereditária
Fibrinogênio
disfuncional
Autossômica
dominante
0,8% dos pacientes
com TEV
Trombose arterial
e venosa;
complicações
obstétricas
Relacionada a
trombose em
até 20% dos
casos
Outros defeitos
genéticos raros
Alterações em
proteínas do
sistema fibrinolítico
ou da via do fator
tissular
Variada Muito raros TEV (raro)
Sem indicação
de rastreio de
rotina devido à
baixa
prevalência e
evidência fraca
III) Laboratorial
 Dosagem de AT, PC e PS
a AT: método de escolha: funcional, preferencialmente cromogênico (alta precisão), pode ser reduzida 
por causas adquiridas (heparina, CIVD, sd. nefrótica).
b PC: método ideal: funcional, do tipo cromogênico (maior especificidade). Dependente de vitamina K  
cumarínicos interferem na dosagem.
c PS: método ideal: antigênico ELISA. Não há teste funcional disponível com boa 
sensibilidade/especificidade. Também dependente de vitamina K.
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💡 Importante:
Não dosar PC e PS durante uso de cumarínicos.
Se necessário, trocar para heparina por pelo menos 2 semanas antes da coleta.
Realizar exames 3 meses após evento trombótico agudo e 4 semanas após suspensão da 
anticoagulação.
 Resistência à PC ativada: baseado no TTPa (tempo de tromboplastina parcial ativado). Técnica ideal: uso 
de plasma deficiente em fator V.
a Pré-diluição do plasma do paciente → aumenta a sensibilidade/especificidade.
b Resultado (+) deve ser seguido por genotipagem para Fator V Leiden.
 Genotipagem para fator V Leiden e mutação da protrombina G20210A: detecta mutações FV Leiden 
Arg506Gln) e PT G20210A.
a Métodos disponíveis: automatizados e manuais. Em geral, envolvem PCR  visualização do material 
amplificado.
b A escolha do método depende da estrutura e demanda do laboratório.
 Disfibrinogenemia e fator VIII
a Desfibrinogenemia: teste inicial é tempo de trombina (rastreamento)
i Se alterado → fazer análise funcional e antigênica do fibrinogênio.
b Fator VII pode ser dosado por método funcional e/ou antigênico.
a Níveis elevados estão associados a maior risco de TEV.
5- Propedêutica
Não há consenso absoluto sobre as indicações da propedêutica laboratorial para TH.
A investigação deve ser indicada quando os resultados puderem impactar: conduta terapêutica, 
aconselhamento genético e orientação familiar.
Resultados dos testes NÃO influenciam:
O tratamento da fase aguda do TEV (que é o mesmo para todos os pacientes).
A conduta quanto à profilaxia secundária, na maioria dos casos.
Em geral, a propedêutica é recomendada apenas em situações específicas, conforme indicado em 
tabelas clínicas.
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6- Tratamento
I) Tratamento de eventos agudos
Idêntico ao tratamento do TEV em pacientes sem TH: heparina não fracionada HNF ou heparina de baixo 
peso molecular HBPM associadas a anticoagulantes orais.
Objetivos do tratamento: prevenir embolia pulmonarEP e impedir a progressão ou recorrência da trombose.
Duração da anticoagulação: mínimo de 3 meses: se associado a fator de risco transitório.
Até 12 meses ou mais: se trombose idiopática ou em sítios incomuns (ex: cerebral, mesentérico).
II) Situações especiais
Ocorre em recém-nascidos com deficiência homozigótica ou dupla heterozigose de PC e PS.
Tratamento: plasma fresco congelado, crioprecipitado, e warfarina (com RNI-alvo de 3,5 a 4,5).
Iniciar warfarina com dose baixa 2 mg) devido ao risco de necrose de pele (estado protrombótico 
transitório).
III) Concentrados específicos
 Concentrado de Proteína C PC
a Indicações: púrpura fulminans, deficiência grave de PC com CIVD e TEV agudo em pacientes com 
deficiência grave.
 Concentrado de Antitrombina AT
a Indicações: tromboprofilaxia cirúrgica em pacientes com deficiência hereditária de AT, gravidez e 
pós-parto e resistência à heparina, mesmo com altas doses.
7- Profilaxia
I) Profilaxia primária
Indicação: em indivíduos assintomáticos com diagnóstico de:
Deficiência de anticoagulantes naturais Proteína C PC, Proteína S PS, Antitrombina AT.
Mutação do Fator V Leiden.
Mutação da protrombina G20210A.
Condutas:
 Testar familiares de primeiro grau
 Aconselhamento médico sobre
a Riscos e sintomas de TEV (tromboembolismo venoso).
b Situações de risco e medidas preventivas.
Anticoagulação profilática não é indicada rotineiramente, mas pode ser indicada em situações de risco 
aumentado: gravidez, puerpério, pré-operatório de grandes cirurgias
Em crianças: evitar anticoagulação rotineira.
Pode ser indicada em cirurgias abdominais ou ortopédicas a partir dos 13 anos
Evitar estrogênios em mulheres com essas mutações. 
Considerar investigação em: mulheres com TEV em gravidez ou uso de contraceptivos estrogênicos
II) Profilaxia secundária
Indicação: deve ser considerada após evento trombótico prévio, especialmente se:
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TEV idiopático grave
TEV em locais nobres
TEV recorrente
Decisão individualizada, baseada em:
 Risco de novo evento trombótico
 Consequências do evento se não anticoagulado
 Risco de sangramento com anticoagulante
 Preferência do paciente
Tratamento: uso de anticoagulante oral, geralmente warfarina.
Meta de RNI 2,03,0
Monitoramento frequente
Riscos da warfarina: hemorragia 3%/ano)
Maior em: idosos 65 anos), uso conjunto de AAS ou AINEs, portadores de comorbidades (ex: câncer, IR, 
DM, úlcera, AVC e interações medicamentosas comuns → ajustes de dose exigem monitoramento do RNI.
Tratamento prolongado pode ser recomendado em: deficiência de AT, PC ou PS, homozigose para FV Leiden 
e heterozigose dupla FV Leiden + mutação da protrombina).
💡 Importante: 
Reavaliar periodicamente (a cada 6 ou 12 meses).
Decisão compartilhada com o paciente.
Basear-se em evidências atualizadas e complicações durante o uso.
8- Prognóstico
Depende da gravidade e recorrência dos eventos trombóticos
Profilaxia bem indicada melhora significativamente os desfecho.
B) Trombofilias adquiridas
1- Introdução
Definição: condições não hereditárias que aumentam o risco de TEV.
Principais causas adquiridas SAF, neoplasias, doenças clonais, estado pós-operatório, doenças 
reumatológicas, gestação, terapia estrogênica, uso de cateter venoso central e medicamentos específicos.
Fatores de risco adicionais modernos: obesidade, HAS, DM, SM e distúrbios hormonais.
2- Síndrome antifosfolípide
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I) Definição
Doença autoimune caracterizada por: presença de anticorpos antifosfolípides e pelo menos uma 
manifestação clínica:
Trombose venosa ou arterial.
Perdas fetais recorrentes.
Classificação:
 SAF primária: sem outra doença associada.
 SAF secundária: associada a doenças do tecido conjuntivo, principalmente LES.
Principais anticorpos antifosfolípides:
 Anticoagulante lúpico (inibidor lúpico)
 Anticardiolipina
 Anti-beta2-glicoproteína I
Esses anticorpos ligam-se a proteínas plasmáticas ligadas a fosfolipídeos, formando complexos fosfolipídio-
proteína na superfície de: células endoteliais, plaquetas e monócitos.
Fisiopatologia:
Anticorpos fosfolípides causam:
 Ruptura das reações hemostáticas normais sobre membranas celulares.
 Ativação celular, levando à liberação de mediadores pró-trombóticos e inflamatórios.
Resultado: estado pró-trombótico generalizado, com risco aumentado de tromboses arteriais e venosas e 
complicações obstétricas.
💡 Maior prevalência desses anticorpos em pacientes com eventos vaso-oclusivos.
Correlação com o título dos anticorpos: quanto maior, maior o risco trombótico.
O papel do anticoagulante lúpico, apesar de bem documentado, é difícil de mensurar e ainda 
envolve controvérsias.
II) Epidemiologia
Eventos neurológicos: cerca de 20% dos pacientes com AVC isquêmico 50 anos têm AAF positivos.
Em idosos 70 anos) com AVC, essa associação é menos prevalente
Tromboembolismo venoso TEV prevalência de 24% de AAF em pacientes com TEV.
Frequência varia com o teste utilizado e com a definição de positividade.
Gestação e complicações obstétricas: 1015% das mulheres com perdas gestacionais recorrentes têm SAF.
Em gestantes com altos títulos de AAF: 1050% desenvolvem pré-eclâmpsia e 10% dos recém-nascidos 
têm restrição de crescimento intrauterino.
III) Patogênese
Principais mecanismos pró-trombóticos dos AAF
 Inibição da proteína C ativada APC
 Ligação e ativação de plaquetas
a ↑ GPIIb/IIIa e produção de tromboxano A2.
b Requer pré-estímulo plaquetário (ex: colágeno, trombina).
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c Envolvimento da β2glicoproteína I β2GPI.
 Ativação endotelial
a ↑ moléculas de adesão ICAM1, VCAM1, E-seletina.
b ↑ fator tecidual em endotélio e monócitos.
c Ativação de vias intracelulares: p38MAPK e NFκB.
d Produção de citocinas inflamatórias IL6, IL8.
 Inibição da antitrombina
 Ativação do sistema complemento
a C3 e C5  inflamação e trombose.
 Ligação a proteases da coagulação e fibrinólise
a Inibição de APC, plasmina, t-PA.
b Ligação ao fator Xa → retarda inativação.
III-a) Ativação plaquetárias
AAF não se ligam a plaquetas intactas, mas sim a plaquetas ativadas.
Anticorpos anti-β2GPI ligam-se à fosfatidilserina exposta.
Ativam sinalizações intracelulares → trombose dependente de GPIIb/IIIa.
💡 Estudos com camundongos confirmam: sem GPIIb/IIIa, não há trombose por AAF.
III-b) Ativação endotelual e monocitária
AAF induzem expressão de: moléculas de adesão, fator Tecidual FT e citocinas inflamatórias.
β2GPI se liga ao endotélio (domínio I e inicia cascata intracelular
Receptores envolvidos: anexina 2 e TLR4
III-c) Papel da trombina e outras proteases
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AAF podem se ligar à trombina → interferem com a antitrombina e reduzem sua inativação.
AAF reagem com outras serino-proteases (fibrinólise/coagulação).
III-d) Patogenese das complicações obstétricas na SAF
Mecanismos diretos sobre a placenta
 AAF afetam tanto trofoblasto quanto decídua materna.
 Efeitos nos trofoblastos: lesão celular direta, apoptose, inibição da proliferação e da sincicialização, 
redução de hCG e invasão defeituosa.
 AAF alteram integrinas e caderinas, comprometendo a implantação.
Mecanismos mediados pelo sistema complemento
 Ativação de C3 e C5  liberação de mediadores inflamatórios.
 Indução de citocinas, quimiocinas e lesão placentária.
a Resulta em placentação defeituosa e falhas gestacionais.
IV) Manifestações clínicas
 Eventos trombóticos
a SAF se caracteriza por trombose arterial e venosa, em diferentes locais:
i Trombose venosa profunda TVP – forma mais comum no território venoso.
ii AVC isquêmico e AIT (ataque isquêmico transitório) – mais comuns nas artérias.
 Complicações obstétricas
a Perdas gestacionais recorrentes 3 antes da 10ª semana).
b Óbito fetal 10 semanas.
c Pré-eclâmpsia grave ou insuficiência placentária com parto 34 semanas.
 Outras manifestações associadas
a Doençavalvular cardíaca (predomínio da valva mitral; insuficiência > estenose).
b Comprometimento renal.
i Hipertensão arterial + proteinúria.
ii Microangiopatia trombótica, oclusões arteriais, atrofia cortical focal.
c Livedo reticular: em 25% dos pacientes, pode indicar maior risco de trombose arterial.
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V) Critérios de classificação
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3- Tratamento
 Desafios e controvérsias
a SAF é uma trombofilia adquirida com alto risco de recorrência trombótica.
b O uso prolongado de anticoagulantes:
i Requer monitoramento frequente INR.
ii Aumenta o risco de sangramento, especialmente com INR elevado.
 Fatores a considerar antes do tratamento
a Outros fatores de risco trombótico.
b Intensidade ideal da anticoagulação.
c Duração do tratamento.
d Tipo, título e persistência dos anticorpos antifosfolípides.
e Presença de doença autoimune associada.
 Condutas específicas
a Primeiro evento trombótico venoso
i Anticoagulação oral (varfarina) com INR alvo entre 2 e 3.
ii Efetiva para prevenir novos episódios.
iii Anticoagulação mais intensa não mostrou vantagem.
b Eventos arteriais ou tromboses recorrentes
a Risco de recorrência é maior com INR 23.
b Melhores resultados com: INR 3 OU INR entre 2 e 3  antiagregante plaquetário (ex: AAS.
 Avaliação prévia do risco de sangramento é essencial, especialmente se: idade 75 anos, história de 
sangramento, uso de múltiplos medicamentos, presença de câncer ou leucoaraiose e/ou baixa adesão ao 
tratamento.
 Pacientes assintomáticos
a Em geral, não se recomenda anticoagulação rotineira.
b AAS (aspirina) pode ser indicada em: tripla positividade (lúpico + anticardiolipina + anti-β2GPI e/ou 
presença de outros fatores de risco trombótico.
 Medidas adicionais recomendadas
a Controle rigoroso de fatores de risco cardiovascular: hipertensão, dislipidemia, obesidade e evitar 
tabagismo e estrogênios.
b Mesmo sem trombose prévia, tais medidas devem ser adotadas.
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💡 Duração do tratamento
Tempo indefinido se:
SAF confirmada + trombose prévia
36 meses se:
Anticorpos de baixo risco + fator desencadeante transitório
4- Câncer e trombose
I) Visão geral
O tromboembolismo venoso TEV é uma complicação frequente e potencialmente grave em pacientes 
oncológicos.
As manifestações variam de TEV clássico até CIVD (coagulação intravascular disseminada) e trombose 
arterial.
II) Epidemiologia
TEV ocorre em até 20% dos pacientes com câncer.
Incidência depende de: tipo de estudo (coorte hospitalar vs. base de dados), estágio da doença e situação 
clínica (internação, neutropenia, quimioterapia).
Estudos mais recentes relatam aumento na incidência de eventos trombóticos em pacientes com câncer.
III) Fatores de risco trombóticos
 Relacionados com o câncer:
a Sítios primários com maior risco de TEV: pâncreas, estômago, pulmão (adenocarcinoma), cérebro, 
rim, útero e hematológicos.
b Subtipos histológicos: adenocarcinomas são mais trombogênicos que carcinomas de células 
escamosas.
c Estadiamento: estádios avançados ↑ risco de TEV, especialmente em pacientes cirúrgicos.
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d Momento do diagnóstico: risco mais alto nos primeiros 3 meses após o diagnóstico, redução 
progressiva ao longo dos anos, risco se iguala ao da população geral após 15 anos.
 Relacionados com o tratamento do câncer:
a Quimioterapia: aumenta risco de TEV em 2 a 6 vezes.
b Platinas (cisplatina > oxaliplatina) → maior risco.
c Talidomida + dexametasona/quimioterapia TEV em 12% a 28%.
i Maior risco com: uso de doxorrubicina, diagnóstico recente e alterações no cromossomo 11.
d Lenalidomida: risco variável de TEV 5% a 75%.
e Antiangiogênicos: associados a trombose venosa e arterial.
f Cateteres venosos centrais: risco de trombose entre 4% e 14%.
5- Outros fatores de risco trombótico
Fatores demográficos e laboratoriais
 Idade avançada, sexo feminino (em hospitalizados), raça negra
 Biomarcadores
a Plaquetas  350.000/μL.
b Fator tecidual plasmático e P-seletina solúvel ↑.
 D-dímero elevado: marcador de risco de recorrência.
6- Fisiopatologia
Células tumorais produzem:
 Fator tecidual → ativa fator VIIa → inicia cascata da coagulação.
 Procoagulante do câncer → ativa fator X diretamente.
 PAI1/PAI2 → inibem fibrinólise.
 Ativação plaquetária por contato direto ou secreção de ADP, trombina etc.
 Citoquinas tumorais TNFα, IL1β, VEGF:
a ↑ expressão de moléculas de adesão.
b ↑ fator tecidual.
c ↓ trombomodulina.
 Interação com células normais (plaquetas, leucócitos, endotélio) → promove ativação local da 
coagulação.
7- Associação entre trombose venosa e câncer oculto
Trombose como marcador de câncer oculto.
TEV primário e recorrente pode sinalizar neoplasia não diagnosticada.
• Estudos sugerem rastreio adicional em TEV primário (especialmente câncer de mama, colo uterino, 
cólon).
Investigação básica sugerida: anamnese, exame físico, toque retal, RX de tórax.
8- Manifestações clínicas
 TVP, TEP, tromboflebite migratória (síndrome de Trousseau).
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 Endocardite trombótica não bacteriana
a Vegetações estéreis (aórtica e mitral).
b Embolização para cérebro, rins, baço, extremidades.
 CIVD crônica: plaquetopenia, fibrinogênio baixo, PDF ↑, TP e TTPa levemente alterados.
 Microangiopatia trombótica tumoral: até 5,7% em câncer metastático (estômago, mama, pulmão).
9- Tratamento
 Fase aguda: início imediato com:
a Heparina não fracionada (ajuste por TTPa-R.
b Heparina de baixo peso molecular HBPM (preferência).
c Dalteparina: 200 U/kg 1x/dia.
d Enoxaparina: 100 U/kg 2x/dia.
e Trombolíticos: uso restrito a casos graves
i Ex: TEP maciço, trombose extensa íleo-femoral, cateter essencial obstruído.
💡 Vantagens da HBPM:
↓ risco de sangramento
↑ sobrevida em 3 meses
↓ risco de plaquetopenia induzida
Uso prático (sem necessidade de controle laboratorial)
 Tratamento prolongado
a HBPM é mais eficaz e mais segura que a varfarina: reduz em até 52% a recorrência do TEV.
b Evita oscilações do INR, comuns na oncologia.
c Varfarina pode ser usada quando HBPM não está disponível INR 23.
💡 Duração do tratamento:
Mínimo: 6 meses.
Indefinido em: câncer ativo (metastático ou em quimioterapia).
 Outras abordagens
a Filtro de veia cava inferior: quando anticoagulação é contraindicada ou TEV recorrente.
b Cuidado em SNC: evitar anticoagulação em hemorragia ativa, neurocirurgia recente, plaquetas  
50.000.
c Pacientes idosos: controle rigoroso para evitar sangramentos.
d Novos anticoagulantes orais DOACs): promissores (ex: rivaroxabana, dabigatrana), mas ainda 
carecem de mais estudos em oncológicos.
C) Tromboses venosas
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1- Hemostasia normal
2- Tromboses venosas
I) Introdução
Alta frequência na população geral.
Associada a significativa morbidade e mortalidade.
II) Etiologia
Resulta de interação entre fatores de risco genéticos e adquiridos.
Fatores adquiridos transitórios comuns: cirurgia, trauma, imobilização, gestação e terapia hormonal.
III) Diagnóstico
Deve ser sempre feito por métodos objetivos, que comprovem a presença do trombo.
Exemplo de exames USG com doppler, angiotomografia e flebografia.
O diagnóstico tem implicações diretas no tratamento do evento agudo e na profilaxia a longo prazo.
IV) Fisiopatologia
IV-a) Tríade de Virchow
Trombose resulta da interação entre:
 Alterações na parede do vaso (lesão endotelial).
 Alterações no fluxo sanguíneo (estase).
 Alterações nos componentes do sangue (hipercoagulabilidade).
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Diferenças entre trombose arterial e venosa
Tipo de trombose Fator predominante
Arterial Lesão na parede do vaso (ex: aterosclerose)
Venosa Estase + alterações nos componentes do sangue
Estado procoagulante)
IV-b) Características do trombo venoso
Formado em condições de: fluxo lento + baixa tensão de cisalhamento (shear stress).Composição: fibrina + hemácias + poucas plaquetas → chamado de "trombo vermelho".
Trombose venosa superficial: acomete veias superficiais.
Trombose venosa profunda TVP: acomete veias do sistema profundo.
3- TVP e embolia pulmonar
I) Trombose venosa profunda (TVP)
TVP pode ocorrer em qualquer segmento do sistema venoso profundo → mais comum nos MMII.
Também pode afetar MMSS, veias esplâncnicas e seios venosos cerebrais (mais raro)
MMII distal: veias abaixo da veia poplítea (ex: tibial, fibular).
MMII proximal: acomete veias popllítea, femoral ou ilíaca.
Mais associada à embolia pulmonar EP.
II) Embolia pulmonar (EP)
Complicação grave e comum da TVP.
Ocorre quando o trombo (ou fragmento) se desprende e migra para a artéria pulmonar.
Origem dos êmbolos: cerca de 90% originam-se de veias profundas dos MMII (especialmente proximais).
Progressão da TVP: cerca de 20% das TVPs distais propagam-se para segmentos proximais.
Ocorre geralmente dentro de 1 semana.
Eleva o risco de EP subsequente.
Trombofilias e TVP 16
💡 Trombos nas veias dos MMII podem ser assintomáticos.
Em alguns casos, EP grave ou fatal pode ser a primeira manifestação clínica da doença.
III) Tromboembolismo venoso (TEV)
Termo que engloba TVP e EP.
O paciente pode apresentar cada uma isoladamente ou ambas simultaneamente.
III-a) Epidemiologia
1 a 2 casos por 1.000 pessoas/ano.
Mais comuns em negros e brancos comparado a outras etnias.
Importância clínica 3ª doença CV mais comum após IAM e AVC  considerada problema de saúde pública.
Mortalidade: depende da idade e comorbidades (ex: câncer, doenças pulmonares e/ou CVs).
Mortalidade em 30 dias 1015% dos casos.
Complicações: hipertensão pulmonar tromboembólica crônica 4% dos casos após 2 anos da EP e síndrome 
pós-trombótica (comum após TVP.
III-b) Fatores de risco para TEV
 Genéticos
a Deficiência de inibidores naturais da coagulação: antitrombina (mais grave), proteína C e proteína S.
b Mutações com ganho de função: fator V de Leiden G1691A ou mutação da protrombina G20210A.
c Mais comum em brancos, deficiência de AT está relacionada com maior risco e TEV precoce 50 
anos).
 Origem mista ou incerta
a Níveis elevados de fatores de coagulação VIII, IX, XI, fibrinogênio, TAFI.
b Redução do TFPI: inibidor da via do fator tecidual.
c Hiper-homocisteinemia: associada a polimorfismos e dietas pobres em vitaminas (ex: B12, B6, folato).
d Suplementação de vitamina B não reduz risco trombótico → sem impacto clínico definido.
 Fatores adquiridos (permanentes ou relacionados a doenças)
a Obesidade, câncer, doenças mieloproliferativas, hemoglobinúria paroxística noturna HPN, sd. do 
anticorpo antifosfolípide SAF, DII, sd. nefrótica, LES, doença de Behçet, TVS prévia e idade avançada.
b Câncer como fator de risco: pode ser a primeira manifestação clínica de uma neoplasia oculta.
c Situações que aumentam o risco trombótico no câncer: imobilização, cirurgia, quimioterapia, terapia 
hormonal e cateter venoso central.
 Fatores adquiridos transitórios (reversíveis)
a Cirurgia, trauma, imobilização (acamado, paralisia, viagens longas), cateter venoso central, gestação, 
puerpério (risco 5x maior do que na gestação), uso de AC oral (risco maior nos primeiros 6 meses de 
uso) e terapia de reposição hormonal (risco maior via oral e no primeiro ano de uso).
b Risco aumenta com idade, dose de etinilestradiol, tipo de progestágeno (maior risco: gestodeno, 
desogestrel, acetato de ciproterona, drospirenona; menor risco: levonorgestrel).
2- Manifestações clínicas
I) Avaliação inicial
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Associado a fatores transitórios (ex: cirurgia, imobilização) ou ocorreu espontaneamente?
Importante avaliar na anamnese:
Condições predisponentes: câncer, HPN, Lúpus, síndrome nefrótica, doenças mieloproliferativas.
História obstétrica e uso de hormônios (mulheres).
História familiar de TEV → suspeita de trombofilia hereditária.
II) TVP de membro inferior
TVP distal: frequentemente assintomática.
TVP proximal: sintomas mais comuns.
Sinais e sintomas: dor, edema (unilateral ou bilateral assimétrico), aumento da consistência muscular, 
aumento da temperatura local e trajetos venosos superficiais visíveis.
Diagnóstico diferencial: celulite, miosite, hematoma muscular, ruptura de cisto de Baker.
III) EP (Embolia Pulmonar)
Quadro inespecífico, pode variar de leve a grave: dispneia, dor torácica, tosse, hemoptise, taquipneia, 
taquicardia.
Casos graves: síncope, hipotensão, hipoxemia, morte súbita.
3- Diagnóstico
I) Exames complementares
Devem sempre ser realizados para confirmação, pois o quadro clínico não é específico.
Importância do diagnóstico objetivo: define a conduta terapêutica aguda e estratégias de profilaxia a longo 
prazo.
II) Exames de imagem
II-a) TVP
 Flebografia: padrão-ouro, alta sensibilidade para TVP, inclusive distal.
a Invasiva e com uso de contraste → pouco utilizada atualmente.
 USG venosa com doppler: método de escolha na prática clínica.
a Sensibilidade 97% e especificidade 98% para TVP proximal, menor acurácia para TVP distal.
 Outros métodos TC de MMII (menos comum).
II-b) EP
 Angiografia pulmonar: padrão-ouro, invasiva e cara (uso restrito).
 Cintilografia ventilação-perfusão: alta sensibilidade, baixa especificidade.
a Resultado normal exclui EP.
b Muitas vezes não diagnostica → investigação adicional necessária.
 TC helicoidal (angio-TC: exame de escolha atual, alta especifidade e sensibilidade com novos 
equipamentos.
💡 TVP em membros inferiores está presente em 90% dos casos de EP.
Em paciente com suspeita de EP, a confirmação de TVP é suficiente para iniciar tratamento.
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III) Papel do D-dímero
Produto de degradação de fibrina.
Muito sensível, mas pouco específico → não serve para confirmar, mas sim para excluir TEV em baixa 
probabilidade clínica.
Limitações: falso positivo em várias situações (idade avançada, gestação e puerpério, cirurgia, trauma, 
câncer, infecção e inflamações).
💡 Como usar o D-dímero corretamente: utilizar sempre em conjunto com avaliação da probabilidade 
clínica (escores validados).
Baixa probabilidade clínica  D-dímero negativo → exclui TEV  evita exames de imagem.
Alta probabilidade clínica → não usar D-dímero isoladamente para excluir.
4- Tratamento
Objetivos: prevenir extensão do trombo, embolização EP e recorrência e promover a restauração do fluxo 
venoso.
Principal estratégia: anticoagulação → inibe extensão e permite ação do sistema fibrinolítico endógeno.
Fibrinolíticos: usados em casos seletivos para rápida desobstrução vascular.
💡 Início do Tratamento: após confirmação diagnóstica por imagem, o tratamento anticoagulante 
deve ser iniciado imediatamente.
Em casos de forte suspeita clínica, pode-se iniciar antes da confirmação diagnóstica.
I) Tratamento na fase aguda
 Heparina não fracionada HNF IV ou SC
a IV bólus: 80 U/kg, infusão contínua: 18 U/kg/h.
b Monitorar TTPa: a cada 6h até a faixa terapêutica (relação 1,52,5 com controle), após estabilização: 
1x/dia.
c SC também eficaz se dose adequada.
d Variação nos reagentes → cada laboratório deve definir seu intervalo terapêutico.
 Heparina de baixo peso molecular HBPM SC
a Vantagens: menor risco de osteopenia e trombocitopenia, melhor biodisponibilidade, dispensa 
monitoramento laboratorial (exceto em insuficiência renal grave- clearance  30 mL/min e gestantes).
b Monitoramento (se necessário): atividade anti-Xa (após 4h da injeção).
c Doses de enoxaparina: 100 U anti-Xa/kg a cada 12h ou 150200 U/kg a cada 24h.
 Fondaparinux- SC pentassacarídeo sintético → inibe fator Xa.
a Dose única ajustada ao peso.
b Não requer monitoramento de rotina.
c Contraindicado em insuficiência renal grave.
 Antagonistas da Vitamina K AVK Warfarina
a Início precoce: 1º dia de tratamento com heparina/fondaparinux. Dose inicial 5 mg/dia.
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b Monitoramento pela RNI faixa terapêutica:23 (alvo: 2,5.
c 5 dias e RNI terapêutica por 24h.
d Uso prolongado em TEV  base do tratamento crônico.
e Contraindicações: gestação (teratogênica, atravessa placenta).
f Segura na amamentação (não passa para o leite).
II) Duração do tratamento
Baseia-se no risco de recorrência X risco de sangramento.
Situação Duração sugerida
1º episódio com fator de risco transitório 36 meses
1º episódio espontâneo Individualizar (pode prolongar)
2º episódio espontâneo Anticoagulação definida
Risco de recorrência: 25% em 5 anos.
Maior se TEV espontâneo ou com trombofilia grave (ex: câncer, AT deficiente).
D-dímero elevado após suspensão da anticoagulação pode indicar maior risco de recorrência → estudos 
ainda em andamento.
III) Papel da trombofilia no manejo do TEV
Objetivos da investigação: identificar doenças associadas (câncer, HPN, SAF etc.) e avaliar risco de 
recorrência e orientar tempo de anticoagulação.
 Trombofilia adquirida
a Câncer: manter anticoagulação enquanto persistir.
b SAF: preferir AVK a longo prazo RNI 23.
c Doenças mieloproliferativas: pesquisar mutação JAK2 (ex: em trombose esplâncnica).
 Trombofilia hereditária
a Fator V Leiden (heterozigose) e Protrombina G20210A: geralmente não influenciam duração do 
tratamento.
Pode ser útil investigar em casos com: história familiar forte (parentes jovens com TEV e/ou suspeita de 
defeitos graves (ex: deficiência de AT.
IV) Filtro de Veia Cava Inferior (VCI)
Indicação: pacientes com TEV agudo que não podem usar anticoagulantes por risco hemorrágico.
Tipos: permanentes e removíveis.
Complicações: ↓ risco de EP, mas ↑ risco de TVP a longo prazo.
Após o risco hemorrágico ser resolvido → iniciar anticoagulação.
V) Tratamento fibrinolítico
Objetivos: aliviar sintomas, reduzir síndrome pós-trombótica.
Promove lise do trombo → útil em casos graves e selecionados:
Ex: EP maciça com instabilidade hemodinâmica.
Modalidades: sistêmica IV estreptocinase, urocinase, rtPA.
Direcionada por cateter:
TVP proximal extensa (ex: ilíaco-femoral).
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14 dias de sintomas.
Baixo risco de sangramento.
Risco principal: sangramento.
Após fibrinólise → manter anticoagulação adequada.
5- Profilaxia
Objetivo: prevenir primeiro episódio de TEV ou recorrência após suspensão da anticoagulação.
Indicação: baseada na presença de fatores de risco.
Profilaxia é indicada mesmo sem trombofilia, se houver história prévia de TEV.
I) Paciente cirúrgico
O tipo de cirurgia é o principal fator determinante do risco.
Cirurgias com risco elevado: abdominal, ginecológica, urológica, neurológica, bariátrica, vascular, torácica, 
ortopédicas maiores: artroplastia de quadril, joelho, fratura de quadril, traumas grandes e lesões medulares
Procedimentos laparoscópicos ou menores: podem requerer profilaxia se houver fatores de risco 
adicionais.
II) Paciente clínico
Indicação de profilaxia em internados com: insuficiência cardíaca, doença respiratória grave ou acamados 
com câncer, sepse, doença neurológica aguda, doença inflamatória.
III) Métodos de profilaxia
Medidas gerais: deambulação precoce e frequente → sempre estimulada, mas não é suficiente isoladamente.
Método mecânicos: meias de compressão graduada, Compressão Pneumática Intermitente CPI.
Usadas isoladamente em: pacientes com baixo risco de TEV ou contraindicação ao uso de anticoagulantes.
Profilaxia farmacológica
 HNF SC 23x ao dia.
 HBPM: preferida pela conveniência e menor risco de efeitos adversos.
 Fondaparinux: também eficaz.
 AVK (warfarina): pouco usado na profilaxia aguda → início lento e necessidade de monitoramento.
 Antiagregantes plaquetários (aspirina) NÃO devem ser usados para prevenir TEV.
💡 Ajustes e considerações:
Escolha da droga, dose e duração da profilaxia depende:
 Do nível de risco trombótico.
 Da função renal (especial atenção a idosos, diabéticos e pacientes de alto risco hemorrágico).
IV) Síndrome pós-trombótica
Acomete 30 a 50% dos pacientes com TVP de membros inferiores.
Ocorre principalmente nos primeiros 2 anos após o episódio agudo.
Decorre de: dano às válvulas venosas → insuficiência valvular e refluxo venoso crônico.
Fatores de risco para SPT TVP extensa (ilíaca ou femoral comum), TVP recorrente no mesmo membro, 
obesidade, idade avançada e níveis subterapêuticos de anticoagulação no início do tratamento.
Trombofilias e TVP 21
Manifestações clínicas: dor, edema, pigmentação da pele, varizes secundárias e úlceras nas pernas (casos 
graves).
V) Tratamento e prevenção
 Meias de compressão graduada: principal forma de tratamento.
a Também recomendadas para prevenção após TVP proximal.
 Fibrinolíticos: não é recomendado rotineiramente para prevenir SPT.
a Reservados para casos específicos (vide tratamento fibrinolítico).
VI) Perspectivas futuras no tratamento e profilaxia
 Novos Anticoagulantes Orais NOACs ou DOACs)
a Mecanismo: inibidores específicos de fatores da coagulação.
b Dabigatrana → inibidor direto da trombina (fator IIa).
c Rivaroxabana → inibidor direto do fator Xa.
 Vantagens: administração oral, início rápido de ação e resposta previsível → não exige monitoração 
rotineira.
a Potencial para uso tanto em tratamento quanto profilaxia do TEV.
 Desafios: ausência de antídotos universais (ainda que alguns já existam para certas drogas).
a Monitoramento difícil em: insuficiência renal e pacientes muito obesos.
b Resultados promissores em estudos clínicos, mas: faltam dados robustos para populações de alto 
risco, geralmente excluídas dos estudos.
4- TV superficial
I) Definição e apresentação clínica
Trombose em veias superficiais com reação inflamatória local.
Clínica típica: cordão palpável, quente, doloroso e hiperemiado no trajeto da veia.
II) Epidemiologia
Mais comum que TEV, embora a incidência exata não seja conhecida.
Muitas vezes relacionada a infusões IV (tromboflebite superficial).
III) Riscos e complicações
Pode: coexistir com TEV profundo e ser fator de risco para futuro TEV.
Compartilha fatores de risco com TEV: imobilização, cirurgia, trauma, gestação, obesidade, hormônios, 
câncer, autoimunidade.
Relação com trombofilia hereditária ainda pouco definida.
IV) Diagnóstico
Tradicionalmente clínico.
Ultrassonografia venosa: fortemente recomendada atualmente.
Permite avaliar: presença do trombo, extensão e acometimento venoso profundo.
V) Tratamento da TVS
Medidas gerais
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 AINES tópicos ou orais (casos leves, especialmente tromboflebite por infusão).
 Anticoagulação sistêmica
a Destaque no tratamento da TVS, especialmente em casos com maior risco de complicação.
b HBPM em doses profiláticas ou intermediárias por pelo menos 4 semanas é recomendada.
Fatores que influenciam conduta: causa (etiologia), extensão do trombo e gravidade dos sintomas.
VI) Cirurgia
Pode ser considerada em casos selecionados (ex: prevenir extensão para sistema profundo).
Risco de tromboembolismo pós-cirúrgico elevado → anticoagulação costuma ser mais segura.
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