ciclo celular

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Ciclo Celular
- Algumas células se dividem rapidamente (células-tronco, epiteliais, meristema de plantas);
- Outras, raramente (hepatócitos, fibroblastos, endoteliais, células musculares lisas);
- Outras perdem capacidade de divisão (neurônios, células musculares estriada).
A frequência e a capacidade de divisão celular variam dependendo do tipo de célula e das funções específicas que desempenham no organismo. Esses padrões são determinados por fatores como necessidades fisiológicas, características do tecido e mecanismos moleculares que controlam o ciclo celular. Vamos analisar os casos citados:
1. Células que se dividem rapidamente (células-tronco, epiteliais, meristemas):
· Função regenerativa e de manutenção: Essas células precisam substituir outras que têm uma vida útil curta, como células da pele, intestino ou folhas das plantas.
· Células-tronco: Possuem a capacidade de se dividir rapidamente para gerar células especializadas, mantendo a homeostase e reparando tecidos.
· Células epiteliais: Protegem superfícies internas e externas, frequentemente expostas a desgaste e danos, exigindo alta taxa de renovação.
· Meristemas (em plantas): São regiões de crescimento ativo, essenciais para o desenvolvimento e reparo da planta.
2. Células que se dividem raramente (hepatócitos, fibroblastos, células endoteliais, musculares lisas):
· Hepatócitos (fígado): Embora o fígado tenha alta capacidade regenerativa, em condições normais, os hepatócitos entram em quiescência (G0), pois a divisão celular não é constantemente necessária.
· Fibroblastos: São ativados principalmente em resposta a lesões para formar tecido conjuntivo, mas fora disso permanecem em G0.
· Células endoteliais e musculares lisas: Dividem-se raramente porque mantêm a estrutura dos vasos e órgãos. A regeneração só ocorre em resposta a estímulos específicos, como lesões ou estresse mecânico.
3. Células que perdem a capacidade de divisão (neurônios, células musculares estriadas):
· Neurônios: Após a diferenciação, os neurônios saem permanentemente do ciclo celular (em G0). Isso ocorre porque sua função especializada na transmissão de sinais elétricos requer estabilidade estrutural e funcional, incompatível com divisão celular.
· Células musculares estriadas (esqueléticas e cardíacas): São altamente especializadas para contração e, como os neurônios, precisam de estabilidade. Regenerações limitadas, como no coração, dependem de células-tronco ou mecanismos secundários.
Fatores determinantes:
· Genes reguladores: Diferentes tipos celulares possuem níveis variados de expressão de genes como ciclina, CDKs e inibidores do ciclo celular, que controlam a entrada na divisão.
· Função e demanda: Tecidos de alta rotatividade (epitélio, sangue) precisam de renovação constante, enquanto tecidos estáveis (músculos, cérebro) priorizam a manutenção funcional.
· Microambiente: Sinais do microambiente, como fatores de crescimento, nutrientes e estresse, influenciam o ciclo celular.
Células-tronco se dividem continuamente responsáveis pela reposição de outras células em tecidos de alta renovação.
Hepatócitos se dividem raramente grande capacidade regenerativa podem entrar no ciclo celular rapidamente em resposta a danos.
Ciclo celular e mitose
1. Fase S (síntese de DNA):
· Nesta fase, o material genético da célula (DNA) é duplicado. Isso garante que as duas células-filhas geradas na divisão celular tenham uma cópia completa e idêntica do DNA da célula-mãe;
· Durante a replicação (síntese de DNA), enzimas como a DNA polimerase desempenham papéis essenciais na síntese de novas fitas de DNA;
· A célula também começa a duplicar os centríolos, que são essenciais para a divisão celular.
2. Intervalo entre a mitose e a fase S (fase G1):
· A fase G1 é um período de intensa atividade metabólica e crescimento celular;
· A célula aumenta de tamanho, sintetiza proteínas e organelas necessárias para se preparar para a duplicação do DNA;
· Durante esta fase, a célula verifica se o ambiente está favorável e se há nutrientes e sinais externos suficientes para prosseguir no ciclo Ponto de restrição ocorre, é o momento que a célula decide se continua o ciclo celular ou entra na fase G0, caso não receba os estímulos adequados.
3. Intervalo entre fase S e mitose (G2):
· A célula continua a crescer e sintetiza proteínas, especialmente aquelas envolvidas na divisão celular preparando os componentes necessários para a divisão celular, como os microtúbulos que formam o fuso mitótico;
· Aqui ocorre a verificação do DNA replicado, corrigindo possíveis erros (reparo do DNA).
4. Mitose (fase M):
· É a fase de divisão celular propriamente dita;
· Divide-se em etapas (prófase, metáfase, anáfase e telófase) e finalizada pela citocinese, onde ocorre a separação física do citoplasma.
5. Fase G0 (estado de quiescência):
· Algumas células entram em G0, uma fase fora do ciclo celular, onde permanecem metabolicamente ativas, mas sem se dividir;
· É comum em células especializadas (como neurônios) ou em células que aguardam sinais externos para reentrar no ciclo.
- Ciclo celular dividido em 4 fases + G0 (fora do ciclo).
Eventos no ciclo celular
O ciclo celular é controlado por uma combinação de fatores internos e externos. Aqui estão os principais aspectos:
1. Dependência do microambiente e nutrientes:
· A célula precisa de um ambiente favorável para progredir no ciclo, incluindo disponibilidade de nutrientes, sinais de crescimento e condições ambientais adequadas (como temperatura e pH);
· Em condições desfavoráveis, a célula pode entrar na fase G0 ou ativar mecanismos de apoptose (morte celular programada).
2. Necessidade de crescimento antes da divisão:
· Antes de uma célula se dividir, ela deve crescer o suficiente para garantir que as células-filhas tenham um tamanho adequado e organelas suficiente;
· O crescimento ocorre principalmente durante as fases G1 e G2, com produção de componentes celulares essenciais.
3. Tarefas ordenadas e sequenciais:
· O ciclo celular é controlado por uma série de mecanismos regulatórios que garantem que as fases ocorram na ordem correta;
· Cada fase só começa após a conclusão e verificação da fase anterior;
· Complexos de ciclina-CDK (quinases dependentes de ciclinas) são os principais reguladores que ativam e desativam os processos do ciclo celular.
4. Sinais estimulatórios e inibitórios:
· Estimulatórios: Fatores de crescimento, hormônios e estímulos externos podem induzir a célula a entrar no ciclo celular ou progredir para a próxima fase;
· Inibitórios: incluem mecanismos de checagem que interrompem o ciclo se forem detectados erros, como danos no DNA. Proteínas como p53 e p21 desempenham papéis cruciais na regulação negativa, promovendo reparo ou apoptose.
Controle do ciclo celular (CC)
- 1970: ovócitos (meiose) contém fatores que podem induzir a divisão de outros ovócitos imaturos;
- Injeção com 5% do citoplasma era suficiente para estimular a meiose em outras células (foi chamado de MPF, Fator Promotor da Maturação);
- Foi demonstrado que MPF estava presente em todas as células em divisão (mitose ou meiose);
- Fator Promotor de Mitose ou de fase M (novo nome);
- A atividade do MPF apresentava oscilações, aumentando sempre antes das divisões;
- Não há progressão do CC sem síntese proteica (MPF é uma proteína);
- Imaginou-se que o MPF fosse sintetizado periodicamente no ciclo celular (é produzido quando a célula se prepara para a divisão);
- 1980: classe de proteína apresentava padrão cíclico de expressão (ciclinas) nome genérico;
Controle do CC: leveduras
- Descoberta de linhagem mutante sensíveis a temperatura;
- Mutante do ciclo celular, ou mutante CDC (Cell Division Cycle).
MPF
- Estudos em Schizosaccharomyces pombe (levedura de fissão, fungo) identificaram o CDC2;
- Foi demonstrado que humanos apresentam o mesmo gene (p34);
- 1988: purificação de MPF duas proteínas: proteína cinase (p34cdc2) e ciclina B (depois chamada CDK1);
- A p34cdc2/CDK1 é encontrada em todos eucariotos;
- MPF passou a ser conhecido como complexo CDK-ciclina;- Há ciclina A e B: ciclinas diferentes responsáveis por diferentes fases do ciclo celular;
- Melhor analogia: ciclo da máquina de lavar;
- A divisão se limitava a fase G1, chegava até ela, mas não progredia;
- MPF pico de produção depois desaparece;
Controle do Ciclo
- Ciclo celular responde a sinais internos e externos;
- Levedura: um dos sinais capazes de modular o crescimento é a limitação de nutrientes (G1);
- Falta de nutriente causa bloqueio do ciclo em G1, chamado start.
Ponto de restrição (R)
- Animais de sangue quente: boa disponibilidade de nutrientes e temperatura;
- Fatores de crescimento são os principais reguladores do ciclo celular;
- Células embrionárias de ave: independentes de fatores exógenos e comprometidas com replicação de DNA em um ponto de G1 (está acontecendo a mesma coisa que levedura, precisa de estímulo até certo ponto, depois não tem mais como voltar atrás);
- Chamado ponto de restrição, equivalente ao start em leveduras (é uma janela de 4 horas após a mitose, onde a célula é responsiva a sinais externos);
- Para a divisão ocorrer, precisará de 2 proteínas: ciclina e CDK;
- A progressão do ciclo celular pode ser interrompida no início de G1 se ocorrer privação de estímulos (hormônios/fatores de crescimento);
- R então separa duas partes de G1: dependência para independência (comprometimento com divisão);
- Em G1 as células decidem se progridem no ciclo (se dividem) ou saem do ciclo e ficam quiescentes (inativas, repouso);
- Estágio G0: fase onde a célula inicia diferenciação (fora do ciclo celular);
- Bloqueio ou atraso no ciclo celular: falta de sinais apropriados é resultado dos pontos de verificação.
Regulação do ciclo celular
- Existem 3 pontos de checagem (na maioria das células eucariotas);
· Em G1: start ou ponto de restrição célula se compromete a entrar no ciclo e duplicar cromossomos;
· Na transição entre G2/M: controle acionam eventos iniciais da mitose;
· Transição entre metáfase para anáfase: controle estimulam a separação das cromátides irmãs e término da mitose.
Características dos sistemas de controle do ciclo celular
- Fosforilação e desfosforilação capaz de ativar ou desativar proteínas e enzimas, respectivamente.
- Adição de grupos fosfato: cinases;
- Remoção fosfatase;
- Atividade de cinases e fosfatases ocorre de forma cíclica;
- Atividade das cinases do ciclo celular é dependente de ciclinas formam complexos (cinases dependentes de ciclinas ou CDKs);
- Precisa de 1CDK e 1 ciclina para cada fase (complexo);
- Ciclinas têm meia vida curta. Complexos CDKs formados são inativados;
- CDKs: regulados por cinases ativados, cinases inibidoras e fosfatases ativadoras;
Complexos CDKs – ciclinas
- Leveduras: única CDC28/p34cdc2 interagem com diferentes ciclinas;
- Em mamíferos há múltiplos CDKs e ciclinas;
- Pontos de controle:
· Produção dos CDKs;
· Ativação/inativação dos CDKs;
- Há ciclinas diferentes e CDKs diferentes;
Proteína Rb e ponto de restrição
- Anterior a R: pRb não fosforilada ou hipofosforilada (ativada se ligar ao fator de transcrição);
- Desativada se fosforilada;
Fator promotor de fase S (SPF)
- Passado o ponto R: célula compromete-se a replicar DNA;
- Complexo SPF (CDK2/ciclina E) necessário para a síntese ocorrer;
- Atividade do SPF: ativar proteínas localizadas na origem de replicação e recrutar outras para iniciar o processo;
- Fosforilação na origem de replicação, seria para garantir que DNA replique uma única vez;
- Desfosforilação ao final da mitose (disponível para novo ciclo);
- Mitógenos: estimulam a divisão.
* Para cada acelerador, há um freio!
Fosforilação inibitória e proteínas inibitórias do ciclo celular
- Ativação e inibição são moduladas por proteínas inibitórias;
- 2 famílias de proteínas inibitórias: KIP e INK4
Detecção de danos no DNA após S
- Função: coordenar a progressão do ciclo, sua parada, ou iniciar o processo de morte celular;
- P53 é ativada: controle de qualidade na replicação do DNA. Se ela estiver mutada, quase certeza que vai ter tumor em algum ou vários lugares.
- Proteínas secretadas, ligadas a membrana;
- Células lábeis (se dividem rapidamente), estáveis (raramente se dividem) e permanentes (não se dividem).
- Células competem por proteínas sinalizadoras extracelulares;
- Miostatina normalmente inibe proliferação de mioblastos;
- Deleção do gene: crescimento acima do normal.
(a) p53 Normal:
· Quando há danos no DNA (ou outras anormalidades, como hipóxia), o gene p53 é ativado.
· O p53 pode:
· Induzir a parada do ciclo celular, permitindo que o DNA danificado seja reparado. Após o reparo, o ciclo celular é reiniciado.
· Caso o dano seja irreparável, o p53 ativa o processo de apoptose (morte celular programada), eliminando as células defeituosas.
· Esse mecanismo ajuda a prevenir a formação de tumores.
(b) p53 Mutado:
· Quando o p53 sofre mutação, ele perde a capacidade de:
· Parar o ciclo celular.
· Induzir a apoptose.
· Como resultado, células com DNA danificado continuam se dividindo de maneira descontrolada, o que pode levar à formação de câncer.
Observações complementares:
· A parte inferior da imagem destaca que mutações no gene p53 estão associadas a mais de 50 tipos de tumores, incluindo cânceres em órgãos como mama, pulmão, cólon, bexiga, fígado, pele, entre outros.
· A micrografia apresentada ao lado da descrição do p53 mutado provavelmente ilustra células tumorais em divisão descontrolada.
Papel dos sinais extracelulares na regulação do crescimento, divisão e sobrevivência celular
1. Unicelulares:
· Nessas células, o crescimento e a divisão ocorrem o mais rápido possível, dependendo dos nutrientes disponíveis no ambiente.
· O processo é menos regulado por sinais externos, pois o objetivo principal é maximizar a sobrevivência e a reprodução.
2. Multicelulares:
· Diferentemente das unicelulares, as células multicelulares dividem-se apenas quando o organismo precisa de mais células, como durante o crescimento ou reparação de tecidos.
· Esse controle é realizado por sinais extracelulares, garantindo que o número e o tamanho das células estejam adequados às necessidades do organismo.
3. Regulação por sinais extracelulares:
Como os sinais extracelulares controlam o destino celular:
· Sobrevivência: Sinais extracelulares mantêm as células vivas, inibindo a apoptose.
· Crescimento e Divisão: Sinais promovem o crescimento celular e o aumento da divisão, quando necessário.
· Diferenciação: Sinais induzem a especialização celular para funções específicas no organismo.
· Morte Celular: Na ausência de sinais de sobrevivência ou sob estímulos específicos, as células entram em apoptose, o que é essencial para remover células desnecessárias ou danificadas.
Ciclo Celular:
· G₁ (Gap 1): Crescimento da célula e duplicação de organelas. Aqui, a célula verifica danos no DNA (checkpoint G₁/S).
· S (Síntese): Duplicação do DNA.
· G₂ (Gap 2): Crescimento adicional e preparação para a divisão celular. Há um checkpoint para verificar danos ou duplicação incompleta do DNA (checkpoint G₂/M).
· M (Mitose): Divisão celular, separação dos cromossomos e formação de duas células-filhas.
G₀ (Quiescência ou Senescência):
· O estado G₀ é uma fase de "repouso", onde a célula sai temporariamente ou permanentemente do ciclo celular. Isso ocorre quando não há estímulo mitogênico (como fatores de crescimento). A reversibilidade do G₀ depende do tipo celular:
· Células Lábis: Dividem-se rapidamente e podem retornar ao ciclo (ex.: células-tronco, epiteliais).
· Células Estáveis: Dividem-se raramente, mas podem ser reativadas (ex.: hepatócitos, células musculares lisas).
· Células Permanentes: Não se dividem novamente (ex.: células musculares estriadas, neurônios).
Ponto R (Restrição):
· No final da fase G₁, a célula decide se prossegue no ciclo celular ou entra no estado G₀, dependendo de estímulos externos (como mitógenos) e integridade celular.
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