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1. Caracterizar os visceroceptores e sua distribuição. Identificar estímulos capazes de ativar os visceroceptores. (1)
Visceroceptores: Características, Distribuição e Estímulos
Os visceroceptores, também chamados de interoceptores, são receptores sensoriais especializados que captam informações do meio interno do organismo. Eles são responsáveis por detectar alterações fisiológicas em órgãos internos e estruturas viscerais, como o coração, pulmões, vasos sanguíneos e trato gastrointestinal.
Características dos Visceroceptores
Os visceroceptores pertencem à classe dos receptores sensoriais autonômicos e fazem parte do sistema nervoso visceral. Suas principais características incluem:
· Baixa especificidade: Diferente dos exteroceptores (como os da pele, que percebem toque e temperatura), os visceroceptores frequentemente respondem a múltiplos tipos de estímulos, como distensão e variações químicas.
· Adaptação variável: Alguns visceroceptores se adaptam rapidamente ao estímulo, enquanto outros mantêm sua ativação por períodos mais longos, garantindo a regulação homeostática.
· Condução lenta dos sinais: Muitas fibras viscerais aferentes são do tipo C, ou seja, fibras amielínicas, o que resulta em uma condução neural mais lenta em comparação com os sinais somáticos.
· Integração no Sistema Nervoso Autônomo (SNA): Os impulsos gerados pelos visceroceptores são processados por centros autonômicos no tronco encefálico e no hipotálamo, modulando respostas involuntárias, como ajustes na pressão arterial e frequência respiratória.
Distribuição dos Visceroceptores
Os visceroceptores estão amplamente distribuídos pelos órgãos internos e estruturas viscerais. Algumas localizações principais incluem:
Coração e Vasos Sanguíneos
· Barorreceptores: Localizados no seio carotídeo e no arco aórtico, detectam mudanças na pressão arterial.
· Quimiorreceptores: Encontrados no corpo carotídeo e corpo aórtico, monitoram variações nos níveis de oxigênio, gás carbônico e pH sanguíneo.
Trato Respiratório
· Receptores de estiramento pulmonar: Localizados na musculatura lisa dos brônquios e bronquíolos, são ativados pela distensão pulmonar e regulam o reflexo de Hering-Breuer.
· Receptores irritantes: Distribuídos ao longo do epitélio respiratório, respondem a substâncias irritantes, desencadeando reflexos como a tosse.
Trato Gastrointestinal
· Mecanorreceptores: Detectam distensão gástrica e intestinal, ativando reflexos que modulam a motilidade digestiva.
· Quimiorreceptores: Respondem à composição química do quimo, contribuindo para a regulação da secreção gástrica e pancreática.
Rins e Trato Urinário
· Receptores de pressão nos néfrons: Monitoram a pressão sanguínea nos glomérulos renais e regulam a liberação de renina.
· Mecanorreceptores da bexiga urinária: Percebem a distensão da bexiga e desencadeiam o reflexo da micção.
 Sistema Digestório e Peritônio
· Receptores de dor visceral: São ativados por estiramento excessivo, isquemia ou inflamação das vísceras, resultando em sensações dolorosas difusas.
 Estímulos Capazes de Ativar os Visceroceptores
Os visceroceptores podem ser ativados por diversos tipos de estímulos, incluindo mecânicos, químicos e térmicos. A seguir, são apresentados os principais estímulos e seus efeitos:
Estímulos Mecânicos
· Pressão arterial: Aumento da pressão estimula os barorreceptores, levando à inibição do sistema nervoso simpático e redução da pressão arterial.
· Distensão pulmonar: O alongamento dos pulmões ativa os receptores de estiramento, desencadeando a regulação da frequência respiratória.
· Dilatação gástrica: A presença de alimentos no estômago aciona mecanorreceptores, estimulando a secreção de ácido gástrico e a motilidade intestinal.
Estímulos Químicos
· Variação nos níveis de O₂ e CO₂: Os quimiorreceptores do corpo carotídeo e aórtico detectam a queda de oxigênio e o aumento do CO₂, ajustando a frequência respiratória.
· Alterações no pH sanguíneo: A acidose ativa receptores no tronco encefálico, estimulando a hiperventilação para corrigir o pH.
· Substâncias irritantes: A ingestão de alimentos muito ácidos ou tóxicos ativa os receptores gastrointestinais, podendo desencadear náusea e vômito.
Estímulos Térmicos
· Variações de temperatura no sangue: O hipotálamo recebe sinais dos receptores térmicos viscerais e regula a sudorese e o fluxo sanguíneo cutâneo.
Estímulos Relacionados à Dor Visceral
· Isquemia: A falta de oxigenação nos tecidos libera metabólitos que ativam nociceptores, resultando em dor visceral intensa, como na angina cardíaca.
· Inflamação: Processos inflamatórios no intestino, como na apendicite, ativam receptores de dor, levando a desconforto progressivo.
· 
Fontes: https://www.scielo.br/j/rdor/a/VwDSscyy4f8HZPp8FdZvgSH/?lang=pt e https://www.scielo.br/j/rdor/a/fcjRkWvWWx9GQD7dR7Y43NP/?lang=en
2. Caracterizar a dor visceral. (3)
b. Vias neurológicas 
Na medula espinhal há basicamente duas vias ascendentes para condução da dor até o cérebro, que constituem a via espinotalâmica; a) a via neoespinotalâmica, que conduz dor somática, bem localizada, por meio de poucas sinapses, e b) a via paleoespinotalâmica, que possui localização pobre e conduz a dor visceral de forma lenta por várias sinapses (ANDRADE et al., 2008). A via paleoespinotalâmica pode ser subdividida quanto à sua transmissão em via visceral verdadeira – que age por meio dos feixes nervosos autônomos simpáticos e em que se relatam as sensações em superfícies corporais geralmente longe do órgão afetado – e via parietal, que conduz diretamente para os nervos espinhais locais e a sensação se localiza sobre a lesão. Essas duas vias muitas vezes são ativadas simultaneamente. Por exemplo, inicialmente a dor de um órgão lesionado não cirurgicamente é transmitida pela via de dor visceral verdadeira e essa dor, persistente e espasmótica, induz liberação de mediadores inflamatórios sobre a superfície parietal, ocasionando a ativação da via parietal, que culmina em dor pontual e aguda, já cirurgicamente a dor via parietal é inicialmente ativada, no entanto ocorre mais tardiamente ativação da visceral verdadeira devido ao procedimento (HALL e GUYTON, 2011)
b. Fisiopatologia
A dor visceral envolve mecanismos complexos que incluem sensibilização periférica e central. Diferente da dor somática, a dor visceral é frequentemente mal localizada, difusa e pode estar associada a fenômenos como a hiperalgesia referida. Além disso, ela é modulada por fatores genéticos, hormonais e metabólicos.
1. Tipos de Hiperalgesia: Primária e Secundária
A hiperalgesia é um aumento anormal da resposta dolorosa a estímulos nocivos e pode ser dividida em dois tipos principais:
Hiperalgesia Primária
· Ocorre diretamente no local da lesão devido à sensibilização dos nociceptores.
· Os nociceptores viscerais são ativados por estímulos mecânicos (distensão), químicos (inflamação) e térmicos.
· Quando ativados, esses nociceptores enviam sinais aumentados para o sistema nervoso central (SNC), potencializando a dor no local afetado.
· Isso leva à redução do limiar de ativação dos receptores e ao aumento da excitação neuronal na medula espinhal.
Hiperalgesia Secundária
· Caracteriza-se por um aumento da sensibilidade à dor em áreas adjacentes ou remotas ao local original da lesão.
· Essa dor ocorre porque os sinais provenientes dos nociceptores ativam neurônios da medula espinhal que normalmente não responderiam a estímulos dolorosos.
· Um dos principais mecanismos é a ativação anormal das fibras aferentes Aβ, que normalmente transmitem estímulos táteis não dolorosos, mas que, devido à sensibilização central, passam a ativar circuitos nociceptivos.
· Esse fenômeno explica a alodínia (dor desencadeada por estímulos que normalmente não seriam dolorosos, como um simples toque na pele).
2. Sensibilização dos Nociceptores Viscerais
A dor visceral frequentemente resulta da sensibilização dos nociceptores, que ocorre quando há uma redução do limiar de ativação dessas terminações nervosas. Isso pode ser causado por:
· Processos inflamatórios (ex.:colite, cistite, gastrite).
· Distensão excessiva de órgãos ocos (ex.: intestino, bexiga).
· Isquemia em órgãos internos.
Os nociceptores viscerais apresentam características específicas:
· Não possuem terminações especializadas como os receptores somáticos.
· Têm campos receptivos amplos, o que contribui para a dificuldade na localização precisa da dor.
· Apresentam convergência na medula espinhal, levando à dor referida em locais distantes do órgão afetado.
O microambiente dos órgãos internos tem grande influência sobre a ativação desses nociceptores. No intestino, por exemplo, células epiteliais e musculares interagem com os neurônios aferentes, modulando sua atividade.
3. Hiperalgesia Referida e Sensibilização Central
A hiperalgesia visceral frequentemente se manifesta como dor referida, ou seja, dor sentida em uma região do corpo distinta do órgão afetado. Esse fenômeno ocorre devido à convergência das fibras aferentes viscerais e somáticas nos mesmos neurônios da medula espinhal.
Mecanismo da Hiperalgesia Referida
· O impulso nociceptivo visceral ativa neurônios da medula espinhal que também recebem informações de áreas somáticas.
· Como resultado, o cérebro pode interpretar erroneamente a dor como proveniente da pele ou músculos.
· Exemplos clássicos incluem: 
· Dor do infarto do miocárdio, que pode ser sentida no braço esquerdo.
· Dor de úlceras gástricas, referida na região epigástrica ou lombar.
A hiperalgesia referida pode ser útil no diagnóstico clínico de doenças viscerais, pois indica a localização aproximada do problema no órgão interno.
4. Mecanismos Moleculares da Sensibilização Central
A sensibilização central é um dos principais fatores que perpetuam a hiperalgesia visceral e envolve a plasticidade sináptica na medula espinhal. Alguns mecanismos fundamentais incluem:
Plasticidade Sináptica e Potenciação de Longo Prazo (LTP)
· A LTP é um fenômeno no qual um estímulo doloroso intenso ou repetitivo leva a um aumento prolongado da resposta neuronal ao estímulo nocivo.
· Na medula espinhal, isso ocorre por meio da ativação dos receptores NMDA, que permitem a entrada de cálcio nos neurônios e promovem mudanças na excitabilidade das sinapses.
Tráfego de Receptores AMPA na Medula Espinhal
· A dor visceral induz um aumento da expressão de receptores AMPA, especialmente da subunidade GluR1, na membrana dos neurônios da medula espinhal.
· Esse mecanismo amplifica a transmissão nociceptiva e contribui para a persistência da dor.
· Estudos demonstraram que o bloqueio do tráfego de AMPA com Brefeldina A reduz a hiperalgesia referida.
5. Papel do Epitélio na Modulação da Dor Visceral
Órgãos como a bexiga e o intestino possuem um epitélio especializado que participa ativamente da transdução sensorial.
O Papel do Urotélio
· O epitélio da bexiga, chamado urotélio, pode liberar ATP em resposta à distensão da bexiga.
· O ATP ativa os receptores P2X3 nas fibras aferentes sensoriais, desencadeando impulsos dolorosos.
· Além disso, o urotélio expressa receptores TRPV1, que são sensíveis a estímulos químicos (como a capsaicina) e térmicos.
Papel do Epitélio Intestinal
· O epitélio intestinal também pode liberar mediadores inflamatórios e ATP, contribuindo para a sensibilização dos nociceptores viscerais.
· Em doenças como a síndrome do intestino irritável (SII), alterações no microambiente epitelial podem gerar hipersensibilidade visceral sem evidência de dano estrutural.
Fonte: https://www.scielo.br/j/rdor/a/fcjRkWvWWx9GQD7dR7Y43NP/?lang=en
b. Clínica
As causas de dor visceral dependem da natureza do estímulo desencadeante. As características do sintoma são: 1) início abrupto; 2) dor difusa e de difícil localização, mais frequentemente percebida ao longo da linha média do tronco); 3) dor referida em tecidos superficiais; 4) presença de hiperalgesia; 5) ativação de respostas motoras, autonômicas e afetivas2. Outros autores acrescentaram mais algumas características: 1) não é evocada por todas as vísceras (órgãos sólidos como fígado, rins, parênquima pulmonar não são sensíveis à dor); 2) não está sempre associada à a lesão visceral. Um estímulo de baixo limiar pode provocar ativação de aferentes sensitivos da víscera, como a pressão gasosa intraluminal; 3) é referida em outros locais, provavelmente relacionada à convergência das fibras nervosas viscerais e somáticas ao se conectarem no corno dorsal da medula espinhal3.
Fonte: https://www.scielo.br/j/rdor/a/VwDSscyy4f8HZPp8FdZvgSH/?lang=pt
b. Tratamento
O tratamento visa eliminar as causas, corrigir as anormalidades primárias e as suas repercussões, incluindo os estressores físicos e ambientais e prevenir a recorrência da dor.
Nas afecções viscerais, musculoesqueléticas e neuropáticas benignas esclarecer o paciente sobre o aspecto favorável do diagnóstico, a possibilidade de remissões e exacerbações, a relação corpo-mente e o papel do estresse no agravamento ou precipitação das causas. Orientá-lo sobre a necessidade da modificação do estilo de vida para a manutenção da melhora do quadro doloroso15.
As orientações dietéticas como o uso de dieta fracionada, evitar a ingestão de alimentos gordurosos, café e álcool, constituem etapa importante no tratamento dos quadros dolorosos abdominais.
Indicar fármacos sintomáticos e direcioná-los à remissão de sintomas predominantes ou às anormalidades primárias. Procinéticos, inibidores da secreção ácida, agonistas da 5-hidroxi-triptamina13,17, antiespasmódicos, antidepressivos, ansiolíticos, analgésicos (opioides ou não), erradicação do Helicobacter pylori, acupuntura11, dieta balanceada, ingestão adequada de fibras e psicoterapia podem ser indicados nas afecções gastrointestinais8-10,16.
Devido às dificuldades para localizar a causa específica responsável pela dor abdominal crônica, o tratamento torna-se difícil. Nesses casos ocorre sensibilização periférica e central, bem como alteração da modulação endógena da dor. Analgésicos, anticonvulsivantes e antidepressivos são utilizados para reduzir a sensibilização e melhorar o sistema de modulação da dor endógena. Tratamentos não farmacológicos e opções de tratamento complementares podem ser indicados14,17.
Fonte: https://www.scielo.br/j/rdor/a/XLXBBcgNTKKLVD8MgzCQ6HK/?lang=pt
0. Diferenciar a fisiopatologia da dor visceral e da dor somática. (2)
Fisiopatologia da Dor Visceral
A dor visceral é originada nos órgãos internos das cavidades torácica, abdominal e pélvica, sendo frequentemente associada a estímulos como distensão, isquemia, inflamação ou irritação química. A transmissão dessa dor ocorre por meio de fibras C amielínicas, que são de condução lenta e resultam em uma percepção difusa e mal localizada. Isso acontece porque os nociceptores viscerais possuem uma inervação escassa e convergem para os mesmos neurônios da medula espinhal que recebem aferências somáticas. Essa convergência é a responsável pelo fenômeno da dor referida, em que a dor originada em um órgão pode ser percebida em uma área distante do corpo, como ocorre no infarto do miocárdio, que pode gerar dor no braço esquerdo ou na mandíbula. Além disso, a dor visceral frequentemente está associada a respostas autonômicas, como náusea, sudorese e variações da pressão arterial, devido à conexão entre os nociceptores viscerais e o sistema nervoso autônomo. A sensibilização da dor visceral pode ocorrer tanto periférica quanto centralmente, tornando-a mais intensa e persistente com o tempo. A sensibilização periférica ocorre quando mediadores inflamatórios, como prostaglandinas e bradicinina, ativam os nociceptores, enquanto a sensibilização central envolve uma amplificação da resposta dolorosa na medula espinhal, podendo levar a hiperalgesia (aumento da sensibilidade à dor) e alodinia (sensação de dor a estímulos normalmente não dolorosos).
Fisiopatologia da Dor Somática
A dor somática, por outro lado, é originada em estruturas somáticas, como pele, músculos, ossos e articulações, sendo geralmente bem localizada e nítida. Essa dor pode ser classificada em superficial, quando envolve a pele e tecidossubcutâneos, ou profunda, quando afeta músculos, ossos e articulações. Diferentemente da dor visceral, a dor somática é transmitida por fibras Aδ, que são mielinizadas e conduzem os impulsos de forma rápida, resultando em uma dor aguda e bem delimitada, e por fibras C, que transmitem dor difusa e persistente. O mecanismo de ativação da dor somática geralmente envolve a estimulação direta dos nociceptores por trauma, processos inflamatórios ou estímulos químicos. Em lesões teciduais, há liberação de substâncias como prostaglandinas, histamina e bradicinina, que sensibilizam os nociceptores e aumentam a percepção da dor. Em alguns casos, a sensibilização periférica pode levar a um aumento da excitabilidade dos nociceptores, resultando em hiperalgesia local. Já a sensibilização central ocorre quando há repetida ativação dos neurônios da medula espinhal, potencializando a resposta dolorosa e contribuindo para a dor crônica. Ao contrário da dor visceral, a dor somática raramente é referida para outras regiões e normalmente não apresenta associação com sintomas autonômicos. Como resultado de sua inervação precisa e do envolvimento das fibras Aδ, a dor somática geralmente é mais fácil de localizar e diagnosticar, permitindo uma abordagem terapêutica mais direcionada.
Fonte: https://www.scielo.br/j/rdor/a/VwDSscyy4f8HZPp8FdZvgSH/?lang=en
1. Diferenciar dor referida de dor irradiada. (1)
Dor referida. Pode ser definida como uma sensação dolorosa superficial percebida distante da estrutura onde se a originou (visceral ou somática) (ver Figuras 9.6 e 9.9).
Característica importante da dor irradiada é que obedece claramente à distribuição metamérica (ver Figura 9.6).
A explicação da dor referida é a convergência de impulsos dolorosos viscerais e somáticos, superficiais e profundos, para neurônios nociceptivos, localizados no corno dorsal da medula espinal, sobretudo na lâmina V.
Tendo em vista que o sistema tegumentar apresenta um suprimento nervoso nociceptivo muito mais exuberante do que o das estruturas profundas, somáticas e viscerais, a representação talâmica e cortical destas é muito menor do que a daquelas. Por conseguinte, os impulsos dolorosos provenientes das estruturas profundas seriam interpretados pelo cérebro como oriundos do tegumento e o paciente percebe a dor naquele local.
São exemplos de dor referida: dor na face interna do braço (dermátomo T1) em pacientes com infarto agudo do miocárdio; dor epigástrica ou periumbilical (dermátomos T6 a T10) na apendicite; dor no ombro (dermátomo C4) em indivíduos com lesão diafragmática ou irritação do nervo frênico.
Na apendicite, a dor começa na região epigástrica ou periumbilical (dor referida) e, posteriormente, por irritação do peritônio parietal suprajacente, passa a ser sentida na fossa ilíaca direita (dor somática profunda).
A irritação do diafragma ou do nervo frênico não é incomum nas lesões de órgãos torácicos e do andar superior do abdome. Nestes casos, o paciente apresenta dor referida no ombro (dermátomo C4) porque o nervo frênico, responsável pela inervação do diafragma, origina-se predominantemente do quarto segmento medular cervical. Porém, as afecções da vesícula biliar (colecistite, colelitíase), que não têm nenhuma relação com o diafragma, também podem cursar com dor referida no ombro. Neste caso, é explicada pela participação do nervo frênico na inervação nociceptiva da vesícula biliar.
Dor irradiada. Caracteriza-se por ser sentida à distância de sua origem, mas em estruturas inervadas pela raiz nervosa ou em um nervo cuja estimulação é responsável pela dor. Exemplo clássico é a ciatalgia, provocada pela compressão de uma raiz nervosa por hérnia de disco lombar (Figuras 9.6 e 9.9B).
Fonte: Semiologia Médica, 8ª edição
Celmo Celeno Porto
2. Caracterizar topográfica e fisiopatológicamente a dor referida. (1)
Caracterização Topográfica
Topograficamente, a dor referida segue um padrão relativamente previsível, com base na inervação segmentar dos órgãos e estruturas afetadas. Como exemplo, um infarto do miocárdio pode gerar dor irradiada para o ombro e braço esquerdo devido à convergência das aferências cardíacas e das estruturas somáticas desses dermátomos na medula espinhal (T1-T5). Outros exemplos incluem:
· Dor de origem hepática ou biliar, frequentemente referida para o ombro direito ou região subescapular, devido à inervação pelo nervo frênico (C3-C5).
· Dor de úlceras gástricas ou duodenais, que pode ser referida para a região epigástrica ou dorso devido à inervação do estômago pelos segmentos torácicos médios (T6-T9).
· Dor associada a cálculos renais, frequentemente percebida na região lombar ou irradiando para a virilha, acompanhando a distribuição dos nervos toracolombares (T10-L2).
A topografia da dor referida, portanto, não segue necessariamente a proximidade anatômica do órgão acometido, mas sim sua inervação segmentar compartilhada com outras áreas do corpo.
Caracterização Fisiopatológica
A base fisiopatológica da dor referida envolve a convergência de fibras aferentes viscerais e somáticas sobre os mesmos neurônios da medula espinhal. Como as aferências somáticas geralmente são mais representadas no córtex sensorial do cérebro, o estímulo nociceptivo originado nos órgãos internos pode ser erroneamente interpretado como proveniente de estruturas somáticas associadas ao mesmo nível medular. Esse mecanismo é chamado de "teoria da convergência" e explica por que um estímulo doloroso visceral pode ser sentido como dor em uma área somática correspondente.
Além disso, a dor referida pode ser intensificada por processos de sensibilização central, nos quais a estimulação prolongada dos neurônios da medula espinhal resulta em um aumento da excitabilidade neuronal e amplificação da dor. Isso pode levar a hiperalgesia (maior percepção da dor) e à expansão da área dolorosa além da região inicial de dor referida.
Em resumo, a dor referida é um fenômeno complexo resultante da sobreposição de vias neurais na medula espinhal, tendo implicações clínicas importantes para o diagnóstico de patologias viscerais. A compreensão detalhada de sua topografia e fisiopatologia permite um diagnóstico mais preciso e eficaz, auxiliando na diferenciação entre dor de origem somática e visceral.
Fonte: Semiologia Médica, 8ª edição
Celmo Celeno Porto
3. Farmacologia: (3)
a. AINEs
Os salicilatos e outros fármacos semelhantes usados no tratamento da doença reumática compartilham a capacidade de suprimir os sinais e os sintomas da inflamação, incluindo dor. Esses fármacos também exercem efeitos antipiréticos.
Uma vez que o ácido acetilsalicílico, o AINE original, tem uma série de reações adversas, muitos outros AINEs foram desenvolvidos para melhorar o perfil de eficácia do ácido acetilsalicílico e diminuir sua toxicidade.
Química e farmacocinética
Os AINEs são divididos em várias classes químicas, como mostra a Figura 36-1. Essa diversidade química é responsável pela ampla variedade de características farmacocinéticas (Tabela 36-1). Embora existam muitas diferenças na cinética dos AINEs, esses fármacos possuem algumas propriedades gerais em comum. Todos os AINEs, com exceção de um, são ácidos orgânicos fracos; a exceção é a nabumetona, um profármaco de cetona que é metabolizado ao fármaco ativo ácido.
A maior parte desses fármacos é bem absorvida, e sua biodisponibilidade não é consideravelmente modificada pela presença de alimento. Os AINEs são, em sua maioria, altamente metabolizados, alguns pelos mecanismos de fase I, seguida de fase II, e outros por glicuronidação direta (fase II) apenas. O metabolismo dos AINEs ocorre, em grande parte, pelas famílias CYP3A ou CYP2C das enzimas do ditocromo 450 (CYP) do fígado (ver Capítulo 4). Embora a excreção renal seja a via mais importante de eliminação final, quase todos os AINEs sofrem graus variáveis de excreção biliar e reabsorção (circulação êntero-hepática). Com efeito, o grau de irritação do trato gastrintestinal (GI) inferior correlaciona-se com a extensão da circulação êntero-hepática. A maioriados AINEs são altamente ligados às proteínas (~ 98%), geralmente à albumina. Em sua maior parte, os AINEs (p. ex., ibuprofeno, cetoprofeno) consistem em misturas racêmicas, ao passo que um deles, o naproxeno, é apresentado como enantiômero individual, e alguns não possuem centro quiral (p. ex., diclofenaco).
Todos os AINEs podem ser encontrados no líquido sinovial após administração repetida. Os fármacos com meia-vida curta permanecem nas articulações por mais tempo do que o previsto por sua meia-vida sérica, já os fármacos com meia-vida mais longa desaparecem do líquido sinovial em uma taxa proporcional à sua meia-vida sérica.
Farmacodinâmica
A atividade anti-inflamatória dos AINEs é mediada principalmente pela inibição da biossíntese de prostaglandinas (Figura 36-2). Vários AINEs apresentam possíveis mecanismos adicionais de ação, incluindo a inibição da quimiotaxia, a regulação negativa da produção de interleucina 1 (IL-1), a produção diminuída de radicais livres e superóxido e a interferência nos eventos intracelulares mediados pelo cálcio. O ácido acetilsalicílico acetila e bloqueia irreversivelmente a cicloxigenase (COX) das plaquetas, ao passo que os AINEs não seletivos da COX são inibidores reversíveis.
A seletividade para COX-1 versus COX-2 mostra-se variável e incompleta no caso dos AINEs mais antigos. Todavia, foram sintetizados fármacos inibidores seletivos in vitro da COX-2. Esses inibidores não afetam a função plaquetária quando administrados em doses habituais. A eficácia in vivo dos fármacos seletivos para a COX-2 é igual à dos AINEs mais antigos, embora a segurança GI possa estar melhorada. Por outro lado, os inibidores seletivos da COX-2 aumentam a incidência de edema, hipertensão e, possivelmente, infarto do miocárdio.
Os AINEs diminuem a sensibilidade dos vasos sanguíneos à bradicinina e à histamina, afetam a produção de linfocinas pelos linfócitos T e revertem a vasodilatação da inflamação. Todos os AINEs mais recentes são, em graus variáveis, analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos, e todos (à exceção dos fármacos seletivos da COX-2 e dos salicilatos não acetilados) inibem a agregação plaquetária. Todos os AINEs são irritantes gástricos e também podem estar associados a úlceras e sangramento GI, embora, como grupo, os fármacos mais recentes tenham tendência a causar menos irritação GI do que o ácido acetilsalicílico. A nefrotoxicidade, relatada com todos os AINEs, deve-se, em parte, à interferência na autorregulação do fluxo sanguíneo renal, que é modulada pelas prostaglandinas. Além disso, pode ocorrer hepatotoxicidade com qualquer AINE.
Embora esses fármacos inibam efetivamente a inflamação, não há evidências de que – em contraste com certos fármacos, como o metotrexato e outros DMARDs – possam alterar a evolução de qualquer distúrbio artrítico. Vários AINEs (incluindo o ácido acetilsalicílico) reduzem a incidência de câncer de cólon quando administrados cronicamente. Diversos estudos epidemiológicos de grande porte mostraram uma redução de 50% no risco relativo dessa neoplasia quando os fármacos são tomados durante 5 anos ou mais.
Embora nem todos os AINEs estejam aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para a ampla variedade de doenças reumáticas, a maioria provavelmente é efetiva para AR, espondiloartropatias soronegativas (SpAs, p. ex., artrite psoriásica [APs] e artrite associada a doença inflamatória intestinal), a osteoartrite (OA), as síndromes musculoesqueléticas localizadas (p. ex., distensão e entorse, dor lombar) e a gota (com exceção da tolmetina, que parece ser ineficaz nessa doença.
As reações adversas costumam ser bastante semelhantes para todos os AINEs:
Sistema nervoso central: cefaleias, zumbido, tontura e, raramente, meningite asséptica.
Cardiovascular: retenção hídrica, hipertensão, edema e, raramente, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva (ICC).
Gastrintestinal: dor abdominal, displasia, náuseas, vômitos e, raramente, úlceras ou sangramento.
Hematológico: raramente trombocitopenia, neutropenia ou até mesmo anemia aplásica.
Hepáticas: provas de função hepáticas anormais e, raramente, insuficiência hepática.
Pulmonares: asma.
Cutâneas: exantemas de todos os tipos, prurido.
Renais: insuficiência renal, falência renal, hipercalemia e proteinúria.
b. Antiespasmódico
ANTIESPASMÓDICOS (ANTICOLINÉRGICOS)
Alguns fármacos são desenvolvidos pela sua capacidade de aliviar a dor ou o desconforto abdominal por meio de ações antiespasmódicas. Entretanto, não foi constatado que o espasmo do intestino delgado ou do intestino grosso constitui uma causa importante de sintomas em pacientes com SII. Os antiespasmódicos atuam sobretudo por meio de atividade anticolinérgica. Os medicamentos de uso comum nessa classe incluem a dicicloverina e a hiosciamina (ver Capítulo 8). Esses fármacos inibem os receptores colinérgicos muscarínicos no plexo entérico e no músculo liso. A eficácia dos antiespasmódicos para o alívio dos sintomas abdominais nunca foi demonstrada de modo convincente. Quando administrados em baixas doses, os antiespasmódicos exercem efeitos autônomos mínimos. Todavia, em doses mais altas, eles exibem efeitos anticolinérgicos adicionais significativos, como boca seca, distúrbios visuais, retenção urinária e constipação. Por essas razões, os antiespasmódicos raramente são utilizados.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES 5-HT3 DA SEROTONINA
No trato gastrintestinal, os receptores 5-HT3 ativam a sensação de dor aferente visceral por meio dos neurônios sensoriais extrínsecos do intestino para a medula espinal e o sistema nervoso central. A inibição dos receptores 5-HT3 gastrintestinais aferentes pode reduzir a sensação aferente visceral desagradável, incluindo náuseas, distensão e dor. O bloqueio dos receptores 5-HT3 centrais também diminui a resposta central à estimulação aferente visceral. Além disso, o bloqueio dos receptores 5-HT3 nas terminações dos neurônios colinérgicos entéricos inibe a motilidade colônica, em particular no cólon esquerdo, aumentando o tempo total de trânsito colônico.
A alosetrona (não disponível no Brasil) é um antagonista 5-HT3 aprovado para o tratamento de pacientes com SII grave que apresentam diarreia (Figura 62-5). Quatro outros antagonistas 5-HT3 (ondansetrona, granisetrona, dolasetrona e palonosetrona) foram aprovados para a prevenção e o tratamento das náuseas e dos vômitos (ver “Antieméticos”); todavia, a sua eficácia no tratamento da SII não foi estabelecida. As diferenças entre os antagonistas 5-HT3 que determinam seus efeitos farmacodinâmicos ainda não foram bem estudadas.
A alosetrona é um antagonista muito potente e seletivo do receptor 5-HT3. Ela está aprovada para o tratamento de SII grave em mulheres, nas quais a diarreia constitui o sintoma predominante (SII com diarreia predominante). A eficácia do fármaco nos homens ainda não foi estabelecida. Em uma dose de 1 mg, 1 ou 2 vezes ao dia, a alosetrona diminui a dor abdominal baixa, as cólicas, a urgência e a diarreia associadas à SII. Cerca de 50 a 60% dos pacientes relatam alívio adequado da dor e do desconforto com a alosetrona, em comparação com 30 a 40% dos pacientes tratados com placebo. Além disso, a alosetrona reduz o número médio de evacuações ao dia, bem como melhora a consistência das fezes.
Diferentemente do excelente perfil de segurança de outros antagonistas dos receptores 5-HT3, a alosetrona está associada a uma toxicidade gastrintestinal rara, porém grave. Ocorre constipação em até 30% dos pacientes com SII com diarreia predominante, exigindo a interrupção do fármaco em 10% dos casos. Ocorreram complicações graves da constipação intestinal, exigindo hospitalização ou cirurgia, em 1 em cada 1.000 pacientes. Foram relatados episódios de colite isquêmica – alguns fatais – em até 3 a cada 1.000 pacientes. Tendo-se em vista a gravidade desses eventos adversos, a alosetrona tem o seu uso restrito a mulheres com SII grave com diarreia predominante que não respondem à terapia convencional e que foram orientadas sobre os riscose benefícios relativos.
ATIVADORES DOS CANAIS DE CLORETO
Conforme discutido, a lubiprostona é um derivado do ácido prostanoico que estimula o canal de cloreto tipo 2 (CIC-2) no intestino delgado. A lubiprostona foi aprovada para o tratamento de mulheres com SII que apresentam constipação intestinal predominante. A sua eficácia para homens com SII ainda não foi comprovada. A dose aprovada para tratamento da SII é de 8 mcg, 2 vezes ao dia (em comparação com 24 mcg, 2 vezes ao dia, para a constipação crônica). Nos ensaios clínicos realizados, a lubiprostona produziu um benefício clínico modesto – apenas 8% a mais de pacientes do que no grupo placebo. A lubiprostona está classificada dentro da categoria C para gravidez, e o seu uso deve ser evitado em mulheres em idade fértil.
Também discutidos previamente, a linaclotida e a plecanatida são agonistas do receptor guanililciclase C (GC-C) que promovem a ativação do CFTR no intestino delgado, com estimulação da secreção intestinal rica em cloreto. Ambos os fármacos foram aprovados para o tratamento de adultos com SII com constipação: linaclotida na dose de 290 mcg, 1 vez ao dia (em comparação com 145 mcg, 1 vez ao dia, para constipação crônica), e plecanatida 3 mg, 1 vez ao dia. Em ensaios clínicos, até 25% mais pacientes tratados com esses fármacos demonstraram melhora clínica significativa em comparação com o placebo. A linaclotida pertencia à categoria C na gestação, e ambos os fármacos são contraindicados para o tratamento de crianças.
Em virtude de seu alto custo e da falta de informação acerca de sua segurança e eficácia em longo prazo, a função desses fármacos no tratamento da SII com constipação intestinal permanece incerta. Nenhum dos fármacos foi comparado com outros laxativos de menor custo (p. ex., leite de magnésia).
c. Analgésico simples 
0. Sobre a cólica renoureteral: (4)
a. Definição e semiologia
A cólica renoureteral é um quadro de dor intensa, geralmente causado pela obstrução do trato urinário, mais frequentemente por cálculos renais (pedras nos rins) que se deslocam para os ureteres. Essa obstrução impede a passagem normal da urina, levando à distensão do rim e dos ureteres, ativando receptores de dor e causando os sintomas característicos.
Características da Dor
· Localização: Inicia na região lombar (flanco) e pode irradiar para o abdome inferior, virilha e genitais.
· Intensidade: Extremamente intensa, descrita como uma das dores mais fortes que uma pessoa pode sentir.
· Padrão: Surge de forma súbita, podendo vir em ondas (caráter cólico), alternando momentos de alívio e piora.
· Associação com Náuseas e Vômitos: A dor intensa pode desencadear sintomas gastrointestinais, como náusea e vômitos.
Outros Sintomas Comuns
· Hematúria (sangue na urina): Pode ocorrer devido à irritação causada pelo cálculo ao longo do trato urinário.
· Polaciúria e Disúria: Aumento da frequência urinária e desconforto ao urinar, especialmente se o cálculo estiver próximo da bexiga.
· Sudorese e Agitação: O paciente pode ficar inquieto, mudando constantemente de posição para tentar aliviar a dor.
Causas e Fatores de Risco
· Cálculos renais (litíase urinária), compostos principalmente por oxalato de cálcio.
· Baixa ingestão de líquidos.
· Dieta rica em sódio e proteínas.
· História familiar de litíase renal.
· Doenças metabólicas que predispõem à formação de cálculos.
b. Fisiopatologia
Na atualidade, a frequência da cólica renal é alta, e isso ocorre devido ao estilo de vida adotado pela população, como a má alimentação e o sedentarismo, os quais indiretamente levam a doenças como a obesidade, Diabetes Mellitus (DM) e Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS), que são fatores de risco para a ocorrência da cólica renal. Estudos mostram que a ingesta de alimentos ricos em açúcar e sódio levam a uma maior eliminação de ácido úrico, oxalato, fósforo e cálcio, os quais favorecem a formação de cálculos (TIZATTO LAP e MACHADO RAF, 2016).
Fisiopatologia da dor Inicialmente, ocorre a obstrução do ureter pelo cálculo. Logo após, o líquido preso ao cálculo provoca uma dilatação do ureter que ativa os receptores nervosos da lâmina própria. Devido a distensão do ureter, a atividade peristáltica aumenta, com intuito de eliminar o líquido bloqueado pelo cálculo. Entretanto, o aumento da peristalse aumenta a produção de ácido lático, o qual irá irritar as fibras nervosas do tipo A e C, aumentando a dor do paciente (GOMES J, et al., 2002). Ademais, com as lesões no lúmen acometidas pelo cálculo, há um aumento na produção de prostaglandinas, que acarreta um maior fluxo sanguíneo arterial do rim, aumentando a filtração glomerular. Dessa forma, o bacinete, os cálices e cápsula renal sofrem uma dilatação, desencadeando o aumento da dor quando a pressão intrapiélica ultrapassar os 65 cm de água (PINHEIRO JMC, 1999). A prostaglandina aumenta o fluxo glomerular pois possui função de inibir o hormônio antidiurético (ADH) fazendo com que o rim não reabsorva água e ela cause dilatação nas vias urinarias antes do cálculo (SILVA NRB, 2003). Fisiopatologia da formação do cálculo O desenvolvimento da litíase no aparelho urinário superior é um processo complexo e multifat orial. Hereditariedade, profissão, clima, nutrição, sexo, idade e raça são alguns dos fatores que influenciam essa patologia. Também pode acontecer se houver alterações no sistema urinário, como infecção urinária, malformações, fatores genéticos e desequilíbrios metabólicos (GOMES PN, et al., 2005).
A calculogênese é um fenômeno complexo que inclui uma série de etapas que se iniciam na supersaturação da urina e vão até a nucleação, crescimento e agregação de cristais, bem como a adsorção deste agregado ao urotélio, permitindo que novos cristais se unam ao cálculo e iniciem o crescimento do agregado. A presença de uma urina supersaturada é o primeiro passo na formação dos cristais urinários, sendo assim considerada como o evento inicial da litogênese. Na calculogênese existem substâncias promotoras e inibidoras da formação do cálculo. Dentre as promotoras nós temos o cálcio, o oxalato, o ácido úrico e a cistina. Já as substâncias inibidoras são o citrato, o pirofosfato, os glicosaminoglicanos, o m agnésio e a proteína de Tamm-Horsfall (FERRAZ RRN, 2015). O depósito de um único soluto em uma base de diferentes propriedades bioquímicas ocorre no mecanismo de nucleação heterogênea. A agregação do cristal é a somatória desses solutos ao núcleo, e epitax ia é o nome dado quando diferentes tipos de solutos passam por esse processo via radicais moleculares que se ligam (MISSIMA KM, et al., 2014). Após tudo isso teremos o processo de adsorção ao urotélio, o que permitirá a adesão de outros cristais, debris celulares e outras substâncias que irão aumentar o nicho. Com o tempo irá ocorrer uma exteriorização de todos esses nichos formados nas células tubulares e eles irão entrar em contato com a urina e então formar de fato o cálculo renal (FERRAZ RRN, 2015).
c. Clínica
A clínica da cólica renal geralmente se apresenta de maneira bem rica, ocorrendo de maneira súbita com forte dor lombar que pode irradiar para flancos, face interna da coxa, fossas ilíacas, testículos, uretra ou grande lábios, dependendo da localização do cálculo. Outros sintomas bem comuns são as náuseas e os vômitos devido à inervação esplâncnica do intestino e da cápsula renal (KORKES F, et al., 2009). Em relação às lesões que o cálculo causa nas vias urinárias, o paciente pode também apresentar urina rosada, ou seja, hematúria e ardência para urinar. É comum, também, retenção urinária, febre, calafrios e suor excessivo (COSTA BB e NOVO BN, 2017). Os sinais e sintomas apresentados pelo paciente em consonância com os exames de imagem, é essencial para o correto diagnóstico. O atendimento inicial do paciente com cólica renal deve ser direcionado para o alívio da dor e, conseguinte, dos sintomas associados. A Organização Mundial de Saúde (OMS) preconiza a utilização da escada analgésica (HERAZO MES, et al., 2020).
d. Diagnóstico
Os métodos de imagens mais utilizadospara a confirmação dos quadros de litíase são a Tomografia Computadorizada (TC), o raio-x de abdome e a ressonância magnética. Todos apresentam vantagens e desvantagens e é dever do médico a escolha do melhor método para investigação do quadro do enfermo, considerando as condições do local de trabalho e a característica de cada paciente (REGGIO E, et al., 2019).
e. Tratamento 
O paciente que chega na emergência com cólica renal, tem como principal característica a crise álgica aguda, sendo bastante intensa. O manejo adequado da dor deve ser realizado, com intuito de alívio do sintoma e diminuir o tempo de permanência na emergência. Normalmente, o profissional irá utilizar as seguintes drogas: antiespasmódicos, analgésicos não opioides, Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINEs) e narcóticos (GATTI MFZ, et al., 2013; KORKES F, et al., 2009). Para alcançar o efeito analgésico e anticolinérgico na musculatura lisa, a associação do brometo de Nbutilescopolamina com dipirona sódica (Buscopan composto®) por via endovenosa, é a mais utilizada. Porém, alguns serviços de saúde preconizam o uso somente dos analgésicos, devido os antiespasmódicos causarem distensão abdominal e obstipação intestinal. A utilização da dipirona é na seguinte posologia: 2g/dose, administrada a cada 6 horas, preferencialmente por via endovenosa (KORKES F, et al., 2009; PEDRO VCMLS, 2014). Os AINEs atuam bloqueando a arteríola aferente, reduzindo o ritmo de filtração glomerular, aliviando a dor do paciente. A Associação Europeia de Urologia indica a utilização dos AINEs como primeira linha. O diclofenaco e o cetorolaco são exemplos dessa classe de medicamentos, sendo o diclofenaco o mais estudado, garantindo sua segurança e eficácia. A administração do medicamento é feita por via parenteral, pois possui um tempo de ação mais rápido. Alguns efeitos adversos podem ser notados após o uso dos AINES, como as alterações do trato gastrointestinal, náuseas, dispepsia, diarreia, sangramentos e tonturas. Além disso, não devem ser usados quando existe risco ou deterioração da função renal e em gestantes (KORKES F, et al., 2009; PEDRO VCMLS, 2014). Em casos que a dor não consegue ser controlada com os medicamentos exemplificados acima, pode ser utilizado os opioides, que são medicamentos mais potentes. Essa classe de fármacos atua no sistema nervoso e podem apresentar alguns efeitos adversos, como tonturas, vômitos e dependência. Os narcóticos utilizados são o tramadol (50 a 100mg/dose), meperidina (1mg/kg) e a morfina (0,1mg/kg), intravenosos e a cada 4 horas. Como forma de aliviar os efeitos adversos desse medicamento, pode ser associados antieméticos (KORKES F, et al., 2009; PEDRO VCMLS, 2014). A Terapia Expulsória do Cálculo (TEC) conta com a promissora associação dos bloqueadores de canal de cálcio (nifedipina) e bloqueadores do receptor α-1Dadrenérgico (tansulosina) que atuam reduzindo o espasmo ureteral, o tônus da musculatura lisa ureteral, a frequência e a força do peristaltismo (PACHALY MA, et al., 2015). Outras condutas podem ser tomadas, como a utilização da desmopressina, apesar de carecer de estudos que comprovem sua funcionalidade. Em grupos que não podem ser utilizados AINEs, a drotaverina apresentou benefícios. Outros estudos demonstraram a acupuntura apresentando o mesmo efeito em relação com um analgésico intramuscular (PEDRO VCMLS, 2014; BULTITUDE M e REES J, 2012; TEICHMAN JMH, 2004).
Fonte: 
file:///C:/Users/admte/Downloads/10101-Artigo-112079-1-10-20220407.pdf
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