MEDICAMENTOS PARA DOR

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2 . Tratamento farmacológico da dor no paciente oncológico
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Para a melhor escolha do fármaco a ser utilizado no tratamento da dor no paciente oncológico, é imprescindível que se conheçam seu mecanismo de ação, farmacocinética, suas interações e principais reações adversas. Os fármacos abordados seguem as diretrizes farmacológicas recomendados no MOC-Cuidados de Suporte.
AMITRIPTILINA
((Amytril®, Cloridrato de Amitriptilina)
Apresentação: comprimido revestido de 10 mg, 25 mg, 75 mg.
Classificação terapêutica: antidepressivo tricíclico (TCA).
Mecanismo de ação: amitriptilina é um antidepressivo com propriedades ansiolítica e sedativa. Inibe o mecanismo da bomba da membrana responsável pela captação de serotonina e de norepinefrina nos neurônios serotoninérgicos e adrenérgicos.
Farmacocinética
Absorção: absorvido rapidamente (VO), o pico de concentração plasmática (Tmáx) ocorre em aproximadamente 6 h após a administração oral. Distribuição: a ligação às proteínas plasmática é de 96%. Metabolismo: hepático, metabolizado via N-desmetilação pelas CYP3A4, CYP2C9 e CYP2D6 em seu metabólito ativo primário, a nortriptilina. Excreção: renal, principalmente como metabólitos livres ou na forma conjugada; pequenas quantidades excretadas nas fezes; não dialisável (hemodiálise e peritoneal). T1/2 de eliminação: 9 a 25 h.
Ajuste para função hepática: pacientes com comprometimento hepático podem exigir doses reduzidas. Usar com cautela.
Ajuste para função renal: pacientes com comprometimento da função renal podem precisar de doses reduzidas. Usar com cautela.
Interações Medicamentosas
1. Pimozida, quinidina, sotalol: contraindicado o uso concomitante devido ao aumento do intervalo QT. 2. Outros antidepressivos: se usado concomitantemente com outros medicamentos antidepressivos geralmente não resulta em nenhum benefício terapêutico adicional; ao contrário, têm sido relatadas reações indesejáveis. 3. Guanetidina: amitriptilina pode bloquear a ação anti-hipertensiva de guanetidina ou de compostos de ação similar. 4. Agentes, anticolinérgicos/simpatomiméticos: se associados com amitriptilina são necessários supervisão próxima e cuidadoso ajuste na posologia. 5. Depressores do SNC: amitriptilina pode aumentar os efeitos dos barbitúricos e de outros depressores do SNC. É aconselhável precaução o uso concomitante de amitriptilina com dose alta de etclorvinol, pois foi relatado delírio transitório em pacientes tratados com 1 g de etclorvinol e 75-150 mg de amitriptilina. 6. Dissulfiram: foi relatado delírio após administração concomitante de amitriptilina e dissulfiram. 7. Analgésicos: amitriptilina pode aumentar o risco de tontura em pacientes que recebem tramadol. 8. Inibidores da CYP2D6: cimetidina, clorpromazina, delavirdina, fluoxetina, miconazol, paroxetina, pergolida, quinidina, quinina, ritonavir, sertralina. O uso concomitante com amitriptilina pode requerer doses mais baixas de amitriptilina do que a normalmente prescrita. Sempre que um inibidor da CYP2D6 é retirado da terapia combinada, pode ser necessário o aumento da dose de amitriptilina. 9. Inibidores da monoaminoxidase (IMAOs): existem relatos da ocorrência de crises hiperpiréticas, convulsões graves e mortes em pacientes que receberam TCA e IMAOs concomitantemente. Quando se deseja substituir IMAO pela amitriptilina, deve-se esperar um mínimo de 14 dias depois que o IMAO for interrompido.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Endocrinometabólica: ganho de peso. Gastrintestinais: obstipação; xerostomia. Neurológicas: tontura; cefaleia; sonolência. Oftalmológica: visão turva.
Sérias:
2. Cardiovasculares: arritmia cardíaca; alterações no ECG; infarto do miocárdio; intervalo QT prolongado; morte súbita cardíaca. Hematológica: agranulocitose. Hepática: icterícia (rara). Neurológicas: síndrome neuroléptica maligna; convulsão. Psiquiátricas: depressão; pensamentos suicidas e suicídio.
Recomendação: amitriptilina não é recomendada para uso durante a fase de recuperação aguda após infarto do miocárdio. Se possível, interromper o medicamento vários dias antes das intervenções cirúrgicas não urgentes; pacientes em uso de antidepressivos tricíclicos podem, inclusive, potencializar os efeitos de fármacos vasopressores, que podem ser necessários durante o procedimento.
BUPRENORFINA
(Restiva®, Transtec®, Buprenorfina)
Apresentação: adesivo transdérmico 5 mg (liberação de 5 mcg/h), 10 mg (liberação de 10 mcg/h), 20 mg (liberação de 20 mcg/h), 20 mg (liberação de 35 mcg/h), 30 mg (liberação de 52,5 mcg/h), 40 mg (liberação de 70 mcg/h).
Classificação terapêutica: opioide forte/agonista parcial opioide (ou agonista-antagonista).
Mecanismo de ação: buprenorfina exerce efeitos analgésicos por ligação aos receptores opioides do SNC. Produz efeito agonista parcial nos receptores mµ e em delta, e um efeito antagonista no receptor kappa. Buprenorfina se liga ao receptor mµ lentamente, o que pode ser responsável pela duração prolongada de analgesia e, em parte, pelo limitado potencial de dependência física observado com o fármaco.
Farmacocinética
Absorção: após a aplicação, buprenorfina se difunde do adesivo através da pele com uma biodisponibilidade de buprenorfina em relação à administração IV de 15%. Distribuição: ligação proteica, alfa e beta-globulina, 96%; ligação às proteínas na hipoalbuminemia, 68%. Vd: 430 L (após administração IV), o que é indicativo da alta lipofilicidade de buprenorfina. Metabolismo: hepático através das enzimas CYP3A4 e UGT1A1/1A3, que resultam em 2 metabólitos primários, norbuprenorfina e buprenorfina 3-O-glicuronídeo, respectivamente. Norbuprenorfina também é glicuronizada antes da eliminação. Excreção: fecal, 69 a 70%, principalmente como fármaco inalterado; renal, 27 a 30%. Não dialisável, mas é possível com doses elevadas e hipoalbuminemia concomitante. T1/2 de eliminação: adesivo transdérmico, 24 a 48 h.
Ajuste para função hepática: no comprometimento leve a moderado, iniciar com 5 mcg/h até analgesia adequada e eventos adversos toleráveis. Buprenorfina transdérmica não foi avaliada na presença de insuficiência hepática severa; considerar terapia analgésica alternativa que permita uma maior flexibilidade de dose.
Ajuste para função renal: não é necessário ajuste de dose de buprenorfina na presença de comprometimento renal.
Interações Medicamentosas
1. Indutores fortes da CYP3A4: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, rifampicina, erva de São João. Pode levar à depuração aumentada resultante em eficácia reduzida de buprenorfina. 2. Inibidores fortes de CYP3A4: atazanavir, conivaptan, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol. Pode resultar em níveis aumentados de buprenorfina. 3. IMAOs não seletivos: selegilina. Intensificam os efeitos de buprenorfina, o que pode causar ansiedade, confusão e depressão respiratória. Buprenorfina não deve ser usada concomitantemente com IMAOs não seletivos ou em pacientes que receberam IMAOs não seletivos nos últimos 14 dias. 4. Depressores do SNC: sedativos ou hipnóticos, anestésicos gerais, opioides, fenotiazinas, antieméticos de ação central, benzodiazepinas. Se associados, podem causar depressão respiratória, hipotensão, sedação profunda ou potencialmente resultam em coma. 5. Varfarina: pode ocorrer elevação de INR em pacientes que estiverem concomitantemente em uso de buprenorfina.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Dermatológicas: eritema no local da aplicação (3 a 10%); irritação no local da aplicação (1 a 6%); erupção no local da aplicação (3 a 8%); prurido no local da aplicação (4 a 15%). Gastrintestinais: obstipação (4 a 14%); diarreia (5%); náusea (6 a 21%); vômito (5 a 11%); xerostomia (5%). Musculoesquelética: dor nas costas (6%). Neurológicas: tontura (2 a 15%); cefaleia (3 a 14%); sonolência (13%). Psiquiátrica: depressão (6%). Respiratórias: dor na garganta (5%); infecção respiratória superior (5%). Outra: fadiga (6%).
Recomendação: indicado para o tratamento de dor moderada a severa. Não aumentar5 a 10 min (IV). Duração: 3 a 5 h (liberação imediata: comprimido, solução oral, injetável); 8 a 24 h (liberação programada). Tmáx: 60 min (comprimido, solução oral, epidural); 50-90 min (SC); 30-60 min (IM); 20 min (IV); 8,6 a 10,3 h (cápsula de liberação prolongada). Biodisponibilidade: 15 mg/semana). O risco de interação deve ser considerado também em pacientes tratados com doses baixas de metotrexato, especialmente naqueles com função renal comprometida. 2. Abciximabe, argatrobana, bivalirudina, cilostazol, dipiridamol, fondaparinux, lepirudina, tirofibana: pode ocorrer aumento do risco de hemorragia. Caso seja imprescindível a utilização desse tipo de medicamento, deve-se realizar um rigoroso acompanhamento médico dos seus efeitos na coagulação. 3. Ciclosporina: nimesulida pode aumentar a nefrotoxicidade de ciclosporina através de efeitos mediados pelas prostaglandinas renais. 4. Anti-hipertensivos: betabloqueadores (propranolol, atenolol); inibidores da ECA (captopril, enalapril); vasodilatadores (isossorbida, anlodipino); diuréticos. Se associados, nimesulida pode diminuir o efeito hipotensor de devido à inibição das prostaglandinas vasodilatadoras. 5. Lítio: se associados, pode ocorrer aumento da concentração plasmática de lítio (devido à sua diminuição da excreção renal), que pode atingir níveis tóxicos. Se essa combinação for necessária, as concentrações plasmáticas de lítio devem ser cuidadosamente monitoradas durante o início, ajuste e interrupção da administração de nimesulida. 6. Outros IPS: glicocorticoides, salicilatos (AAS). A coadministração de IPS pode aumentar o risco de úlceras e sangramentos gastrintestinais, em razão de sinergismo de ação. 7. Antiplaquetários/ISRS: dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel/fluoxetina, paroxetina, sertralina. Pode ocorrer aumento do risco de sangramento via inibição da função das plaquetas. 8. Diuréticos: hidroclorotiazida, espironolactona, furosemida. O tratamento com nimesulida pode aumentar o risco de insuficiência renal aguda em pacientes desidratados. 9. AINEs, antagonistas dos receptores de angiotensina II, inibidores da ECA: a associação exerce efeito sinérgico na diminuição da filtração glomerular; isso pode levar à insuficiência renal aguda nos pacientes que já possuem a função renal comprometida.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Gastrintestinais: diarreia; náusea; vômito; constipação; flatulência; gastrite. Dermatológicas: prurido; rash; sudorese; eritema; dermatite. Neurológicas: tontura; vertigem. Cardiovasculares: hipertensão; edema. Imunológica: hipersensibilidade. Endocrinometabólicas: hipercalemia; mal-estar e astenia.
Recomendação: administrar nimesulida comprimidos após as refeições. Recomenda-se que nimesulida, assim como todos os anti-inflamatórios não esteroidais, seja utilizado na sua menor dose efetiva possível e pelo menor período de tempo adequado ao tratamento planejado.
NORTRIPTILINA
(Pamelor®, Cloridrato de Nortriptilinagenérico)
Apresentação: cápsulas de 10, 25, 50 e 75 mg.
Classificação terapêutica: TCA.
Mecanismo de ação: nortriptilina é um antidepressivo não inibidor da MAO que bloqueia a recaptação dos neurotransmissores norepinefrina e serotonina no SNC. Estudos sugerem que nortriptilina interfere no transporte, na liberação e no armazenamento das catecolaminas.
Farmacocinética
Absorção: a biodisponibilidade oral é de 60%. Distribuição: o fármaco encontra-se de 85 a 95% ligado às proteínas plasmáticas; Vd varia de 15 a 27 L/kg. Metabolismo: hepático metabolizado pela CYP2D6 aos metabólitos 10-hidroxinortriptilina, E-10-hidroxinortriptilina e Z-10-hidroxinortriptilina. Excreção: a excreção renal corresponde a 2% da excreção do fármaco. O clearance plasmático varia de 0,65 a 0,77 L/kg. O fármaco também é excretado pela bile. T1/2 de eliminação: 15-39 h.
Ajuste para função hepática: pacientes com doença hepática podem exigir doses reduzidas de nortriptilina.
Ajuste para função renal: pacientes com função renal reduzida podem precisar de doses reduzidas de nortriptilina.
Interações Medicamentosas
1. Haloperidol, pimozida, quinidina, sotalol: contraindicada a associação devido ao aumento do intervalo QT. 2. Outros antidepressivos: se usada concomitantemente a outros medicamentos antidepressivos geralmente não resulta em nenhum benefício terapêutico adicional; ao contrário, têm sido relatadas reações indesejáveis. 3. Guanetidina: nortriptilina pode bloquear a ação anti-hipertensiva de guanetidina ou de compostos de ação similar. 4. Agentes anticolinérgicos/simpatomiméticos: se associados com nortriptilina são necessários supervisão próxima e cuidadoso ajuste na posologia. 5. Depressores do SNC, barbitúricos, benzodiazepinas: se associados com nortriptilina podem aumentar a depressão respiratória e do SNC e os efeitos hipotensivos desta. 6. Inibidores da CYP2D6: cimetidina, clorpromazina, delavirdina, fluoxetina, miconazol, paroxetina, pergolida, quinidina, quinina, ritonavir, sertralina. O uso concomitante com nortriptilina pode requerer doses mais baixas que a normalmente prescrita. Sempre que um inibidor da CYP2D6 é retirado da terapia combinada, pode ser necessário o aumento da dose de nortriptilina. 7. IMAOs: existem relatos da ocorrência de crises hiperpiréticas, convulsões graves e mortes em pacientes que receberam antidepressivos tricíclicos e IMAOs concomitantemente. Quando se deseja substituir um IMAO por nortriptilina, deve-se esperar um mínimo de 14 dias depois de o IMAO ter sido interrompido.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Cardiovasculares: hipotensão; hipertensão. Gastrintestinal: obstipação.
Sérias:
1. Cardiovasculares: arritmias; bloqueio cardíaco; infarto do miocárdio; intervalo QT prolongado; morte súbita cardíaca. Endocrinometabólica: síndrome da secreção inadequada de hormônio antidiurético. Gastrintestinal: íleo paralítico. Hematológica: depressão da medula óssea. Hepáticas: insuficiência hepática fulminante; icterícia (rara). Neurológicas: AVC; mioclonia; convulsão. Psiquiátricas: depressão; mania; transtorno psicótico; exacerbação de psicoses; pensamentos suicidas; suicídio. Outra: angioedema.
Recomendação: é aconselhável descontinuar o inibidor da MAO pelo menos 2 semanas antes de se iniciar o tratamento com nortriptilina. Há possibilidade da existência de sensibilidade cruzada entre nortriptilina e outros dibenzazepínicos. Nortriptilina é contraindicada durante o período de recuperação aguda após infarto do miocárdio. Se possível, deve-se descontinuar o medicamento por vários dias antes de cirurgias eletivas. Deve-se iniciar o tratamento com doses baixas e aumentá-las gradualmente, observando-se com cuidado a resposta clínica e eventuais evidências de intolerância.
OXICODONA
(Oxycontin®, Oxynorm®, Cloridrato de Oxicodona genérico)
Apresentação: comprimido revestido de liberação prolongada de 10, 20 e 40 mg. Solução injetável de 10 mg/mL.
Classificação terapêutica: agonista opioide sem ação antagonista.
Mecanismo de ação: oxicodona é um agonista opioide bastante seletivo para o receptor mµ sem efeito teto analgésico. Pode se ligar a outros receptores opioides em doses altas.
Farmacocinética
Absorção: oxicodona é bem absorvida a partir dos comprimidos, com uma biodisponibilidade oral entre 60 e 87%; os alimentos não têm efeito significativo sobre a absorção de oxicodona; sua liberação é independente do pH. Distribuição: ligação às proteínas é de cerca de 45%; Vd, 2,6 L/kg. Metabolismo: hepático; oxicodona é amplamente metabolizada em oximorfona e noroxicodona, mediada pela CYP2D6 e CYP3A4, respectivamente; e em noroximorfona, em que é mediada tanto pela CYP2D6 como pela CYP3A4. Excreção: oxicodona é eliminada primariamente na urina sob forma de metabólitos conjugados e não conjugados. Em adultos, o clearance plasmático total foi de 0,8 L/min. T1/2 de eliminação: 4,5 h em comparação com 3,2 h para a oxicodona de liberação imediata.
Ajuste para função hepática: na insuficiência hepática, iniciar a terapia com um terço à metade da dose habitual, seguido por ajustes criteriosos de dosagem.
Ajuste para função renal: na insuficiência renal, iniciar a terapia de forma conservadora. As doses posteriores deverão ser ajustadas de acordo com a situação clínica de cada paciente.
Interações Medicamentosas
1. Depressores do SNC, barbitúricos, benzodiazepinas, relaxantes musculoesqueléticos, fenotiazinas: oxicodona pode aumentar a depressão respiratória e do SNC e hipotensão. Se associados, limitar as doses e a duração de cada fármaco. 2. Agentes anticolinérgicos: anti-histamínicos. Pode aumentar os efeitos anticolinérgicos, especificamente o risco de constipação e retenção urinária. 3. Inibidores fortes da CYP2D6: quinidina, cimetidina, fluoxetina, sertralina, paroxetina. O uso concomitante com oxicodona pode requerer doses mais baixas que a normalmente prescrita. Sempre que um inibidor da CYP2D6 é retirado da terapia combinada, pode ser necessário o aumento da dose de oxicodona. 4. Indutores fortes da CYP3A4: rifampicina, carbamazepina, fenitoína, erva de São João, fenobarbital, primidona. Podem diminuir a concentração plasmática de oxicodona e desencadear sintomas de abstinência. 5. Inibidores da CYP3A4: atazanavir, conivaptan, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol. Podem aumentar a concentração plasmática de oxicodona. 6. Analgésicos opioides mistos agonistas/antagonistas: pentazocina, nalbufina, butorfanol, buprenorfina. Devem ser administrados com cuidado a pacientes que receberam ou estejam recebendo um curso de terapia com oxicodona. Pode ocorrer redução do efeito analgésico da oxicodona e/ou mesmo precipitar os sintomas de abstinência nos pacientes. 7. IMAOs: oxicodona pode aumentar o efeito serotonérgico dos IMAOs.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Dermatológica: prurido (2,6 a 7,4%). Gastrintestinais: constipação (5,2 a 13%); náusea (10,9 a 16,6%); vômito (4,1 a 6,4%). Neurológicas: tontura (1,6 a 5,7%); cefaleia (6,2 a 13,9%); sonolência (até 8,8%).
Sérias:
1. Cardiovascular: hipotensão grave. Endocrinometabólica: insuficiência adrenal. Imunológica: anafilaxia. Respiratória: depressão respiratória. Outras: síndrome de abstinência a medicamentos em recém-nascidos de mãe dependente.
Recomendação: iniciar o uso de oxicodona depois da utilização de analgésicos não opioides tais como AINE e acetaminofeno. Oxicodona não se destina à administração pelo regime “se necessário”. Oxicodona é indicada para o tratamento de dores moderadas a severas, quando é necessária a administração contínua de um analgésico, 24 h por dia, por período de tempo prolongado. Após a ingestão de uma refeição muito gordurosa, as concentrações do pico plasmático de oxicodona podem ser aumentadas em comparação à administração em jejum; é recomendado que os pacientes utilizem o medicamento de maneira consistente com relação ao horário das refeições.
OXICODONA + NALOXONA
(Targin®)
Apresentação: comprimido revestido de liberação prolongada de5/2,5 mg; 10/5 mg e 20/10 mg de oxicodona + naloxona.
Classificação terapêutica: analgésico opioide.
Mecanismo de ação: a oxicodona, um análogo semissintético da morfina, é um agonista opioide puro (sem propriedades antagonistas), pleno e relativamente seletivo para o receptor-µ (mu), embora possa ligar-se a outros receptores opioides quando em doses mais elevadas. A principal ação terapêutica da oxicodona é a analgesia. A naloxona é um antagonista opioide puro que compete pelos receptores opioides mu (m), kappa (k) e delta (d), tendo grande afinidade pelo receptor mu. Uma vez que apresenta antagonismo competitivo ao efeito da oxicodona, principalmente nos intestinos, a naloxona reduz as alterações da função intestinal típicas do tratamento com opioides.
Farmacocinética
Absorção: oxicodona e naloxona são bem absorvidas pelo trato gastrintestinal após a administração VO. A biodisponibilidade absoluta da oxicodona é de aproximadamente 50% e a da naloxona é de aproximadamente 2%, resultando em concentrações insignificantes e sem nenhum antagonismo significativo no efeito analgésico central da oxicodona. A ingestão de alimentos tem mínimo ou nenhum efeito na absorção da oxicodona + naloxona. Distribuição: aproximadamente 45% de oxicodona é ligada à proteína plasmática. A ligação da naloxona às proteínas plasmáticas em indivíduos sadios éarterial; evitar terapia em pacientes com choque circulatório.
PARACETAMOL
(Tylenol®, Tylenol AP®, Tylenol Gelcap®, Pratium®, Paracetamol genérico)
Apresentação: comprimido revestido de 500 e 750 mg; comprimido revestido de 650 mg de liberação prolongada; comprimido mastigável de 160 mg; comprimido revestido gelatinizado de 500 mg; suspensão oral de 140 e 32 mg/mL.
Classificação terapêutica: analgésico não opioide.
Mecanismo de ação: paracetamol (acetaminofeno) é um analgésico e antipirético de ação central com propriedades anti-inflamatórias mínimas. O mecanismo de ação do acetaminofeno na redução da dor é desconhecido, mas pode ser devido a uma inibição da síntese central de prostaglandinas (especificamente a COX-2) e a uma elevação do limiar da dor.
Farmacocinética
Absorção: principalmente absorvido no intestino delgado; Tmáx, 1 h (adulto, liberação imediata); 35 min (pediatria). A biodisponibilidade varia de 85 a 98%, a extensão da absorção de acetaminofeno não é afetada se administrado com alimentos. Distribuição: Vd, 0,7 a 1 L/kg em doses terapêuticas; ligação às proteínas plasmáticas, 10 a 25% (concentrações terapêuticas). Metabolismo: hepático, conjugação (glucoronídeo/sulfato) e oxidação através do citocromo P450 (CYP2E1, principal isoenzima). Excreção: renal. A depuração renal do paracetamol inalterado é cerca de 3,5% da dose. Acetaminofeno e seus conjugados são removidos por hemodiálise. T1/2 de eliminação: adulto (2 a 3 h); crianças (1,5 a 3 h).
Ajuste para função hepática: acetaminofeno VO pode ser empregado em pacientes com comprometimento hepático.
Ajuste para função renal: nenhum ajuste de dose é necessário quando administrado VO em doses-padrão.
Interações Medicamentosas
1. Varfarina: o uso ocasional de acetaminofeno geralmente tem pouco ou nenhum efeito em pacientes com o uso crônico de varfarina. Porém há controvérsias em relação à possibilidade de acetaminofeno potencializar a ação anticoagulante da varfarina e de outros derivados cumarínicos.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Dermatológica: prurido. Gastrintestinais: obstipação; náusea; vômito. Hematológica: anemia. Neurológicas: cefaleia; insônia. Psiquiátrica: agitação. Respiratórias: atelectasia; tosse.
Sérias:
1. Cardiológicas: edema periférico; dor no peito. Dermatológicas: pustulose exantematosa generalizada aguda; síndrome de Stevens-Johnson; necrólise epidérmica tóxica. Hepática: insuficiência hepática. Respiratória: pneumonite.
Recomendação: o paracetamol pode ser utilizado como tratamento de primeira linha em pacientes com dor leve relacionada ao câncer. Essa abordagem é especialmente relevante para aqueles que não necessitam de opioides ou que podem estar relutantes em utilizá-los. O FDA recomenda que os pacientes sejam orientados quanto à ingestão máxima diária de 4 g de paracetamol e que a dose máxima por apresentação seja de 325 mg para reduzir o risco de lesão hepática grave por sobredosagem, um evento adverso que pode levar à insuficiência hepática e morte. O NCCN recomenda limitar a administração crônica de paracetamol a 3 g ou menos por dia.
PENTAZOCINA
(Talwin®)
Apresentação: solução injetável de 30 mg/mL (ampola ou frasco de múltipla dose).
Classificação terapêutica: opioide agonista parcial.
Mecanismo de ação: a pentazocina é um analgésico sintético agonista dos receptores opioides κ (kappa) e σ (sigma) e tem uma ação antagonista fraca no receptor μ (mu). A pentazocina é usada para tratar dores de intensidade moderada a forte. Além disso, pentazocina possui uma atividade combinada de agonista κ e antagonista μ (ou agonista parcial fraco). Os fármacos com agonista κ normalmente causam disforia em vez de euforia.
Farmacocinética
Absorção: Tmáx (IM, 15 a 60 min; IV, 15 a 45 min). Distribuição: Vd, 370 a 415 L. Metabolismo: hepático. Excreção: biliar, 1,29 L/min; fecal, 0,1 a 1,5% inalterado. Cl: 45mL/min. Excreção renal: 60 a 70%; 5 a 8% inalterado. T1/2 de eliminação: prolongada em idosos.
Ajuste para função hepática: a doença hepática extensa parece predispor a ocorrência de efeitos adversos com a dose clínica usual prescrita tais como apreensão acentuada, ansiedade, tontura e sonolência, que pode ser o resultado da diminuição do metabolismo do medicamento pelo fígado.
Ajuste para função renal: administrar pentazocina com cautela na insuficiência renal.
Interações Medicamentosas
1. Agentes serotoninérgicos: a administração concomitante pode causar toxicidade serotoninérgica. Descontinuar o uso de pentazocina na suspeita de ocorrência da síndrome de serotonina. 2. Pentazocina é um opioide e pode interagir com outros medicamentos que afetam o SNC, como benzodiazepínicos, antipsicóticos, anti-histamínicos, antiepilépticos e antidepressivos.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Gastrintestinais: náusea; vômito. Neurológica: tontura. Psiquiátrica: euforia.
Sérias:
1. Dermatológicas: necrose no local da injeção; esclerose cutânea. Neurológicas: depressão do SNC; síncope. Respiratórias: dispneia; depressão respiratória.
Recomendação: pentazocina deve ser administrada com precaução em pequenas doses a pacientes com asma brônquica ou com depressão respiratória, insuficiência hepática ou renal, ou histórico de dependência a opiáceos.
PIROXICAM
(Feldene®, Piroxicam genérico)
Apresentação: cápsula dura de 20 mg; comprimidos orodispersíveis de 20 mg.
Classificação terapêutica: analgésico não opioide, AINE.
Mecanismo de ação: piroxicam possui propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas. A inibição da COX-1 e COX-2 diminui a produção de prostaglandinas, responsável pelos efeitos analgésicos e anti-inflamatórios.
Farmacocinética
Absorção: piroxicam é bem absorvido após a administração oral ou retal. Com a ingestão de alimentos, há uma leve diminuição na velocidade da absorção, porém não atinge a extensão da mesma. Tmáx, oral: 3 a 5 h. Distribuição: Vd, 0,1 a 0,2 L/kg; ligação às proteínas é de 99%. Metabolismo: hepático, predominantemente mediado pela CYP2C9. Uma importante via metabólica é a hidroxilação, seguida por conjugação com ácido glicurônico e eliminação urinária. Excreção: piroxicam é extensamente metabolizado, sendo que menos de 5% da dose diária é excretada de forma inalterada na urina e nas fezes. T1/2 de eliminação: aproximadamente 50 h.
Ajuste para função hepática: pode ser necessário ajuste de dose de piroxicam no comprometimento hepático; no entanto, nenhuma diretriz específica é sugerida.
Ajuste para função renal: na insuficiência renal leve a moderada, não é necessário ajuste de dose de piroxicam; na insuficiência renal severa, seu uso não é recomendado e se, necessária a associação, recomenda-se o monitoramento da função renal.
Interações Medicamentosas
1. AAS: o uso de piroxicam em associação ao AAS, ou concomitante com outro AINE, não é recomendado, pois o potencial para reações adversas é aumentado. Demonstrou-se que o uso concomitante com piroxicam resulta em redução dos níveis plasmáticos deste. Piroxicam interfere no efeito antiplaquetário do AAS em baixa dosagem. 2. Anticoagulantes: apixabana, dabigatrana, enoxaparina, heparina, rivaroxabana, varfarina. A associação aumenta o risco de sangramento gastrintestinal e não gastrintestinal, devendo ser administrados com cautela. A anticoagulação/INR deve ser monitorada. 3. Agentes fotossensibilizantes: ácido aminolevulínico, verteporfina. Se associados com piroxicam, pode ocorrer efeitos fotossensibilizantes adicionais. 4. Anti-hipertensivos: diuréticos, inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II, betabloqueadores. Piroxicam pode diminuir a eficácia dos diuréticos e de outros fármacos anti-hipertensivos. Em pacientes com comprometimento da função renal, a coadministração de inibidores da ECA ou de antagonistas da angiotensina II e/ou diuréticos com piroxicam pode aumentar a deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, que é geralmente reversível. 5. Colestiramina: esse fármaco mostrou aumentar o clearance oral e diminuir a meia-vida de piroxicam. Para diminuir esta interação, é prudente administrarpiroxicam pelo menos 2 h antes ou 6 h após administração de colestiramina. 6. Corticosteroides: pode aumentar o risco de ulceração gastrintestinal ou sangramento. 7. Ciclosporina: pode ocorrer aumento do risco de nefrotoxicidade. Monitorar o aumento da concentração de ciclosporina e os efeitos sistêmicos (hipertensão, p.ex.) durante o uso concomitante com piroxicam. 8. Lítio e outros agentes ligantes a proteínas: piroxicam possui alta ligação proteica e, assim, pode deslocar outros fármacos ligados às proteínas. Piroxicam pode aumentar os níveis plasmáticos do lítio; é recomendável que esses níveis sejam monitorados quando a terapia com piroxicam for iniciada, ajustada ou descontinuada. 9. Metotrexato: piroxicam pode aumentar os níveis plasmáticos de metotrexato. Recomenda-se cautela, especialmente em pacientes recebendo doses altas de metotrexato. 10. ISRSs: se associados, pode aumentar o efeito antiplaquetário de piroxicam, o que pode diminuir o efeito terapêutico dos inibidores de recaptação de serotonina. 11. Tacrolimo: pode ocorrer aumento do risco de nefrotoxicidade quando piroxicam for coadministrado com tacrolimo. 12. Tenofovir: a administração concomitante de tenofovir e piroxicam pode aumentar o risco de insuficiência renal.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Dermatológica: prurido. Gastrintestinais: diarreia; anorexia; náusea; vômito. Neurológica: tontura; cefaleia. Psiquiátrica: euforia.
Sérias:
1. Dermatológicas: necrose no local da aplicação da injeção; esclerose cutânea. Gastrintestinais: hemorragia gastrintestinal; perfuração gastrintestinal. Neurológica: depressão do SNC; síncope. Respiratórias: dispneia; depressão respiratória.
Recomendação: piroxicam deve ser administrado com cautela a pacientes com conhecidos ou suspeita de metabolizadores fracos CYP2C9, uma vez que podem apresentar níveis plasmáticos altos anormais de piroxicam devido à redução do clearance metabólico. A dosagem de piroxicam deve obedecer à recomendação para cada indicação do produto; entretanto, o medicamento não deve ser utilizado por mais de 14 dias para tratamentos em condições agudas. A dose total de piroxicam administrada sob a forma combinada de cápsulas, comprimidos para solução e comprimidos orodispersíveis não deve exceder a dose máxima diária recomendada nas indicações.
PREGABALINA
(Lyrica®, Prebictal®, Dorene Tabs®, Konduz®, Dorene Líquido®)
Apresentação: comprimido de 75 mg e 150 mg; cápsula dura de 25 mg, 35 mg, 75 mg, 50 mg, 100 mg e 150 mg; solução de 25 mg/mL.
Classificação terapêutica: anticonvulsivante, analgésico não opioide.
Mecanismo de ação: pregabalina é um análogo de GABA que se liga fortemente à alfa-2-delta (uma subunidade proteica dos canais de cálcio voltagem dependentes) nos tecidos do SNC, ligação que pode estar envolvida nos efeitos de pregabalina na dor neuropática e no controle das crises. Pregabalina reduz a liberação de neurotransmissores pró-nociceptivos dependentes de cálcio, possivelmente pela interrupção do transporte de cálcio e/ou através da redução da corrente de cálcio para o interior da célula. Esse fármaco também pode interagir com as vias descendentes noradrenérgicas e serotoninérgicas no tronco cerebral que modulam a transmissão da dor na medula espinhal.
Farmacocinética
Absorção: pregabalina é rapidamente absorvida quando administrada em jejum, com o pico das concentrações plasmáticas ocorrendo dentro de 1 h e uma biodisponibilidade estimada em ≥ 90%. O índice de absorção de pregabalina é reduzido, com uma diminuição da Cmáx de aproximadamente 25-30% e retardo do Tmáx em cerca de 2,5 h; entretanto, a administração de pregabalina com alimentos não apresenta efeito clinicamente significativo sobre o grau de sua absorção. Distribuição: Vd, 0,5 L/kg. Metabolismo: pregabalina sofre metabolismo desprezível em humanos. Excreção: pregabalina é eliminada da circulação sistêmica principalmente por excreção renal como fármaco inalterado. T1/2 de eliminação: adultos, 6,3 h.
Ajuste para função hepática: a insuficiência hepática não deve alterar significativamente as concentrações plasmáticas de pregabalina.
Ajuste para função renal: como a eliminação renal é a principal via de excreção, é necessária a redução da dose em pacientes com insuficiência renal e suplementação da dose após hemodiálise. Se ClCr 30 analbufina, butorfanol, buprenorfina. Devem ser administrados com cuidado a pacientes que receberam ou estejam recebendo um curso de terapia com tapentadol. Pode ocorrer redução do efeito analgésico de tapentadol e/ou mesmo precipitar os sintomas de abstinência nos pacientes. 3. Inibidores fortes de UGT (1A6, 1A9, 2B7): cetoconazol, fluconazol, ácido meclofenâmico. Pode levar ao aumento da exposição sistêmica de tapentadol. 4. IMAOs: devido a efeitos aditivos potenciais nas concentrações sinápticas de norepinefrina, podem ocorrer eventos adversos cardiovasculares, como crise hipertensiva se associado a tapentadol. Quando se deseja substituir IMAO por tapentadol, deve-se esperar um mínimo de 14 dias depois da interrupção do IMAO.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Gastrintestinais: constipação (8 a 17%); náusea (21 a 30%); vômito (8 a 18%). Neurológicas: tontura (17 a 24%); cefaleia (liberação prolongada, 10 a 15%); sonolência (1 a 15%).
Sérias:
1. Cardiovasculares: hipotensão (liberação prolongada 1%); bloqueio do ramo esquerdo (liberação prolongada 1%). Endocrinometabólica: insuficiência adrenal. Imunológicas: anafilaxia; choque anafilático. Neurológicas: coma; aumento da pressão intracraniana; convulsão (1%). Psiquiátrica: pensamentos suicidas. Respiratória: depressão respiratória (1%). Outras: angioedema; dependência de drogas; síndrome de abstinência neonatal.
Recomendação: os comprimidos de tapentadol devem ser deglutidos inteiros, com quantidade suficiente de líquido, com ou sem alimentos.
TENOXICAM
(Teflan®, Tilatil®, Tenoxicam genérico)
Apresentação: comprimido revestido de 20 mg; FA de 20 e 40 mg (liofilizados).
Classificação terapêutica: analgésico não opioide, AINE.
Mecanismo de ação: tenoxicam inibe a biossíntese das prostaglandinas tanto in vitro como in vivo. Conforme testes realizados in vitro, tenoxicam inibe as isoenzimas COX-1 e COX-2 aproximadamente na mesma extensão.
Farmacocinética
Absorção: rápida e completa na administração VO com biodisponibilidade de 100%. Efeito dos alimentos: não interfere, mas o tempo necessário para atingir o pico de concentração é maior. Distribuição: > 99% do fármaco se liga à albumina. Vd: 10-12 L. Metabolismo: biotransformação hepática virtualmente completa em metabólitos farmacologicamente inativos. Excreção: até 2/3 da dose oral são excretados na urina (principalmente sob forma inativa, o 5’-hidroxi-tenoxicam) e o restante pela bile (quantidade importante sob forma de compostos glicuronoconjugados). O clearance plasmático total é 2 mL/min. T1/2 de eliminação: 72 h (variando entre 59 e 74 h).
Ajuste para função hepática: não é necessário ajuste de dose no comprometimento hepático; porém usar com cautela.
Ajuste para função renal: não é necessário ajuste de dose no comprometimento renal; porém usar com cautela.
Interações Medicamentosas
1. Agentes antiplaquetários e ISRSs: há risco aumentado de sangramento gastrintestinal quando associados a tenoxicam. 2. Metotrexato: se associados pode levar à redução da secreção tubular renal de metotrexato, ao aumento das concentrações plasmáticas de metotrexato e à toxicidade severa dessa mesma substância. Recomenda-se cautela quando tenoxicam for administrado concomitantemente com metotrexato. 3. Lítio: uma vez que tenoxicam pode diminuir o clearance renal do lítio, a administração concomitante dessas duas substâncias pode ocasionar aumento das concentrações plasmáticas e da toxicidade do lítio. As concentrações plasmáticas de lítio devem ser cuidadosamente monitoradas. 4. Diuréticos e anti-hipertensivos: tenoxicam não deve ser administrado concomitantemente com diuréticos poupadores de potássio, pois pode causar hipercalemia e insuficiência renal. Não foi observada interação clinicamente significativa entre tenoxicam e furosemida. Entretanto, tenoxicam diminui o efeito da hidroclorotiazida na redução da pressão sanguínea. 5. Bloqueadores alfa-adrenérgicos e inibidores da ECA: tenoxicam pode reduzir o efeito anti-hipertensivo dessas classes de medicamentos. 6. Probenecida: a coadministração de probenecida com tenoxicam pode aumentar a concentração plasmática de tenoxicam. 7. Anticoagulantes: nenhuma interação clinicamente significativa tem sido encontrada na administração concomitante de varfarina, femprocumona e heparina de baixo peso molecular nas doses recomendadas. Contudo, é recomendado monitoramento cuidadoso quando o paciente estiver recebendo anticoagulante concomitantemente com tenoxicam. 8. Antidiabéticos orais: glibornurida, glibenclamida, tolbutamida. O efeito clínico dos hipoglicemiantes orais não foi modificado por tenoxicam; contudo, é recomendado monitoramento cuidadoso quando o paciente estiver recebendo hipoglicemiantes orais concomitantemente com tenoxicam. 9. Colestiramina: colestiramina pode aumentar a depuração e reduzir a meia-vida de tenoxicam. 10. Dextrometorfano: a administração concomitante de tenoxicam e dextrometorfano pode aumentar o efeito analgésico em comparação com a monoterapia.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Gastrintestinais: náusea (2 a 7%); vômito (≤ 1%); diarreia e flatulência (de liberação prolongada, o uso não é recomendado.
Interações Medicamentosas
A inibição das isoenzimas CYP3A4 e/ou CYP2D6 envolvidas na biotransformação de tramadol pode afetar a concentração plasmática deste ou de seus metabólitos ativos. Até o momento, não foram observadas interações clinicamente relevantes.
1. IMAOs: contraindicada a associação de tramadol com inibidores da MAO ou a utilização no prazo de 14 dias após sua descontinuação devido ao risco aumentado de convulsões e síndrome serotoninérgica. As interações de IMAO com opioides podem manifestar-se como síndrome serotoninérgica ou toxicidade por opioides. 2. Depressores do SNC: a administração concomitante de tramadol com outros fármacos depressores do SNC, incluindo álcool, pode potencializar os efeitos no SNC. Se associados, limitar a dose e a duração de cada fármaco. 3. Inibidores da CYP3A4: atazanavir, conivaptan, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol. Podem aumentar a concentração plasmática de tramadol. 4. Indutores fortes da CYP3A4: rifampicina, carbamazepina, fenitoína, erva de São João, fenobarbital, primidona. A administração prévia ou simultânea de indutores enzimáticos da CYP3A4 pode reduzir o efeito analgésico e a duração da ação de tramadol. 5. Agonistas/antagonistas de receptores de morfina: buprenorfina, nalbufina, pentazocina. O efeito analgésico de um agonista puro pode ser teoricamente reduzido nessas circunstâncias. 6. ISRSs, ISRSNs, TCA, mirtazapina: o uso terapêutico concomitante de tramadol e fármacos serotoninérgicos pode causar toxicidade de serotonina. A síndrome da serotonina é possível quando um dos seguintes sintomas é observado: clônus espontâneo; clônus induzível ou ocular com agitação ou diaforese; tremor e hiper-reflexia; hipertonia e temperatura corporal > 38 °C e clônus induzível ou ocular. Após a interrupção de medicamentos serotoninérgicos, geralmente se observa melhora rápida. O tratamento depende da natureza e gravidade dos sintomas. 7. Varfarina: o tratamento de tramadol associado a varfarina deve ser cuidadosamente monitorado, devido a relatos de aumento no tempo de protrombina (INR), com risco de sangramento e de equimoses em alguns pacientes.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Dermatológicas: rubor (7,7 a 15,8%); prurido (3 a 11,9%). Gastrintestinais: obstipação (10 a 46%); náusea (13 a 40%); vômito (3 a 17%); xerostomia (1 a 10%). Neurológicas: tontura (7 a 33%); cefaleia (3 a 32%); insônia (1 a 10,9%); sonolência (4 a 25%).
Sérias:
1. Cardiovascular: infarto do miocárdio (0,5 a 1%). Endocrinometabólica: hipoglicemia (muito raro). Gastrintestinal: pancreatite (0,5 a 1%). Imunológicas: reação alérgica; anafilaxia. Neurológica: convulsão (1%). Respiratórias: dispneia (5%); depressão respiratória. Outra: síndrome da serotonina (1%).
Recomendação: tramadol é indicado para o tratamento da dor de intensidade moderada a grave. Tramadol é contraindicado a pacientes em tratamento com inibidores da MAO ou àqueles que foram tratados com esses fármacos nos últimos 14 dias. Tramadol não é indicado como substituto em indivíduos dependentes de opioides. Embora tramadol seja um agonista opioide, o medicamento não pode suprimir os sintomas da síndrome de abstinência da morfina. A dose total diária de 400 mg de cloridrato de tramadol não deve ser excedida, exceto em circunstâncias clínicas especiais.
TRAMADOL + PARACETAMOL
(Ultracet®, Tramadol + Paracetamol)
Apresentação: comprimidos revestidos de 37,5 mg de cloridrato de tramadol e de 325 mg de paracetamol.
Classificação terapêutica: opioide.
Mecanismo de ação: o tramadol é um analgésico sintético de ação central. Embora o seu modo de ação não seja totalmente conhecido, pelo menos dois mecanismos complementares parecem aplicáveis: ligação do fármaco e do metabólito M1 aos receptores de µ-opioide e inibição fraca da recaptação da norepinefrina e da serotonina. O paracetamol é outro analgésico de ação central e parece que produz analgesia através da elevação do limiar da dor. O mecanismo potencial pode envolver inibição da via do óxido nítrico mediada por uma variedade de receptores de neurotransmissores incluindo N-metil-D-aspartato e substância P.
Farmacocinética
Absorção: tramadol apresenta biodisponibilidade absoluta média de aproximadamente 75% após a administração de uma única dose oral de 100 mg. A Cmáx média de tramadol racêmico e M1 após administração de 2 comprimidos de tramadol + paracetamol ocorre em aproximadamente 2 e 3 h, respectivamente. A absorção oral de paracetamol após a administração de tramadol + paracetamol é rápida e quase completa e ocorre, principalmente, no intestino delgado. O Tmáx do paracetamol ocorre dentro de 1 h e não é afetado pela coadministração com tramadol. Distribuição: após dose EV de 100 mg de tramadol, o Vd foi 2,6 e 2,9 L/kg em homens e mulheres, respectivamente. A ligação de tramadol às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 20%. O paracetamol parece ser amplamente distribuído para a maioria dos tecidos, exceto para a gordura. O seu Vd aparente é 0,9 L/kg. Uma porção relativamente pequena (aproximadamente 20%) do paracetamol se liga às proteínas plasmáticas. Metabolismo: sofre um extenso metabolismo hepático. É metabolizado pela enzima CYP2D6 para formar o metabólito ativo O-desmetiltramadol (M1), que possui uma afinidade 200 vezes maior pelos receptores opioides do que o próprio tramadol. Indivíduos com metabolismo pobre da enzima CYP2D6 apresentam um aumento de 20% nos níveis de tramadol e uma diminuição de 40% nos níveis de M1. Paracetamol é metabolizado principalmente no fígado pela cinética de primeira ordem e envolve 3 vias principais separadas: a) conjugação com glicuronídeo; b) conjugação com sulfato e c) oxidação via citocromo, P450-dependente. Excreção: tramadol, principalmente excreção renal; paracetamol, menos de 9% excretado inalterado na urina. T1/2 de eliminação: tramadol, 5-7 h; paracetamol, 2-4 h.
Ajuste para função hepática: o uso de tramadol + paracetamol em pacientes com disfunção hepática grave não é recomendado.
Ajuste para função renal: tramadol + paracetamol não foi estudado em pacientes com disfunção renal. A experiência com tramadol sugere que a disfunção renal resulta em decréscimo da taxa e da extensão de excreção do tramadol e seu metabólito ativo, M1. Em pacientes com depuração de creatinina menor que 30 mL/min, recomenda-se que o intervalo de administração seja aumentado, de forma a não exceder 2 comprimidos a cada 12 h.
Interações Medicamentosas
1. Inibidores da CYP2D6: se associados, pode ocorrer inibição enzimática, resultando em diminuição da taxa de metabolismo do tramadol. Se for necessário o uso concomitante de um inibidor da CYP2D6, acompanhar atentamente os pacientes quanto às reações adversas, incluindo abstinência aos opioides, convulsões e síndrome serotoninérgica. Se o inibidor da CYP2D6 for descontinuado, considerar reduzir a dose de tramadol + paracetamol até que seja alcançada a estabilidade dos efeitos do medicamento. Acompanhar os pacientes de perto para eventos adversos, incluindo depressão respiratória e sedação. 2. Inibidores da CYP3A4: se associados, pode ocorrer Inibição enzimática, resultando em diminuição da taxa de metabolismo do tramadol. Se o uso concomitante for necessário, considerar a redução da dose de tramadol + paracetamol até que se alcance estabilidade nos efeitos do medicamento. Acompanhar os pacientes de perto quanto ao risco aumentado de eventos adversos graves, incluindo convulsões e síndrome serotoninérgica, e reações adversas relacionadas à toxicidade de opioides, incluindo depressão respiratória potencialmente fatal, particularmente quando um inibidor é adicionado após a dose estável de tramadol + paracetamol ser alcançada. Se um inibidor da CYP3A4 for descontinuado, considerar aumentar a dose de tramadol + paracetamol até que seja alcançada a estabilidade dos efeitos do fármaco e acompanhar os pacientes quanto a sinais e sintomas de abstinência ao opioide.3. Indutores da CYP3A4: pode ocorrer Indução enzimática, resultando em aumento da taxa de metabolismo do tramadol. Se o uso concomitante for necessário, considerar aumentar a dose de tramadol + paracetamol até que seja alcançada a estabilidade dos efeitos do medicamento. Acompanhar os pacientes em busca de sinais de abstinência a opioides. Se um indutor da CYP3A4 for descontinuado, considerar a redução da dose de tramadol + paracetamol e monitorar convulsões, a síndrome serotoninérgica, sinais de sedação e depressão respiratória. 4. Benzodiazepínicos e outros depressores do SNC: o uso concomitante de tramadol com depressores do SNC, como benzodiazepínicos e outros sedativos/hipnóticos, agentes anestésicos, fenotiazinas, tranquilizantes, opioides ou álcool, pode produzir efeitos depressores aditivos do SNC, como sedação profunda e depressão respiratória. Se o uso concomitante de tramadol + paracetamol com um depressor do SNC for clinicamente necessário, utilizar as menores doses efetivas e pelo menor tempo de ambos os medicamentos e seguir atentamente os pacientes em busca de sinais de depressão respiratória. Devido ao efeito farmacodinâmico aditivo, o uso concomitante de benzodiazepínicos ou outros depressores do SNC, incluindo o álcool, pode aumentar o risco de hipotensão, depressão respiratória, sedação profunda, coma e morte. 5. Medicamentos serotoninérgicos: o uso concomitante de tramadol com medicamentos serotoninérgicos aumenta o risco de eventos adversos, incluindo convulsões e síndrome serotoninérgica. Descontinuar o tramadol + paracetamol caso suspeitar de síndrome serotoninérgica. 6. Inibidores da monoamina oxidase (IMAOs): a utilização concomitante de tramadol + paracetamol com inibidores da MAO, ou a utilização no prazo de 14 dias após sua descontinuação, é contraindicada devido ao risco aumentado de convulsões e síndrome serotoninérgica. As interações de IMAO com opioides podem manifestar-se como síndrome serotoninérgica ou toxicidade por opioides. 7. Varfarina: conforme clinicamente apropriado, avaliação periódica do tempo de protrombina deve ser realizada quando tramadol + paracetamol e esses agentes são administrados concomitantemente devido a relatos de aumento da Razão Normalizada Internacional (INR) em alguns pacientes. A vigilância pós-comercialização do tramadol revelou relatos raros de alteração do efeito da varfarina, incluindo elevação do tempo de protrombina. Houve vários relatos sugestivos de que o paracetamol pode produzir hipoprotrombinemia quando administrado com compostos do tipo varfarina.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Gastrintestinal: constipação (18%). Neurológicas: cefaleia (15%); sonolência (14%); tontura (11%).
Sérias:
1. Dermatológicas: necrólise epidérmica tóxica; pustulose exantematosa generalizada. Hepática: hepatotoxicidade. Imunológica: anafilaxia. Neurológica: convulsão (menos de 1%). Outras: síndrome serotoninérgica.
Recomendação: a administração oral de tramadol + paracetamol com alimentos não afeta de forma significativa a Cmáx e a extensão de absorção de tramadol ou paracetamol, de modo que tramadol + paracetamol pode ser tomado independentemente das refeições. Monitorar o tempo de protrombina dos pacientes em tratamento com varfarina em busca de sinais de interação e ajustar a dose de varfarina, conforme necessário. Não deve ser interrompido o uso de tramadol + paracetamol abruptamente. Os sintomas de abstinência podem ser aliviados pela redução gradual do medicamento.
TROMETAMOL CETOROLACO
(Acular LS®, Cetrolac®, Toragesic®)
Apresentação: solução oftálmica de 4 e 5 mg/mL; comprimidos sublinguais de 10 mg; solução oral de 20 mg/mL; solução injetável de 30 mg/ mL.
Classificação terapêutica: anti-inflamatório não esteroidal (AINE).
Mecanismo de ação: trometamol cetorolaco, uma mistura racêmica de enantiômeros, inibe a síntese de prostaglandina por meio da inibição do sistema de enzima ciclo-oxigênase com a forma (–) S, exercendo a atividade analgésica. Esse medicamento não apresenta efeito significativo sobre o SNC em animais nem propriedade sedativa ou ansiolítica. Não é um opioide e não tem efeito nos receptores opioides centrais. Não possui efeito intrínseco sobre a respiração e não exacerba a depressão respiratória causada pelos opioides ou por sedação.
Farmacocinética
Absorção: trometamol cetorolaco é rápida e completamente absorvido após administração VO. Tmáx: IM, 33 a 44 min; intranasal, 45 min; IV, 1,1 a 2,9 min; VO, 44 min. Biodisponibilidade IM; IV e VO, 100%; intranasal, 60%. Efeito da alimentação gordurosa: diminuição de Cmáx e atraso de Tmáx em cerca de 1 h. Distribuição: 99% de ligação às proteínas. Vd: IM, 0,175 L/kg; intranasal, 13 L; VO, 13 L; IV adultos, 0,21 L/kg e crianças, 0,26 L/kg. Metabolismo: hepático, via hidroxilação e conjugação. Excreção: fecal (aproximadamente 6%); renal (92%, 40% como metabólitos, 60% inalterado). O Cltotal em voluntários jovens e saudáveis foi de 0,35-0,55 mL ∙ min–1 ∙ kg–1, enquanto em pacientes com dano renal e em idosos o clearance é reduzido. T1/2 de eliminação: a meia-vida do trometamol cetorolaco é muito semelhante para as diferentes vias de administração (IV, IM ou oral), com uma média de 5,4 h e uma faixa de 4,5 a 5,6 h.
Ajuste para função hepática: pacientes com função hepática prejudicada por cirrose não devem apresentar mudanças clínicas importantes no clearance ou na meia-vida terminal. Elevações limítrofes de um ou mais testes da função hepática podem ocorrer. Essas anormalidades podem ser passageiras, manterem-se inalteradas ou podem evoluir com a terapia continuada. Nos estudos clínicos controlados, ocorreram elevações significativas (mais de 3× a normal) da transaminase piruvato glutamato sérica ou da transaminase oxaloacetato glutamato sérica em menos de 1% dos pacientes.
Ajuste para função renal: como o trometamol cetorolaco e seus metabólitos são excretados primariamente pelos rins, pacientes com insuficiência renal moderada a grave não devem receber trometamol cetorolaco. Pacientes com menor dano renal devem receber uma dose reduzida (não exceder 60 mg/dia IM ou IV e não exceder 40 mg/dia de comprimidos sublinguais e solução oral). Em pacientes em diálise renal, o clearance do trometamol cetorolaco foi reduzido a aproximadamente metade da taxa normal, e o aumento da meia-vida terminal foi de aproximadamente 3 vezes.
Interações Medicamentosas
1. O uso concomitante com outros AINEs pode aumentar o risco de efeitos adversos. 2. Adrenocorticoides, glicocorticoides: pode aumentar o risco de efeitos adversos gastrintestinais. 3. Cumarínicos, indandiônicos, heparina e medicamentos trombolíticos (alteplase, anistrelase, estreptoquinase, uroquinase): pode ocorrer inibição plaquetária exercida pelos AINEs e devido ao aumento do risco de ulcerações e hemorragias gastrintestinais. 4. Cefamandol, cefoperazona, cefotetana, moxalactam ou plicamicina: risco aumentado de ocorrência de úlceras gastrintestinais devido aos efeitos antiplaquetários e hipoprotrombinêmicos destes. 5. Antidiabéticos orais ou insulina: aumento do efeito hipoglicemiante. 6. Anti-hipertensivos: há uma redução ou reversão do efeito anti-hipertensivo. 7. Glicosídeos cardíacos: AINEs podem exacerbar a insuficiência cardíaca, reduzir a taxa de filtração glomerular e aumentar os níveis de glicosídios cardíacos no plasma. 8. Diuréticos: pode haver diminuição da eficácia diurética e anti-hipertensiva e aumento do risco de insuficiência renal secundária. 9. Colchicina e sulfimpirazona: pode aumentar os riscos de hemorragias e ulcerações gastrintestinais. 10. Compostos de ouro e ciclosporina: pode aumentar o risco de efeitos adversos renais. 11. Medicamentos potencialmente depressores medulares ou radioterapia: podem aumentar o risco de efeitos adversos hematológicos. 12. Metotrexato: aumenta a gravidade dos efeitos adversos renais. 13. Mifepristona: trometamol cetorolaco pode reduzir o seu efeito. 14. Lítio: pode aumentar a concentração sérica de equilíbrio do antimaníaco. 15. Probenecida: aumenta os níveis plasmáticos e a meia-vidade trometamol. 16. Quinolonas: aumento do risco de ocorrência de convulsões.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Cardiovasculares: edema (1 a 10%); hipertensão (1 a 10%). Dermatológicas: dor no local da injeção (1 a 10%); prurido (1 a 10%); erupção cutânea (1 a 10%). Gastrintestinais: dor abdominal (1 a 10%); constipação; diarreia; flatulência (1 a 10%); indigestão (1 a 10%); náusea (> 10%); estomatite (1 a 10%); vômito (1 a 10%). Hematológicas: anemia (1 a 10%); púrpura (1 a 10%). Neurológicas: tontura (1 a 10%); cefaleia (> 10%); sonolência (1 a 10%). Oftalmológicas: sensação de queimação ocular (20 a 40%); edema de córnea (1 a 10%); infecção e irritação ocular (1 a 10%); irite (1 a 10%); dor ocular (1 a 10%); ceratite superficial (1 a 10%). Respiratória: irritação nasal (15%).
Sérias:
1. Cardiovascular: infarto do miocárdio. Dermatológicas: eritroderma; síndrome Stevens-Johson; necrólise epidérmica tóxica. Gastrintestinais: hemorragia gastrintestinal (1 a 10%); perfuração gastrintestinal; úlcera gastrintestinal (1 a 10%); melena ((3 a 7%); cefaleia (25 a 38%); insônia (14 a 24%); sonolência (14 a 26%); tremor (1,1 a 10,2%). Oftalmológica: visão turva (4 a 6%). Psiquiátrica: nervosismo (4 a 21,3%). Reprodutivas: ejaculação anormal (2,2 a 19%); disfunção erétil (2,1 a 6%); distúrbio do orgasmo (2 a 5%).
Sérias:
1. Endocrinometabólica: hiponatremia. Gastrintestinal: hemorragia gastrintestinal. Hematológica: hemorragia. Hepática: hepatite. Neurológica: convulsão (0,3%). Psiquiátricas: depressão; hipomania, mania; pensamentos suicidas; suicídio. Outras: síndrome maligna dos neurolépticos; síndrome da serotonina.
Recomendação: o tratamento com venlafaxina não deve ser iniciado no período de, no mínimo, 14 dias após a descontinuação do tratamento com um IMAO; um intervalo menor pode ser justificado se o IMAO for do tipo reversível. Venlafaxina deve ser descontinuada por, no mínimo, 7 dias antes do início do tratamento com qualquer IMAO. Recomenda-se que a dose de venlafaxina seja reduzida gradual e individualmente e que os pacientes sejam monitorados rigorosamente durante a descontinuação.a dose do adesivo até que o paciente seja exposto continuamente a uma dose prévia por 72 h. Pode causar dependência física ou psíquica. Buprenorfina é metabolizada no fígado; a intensidade e a duração do efeito podem ser alteradas em pacientes com transtornos da função hepática; tais indivíduos devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com buprenorfina.
CELECOXIBE
(Celebra®, Celecoxibe)
Apresentação: cápsula de 100 mg e 200 mg.
Classificação terapêutica: analgésico não opioide, anti-inflamatório não esteroidal (AINE).
Mecanismo de ação: celecoxibe possui efeitos terapêuticos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos. Acredita-se que celecoxibe iniba a síntese de prostaglandinas, principalmente via inibição da COX-2. Seu modo de ação pode, devido à diminuição das prostaglandinas do tecido periférico que sensibilizam os nervos aferentes, potencializar a ação da bradicinina na indução da dor e mediar a inflamação.
Farmacocinética
Absorção: Tmáx, cerca de 3 h; com uma refeição rica em gordura, a AUC aumentou de 10 a 20% e os níveis plasmáticos máximos foram retardados em 1 a 2 h. Distribuição: ligação às proteínas, 97%. Vd em adultos, 400 L; Vd em crianças e em adolescentes é de cerca de 8,3 L/kg. Metabolismo: hepático, mediado pela CYP2C9 ao metabólito inativo, o ácido carboxílico correspondente e seu glicuronídeo conjugado. Excreção: fecal, 57% com menos de 3% como fármaco inalterado; renal, 27% com menos de 3% da dose excretada inalterada. O clearance é de aproximadamente 500 mL/min. T1/2 de eliminação: 8 a 12 h.
Ajuste para função hepática: na insuficiência hepática moderada, reduzir a dose diária em 50%; sua utilização não é recomendada na insuficiência hepática grave. Ajuste para função renal: em insuficiência renal grave, não é esperada uma alteração do clearance de celecoxibe uma vez que a principal via de eliminação é hepática para metabólitos inativos.
Interações Medicamentosas
1. Inibidores de CYP2C9: fluconazol. Pode ocorrer aumento nas concentrações plasmáticas de celecoxibe; a redução da dose de celecoxibe pode ser necessária quando coadministrado com inibidores de CYP2C9. 2. Indutores de CYP2C9: rifampicina, carbamazepina, barbitúricos. Pode levar a uma diminuição na concentração plasmática de celecoxibe; um aumento da dose de celecoxibe pode ser necessário quando coadministrado com indutores de CYP2C9. 3. Anticoagulantes orais: varfarina, apixabana, dabigatrana, rivaroxabana. O uso concomitante com anticoagulantes orais aumenta o risco de hemorragia e deve ser administrado com cautela. 4. Lítio: se associados, pode ocorrer aumento dos níveis plasmáticos de lítio. Pacientes sob tratamento com lítio devem ser monitorados cuidadosamente quando celecoxibe for introduzido ou retirado. 5. Anti-hipertensivos: a inibição das prostaglandinas pode reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs) e/ou dos bloqueadores do receptor da angiotensina (BRAs), diuréticos e betabloqueadores. 6. Substratos da CYP2D6: dextrometorfano, metoprolol. Se associados com celecoxibe pode ocorrer aumento nas concentrações plasmáticas de ambos. Portanto, considerar a redução de dose dos substratos de CYP2D6 quando iniciar o tratamento com celecoxibe ou aumento da dose ao término do tratamento com celecoxibe. 7. Diuréticos: celecoxibe pode reduzir o efeito natriurético de furosemida e tiazídicos através da inibição da síntese de prostaglandinas renais.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Cardiovascular: hipertensão (2,4 a 12,5%). Gastrintestinais: diarreia (6%); náusea (3,5 a 7%). Neurológica: cefaleia (10 a 15%).
Sérias:
1. Cardiovasculares: infarto do miocárdio (0,1 a 1,9%); arritmia (torsades de pointes), hipertrofia ventricular (0,1 a 1%). Dermatológicas: eritema multiforme; eritroderma; pustulose exantematosa generalizada; síndrome de Stevens-Johnson; necrólise epidérmica tóxica. Endocrinometabólica: hipercalemia. Gastrintestinais: hemorragia ( 99%. Metabolismo: hepático via glucuronidação. Excreção: renal, aproximadamente 80%, quase toda dose na forma de metabólitos. T1/2 de eliminação: apresentação de liberação regular, 2 a 4 h; se insuficiência renal leve, 3 h e na insuficiência renal moderada a severa, aproximadamente 5 a 9 h. Apresentação de desintegração entérica: 1 a 2 h. Apresentação de liberação prolongada: 5 a 6 h.
Ajuste para função hepática: no comprometimento hepático e com albumina sérica 15 mg/semana pode ocorrer aumento do risco de toxicidade hematológica de metotrexato, especialmente quando administrado em doses altas. 6. Sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II, AINEs, heparinas, ciclosporina, tacrolimo, trimetoprima: podem aumentar o risco de hiperpotassemia quando associados com cetoprofeno. 7. Corticosteroides: dexametasona, prednisona, prednisolona. Pode ocorrer aumento do risco de ulceração ou de sangramento gastrintestinal. 8. Inibidores da ECA/antagonistas da angiotensina II: captopril, enalapril, lisinopril/irbesartana, losartana, valsartana. Em pacientes com comprometimento da função renal,a coadministração de cetoprofeno com um inibidor da ECA ou de um antagonista da angiotensina II pode provocar insuficiência renal aguda. 9. Pentoxifilina: pode ocorrer aumento do risco de sangramento. É necessário realizar um monitoramento clínico e do tempo de sangramento com maior frequência. 10. Tenofovir: a administração concomitante de tenofovir e cetoprofeno pode aumentar o risco de insuficiência renal. 11. Anti-hipertensivos: IECAs e/ou BRAs, diuréticos e betabloqueadores. A inibição das prostaglandinas pode reduzir o efeito anti-hipertensivo se associados com cetoprofeno.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Cardiovascular: edema periférico (2%). Dermatológica: erupção cutânea (3%). Gastrintestinais: dor abdominal (3 a 9%); obstipação (3 a 9%); diarreia (3 a 9%); flatulência (3 a 9%); indigestão (11%); náusea (3 a 9%). Hepática: testes de função hepática anormais (≤ 15%). Neurológicas: depressão e estimulação do SNC (3 a 9%); tontura (> 1%); cefaleia (3 a 9%). Oftalmológica: visão anormal (1 a 3%). Renal: insuficiência renal (3 a 9%).
Sérias:
1. Cardiovasculares: insuficiência cardíaca congestiva (1%); infarto do miocárdio (1%); tendência trombótica. Dermatológicas: eritroderma (1%); síndrome de Stevens-Johnson (1%); necrólise epidérmica tóxica (1%). Gastrintestinais: hemorragia gastrintestinal; perfuração gastrintestinal (1%); hematêmese (1%); úlcera péptica. Hematológicas: agranulocitose (1%); hemólise (1%); trombocitopenia (1%). Hepáticas: necrose hepática; hepatite (1%); icterícia (1%); insuficiência hepática (0,1%). Imunológica: reação anafilactoide (1%). Neurológica: AVC. Oftalmológica: hemorragia retiniana (1%). Renais: nefrite intersticial (1%); nefrotoxicidade; necrose papilar; insuficiência renal (1%). Respiratórias: broncoespasmo (1%); edema de laringe (1%); hemoptise (1%).
Recomendação: cetoprofeno é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência cardíaca, hepática ou renal severas, por pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade ao cetoprofeno, ao ácido acetilsalicílico ou a outros AINEs e por pacientes com úlcera péptica/hemorrágica ou com histórico dela.
CLORIDRATO DE ESCETAMINA
(Ketamin®, Ketamin NP®, Spravato®)
Apresentação: solução injetável de 50 mg/mL, 140 mg/mL solução spray nasal.
Classificação terapêutica: anestésico geral de ação rápida.
Mecanismo de ação: cloridrato de escetamina atua principalmente como um antagonista não competitivo do receptor N-metil D-Aspartato (NMDA). Também atua como um inibidor da recaptação da dopamina, mas, ao contrário da cetamina, não interage com os receptores sigma. O composto é o enantiômero S(+) da composição racêmica da cetamina, que também é um anestésico e dissociativo.
Farmacocinética
Distribuição: Vd, IV é de 709 L. Metabolismo: hepático. A biotransformação da escetamina passa pelos processos de N-desalquilação, hidroxilação do anel ciclo-hexano, conjugação com ácido glicurônico e desidratação dos metabólitos hidroxilados, para formar o derivado ciclo-hexeno. O principal metabólito ativo encontrado é a norcetamina. Excreção: a excreção da cetamina ocorre principalmente através da urina. T1/2 de eliminação: 2,5 a 3 h.
Ajuste para função hepática: o uso de escetamina não é recomendado no comprometimento hepático severo.
Ajuste para função renal: nenhuma recomendação específica disponível no comprometimento renal.
Interações Medicamentosas
1. Tubocurarina: a associação potencializa os efeitos bloqueadores neuromusculares da tubocurarina. 2. Hidrocarbonetos halogenados: pode ocorrer prolongamento do período de recuperação da anestesia dos hidrocarbonetos. 3. Anti-hipertensivos ou depressores do SNC: pode aumentar o risco de hipotensão e/ou de depressão respiratória. 4. Hormônios da tireoide: pode aumentar o risco de hipertensão e taquicardia quando administrados concomitantemente.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Cardiovasculares: hipertensão; aumento da frequência cardíaca. Gastrintestinais: náusea; paladar alterado; vômito. Neurológicas: delírio; sonhos; confusão.
Sérias:
1. Cardiovasculares: bradicardia; arritmia cardíaca. Neurológica: convulsão. Respiratória: depressão respiratória.
Recomendação: a função cardíaca deve ser continuamente monitorada durante o procedimento com escetamina em pacientes predispostos a ter hipertensão ou descompensação cardíaca.
CODEÍNA
(Codein®; Tylex®, Paracetamol + Fosfato de Codeína)
Apresentação: comprimido de 30 mg, 60 mg. Solução oral de 3 mg/mL. Solução injetável de 30 mg/mL. Tylex: associação codeína/paracetamol (7,5 mg/500 mg; 30 mg/500 mg).
Classificação terapêutica: opioide fraco, agonista.
Mecanismo de ação: codeína é um agonista que se liga ao receptor mµ. Embora o mecanismo exato da ação analgésica seja desconhecido, ele pode advir de sua conversão em morfina e, por inibir as vias ascendentes da dor, alterar a percepção e a resposta à dor. Codeína também se liga fracamente aos receptores K, que mediam a analgesia, a miose e a sedação.
Farmacocinética
Absorção: início da ação 30-60 min, com duração de 4-6 h. Distribuição: ligação às proteínas, 7 a 25%; Vd, 3 a 6 L/kg. Metabolismo: pró-fármaco metabolizado em morfina pela CYP2D6; em seguida a morfina é metabolizada via glucuronidação a morfina-3-glucuronida e morfina-6-glucuronida (ativo). Excreção: renal, 90% (aproximadamente 10% da dose total como fármaco inalterado). T1/2 de eliminação: cerca de 3 h.
Ajuste para função hepática: no comprometimento hepático, iniciar com doses menores ou com intervalos maiores, em seguida titular cuidadosamente até atingir a dose adequada.
Ajuste para função renal: no comprometimento renal, iniciar com doses menores ou com intervalos maiores, em seguida titular cuidadosamente até atingir a dose adequada. Se TFG 10 a 50 mL/min, administrar 75% da dose usual (Aronoff, 2007); se TFGperiféricos envolvendo atividade via óxido nítrico-GMPc no nociceptor, uma possível variante de COX-1 do SNC seria o alvo específico e, mais recentemente, a proposta de que dipirona inibiria outra isoforma da ciclo-oxigenase, a COX-3.
Farmacocinética
Absorção: após administração oral, dipirona é completamente hidrolisada em sua porção ativa, MAA, com uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 90%, sendo um pouco maior após administração oral quando comparada à administração intravenosa. A farmacocinética de MAA não se altera em nenhuma extensão quando dipirona é administrada concomitantemente com alimentos. Distribuição: ligação às proteínas é de 58% para MAA, 48% para AA. Vd, 40 L. Metabolismo: dipirona é metabolizada no trato intestinal a um metabólito ativo, MAA. No fígado, MAA é metabolizado a vários outros metabólitos, incluindo o metabólito ativo, AA. Excreção: renal, 96%; fezes, 6%. T1/2 de eliminação: cerca de 7 h; os metabólitos são totalmente eliminados pelos rins.
Ajuste para função hepática: recomenda-se que o uso de doses altas de dipirona seja evitado. Entretanto, para tratamento em curto prazo não é necessária redução da dose.
Ajuste para função renal: recomenda-se que o uso de doses altas de dipirona seja evitado. Entretanto, para tratamento em curto prazo não é necessária redução da dose.
Interações Medicamentosas
1. Ciclosporina: dipirona pode causar redução dos níveis plasmáticos de ciclosporina. As concentrações de ciclosporina devem, portanto, ser monitoradas quando dipirona é administrada concomitantemente. 2. Metotrexato: a administração concomitante pode aumentar a hematotoxicidade de metotrexato, particularmente em pacientes idosos. Portanto, essa combinação deve ser evitada. 3. AAS: dipirona pode reduzir o efeito do AAS na agregação plaquetária, quando administrados concomitantemente. Portanto, essa combinação deve ser usada com precaução em pacientes que tomam dose baixa de AAS para cardioproteção. 4. Bupropiona: dipirona pode causar a redução na concentração sanguínea de bupropiona. Portanto, recomenda-se cautela se associados.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Cardiovascular: hipotensão. Dermatológicas: prurido; rubor; urticária; inchaço.
Graves:
1. Cardiovasculares: arritmias cardíacas; choque circulatório. Gastrintestinal: sangramento gastrintestinal. Imunológicas: choque anafilático; reações anafiláticas/anafilactoides; síndrome de Stevens-Johnson. Hematológicas: anemia aplásica; trombocitopenia. Renais: insuficiência renal aguda; nefrite intersticial aguda. Respiratórias: angiodema; broncoespasmo.
Recomendação: é contraindicada a administração de dipirona em pacientes com deficiência congênita da glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) (risco de hemólise). A agranulocitose induzida pela dipirona é uma casualidade de origem imunoalérgica, durável por pelo menos 1 semana. Embora essa reação seja muito rara, pode ser grave e fatal. Não é dependente da dose e pode ocorrer em qualquer momento durante o tratamento.
DULOXETINA
(Cymbalta®, Cloridrato de Duloxetina genérico)
Apresentação: cápsula de liberação retardada de 30 mg e 60 mg.
Classificação terapêutica: antidepressivo, inibidor seletivo de recaptação de serotonina/norepinefrina (ISRSN).
Mecanismo de ação: duloxetina exerce suas ações antidepressivas e inibidoras de dor, potencializando a atividade serotoninérgica e noradrenérgica no SNC. Não possui afinidade significativa pelos receptores adrenérgicos, colinérgicos, histaminérgicos in vitro e não inibe a MAO.
Farmacocinética
Absorção: bem absorvido; Tmáx, 6 h. Efeitos dos alimentos: não afeta a Cmáx, mas diminui a AUC em cerca de 10%. Distribuição: Vd, 1.640 L; ligação às proteínas > 90%. Metabolismo: hepático, via CYP1A2 e CYP2D6 com formação de múltiplos metabólitos inativos. Excreção: fecal, 20%; renal, 70% como metabólitos, menos de 1% da dose total como fármaco inalterado. Cl total: 114 L/h. T1/2 de eliminação: cerca de 12 h (intervalo de 8 a 22 h).
Ajuste para função hepática: evitar o uso de duloxetina no comprometimento hepático.
Ajuste para função renal: evitar o uso no comprometimento renal severo.
Interações Medicamentosas
1. Álcool: aumenta o risco de comprometimento hepático e psicomotor. 2. Buspirona, meperidina, agonistas de serotonina, ISRSs (fluoxetina, sertralina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, escitalopram), ISRSN (venlafaxina), sibutramina, tramadol, trazodona. Pode aumentar o risco de ocorrência da síndrome de serotonina. 3. Inibidores/indutores da CYP1A2: pode aumentar/diminuir os níveis e os efeitos de duloxetina. Evitar a associação com inibidores potentes de CYP1A2: cimetidina, ciprofloxacino, fluvoxamina. 4. Inibidores da CYP2D6: cimetidina, clorpromazina, delavirdina, fluoxetina, miconazol, paroxetina, pergolida, quinidina, quinina, ritonavir, sertralina. Se associados, pode aumentar a concentração plasmática de duloxetina. 5. IMAOs: pode causar a síndrome de serotonina caracterizada por espasmos musculares, reflexos neurológicos aumentados, hipertermia, hipertensão, coma. 6. Tioridazina: a associação com duloxetina pode provocar aumento da concentração sérica de tioridazina. 7. Agentes com propriedades antiplaquetárias: enoxaparina, heparina. Pode levar ao aumento do efeito anticoagulante dos agentes antiplaquetários. 8. Tamoxifeno: pode ocorrer diminuição das concentrações séricas dos metabólitos ativos de tamoxifeno se associado com duloxetina.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Dermatológica: diaforese (6%). Gastrintestinais: obstipação (9 a 10%); diminuição do apetite (6 a 10%); diarreia (6 a 9%); náusea (18 a 23%); xerostomia (adulto 11 a 14%; pediatria 2%). Neurológicas: astenia; tontura (8 a 9%); cefaleia (13 a 18%); insônia (7 a 10%); sedação; sonolência. Outra: fadiga (7 a 11%).
Sérias:
1. Cardiovasculares: aumento da pressão arterial (2%); infarto do miocárdio (0,1 a 1%); hipotensão ortostática; síncope. Dermatológicas: eritema multiforme; síndrome de Stevens-Johnson. Endocrinometabólica: hiponatremia. Gastrintestinal: hemorragia gastrintestinal. Hematológica: hemorragia anormal. Hepática: insuficiência hepática. Oftalmológica: glaucoma de ângulo fechado. Psiquiátrica: pensamentos suicidas. Outras: síndrome de serotonina; sintoma de abstinência (50%).
Recomendação: duloxetina não deve ser administrada concomitantemente com inibidores da monoaminoxidase (IMAO) e deve ser administrada, no mínimo, 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO. Com base na meia-vida da duloxetina, deve-se aguardar, no mínimo, 5 dias após a interrupção do seu tratamento antes de se iniciar o tratamento com um IMAO. Duloxetina pode ser administrada independentemente das refeições.
ETORICOXIBE
(Arcoxia®, Etoricoxibe genérico)
Apresentação: comprimido revestido de 60 mg, 90 mg.
Classificação terapêutica: analgésico não opioide, AINE.
Mecanismo de ação: etoricoxibe é um potente inibidor altamente seletivo da COX-2, ativo por via oral e que leva a uma diminuição da síntese de prostaglandinas. Em concentrações terapêuticas não inibe a COX-1, responsável pelas funções fisiológicas normais mediadas pelas prostaglandinas, tais como a citoproteção gástrica e a agregação plaquetária. A inibição seletiva da COX-2 por etoricoxibe diminui os sinais e sintomas clínicos devido à inibição da COX-1, com menos toxicidade gastrintestinal e sem exercer efeito na função plaquetária.
Farmacocinética
Absorção: a biodisponibilidade oral média é de aproximadamente 100%. Tmáx, adulto: em jejum, aproximadamente 1 h após a administração de 120 mg 1×/dia. Distribuição: ligação às proteínas é de aproximadamente 92%; Vd, 120 L Metabolismo: hepático, a principal via metabólica para a formação do metabólito 6′-hidroximetil é catalisada pelas enzimas do citocromo P450 (CYP). Excreção: renal, 70% e fezes, 20%; a maioria como metabólito; menos de 2% como fármaco inalterado. Cl total: aproximadamente 50 mL/min. T1/2 de eliminação: aproximadamente 22 h.
Ajuste na função hepática: se insuficiência hepática leve, não exceder a dose de 60 mg 1×/dia; na insuficiência hepáticamoderada a dose de 60 mg em dias alternados não deve ser excedida; o uso não é recomendado na insuficiência hepática grave devido à indisponibilidade de dados clínicos.
Ajuste na função renal: não é recomendado o uso de etoricoxibe na insuficiência renal avançada; não é necessário ajuste na insuficiência renal leve/moderada.
Interações Medicamentosas
1. Indutores fortes da CYP3A4: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, rifampicina, erva de São João. Pode ocorrer diminuição nas concentrações plasmáticas de etoricoxibe. 2. Varfarina: se associada com etoricoxibe pode ocorrer aumento no tempo de protrombina (INR). Em pacientes que estejam recebendo varfarina ou agentes semelhantes, deve-se proceder a monitorização-padrão dos valores de INR ao se iniciar ou alterar o tratamento com etoricoxibe, principalmente nos primeiros dias de tratamento. 3. Metotrexato: pode ocorrer aumento da concentração plasmática deste. A monitorização da toxicidade relacionada a metotrexato deve ser considerada quando este for administrado concomitantemente com doses maiores de 90 mg/dia de etoricoxibe. 4. Anti-hipertensivos: IECAs e/ou BRAs, diuréticos, betabloqueadores. A inibição das prostaglandinas pode reduzir o efeito anti-hipertensivo se associados com etoricoxibe. Em pacientes com função renal comprometida que estejam sendo tratados com etoricoxibe, a administração concomitante de IECAs ou de BRAs pode resultar em deterioração adicional da função renal, com possível insuficiência renal aguda; esses efeitos são em geral reversíveis. Portanto a combinação deve ser administrada com cuidado. 5. Lítio: se associados, pode ocorrer aumento dos níveis plasmáticos de lítio. Pacientes sob tratamento com lítio devem ser monitorados cuidadosamente quando etoricoxibe for introduzido ou retirado.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Cardiovasculares: edema de membros inferiores; hipertensão. Dermatológicas: erupção cutânea; urticária. Gastrintestinais: alteração do paladar; náusea; vômito; azia; indigestão; dor no estômago; diarreia. Hematológica: plaquetopenia. Imunológica: reações alérgicas. Neurológicas: tontura; cefaleia; insônia; ansiedade; confusão mental; alucinações.
Recomendação: etoricoxibe é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer um de seus componentes, em casos de insuficiência cardíaca congestiva (NYHA II-IV), doença cardíaca isquêmica, doença arterial periférica e/ou doença vascular cerebral estabelecida (incluindo pacientes que tenham sido submetidos recentemente à cirurgia de revascularização do miocárdio ou angioplastia). Etoricoxibe é administrado por VO e pode ser ingerido com ou sem alimentos. Etoricoxibe deve ser administrado pelo menor tempo possível e deve ser utilizada a menor dose diária eficaz.
FENTANILA
(Durogesic D-Trans®, Fentanil®, Fentanest®)
Apresentação: doses de fentanila liberada por hora no adesivo transdérmico matricial: 12, 25, 50 ou 100 mcg/h. Solução injetável de 50 mcg/mL de fentanila em embalagens com ampolas de 2, 5 ou 10 mL.
Classificação terapêutica: opioide agonista forte.
Mecanismo de ação: fentanila é um opioide analgésico agonista, que interage predominantemente com o receptor opioide “μ”. Suas ações terapêuticas primárias são sedação e analgesia ao inibir as vias ascendentes da dor, alterando assim a resposta à dor com aumento de seu limiar.
Farmacocinética
Absorção: bem absorvido após administração IM ou tópica. Início de ação/duração: IV (imediato/½ a 1 h); IM (7-8 min/1 a 2 h); adesivo transdérmico (6 h/72 a 96 h). Distribuição: altamente lipofílico; ligação às proteínas, 80-85%. Vd: 833 L (4-6 L/kg). Metabolismo: hepático, primariamente via CYP3A4; substrato de CYP3A4. Excreção: urina, 75% (principalmente como metabólitos,incluindo dietas ricas em gorduras, não tem efeito sobre a farmacocinética de gabapentina. Distribuição: ligação às proteínas,dose usual. No comprometimento renal de qualquer grau, em uso de Zohydro ER®, iniciar a terapia com dose baixa e monitorar.
Interações Medicamentosas
1. Depressores do SNC, benzodiazepinas: pode aumentar o risco de hipotensão, depressão respiratória, sedação. Se associados, limitar as doses e a duração de cada fármaco. 2. Inibidores da CYP2D6: cimetidina, clorpromazina, delavirdina, fluoxetina, miconazol, paroxetina, pergolida, quinidina, quinina, ritonavir, sertralina. Pode diminuir o efeito dos metabólitos ativos de hidrocodona. 3. IMAOs e TCA: pode aumentar os efeitos adversos de hidrocodona. 4. Fenobarbital, primidona: se associados, pode aumentar o efeito depressor de hidrocodona. Fenobarbital e primidona são também indutores fortes da CYP3A4; monitorar a eficácia reduzida de hidrocodona. 5. Indutores fortes de CYP3A4: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, rifampicina. Pode diminuir a concentração de hidrocodona; monitorar a redução de sua eficácia. 6. Inibidores da CYP3A4: atazanavir, conivaptan, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol. Pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas de hidrocodona, as quais podem aumentar ou prolongar os eventos adversos. 7. Varfarina: pode aumentar o risco de sangramento com o uso regular se associada a hidrocodona.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Cardiovascular: edema periférico (3%). Dermatológica: prurido (≤ 5%). Gastrintestinais: dor abdominal (3%); constipação (3 a 15%); diarreia (2 a 4%); náusea (7 a 12%); vômito (3 a 6%); xerostomia (1%). Musculoesquelética: espasmo (1 a 10%). Neurológicas: tontura (2 a 5%); cefaleia (2 a 8%); sonolência (1 a 3%); tremor (1 a 10%). Psiquiátrica: ansiedade (10%). Renal: doença infecciosa do trato urinário (1 a 10%). Respiratória: infecção respiratória superior (1 a 10%). Outra: fadiga (1 a 4%).
Sérias:
1. Cardiovasculares: hipotensão e hipotensão ortostática (1%); intervalo QT prolongado; síncope. Endocrinometabólica: insuficiência adrenal. Gastrintestinais: obstrução intestinal (1%); dificuldade de deglutição (1%); pancreatite (1%). Neurológicas: pressão intracraniana elevada; convulsão. Respiratória: depressão respiratória (1%). Outras: síndrome de abstinência em recém-nascidos de mãe dependente; abstinência de opioides (1%).
Recomendação: as doses são tituladas para promover uma analgesia adequada e podem ser limitadas pelas reações adversas, incluindo depressão respiratória e depressão do SNC. O início de administração de inibidores da CYP3A4 ou a descontinuação de indutores da CYP3A4 pode resultar em overdose fatal de hidrocodona após a administração da apresentação de liberação prolongada.
LEVORFANOL
(Levo-Dromoran®)
Apresentação: comprimido de 2 mg e 3 mg.
Classificação terapêutica: opioide forte agonista.
Mecanismo de ação: levorfanol é um potente agonista sintético que exerce sua ação no SNC sobre o receptor mµ, alterando a transmissão e a percepção da dor. Produz analgesia semelhante à morfina.
Farmacocinética
Absorção: rapidamente absorvido após administração oral; início de ação dentro de 15-30 min após administração IM. Tmáx: aproximadamente 1 h. Distribuição: Vd (IV), 10 a 13 L/kg; ligação às proteínas, 40-50%. Excreção: renal, como metabólito inativo. Metabolismo: hepático. T1/2 de eliminação: 11 a 16 h.
Ajuste para função hepática: não é necessário ajuste de acordo com o fabricante; usar com cautela.
Ajuste para função renal: não é necessário ajuste de acordo com o fabricante; usar com cautela.
Interações Medicamentosas
1. Depressores do SNC, benzodiazepinas: pode aumentar o risco de hipotensão, depressão respiratória, sedação. Se associados, limitar as doses e a duração de cada fármaco. 2. IMAOs: pode aumentar os efeitos adversos de levorfanol.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Cardiovascular: hipotensão. Dermatológicas: prurido; urticária. Gastrintestinais: dor abdominal; obstipação; náusea; vômito. Psiquiátricas: estado mental alterado; alteração de humor.
Sérias:
1. Cardiovasculares: parada cardíaca; arritmia cardíaca; choque. Neurológicas: risco de suicídio; coma; confusão; convulsão. Renal: insuficiência renal. Respiratórias: apneia; hipoventilação; depressão respiratória.
Recomendação: levorfanol é utilizado no controle da dor moderada a severa. A dose inicial de levorfanol deve ser reduzida em 50% ou mais quando o medicamento é administrado a pacientes que apresentem comprometimento respiratório ou associado com outros medicamentos que afetem o centro respiratório. As doses subsequentes devem então ser tituladas individualmente de acordo com a resposta do paciente; a depressão respiratória produzida pelo tartarato de levorfanol pode ser revertida pela naloxona, um antagonista específico.
LIDOCAÍNA
(Toperma®)
Apresentação: embalagens contendo 2 ou 6 envelopes com 5 emplastros de lidocaína 5% em cada.
Classificação terapêutica: anestésico local.
Mecanismo de ação: o emplastro de lidocaína 5% tem um modo duplo de ação: o componente farmacológico e o componente de proteção mecânica das áreas sensíveis da pele pelo próprio emplastro. A aplicação de lidocaína tópica na forma de emplastro demonstrou nos estudos produzir um efeito analgésico local. O mecanismo pelo qual esse efeito ocorre é devido à estabilização das membranas neuronais, que se acredita causar retrorregulação dos canais de sódio, resultando na diminuição da dor.
Farmacocinética
Absorção: a concentração máxima média de lidocaína de pacientes com neuralgia pós-herpética (NPH) foi de 52 ng/mL e em voluntários sadios de 84 ng/mL e 125 ng/mL. Distribuição: aproximadamente 70% da lidocaína é ligada às proteínas plasmáticas. Vd é de 1,3 ± 0,4 L/kg. Metabolismo: após a aplicação do emplastro, a lidocaína é metabolizada rapidamente no fígado, resultando em diversos metabólitos. A rota metabólica primária da lidocaína é a N-desalquilação em MEGX e GX. Excreção: a lidocaína e seus metabólitos são excretados pelos rins. Mais de 85% da dose é encontrada na urina na forma de metabólitos ou substância ativa; menos de 10% da dose de lidocaína é excretada de forma inalterada. T1/2 de eliminação: 7,6 h.
Ajuste para função hepática: dados de farmacocinética após a aplicação do emplastro medicamentoso de lidocaína 5% em pacientes com comprometimento hepático não estão disponíveis.
Ajuste para função renal: dados de farmacocinética após a aplicação do emplastro medicamentoso de lidocaína 5% em pacientes com comprometimento renal não estão disponíveis.
Interações Medicamentosas
Não foram efetuados estudos de interação. Nenhuma interação clinicamente relevante foi observada nos estudos clínicos realizados com emplastro de lidocaína 5%. Embora normalmente a absorção da lidocaína pela pele seja pequena, o emplastro deve ser utilizado com cautela em pacientes recebendo medicamentos antiarrítmicos Classe I (ex.: tocainida e mexiletina) e outros medicamentos anestésicos locais, pois o efeito aditivo sistêmico não pode ser descartado.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Dermatológicas: eritema e erupção cutânea; prurido, queimação, dermatites, eritema ou vesícula no local da aplicação; dermatites; irritação na pele e prurido.
Sérias:
1. Imunológicas: reação alérgica (raro); anafilaxia (raro).
Recomendação: o emplastro de lidocaína deve ser aplicado à pele intacta, seca e não irritada. Quando necessário, os emplastros podem ser cortados em pedaços menores com tesoura, antes da remoção da película protetora. No total, não mais que 3 emplastros devem ser utilizados ao mesmo tempo. É importante que o emplastro de lidocaína esteja em contato com a pele somente durante 12 h. O intervalo subsequente sem emplastro deve ser de pelo menos 12 h. O emplastro deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência cardíaca grave, insuficiência renal grave ou insuficiência hepática grave. Embora normalmente a absorção da lidocaína pela pele seja pequena, o emplastro deve ser utilizado com cautela em pacientes recebendo medicamentos antiarrítmicos classe I (ex.: tocainidae mexiletina) e outros medicamentos anestésicos locais, pois o efeito aditivo sistêmico não pode ser descartado.
LORNOXICAM
(Xefo®)
Apresentação: comprimido revestido de 8 mg.
Classificação terapêutica: anti-inflamatório não esteroidal (AINE).
Mecanismo de ação: lornoxicam pertence à classe dos oxicams com propriedades analgésicas e anti-inflamatórias. O modo de ação do lornoxicam é parcialmente baseado na inibição da síntese de prostaglandina (inibição da enzima cicloxigenase), levando à dessensibilização dos nociceptores periféricos e, consequentemente, de inibição da inflamação. Um efeito central na nocicepção que parece ser independente dos efeitos anti-inflamatórios também foi sugerido.
Farmacocinética
Absorção: lornoxicam é absorvido rapidamente e quase completamente pelo trato gastrintestinal. Cmáx é alcançada após aproximadamente 1-2 h. A biodisponibilidade absoluta de lornoxicam é de 90-100%. A administração de lornoxicam simultaneamente com as refeições reduz a Cmáx em aproximadamente 30% e aumenta o Tmáx de 1,5 para 2,3 h. A absorção de lornoxicam (calculado no AUC) pode ser reduzida em até 20%. Distribuição: a ligação à proteína plasmática é de 99% e não é dependente da concentração. Metabolismo: lornoxicam é extensivamente metabolizado no fígado pela CYP2C9, primeiramente ao metabólito inativo 5-hidroxilornoxicam por hidroxilação. Excreção: após a administração oral cerca de 50% são excretados nas fezes e 42% através dos rins, principalmente como 5-hidroxilornoxicam. T1/2 de eliminação: 3 a 4 h.
Ajuste para função hepática: a insuficiência hepática parece não afetar os parâmetros farmacocinéticos de lornoxicam quando comparado a indivíduos saudáveis.
Ajuste para função renal: lornoxicam deve ser administrado com precaução em pacientes com insuficiência renal leve a moderada devido à dependência à prostaglandina renal para manutenção do fluxo sanguíneo renal.
Interações Medicamentosas
1. Outros analgésicos incluindo os inibidores seletivos da 2-cicloxigenase: evitar o uso concomitante de 2 ou mais AINEs (incluindo a aspirina) pois pode aumentar o risco de eventos adversos. 2. Cimetidina: pode ocorrer elevação na concentração plasmática do lornoxicam. 3. Anticoagulantes: os AINEs podem aumentar o efeito dos anticoagulantes. 4. Femprocumona: se associados, pode ocorrer diminuição do efeito do tratamento com femprocumona. 5. Heparina: os AINEs aumentam o risco de hematoma espinal ou epidural quando administrados concomitantemente com heparina, durante anestesia espinal ou peridural. 6. Inibidores da ECA: pode ocorrer diminuição do efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA. 7. Diuréticos: se associados com lornoxicam, pode ocorrer diminuição dos efeitos diuréticos e anti-hipertensivos dos diuréticos de alça e diuréticos tiazídicos. Diuréticos podem aumentar o risco de nefrotoxicidade dos AINEs. 8. Bloqueadores beta-adrenérgicos: pode ocorrer diminuição da eficácia anti-hipertensiva. 9. Digoxina: diminuição do clearance renal da digoxina. 10. Corticoides, inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), agentes antiplaquetários: pode ocorrer aumento do risco de hemorragia gastrintestinal se lornoxicam for associado a um medicamento de uma dessas classes. 11. Quinolonas: os AINEs podem aumentar o risco de convulsões quando associados com as quinolonas. 12. Metotrexato: diminuição da eliminação de metotrexato e possível ocorrência de toxicidade. 13. Lítio: diminuição da eliminação de lítio e risco aumentado de toxicidade devido ao lítio. 14. Ciclosporina: aumento da concentração sérica de ciclosporina e provável aumento da nefrotoxicidade da ciclosporina. 15. Sulfanilureias: risco aumentado de hipoglicemia. 16. Indutores e inibidores de CYP2C9: lornoxicam tem interação com conhecidos indutores e inibidores da isoenzima CYP2C9. 17. Tacrolimo: possível risco aumentado de nefrotoxicidade quando AINEs são associados a tacrolimo. 18. Mifepristona: AINEs não devem ser usados por 8-12 dias após a administração do mifepristona porque os AINEs podem reduzir o efeito de mifepristona. 19. Zidovudina: risco aumentado de toxicidade hematológica quando os AINEs são associados com zidovudina.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Cardiovasculares: aumento da pressão arterial; aumento da frequência cardíaca; edema. Gastrintestinais: náusea; vômito; dor abdominal; diarreia. Hepáticas: aumento dos níveis das transaminases; aumento da bilirrubina sérica ou outros parâmetros de função hepática. Imunológica: febre. Neurológica: cefaleia. Renal: aumento da creatinina sérica e da ureia no sangue.
Sérias:
1. Cardiovascular: infarto do miocárdio. Dermatológicas: síndrome de Stevens-Johnson; dermatite esfoliativa; necrólise epidérmica tóxica. Gastrintestinais: sangramento gastrintestinal; ulceração; perfuração. Renal: insuficiência renal. Respiratória: broncoespasmo.
Recomendação: o tratamento com lornoxicam deve ser descontinuado se houver deterioração da função renal durante o tratamento. A função renal deve ser monitorada em pacientes submetidos a grandes cirurgias, com insuficiência cardíaca, recebendo tratamento com diuréticos ou recebendo tratamento concomitante com medicamentos que são suspeitos ou conhecidamente capazes de causar danos aos rins. Monitoramento clínico e avaliação laboratorial em intervalos regulares devem ser considerados em pacientes com insuficiência hepática visto que acúmulo de lornoxicam (aumento da AUC) pode ocorrer após tratamento com doses diárias de 12-16 mg.
MELOXICAM
(Bioflac®, Meloxicam®)
Apresentação: comprimido de 7,5 e 15 mg. Solução injetável de 15 mg/1,5 mL.
Classificação terapêutica: analgésico não opioide, AINE.
Mecanismo de ação: meloxicam exibe atividades anti-inflamatórias e analgésicas pela inibição da biossíntese das prostaglandinas, conhecidos mediadores da inflamação. Meloxicam promove uma inibição preferencial da COX-2 em relação à COX-1, inibição responsável pelos efeitos adversos gástricos e renais.
Farmacocinética
Absorção: a biodisponibilidade é de cerca de 90% após administração oral e de 100% após administração IM. A extensão de absorção de meloxicam após administração oral não é alterada pela ingestão concomitante com alimentos. Distribuição: Vd, 10 a 16 L (VO); Vd, 11 L (IM ou IV); ligação às proteínas, 99%. Metabolismo: hepático. Identificam-se na urina quatro diferentes metabólitos, todos farmacodinamicamente inativos; estudos in vitro sugerem que CYP2C9 exerce importante papel nessa via metabólica, com uma pequena contribuição da CYP3A4. Excreção: fecal, 1,6% como fármaco inalterado; renal, 0,2% como fármaco inalterado. T1/2 de eliminação: 15-20 h (VO); 13 a 25 h (IM); 24 h (IV).
Ajuste para função hepática: a insuficiência hepática não interfere significativamente na farmacocinética de meloxicam. Usar com cautela na insuficiência hepática severa.
Ajuste para função renal: a insuficiência renal leve não interfere significativamente na farmacocinética de meloxicam. Pacientes com dano renal moderado têm o clearance total do fármaco significativamente aumentado. Em pacientes com falência renal terminal é observada uma diminuição da ligação a proteínas. Na insuficiência renal terminal, o aumento do Vd pode resultar em uma maior concentração de meloxicam livre.
Interações Medicamentosas
1. Outros Inibidores da Prostaglandina Sintetase (IPS): glicocorticoides e salicilatos (AAS). A coadministração de IPS pode aumentar o risco de úlceras e sangramentos gastrintestinais, em razão de sinergismo de ação. 2. Anticoagulantes orais/heparina parenteral/trombolíticos: varfarina/enoxaparina/estreptoquinase. Pode ocorrer aumento do risco de hemorragia. Caso seja imprescindível a utilização desse tipo de medicamento, deve-se realizar um rigoroso acompanhamento médico dos seus efeitos na coagulação. 3. Antiplaquetários/ISRS: dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel/fluoxetina, paroxetina, sertralina. Pode ocorrer aumento do risco de sangramento via inibição da função das plaquetas. 4. Lítio: se associados, pode ocorrer aumento da concentração plasmática de lítio (devidoà sua diminuição da excreção renal), que pode atingir níveis tóxicos. Se essa combinação for necessária, as concentrações plasmáticas de lítio devem ser cuidadosamente monitoradas durante o início, ajuste e interrupção da administração de meloxicam. 5. Metotrexato: meloxicam pode reduzir a secreção tubular de metotrexato, aumentando sua concentração plasmática. Não é recomendado o uso concomitante de meloxicam nos pacientes tratados com doses altas de metotrexato (> 15 mg/semana). O risco de interação deve ser considerado também em pacientes tratados com doses baixas de metotrexato, especialmente naqueles com função renal comprometida. 6. Diuréticos: hidroclorotiazida, espironolactona, furosemida. O tratamento com meloxicam pode aumentar o risco de insuficiência renal aguda em pacientes desidratados. 7. Anti-hipertensivos: betabloqueadores (propranolol, atenolol), inibidores da ECA (captopril, enalapril), vasodilatadores (isossorbida, anlodipino), diuréticos. Se associados, meloxicam pode diminuir o efeito hipotensor devido à inibição das prostaglandinas vasodilatadoras. 8. AINEs e antagonistas dos receptores de angiotensina II (telmisartana, valsartana), inibidores da ECA: a associação exerce efeito sinérgico na diminuição da filtração glomerular; isso pode levar à insuficiência renal aguda nos pacientes que já possuem a função renal comprometida. 9. Ciclosporina: meloxicam pode aumentar a nefrotoxicidade de ciclosporina através de efeitos mediados pelas prostaglandinas renais.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Gastrintestinais: desconforto abdominal (2%); dor abdominal (1,9 a 4,7%); constipação (oral 0,8 a 3%; IV 7,6%); diarreia (oral 1,9 a 7,8%; IV 2%); flatulência (oral 3,2%; IV 2%); indigestão (3 a 9,5%); náusea (2 a 7,2%); vômito. Hepática: elevação da gamaglutamiltransferase (IV 2,8%). Neurológicas: tontura (1,1 a 3,8%); cefaleia (2,4 a 8,3%). Respiratória: infecção respiratória superior (8,3%). Outra: febre.
Sérias:
1. Cardiovasculares: angina (2%); edema (VO 0,6 a 4,5%; IV 2%); insuficiência cardíaca (2%); hipertensão (2 a 4%); infarto do miocárdio (2%); trombose. Dermatológicas: eritema multiforme; eritroderma; síndrome de Stevens-Johnson; necrólise epidérmica tóxica. Endocrinometabólica: hipercalemia. Gastrintestinais: gastrite (2%); hemorragia gastrintestinal (2%); perfuração gastrintestinal; úlcera gastrintestinal (2%). Hematológicas: anemia (4,1%); diminuição da agregação plaquetária; hemorragia; púrpura (2%). Hepáticas: hepatite (2%); hepatotoxicidade; aumento da função hepática; icterícia. Imunológicas: reação alérgica (2%); reação anafilactoide. Neurológica: AVC. Renais: insuficiência renal aguda (2%); nefrite intersticial; nefrotoxicidade. Respiratórias: asma (2%); broncoespasmo (2%); dispneia (2%). Outra: angioedema (2%).
Recomendação: a tolerabilidade a meloxicam é menor em pacientes debilitados ou desnutridos, que devem ser cuidadosamente supervisionados. Da mesma forma que com outros AINEs, deve-se ter cautela no tratamento de idosos, nos quais as funções renal, hepática e cardíaca estão mais frequentemente alteradas. Os AINEs podem causar retenção hídrica, de sódio e de potássio, além de interferir no efeito natriurético dos diuréticos. Como resultado, pode ocorrer precipitação ou exacerbação de insuficiência cardíaca ou hipertensão em indivíduos suscetíveis. Recomenda-se monitorização clínica dos pacientes sob risco. Os comprimidos de meloxicam devem ser ingeridos com água ou algum outro líquido, juntamente com alimentos. A dose total diária meloxicam deve ser administrada como uma dose única. A dose diária máxima recomendada independentemente da formulação é 15 mg.
METADONA
(Mytedom®)
Apresentação: solução injetável de 10 mg/1 mL; comprimido de 5 e 10 mg.
Classificação terapêutica: opioide forte agonista, sintético.
Mecanismo de ação: metadona, analgésico opioide sintético, é um agonista do receptor mµ. Possui várias ações qualitativamente semelhantes às da morfina, envolvendo principalmente o SNC e os órgãos compostos pela musculatura lisa. Metadona também pode atuar como um antagonista no receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Altera a percepção e a resposta emocional à dor; reduz os sintomas de retirada de outros opioides.
Farmacocinética
Absorção: devido a sua característica lipossolúvel, metadona VO é bem absorvida, sofrendo um efeito de primeira passagem hepática com uma biodisponibilidade de 36 a 100%. Distribuição: Vd, 1 a 8 L/kg; ligação às proteínas, 60 a 90%. Metabolismo: hepático, em que sofre desmetilação e uma ciclização sem conjugação. Os metabólitos são inativos. Excreção: renal, que representa a principal via de eliminação e fecal; não removida por hemodiálise. T1/2 de eliminação: 8 a 59 h, podendo ser prolongada com pH alcalino.
Ajuste para função hepática: no comprometimento hepático, recomenda-se iniciar com doses mais baixas e titular lentamente.
Ajuste para função renal: recomenda-se iniciar o tratamento em pacientes com insuficiência renal com doses mais baixas e com intervalos maiores. Titular lentamente.
Interações Medicamentosas
1. Depressores do SNC, benzodiazepinas, sedativos/hipnóticos, ansiolíticos, tranquilizantes, relaxantes musculares, anestésicos gerais, antipsicóticos, outros opioides: pode aumentar o risco de depressão respiratória e do SNC e hipotensão. 2. Fármacos anticolinérgicos: o uso concomitante pode resultar em aumento do risco de retenção urinária e constipação severa, que poderá evoluir para íleo paralítico. 3. Indutores da CYP3A4: rifampicina, carbamazepina, fenitoína, erva de São João, fenobarbital. Podem diminuir a concentração plasmática de metadona e desencadear sintomas de abstinência. 4. Inibidores da CYP3A4: atazanavir, conivaptan, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol. Podem aumentar a concentração plasmática de metadona, podendo haver aumento de reações adversas aos opioides. 5. IMAOs: as interações de IMAOs com opioides podem se manifestar como síndrome serotoninérgica ou toxicidade de opioides, como depressão respiratória, coma. 6. Fármacos com potencial conhecido de prolongar o intervalo QT: antiarrítmicos de classe I e III, alguns neurolépticos, antidepressivos tricíclicos e bloqueadores de canal de cálcio. Possível efeito aditivo no intervalo QT; se associados, monitorar o prolongamento do intervalo QT e arritmias ventriculares.
Reações Adversas
Frequentes:
1. Cardiovascular: hipotensão. Endocrinometabólica: diaforese. Gastrintestinais: obstipação; náusea; vômito. Neurológicas: astenia; tontura; sedação.
Sérias:
1. Cardiovasculares: intervalo QT prolongado; torsades de pointes. Endocrinometabólicas: insuficiência adrenal; hipoglicemia. Imunológica: anafilaxia. Respiratórias: acidose respiratória; parada respiratória; depressão respiratória. Outras: dependência de drogas; síndrome de serotonina.
Recomendação: na síndrome de abstinência da metadona, apesar de qualitativamente similar à da morfina, o início de ação é mais lento, o curso é mais prolongado e os sintomas são menos graves. Os sintomas aparecem somente 24 a 48 h depois da última dose de metadona. Recomenda-se avaliação cardiológica dos pacientes antes e durante o tratamento com metadona; evidências apontam que a metadona possui potencial para eventos adversos na condução cardíaca em alguns casos.
MORFINA
(Dimorf®, Sulfato de Morfina)
Apresentação: solução oral de 10 mg/mL; comprimido de 10 e 30 mg; solução injetável de 1 mg/1 mL; 10 mg/1 mL, 0,1 mg/1 mL e 0,2 mg/1 mL. Cápsula dura de liberação prolongada de 30, 60 e 100 mg.
Mecanismo de ação: morfina age como um agonista interagindo com sítios receptores estereoespecíficos e ligações saturadas no cérebro, medula espinhal e outros tecidos para alterar processos que afetam tanto a percepção da dor como a resposta emocional a ela. A morfina exerce sua atividade agonista primariamente no receptor mµ.
Farmacocinética
Absorção: variável, facilmente absorvida após administração SC e IM. Início ação, 15-30 min (VO liberação imediata);