Reações Exacerbadas da Resposta Imune TÓPICO 8

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Tópico 08
Imunologia
Reações Exacerbadas da
Resposta Imune
1. Introdução
As reações de hipersensibilidade são causadas por
anormalidades nas respostas imunológicas contra micróbios,
antígenos próprios (nas doenças autoimunes) ou antígenos
ambientais (nas doenças alérgicas).
As doenças autoimunes afetam uma porcentagem relativamente
alta da população de países desenvolvidos (pode chegar a 5%),
com tendência a aumento. A faixa etária mais acometida está
localizada entre 20 e 40 anos de idade, sendo mais comuns no
sexo feminino. Estas duas informações indicam que o
desenvolvimento destas doenças estaria ligado a um sistema
imune plenamente funcional (uma vez que sabemos que a
senescência do corpo também influencia na resposta imune) e
que o componente hormonal tem sua contribuição. É
interessante ressaltar que, nos países em desenvolvimento, há
predominância de doenças parasitárias e não de doenças
autoimunes, sugerindo que as infecções possam promover
alterações da resposta imune, suprimindo o desenvolvimento
das doenças autoimunes. Esta observação deu origem
à “hipótese da higiene”, já testada em diversos modelos
experimentais. Infelizmente, as doenças autoimunes são
crônicas e debilitantes, demandando um alto custo para os
sistemas de saúde.
As reações de hipersensibilidade contra antígenos dos micróbios
ocorrem quando são exacerbadas e/ou quando os
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microrganismos conseguem permanecer por muito tempo no
organismo. Se esta hipersensibilidade levar a uma inflamação
grave, pode-se verificar a perda local de função tecidual.
Já nas reações alérgicas, verificamos uma forte resposta contra
antígenos ambientais. As doenças alérgicas acometem cerca de
20% da população mundial e são desencadeadas por anticorpos
de uma classe: IgE.
As reações de hipersensibilidade foram divididas em 4
tipos (I, II, III e IV), de acordo com o tipo de resposta imune e
de mecanismos efetores envolvidos nas lesões. Nos próximos
itens, vamos abordar cada uma destas hipersensibilidades.
2. Hipersensibilidade tipo I
A Hipersensibilidade do tipo I é também conhecida
como Hipersensibilidade imediata, pois esta resposta
alcança o seu máximo muito rapidamente, após a exposição com
o antígeno, por volta de 30 min após o desafio.
Você sabia?
Quando estamos observando as respostas de
hipersensibilidade, na verdade, não estamos vendo a
sensibilização do indivíduo (o que também chamamos
de “fase aferente da resposta imune”) mas, sim, a
resposta a uma segunda exposição ao antígeno, pelo
qual o indivíduo foi previamente sensibilizado. Ou seja,
quando avaliamos a hipersensibilidade, estamos
avaliando a resposta imune durante a sua “fase eferente
da resposta imune”, de acordo com os mecanismos que

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Esta hipersensibilidade é mediada
pela degranulação de mastócitos, ou seja, liberação por
exocitose das moléculas presentes em suas vesículas
endoplasmáticas. Esta degranulação só pode ocorrer nos
pacientes que produziram IgE contra um determinado
antígeno (neste caso, um alérgeno) e que ficaram com a
superfície de seus mastócitos recoberta com estas IgE. No
momento em que o paciente entrar em contato com os antígenos
ambientais ou de parasitas extracelulares aos quais foram
sensibilizados, estes antígenos penetram nas áreas ricas em
mastócitos e desencadeiam a reação. A liberação destes grânulos
leva, rapidamente, ao aumento de permeabilidade vascular,
vasodilatação e contração de musculatura lisa. Portanto, esta
hipersensibilidade é dependente da produção de IgE, que só
ocorre após a ativação de células T CD4 do padrão Th2.
Quando falamos de alergias, verificamos que há uma correlação
entre pais e filhos alérgicos. Deste modo, foi proposto que haja
uma forte predisposição genética para o desenvolvimento da
hipersensibilidade imediata. Por exemplo, há uma glicoproteína
de superfície celular que é expressa nas células de musculatura
lisa do pulmão, chamada ADAM33 (do inglês
“A Disintegrin And Metalloproteinase 33”). Esta proteína
funciona como uma enzima, cortando porções extracelulares de
outras proteínas que estão expressas na superfície da mesma
célula. Em pacientes asmáticos, verifica-se
um polimorfismo (formas diferentes de uma mesma proteína)
da proteína ADAM33. Entre estas formas de ADAM33,
originam-se formas que não ficam ancoradas na superfície
das células, se distribuindo pelo tecido e causando alterações
na arquitetura pulmonar (aumento da quantidade de vasos
sanguíneos, proliferação de fibroblastos e células de musculatura
foram induzidos durante a imunização/sensibilização do
organismo.
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lisa, levando ao aumento de deposição de fibras do tecido
conjuntivo). Portanto, esta remodelação pulmonar causada pelas
formas anormais de ADAM33, associada à inflamação causada
pela resposta Th2 aos antígenos ambientais, torna a asma ainda
mais problemática.
Conforme descrevemos no início deste item, as manifestações
clínicas e patológicas da hipersensibilidade imediata são
mediadas por reações rápidas, iniciadas pela liberação
de mediadores farmacológicos liberados pelos mastócitos,
que ocorrem em minutos nos vasos sanguíneos e na
musculatura lisa do local afetado. Entretanto, passados
algumas horas, pode ocorrer um infiltrado de leucócitos
no local da reação e estes infiltrados leucocitários são
chamados de reações tardias da hipersensibilidade tipo I.
Há várias doenças, além da asma, que são geradas por este tipo
de hipersensibilidade. Entre elas, temos
as anafilaxias sistêmicas (por exemplo, alergias às picadas de
abelha ou ao amendoim), as urticárias e
os eczemas cutâneos.
Hipersensibilidade tipo I
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Sintomas da anafilaxia sistêmica.
3. Hipersensibilidade tipo II
A Hipersensibilidade do tipo II também
é mediada por anticorpos, porém, neste tipo de
hipersensibilidade, os anticorpos são das classes IgG e IgM e
são direcionados a antígenos da matriz celular ou
das células e seus produtos. Após a ligação do anticorpo ao
antígeno, podem ocorrer: a fagocitose da célula recoberta por
anticorpos, como no caso da anemia hemolítica autoimune e
trombocitopenia púrpura autoimune; a ativação do sistema
complemento e/ou de neutrófilos e macrófagos, levando à
lesão do tecido onde os anticorpos reconheceram os respectivos
antígenos, como no caso do pênfigo vulgar, das vasculites
associadas ao ANCA (do
inglês: Antineutrophil Cytoplasmic Antibody), da Síndrome de
Goodpasture e da febre reumatoide aguda; ou, ainda, o
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impedimento da fisiologia normal dos tecidos/órgãos, por
exemplo, quando se ligam aos receptores ou proteínas
envolvidas nos processos de comunicação intercelular, como na
miastenia Gravis, no hipertireoidismo da doença de Graves (ou
Doença de Basedow-Graves) e na anemia perniciosa. É
importante ressaltar que, nestas doenças, onde a
fisiologia normal dos tecidos foi comprometida, não
ocorre inflamação ou lesão tecidual. Contudo, em todas
estas categorias, as doenças geralmente não são sistêmicas.
O tratamento destas doenças é feito com anti-inflamatórios e
imunossupressores e, em alguns casos (como na Síndrome de
Goodpasture), a plasmaferese (separação entre os elementos
celularese o plasma do paciente, através de um aparelho, com
devolução apenas da parte celular ao paciente) é indicada, para
remoção dos auto-anticorpos.
Você sabia?
A anemia perniciosa é causada pela deficiência de
absorção de vitamina B12, que é essencial na formação
das hemácias. Em pacientes que produzem anticorpos
contra as células parietais do estômago, estas células são
destruídas e a absorção de vitamina B12 é
comprometida.
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Hipersensibilidade tipo II.
Anemia Hemolítica Autoimune
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4. Hipersensibilidade tipo III
Os primeiros indícios deste tipo de hipersensibilidade foram
observados pelo pediatra Clemens Von Pirquet, quando
observou (em 1906) que pacientes que recebiam uma segunda
dose de soro de cavalo apresentavam uma reação alérgica
sistêmica (doença do soro), com febre, artrite e erupções
cutâneas. Na hipersensibilidade do tipo III, ou
hipersensibilidade mediada por imunocomplexos, há a
formação de imunocomplexos pelas ligações entre anticorpos e
antígenos próprios ou não-próprios. A patologia é determinada
pelo local de deposição do imunocomplexo e não pela resposta
específica dos seus anticorpos contra o tecido local. Portanto,
estas doenças geralmente são sistêmicas. Os
complexos antígeno-anticorpo podem
ocorrer normalmente, durante a resposta imune, mas podem
causar doenças se produzidos em quantidades excessivas e
não forem eliminados eficientemente. Nesta situação, estes
imunocomplexos acabam se depositando nos tecidos.
Imunocomplexos grandes são fagocitados por macrófagos,
enquanto imunocomplexos de tamanho médio tendem a
se depositar em vasos sanguíneos de alta pressão (capilares).
Portanto, em locais como sinoviais e no rim, os imunocomplexos
se depositam por causa da alta pressão hidrostática. Além disto,
muitos imunocomplexos que contêm antígenos catiônicos se
ligam, avidamente, às membranas basais dos vasos sanguíneos e
dos glomérulos renais. Os imunocomplexos também
podem se ligar aos receptores de Fc em leucócitos e
levar à ativação destas células, aumentando a
inflamação. Após deposição do imunocomplexo, a ativação do
complemento e de leucócitos leva à injúria do tecido. No Lúpus
eritematoso sistêmico, ocorre a deposição de imunocomplexos
nas juntas e rins, causando artrite e glomerulonefrite,
respectivamente.
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Hipersensibilidade tipo III.
Você sabia?
Apesar do Lúpus ser a doença utilizada como padrão
para descrever a relevância dos imunocomplexos (ou
seja, da hipersensibilidade tipo III) nas doenças, há
também outras circunstâncias nas quais os
imunocomplexos têm participação na patologia
observada. Por exemplo, na leishmaniose tegumentar, o
aparecimento das lesões necróticas ocorre sempre que
há grande produção de anticorpo pelo organismo contra
o parasita.
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Lúpus Eritematoso Sistêmico.
5. Hipersensibilidade tipo IV
A hipersensibilidade do tipo IV, também conhecida como
hipersensibilidade mediada por células T
(ou hipersensibilidade tardia ou DTH), é gerada
pela ativação de células T CD4 do tipo Th1 e células T CD8,
ambas secretando citocinas que ativam macrófagos (como
o IFN-γ) e que induzem inflamação (como o TNF-a). Os
macrófagos ativados produzem e liberam enzimas lisossomais,
intermediários reativos do oxigênio (ROS, do
inglês: Reactive Oxygen Species), óxido
nítrico e citocinas pró-inflamatórias que levam a lesão
tecidual. As células endoteliais nas lesões podem expressar
moléculas de adesão e MHC classe II (novamente, uma situação
de exceção, pois em situações fisiológicas normais, o MHC classe
II só é expresso em células apresentadoras de antígeno),
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contribuindo também para o aumento do infiltrado de células. A
inflamação crônica está tipicamente associada a esta
hipersensibilidade, com formação de fibrose no tecido afetado.
Em respostas às infecções por micróbios intracelulares, que
resistem a eliminação via anticorpos e fagócitos (por exemplo, na
infecção por Mycobacterium tuberculosis),
a hipersensibilidade tardia também está envolvida.
Entre as doenças autoimunes que são geradas por este tipo
de hipersensibilidade, encontramos a diabetes melitus do
tipo 1, a esclerose múltipla (Encefalomielite Autoimune
Experimental em camundongos), neurite periférica (na
Síndrome de Guillain-Barré) e a artrite reumatoide. Em
doenças inflamatórias do intestino (incluindo doença de Crohn e
colite ulcerativa), também ocorre a participação deste tipo de
hipersensibilidade.
O teste tuberculínico é de grande valia para o
diagnóstico da tuberculose. Assista ao vídeo abaixo e
aprenda como é feito este teste.
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Você sabia?
A doença de Crohn é uma doença inflamatória crônica,
na qual todo o sistema digestivo pode ser acometido,
porém o íleo e o cólon são, geralmente, as partes mais
acometidas. Esta inflamação de padrão Th1 leva a um
acúmulo de células em todas as camadas da parede
intestinal, entre elas a mucosa, a lâmina própria, a
camada muscular e a serosa.

A doença de Crohn é muito comentada atualmente. O
vídeo abaixo discute um pouco sobre esta doença, assim
como outras que levam a uma inflamação intestinal.
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Hipersensibilidade tipo IV.
6. Conclusão
Ao terminarmos este tópico, aprendemos como as
hipersensibilidades, as respostas exacerbadas do sistema imune,
podem trazer problemas de saúde para o homem. Vimos como
as hipersensibilidades do tipo I e IV estão envolvidas nos
processos de alergia mais comumente encontrados na
população (alergia contra os pelos de animais, ácaros, grãos de
pólen e as dermatites de contato) e como os processos
de hipersensibilidade dos tipos II e III estão envolvidos
em algumas doenças autoimunes. Entretanto, seria
errado concluir que as hipersensibilidades estariam
envolvidas apenas em doenças autoimunes.
Nos próximos tópicos, a compreensão destes conceitos sobre as
hipersensibilidades será colocada em prática, quando
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estudarmos as respostas imunológicas frente à antígenos não-
próprios e próprios.
7. Referências
ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H. H.; PILLAI, S. Imunologia
Celular e Molecular. 8a Edição ed. [s.l.] Elsevier Inc., 2015.
Youtube. (01 set. 2022). HospitalMoinhos. Técnica de aplicação
e leitura da prova tuberculínica. 13min19. Disponível em
.
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