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03/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente INTERAÇÃO DROGA NUTRIENTE UNIDADE 1 - FARMACOLOGIA E FARMACOCINÉTICA Autoria: Valker Araujo Feitosa - Revisão técnica: Henrique Bridi 1/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente 2/2812:13 Interação droga nutriente Introdução Vamos começar esta unidade abordando os conceitos fundamentais relacionados à farmacologia, com destaque para os fatos históricos e as principais personalidades envolvidas para seu estabelecimento científico, assim como sua importância na formação básica dos estudantes e profissionais das áreas de ciências biológicas e da saúde. Para isso, serão propostas algumas reflexões: a chegada dos fármacos aos locais adequados e em quantidades suficientes para os efeitos terapêuticos desejados dependem de quais fenômenos? Qual o caminho percorrido pelos fármacos desde o momento da entrada até a saída do organismo? Como os fármacos superam as dificuldades impostas pelas barreiras biológicas nos organismos? Para tanto, serão apresentados os conceitos relevantes envolvidos na fase biofarmacêutica de desenvolvimento dos medicamentos. Em uma interface com a prática clínica, também serão apresentadas as principais formas farmacêuticas e as vias de administração dos medicamentos, destacando suas vantagens e desvantagens. Além disso, serão descritas as etapas farmacocinéticas: absorção, distribuição, metabolização e excreção dos fármacos e seus metabólitos. Veremos, também, a importância desses conceitos aplicados ao uso racional de medicamentos buscando reduzir os erros e os riscos associados, bem como evitar as reações indesejadas e as interações entre fármacos e entre fármacos e alimentos/nutrientes. Vamos lá? Acompanhe esta unidade com atenção e bons estudos! 1.1 Conceitos básicos em farmacologia A farmacologia como ciência dedicada ao estudo do uso e da ação dos fármacos é fundamental para a formação profissional dos estudantes nas ciências biológicas e da saúde. Nesta unidade, iremos abordar os conceitos básicos dos fármacos e medicamentos. Estudaremos os mecanismos de absorção, biodisponibilidade, distribuição, biotransformação e eliminação. Os mecanismos de ação e os efeitos colaterais dos principais fármacos disponíveis na terapêutica, com relevância para as interferências laboratoriais e alterações fisiológicas, também serão abordados. A palavra "farmacologia" tem sua origem no grego (pharmakon); portanto, seu significado está relacionado ao estudo dos fármacos em seu sentido mais amplo, ou seja, ao entendimento dos efeitos das substâncias bioativas nos organismos (SOARES, 2017). 3/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente VOCÊ QUER LER? o artigo "Farmacologia no século XX: a ciência dos medicamentos a partir da análise do livro de Goodman e Gilman" apresenta e analisa a evolução do ensino da farmacologia por meio das edições desse livro (BRUNTON; HILAL-DANDAN; KNOLLMAN, 2019), utilizado e reconhecido como referência para estudantes e profissionais das áreas de ciências biológicas e da saúde. Vale a pena a leitura para se aprofundar no assunto! Disponível no link: A história da farmacologia se confunde com a própria história da humanidade. Registros indicam que desde a Pré-História, o ser humano já utilizava produtos de origem natural, especialmente os vegetais, animais e minerais, para curar e aliviar as doenças (SOARES, 2017; BRUNTON; HILAL-DANDAN; KNOLLMAN, 2019). A figura "História da farmacologia" destaca eventos históricos marcantes relacionados ao estabelecimento da farmacologia como ciência. Nesse sentido, o Papiro de Ébers é um dos documentos mais antigos relacionados às bases da farmacologia. Fisicamente, é um rolo de 110 páginas com cerca de 20 metros de comprimento, subdividido em 877 seções e encontra-se guardado na biblioteca da Universidade de Leipzig, na Alemanha. Recebeu esse nome em homenagem ao monge alemão Georg Ebers, que o adquiriu em 1873, editou-o e o apresentou à sociedade. 4/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente Data Fato/Evento/Marco 1550 a.C Papiro de Ébers - Antigo Egito: Primeira farmacopeia conhecida, contém mais de 7 mil substân- cias medicinais em mais de 800 formulações. 134 63 a.C. VI - Rei do Ponto: Considerado o primeiro farmacólogo experimental, injetando em si mesmo gradualmente pequenas doses de venenos para se tornar imune (mitridatismo). Pedaneo Dioscórides Conhecido como pai da Farmácia e fundador da Farmacognosia: descre- veu cerca de 600 plantas medicinais, 35 fármacos de origem animal e 90 fármacos de origem mi- neral em sua obra De matéria medica. 122 199 d.C. Claudio Galeno - Médico grego: Acreditava que as doenças atacavam vários órgãos e por isso eram necessários vários medicamentos para o tratamento. 1493 - 1541 Paracelso - Médico e alquimista Conhecido como o pai da Farmacologia e da Toxi- cologia, acreditava que um único medicamento poderia curar as doenças de acordo com a norma contrária "contrariis curantur". 1783 1855 François Magendie - Médico francês: Desenvolveu métodos de Fisiologia e Farmacologia, intro- duzindo substâncias importantes como a estricnina e o ópio. Também foi pioneiro nos estudos de absorção dos fármacos. 1852-1925 John Langley - Farmacologista britânico: Em 1905, propôs conceito de receptores para os me- diadores químicos. Quadro 1 - História da farmacologia Fonte: Adaptado de SOARES, 2017. #PraCegoVer: quadro contendo o histórico dos principais registros e personalidades ligadas à evolução da farmacologia ao longo do tempo: Papiro de Ébers, Mitrídates VI, Pedaneo Dioscórides, Claudio Galeno, Paracelso, François Magendie, John Langley. A farmacologia pode ser dividida em algumas áreas de acordo com os objetos específicos de estudo. Entre elas, destacam-se: farmacocinética, farmacodinâmica, farmacogenética, toxicologia entre outras. 5/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente VOCÊ CONHECE? Você conhece o autor da famosa frase: "Dosis sola facit venenum" (Tradução: "A dose faz o veneno"), publicada em 1538? Variações na interpretação da frase: "A diferença entre o remédio e o veneno é a dose", "Todas as substâncias são venenos; não existe uma que não seja veneno", "A dose certa diferencia um veneno de um remédio". Essa frase é de Phillipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim, que utilizava o pseudônimo Conheceremos, a seguir, os termos fundamentais referentes à farmacologia, entre os quais se destacam os conceitos de remédios, medicamentos, fármacos, drogas, excipientes, formulações farmacêuticas e formas farmacêuticas. 1.1.1 Existe diferença entre remédio e medicamento? Sim! Para a farmacologia, os conceitos que diferenciam remédio de medicamento são fundamentais. Remédio (do latim remedium, de re = realmente + mederi = curar) é um termo amplo que representa qualquer recurso benéfico para curar, aliviar ou melhorar os sinais e os sintomas das enfermidades. Por exemplo: repousar, dormir, psicoterapia, fisioterapia, massagem, atividades físicas, lazer, oração, conversa, alimentação adequada, suplementos alimentares e até mesmo uma cirurgia ou um medicamento (GOMES; REIS, 2001). Assim, remédio representa tudo o que cura, algo benéfico, que traz uma melhora ou cura das enfermidades. Por outro lado, medicamento (do latim medicamentum, de medicare = curar) é um termo mais restrito e refere-se às substâncias bem definidas com efeitos benéficos destinados a: prevenção, diagnóstico, mitigação, tratamento ou cura das doenças nos seres vivos. Os medicamentos são caracterizados como preparações farmacêuticas, que passaram por um processo de produção em farmácias, indústrias ou hospitais. Os medicamentos devem atender a especificações técnicas e estão sujeitos à legislação específica (ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2013). É importante destacar que os medicamentos podem ser considerados e utilizados como remédios, mas nem todo remédio é, necessariamente, um medicamento. Segundo Gomes e Reis (2001), os medicamentos podem ser agrupados de acordo com as seguintes finalidades ou ações esperadas: Os medicamentos podem ser utilizados para prevenção de doenças. Neste grupo, Prevenir estão incluídos: soros, vacinas, antissépticos, complementos vitamínicos, minerais, enzimáticos, profiláticos da cárie, entre outros. 6/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente Neste grupo, estão incluídos os medicamentos com a finalidade de auxiliar o diagnóstico de doenças assim como avaliar o funcionamento do organismo. Diagnostic Exemplos: agentes de contraste para ultrassonografia e ressonância magnética ar nuclear, soluções para exames oftalmológicos (dilatação e/ou paralisação da pupila), entre outros. A maioria dos medicamentos disponíveis na terapêutica é utilizada para alívio dos Aliviar sinais e sintomas das doenças (isto é, cuidados paliativos), por exemplo: contra dor, febre, inflamação, tosse, coriza, vômito, náusea, ansiedade, insônia, entre outros. São os medicamentos direcionados para eliminar as causas das doenças ou para corrigir alguma disfunção patológica. Exemplos: antibióticos, antiprotozoários, Curar suplementos hormonais, vitamínicos, minerais e enzimáticos, quimioterápicos, entre outros. Modificar Medicamentos utilizados com a finalidade de alterar alguma situação específica no o estado organismo, por exemplo, a utilização de anticoncepcionais. fisiológico Assim, o sucesso terapêutico do tratamento das doenças muitas vezes depende da escolha correta do medicamento, levando à prevenção, à reversão ou à atenuação dos processos fisiopatológicos. 1.1.2 Qual a composição dos medicamentos? Do ponto de vista químico, os medicamentos são compostos por um componente com ação farmacológica (responsável pelo efeito terapêutico desejado), de origem natural ou sintética, e por agentes não medicinais, ou seja, terapeuticamente inertes. Os componentes responsáveis pelo efeito farmacológico são conhecidos como "fármacos, princípios ativos ou substâncias ativas" e representam o principal constituinte do medicamento (ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2013; GOMES; REIS, 2001). Algumas vezes, esses componentes ativos também podem ser denominados drogas, que representam quaisquer substâncias químicas que produzem alterações benéficas ou maléficas aos organismos vivos. Dessa forma, quando se refere aos fármacos e medicamentos, evita-se a utilização da palavra "droga", já que esse termo é preferencialmente utilizado para se referir às substâncias ilícitas, também conhecidas como "drogas de abuso", por exemplo, cocaína, heroína, ecstasy, LSD, inalantes etc. Droga (do francês antigo drougue) foi o termo utilizado inicialmente para se referir aos produtos medicinais preservados e armazenados em barris. Do ponto de vista biomolecular, os fármacos são moléculas com estruturas químicas bem definidas que interagem com componentes específicos nos organismos ou microrganismos, induzindo alterações bioquímicas, celulares e fisiológicas. Por sua vez, os receptores farmacológicos são macromoléculas, normalmente proteínas, que, quando ligados a determinados fármacos, induzem essas alterações no organismo. Assim, a resposta biológica de um fármaco é o resultado de suas interações com os receptores farmacológicos (ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2013; GOMES; REIS, 2001). 7/2812:13 Interação droga nutriente VOCÊ SABIA? Você sabe como os fármacos e os medicamentos são "batizados"? Os fármacos e os medicamentos podem ser conhecidos pelos nomes químico, genérico e comercial. o nome químico de cada fármaco leva em consideração sua estrutura e grupamentos funcionais, seguindo as recomendações da IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry). Já os fármacos descritos nas embalagens dos medicamentos são identificados pelo seu nome genérico, seguindo a Denominação Comum Brasileira (DCB) ou Denominação Comum Internacional (DCI). Os nomes comerciais dos medicamentos, por sua vez, são nomes fantasia, muitas vezes com apelo de marketing, criados pelas indústrias farmacêuticas que os produzem (SOARES, 2017). Desse modo, um mesmo fármaco/medicamento pode ser encontrado com diferentes nomes comerciais, conforme exemplo da figura "Ácido evidenciando que esse fármaco possui diversos nomes comerciais, sendo que o primeiro registrado foi a pela Bayer. Adicionalmente, o ácido acetilsalicílico também pode ser encontrado em diversos medicamentos genéricos. 8/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente Nome genérico Nome químico Nome comercial® -Indústria Ácido acetilsalicílico Ácido 2-hidroxibenzoico Aspirina - Bayer AAS - Sanofi-Aventis Alidor - Sanofi-Aventis Analgesin - Teuto AS-Med Medquímica Bufferin - Novartis CAAS SEM OH Cardio AAS - Sigma Melhoral Infantil - HYPM - Sobral Dormec IMEC Ecasil 81 Biolabab Salicetil - Brasterápica Sedaive Vitapan Aceticil Cazi Antifebrim - Royton Asetisin - Pharlab Febridor - Globo Figura 1 - Ácido acetilsalicílico Fonte: Elaborada pelo autor, 2020. #PraCegoVer: figura representativa da estrutura química, nome químico e nomes comerciais e fornecedores de medicamentos compostos pelo ácido acetilsalicílico (nome genérico). Os fármacos são substâncias raramente administradas em sua forma isolada ou pura. Para administração dos fármacos, é necessário associá-los com outros componentes auxiliares sem ação farmacológica própria, conhecidos como adjuvantes farmacêuticos ou excipientes, que podem ser sólidos, pastosos ou líquidos. Os excipientes solubilizam, suspendem, aumentam a viscosidade, diluem, emulsificam, estabilizam, conservam, colorem, flavorizam, auxiliam na manipulação e na fabricação, além de facilitarem a administração dos fármacos. Os diferentes excipientes utilizados para a produção de medicamentos permitem que um mesmo fármaco seja apresentado em diversas preparações ou formas farmacêuticas (ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2013; GOMES; REIS, 2001). 9/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente VOCÊ SABIA? Você sabia que a palavra placebo vem do latim e significa "agradarei"? Nesse sentido, o medicamento placebo possui todos os componentes do medicamento original menos o princípio ativo. Os medicamentos placebos são muito utilizados em estudos clínicos, como controle, para testar a eficácia dos medicamentos que contêm princípio ativo. Em conjunto, os fármacos e os excipientes formam uma formulação farmacêutica, na qual todos os componentes estão incorporados. Por sua vez, uma mesma formulação farmacêutica pode estar fisicamente apresentada em diferentes formas farmacêuticas, que são acondicionadas e identificadas em embalagens apropriadas (primárias e/ou secundárias) e devidamente acompanhadas de uma bula informativa. Por fim, todos esses componentes agrupados caracterizam um medicamento propriamente dito (ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2013; GOMES; REIS, 2001). 1.2 Fase biofarmacêutica A fase biofarmacêutica estuda os aspectos relacionados à liberação e à dissolução dos fármacos a partir da forma que o medicamento foi produzido até sua efetiva absorção pelo organismo. A liberação do fármaco pode ser rápida ou lenta, dependendo da composição e da tecnologia empregada nas formulações e fórmulas farmacêuticas. Esta etapa também depende da interação entre o medicamento e o meio biológico que está em contato. Já a dissolução do fármaco nos meios biológicos, predominantemente aquosos, é uma etapa determinante para a absorção dos fármacos pelo organismo. A seguir, vamos estudar e entender as influências que as formas farmacêuticas e as vias de administração dos medicamentos exercem sobre a liberação e a dissolução dos fármacos, e como esses conceitos estão associados à absorção e à biodisponibilidade dos fármacos. 1.2.1 Formas farmacêuticas As formas farmacêuticas estão relacionadas às características físicas de como os medicamentos são apresentados ao consumidor. Como dito antes, a maioria dos fármacos é instável ou inviável de ser administrada isoladamente nos organismos. Assim, eles são incorporados em formulações farmacêuticas estáveis que possuem características sensoriais/organolépticas (por exemplo sabor, odor e cor) agradáveis e uma dose padronizada03/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente de fácil administração. Dessa forma, garantem aos usuários segurança e a ação farmacológica desejada do medicamento (ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2013; GOMES; REIS, 2001). mercado oferece muitos medicamentos com o mesmo princípio ativo, mesmo nome comercial e, frequentemente, com diversas formas farmacêuticas. Um dos principais motivos para que as indústrias farmacêuticas apresentem os fármacos em diversas formas farmacêuticas é o tempo para o início da ação do medicamento. Os medicamentos apresentados na forma de soluções têm um início de ação rápido se comparados aos comprimidos ou cápsulas, pois não precisam passar pela fase de dissolução. Logo, estão diretamente disponíveis para a absorção pelo organismo. Os medicamentos produzidos na forma de injetáveis para a via intravenosa têm um início de ação extremamente rápido, porque não precisam ser absorvidos pelo organismo (PIVELLO, 2014). A incorporação dos fármacos em fórmulas farmacêuticas é feita pelo emprego de técnicas farmacêuticas, que permitem obter uma forma farmacêutica para ser administrada pela via corporal desejada (que iremos ver a seguir), considerando fatores como: 1 Características físicas e químicas dos fármacos. 2 Fatores tecnológicos para produção. 3 Interações com adjuvantes/excipiente (substâncias auxiliares "inertes"). 4 Interações com componentes biológicos. 5 Via de administração. 6 Rapidez do efeito desejado. 11/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente Alguns motivos para produção e escolha das formas farmacêuticas incluem: a necessidade de liberação mais rápida ou mais lenta dos princípios ativos; a pretensão de liberação dos fármacos em órgãos específicos (estômago, intestino, cólon); a instabilidade dos fármacos em determinadas vias (estomacal); comodidade; praticidade e facilidade de transporte; a necessidade de evitar gosto desagradável e até mesmo apelos de marketing (PIVELLO, 2014). Os fármacos e os adjuvantes/excipientes devem ser compatíveis uns com os outros para produzir um medicamento que seja estável, eficaz, atrativo, fácil de manipular/administrar e seguro (ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2013; GOMES; REIS, 2001). Cada forma farmacêutica é única em suas características físicas e farmacêuticas, e um mesmo fármaco pode ser incorporado em diferentes formas farmacêuticas. A seguir, estão listadas, no quadro "Aspectos físicos, vias de administração e características das principais formas farmacêuticas disponíveis na terapêutica", as principais formas farmacêuticas, classificadas de acordo com o estado físico (sólido, líquido e semissólido) e com as vias preferenciais de administração. 12/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente Forma farmacêutica Aspecto físico Vias de administração Características Pós e granulados Sólido Oral, sublingual, Partículas finas ou aglomerados. Ex.: Pós efervescentes nasal, vaginal Cápsulas gelatinosas Sólido Oral, retal No seu interior, há pós e granulados, podem possuir revesti- duras mento externo gastrorresistente Cápsulas moles Sólido Oral No seu interior, há substâncias líquidas ou pastosas Comprimidos, drágeas Sólido Oral, sublingual, Obtidos pela compressão de partículas sólidas e pastilhas vaginal Supositórios Sólido Retal Produzidos a partir de bases oleosas (manteiga e óleos vege- tais) ou base aquosas (polietilenoglicol ou gelatina glicerinada) Óvulos Sólido Vaginal Formulados à base de polietilenoglicol ou gelatina glicerinada, pode ser adicionado agente tamponante para manter pH em torno de 4,5 Soluções Líquido Oral, parenteral Mistura de um sólido ou líquido com um solvente (aquoso ou (injetável), oftálmica oleoso) (colírios), auricular, nasal, vaginal Xaropes Líquido Oral Sabor doce e viscosos, constituídos principalmente por açú- cares dissolvidos em água Elixires Líquido Oral Preparações contendo certa proporção de álcool 50%), de xarope e/ou glicerina Colutórios Líquido Oral Preparações viscosas, contendo glicerina, xarope ou mel, para aplicações em mucosas da boca ou garganta Suspensões Líquido Oral, nasal Fármacos dispersos (não solubilizados) em um líquido Aerossóis Líquido pulmonar, Possuem um gás comprimido ou liquefeito (propelente), que vaginal permite a administração na forma e vapor ou dispersão gasosa Enemas Líquido Retal Destinados à limpeza dos intestinos, contêm geralmente fosfa- tos, glicerina, óleo mineral e surfactantes Loções Líquido Cutânea Contêm pós finos ou líquidos dispersos em outros líquidos. De- vem ser vigorosamente agitadas antes do uso Chás Líquido Oral, cutânea Extração aquosa de vegetais Extratos fluidos Líquido Oral, cutânea Obtidos de vegetais ou animais por extração com líquidos apropriados ou por dissolução dos extratos secos. Linimentos Líquido Cutânea Soluções ou emulsões, oleosas ou alcoólicas, destinadas à fricção sob a pele. Emulsões Líquido/ Oral, cutânea, auricu- Dispersão de duas fases imiscíveis, uma de natureza hidrofílica Semissólido lar, vaginal (fase aquosa) e outra de natureza lipofílica (fase oleosa), estabi- lizadas por agente emulsionantes (surfactantes) Pomadas/Cremes/ Géis Semissólido Cutânea, nasal, Preparações homogêneas para uso externo, podem ser dividi- oftálmica, vaginal e das em: retal bases hidrofóbicas (oleosas) bases de adsorção bases de emulsão (cremes) bases (géis) Pastas Semissólido Cutânea Semelhante às pomadas, porém contêm elevada quantidade de material sólido Quadro 2 - Aspectos físicos, vias de administração e características das principais formas farmacêuticas disponíveis na terapêutica Fonte: Adaptado de ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2013; GOMES; REIS, 2001. 13/2812:13 Interação droga nutriente #PraCegoVer: o quadro apresenta as principais características das formas farmacêuticas classificadas pelo aspecto físico: sólidos; líquidos; semisólidos e emulsões. É importante salientar que, para cada via de administração, existem formas farmacêuticas próprias, com composição e características físicas e físico-químicas específicas e a elas adaptadas. Para encerrarmos este tópico, vamos assistir a um vídeo? VOCÊ QUER VER? Confira o que o Dr. Drauzio Varella aborda no vídeo o que Define a Forma Farmacêutica de um Medicamento?, disponível no link: https://www.youtube.com/watch? v=qrS5fsCbphc. A seguir, conheceremos as diferentes formas de utilização dos medicamentos. Acompanhe! 1.2.2 Vias de administração dos medicamentos As diversas formas farmacêuticas para um mesmo medicamento permitem utilizá-la em diferentes vias de acesso (PIVELLO, 2014). Assim, as vias de administração representam os caminhos pelos quais os medicamentos podem ser introduzidos nos organismos, conforme se pode visualizar no quadro "Características das principais vias de administração dos medicamentos" (ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2013, 2013; GOMES; REIS, 2001). A via utilizada com mais frequência é a via oral (também conhecida como via peroral e enteral), na qual os medicamentos são ingeridos por deglutição (isto é, pela boca), mas dependendo do alvo, do local da enfermidade e da rapidez da resposta farmacológica, outras vias também podem ser escolhidas, entre elas destacam-se: sublingual nasal 14/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente pulmonar oftálmica auricular retal vaginal cutânea/transdérmica parenteral A administração de medicamentos por via oral é a mais utilizada na terapêutica (SOARES, 2017). Nesse sentido, a Organização Mundial de Saúde (OMS) preconiza que a via oral seja a primeira opção e que a escolha de outras vias seja feita na impossibilidade da utilização dessa via (PIVELLO, 2014). Entre as vantagens da via oral destacam-se a segurança, o conforto e a comodidade, principalmente pela facilidade de ingestão e adesão ao tratamento pelos pacientes (SOARES, 2017). Além disso, essa é considerada uma via economicamente mais viável, em especial quando comparada aos medicamentos injetáveis e inalatórios, que necessitam de dispositivos e equipamentos especiais (PIVELLO, 2014). Por outro lado, as principais limitações estão associadas à necessidade de deglutição e dificuldades impostas quando o paciente não está consciente, ao desencadeamento de reações indesejáveis no trato gastrointestinal (por exemplo: irritação gástrica, náuseas, dores, vômitos e diarreia), à degradação/inativação de alguns fármacos pelo pH ácido estomacal, às enzimas e à microbiota intestinal. Isso tudo além da absorção irregular, dos efeitos do metabolismo de primeira passagem e baixa biodisponibilidade (PIVELLO, 2014; SOARES, 2017). A absorção sistêmica pela via oral ocorre pelo epitélio gastrointestinal do estômago e principalmente pela primeira porção do intestino delgado (duodeno), por onde os fármacos encontram os vasos sanguíneos entéricos e alcançam a circulação sistêmica (PIVELLO, 2014). Alguns fatores influenciam a absorção gastrointestinal, como a intensidade do fluxo sanguíneo intestinal e a forma farmacêutica ingerida (SOARES, 2017). Desse modo, as soluções são as que liberam mais facilmente os fármacos e, portanto, apresentam um efeito terapêutico mais rápido. Já os sólidos (comprimidos, cápsulas e 15/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente drágeas), dependendo da composição e dos revestimentos, podem apresentar uma liberação fármaco retardada/controlada assim como podem permitir a liberação do fármaco em órgãos/regiões específicas como estômago, duodeno, cólon (PIVELLO, 2014). As características físico-químicas do fármaco e do meio também influenciam a absorção gastrointestinal. Por exemplo, os fármacos que são ácidos fracos ou bases fracas têm sua absorção dependente tanto do pH fisiológico local (isto é, do balanço ácido-básico) quanto da carga efetiva do fármaco (a qual depende do valor de pKa dos seus grupos químicos). Cabe ressaltar que os fármacos, na sua forma molecular, ou seja, na forma não ionizada, possuem maior facilidade de passagem pelas membranas celulares e, consequentemente, são mais bem absorvidos pelo organismo (SOARES, 2017). Outra propriedade físico-química importante que afeta a absorção por via oral é a solubilidade dos fármacos em meio aquoso (hidrossolubilidade), uma vez que os medicamentos devem se desintegrar e liberar os fármacos, e estes, por sua vez, devem se dissolver no meio e assim são absorvidos. Por outro lado, fármacos insolúveis não são absorvidos, pois partículas maiores não atravessam o epitélio gastrointestinal, permanecendo no lúmen digestivo e excretadas nas fezes (PIVELLO, 2014). A figura "Fase biofarmacêutica" mostra um esquema representativo da administração oral de um medicamento com destaque para a forma farmacêutica e as etapas de liberação e de dissolução do fármaco no estômago. 16/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente Medicamento Administração Forma farmacêutica: via oral cápsulas duras Cápsula gelatinosa fechada Cápsula gelatinosa aberta Fármaco + Excipientes misturados Liberação e dissolução no estômago Figura 2 - Fase biofarmacêutica Fonte: Elaborada pelo autor, 2020. #PraCegoVer: esquema representativo da administração oral de um medicamento na forma farmacêutica de cápsulas duras. Na figura, está representada uma caixa de medicamento, uma cartela selada com alumínio contendo cápsulas, destaque para uma cápsula gelatinosa fechada e outra aberta, mostrando seu conteúdo: um pó branco que representa o fármaco e os excipientes misturados. Na sequência, após a ingestão por via oral, a liberação e a dissolução do fármaco ocorrem no estômago. 17/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente CASO Pela via oral, também podem ocorrer interações entre fármacos e fármacos com nutrientes, que serão vistas em detalhes no decorrer da disciplina. A título de exemplo inicial, tem-se a interação da tetraciclina (antibiótico) com os íons de cálcio, que se ligam facilmente formando complexos insolúveis e não absorvíveis (quelatos). Dessa forma, quando a tetraciclina é administrada em concomitância com alimentos ricos em cálcio, sobretudo leite e seus derivados, sua absorção é retardada ou interrompida, comprometendo o efeito terapêutico do antibiótico (SOARES, 2017). Especificamente em relação aos medicamentos injetáveis, as principais vantagens incluem o efeito imediato do fármaco e sua biodisponibilidade total. Entretanto, os medicamentos introduzidos por essa via necessitam de maior rigor quanto à preparação e administração. Eles devem ser estéreis, apirogênicos, isotônicos, sem material particulado, e os reagentes devem ser de alto grau de pureza, isentos de corantes e preparados em ambiente controlado. A administração deve ser realizada por profissionais qualificados, normalmente em ambiente hospitalar, acarretando maiores custos ao tratamento, uma vez que também necessita da utilização de equipamentos estéreis (por exemplo, seringas e agulhas) (ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2013; GOMES; REIS, 2001). 18/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente Via de administração Sistema orgânico Características Oral Digestivo Via natural para introdução e absorção dos alimentos, e por isso também é a via preferencial para administração dos medicamentos. Tem sido a via usada em mais de 80% dos usuários não hospitalizados. Apresenta baixo risco, maior conforto, fácil aceitação pelos usuários, maior econo- mia e não necessita de acompanhamento especializado. A maioria dos medicamentos ingeridos pela boca é liberada e absorvida pelo trato gas- trointestinal (estômago e intestinos). Sublingual Digestivo Na face inferior da língua, existem ramificações capilares e uma mucosa muito fina que facilita a absorção de fármaco em medicamentos deposi- tados nessa região. Retal Digestivo Região apresenta mucosa permeável com grande vascularização san- guínea e linfática, gerando efeitos locais e sistêmicos. Vaginal Geniturinário Via destinada principalmente para o tratamento de enfermi- dades/condições locais. Nasal Respiratório A mucosa do nariz possui uma extensa área superficial muito vascula- rizada. Medicamentos aplicados por via nasal exercem efeito no trato respiratório superior (fossas nasais, faringe e laringe). Pulmonar Respiratório o uso desta via inalatória tem como alvos a traqueia, brônquios, bron- alvéolos pulmonares, assim como absorção sistêmica. Oftálmica Sensorial Os fármacos são absorvidos principalmente pela córnea e conjuntivas gerando efeitos locais e sistêmicos. Os medicamentos devem ser estéreis, ou seja, sem contaminação microbiana. Auricular Sensorial Via destinada para tratamento de enfermidades locais na orelha e no ouvido. Cutânea/ Tegumentar A pele é maior órgão do corpo, com extensa área superficial. Os me- Transdérmica dicamentos podem ser aplicados para um efeito local, assim como para absorção sistêmica. Parenteral Tegumentar, mus- Esta via refere-se à administração de medicamentos injetáveis. Desta- cular, circulatório cam-se as vias: intradérmica (ID), subcutânea (SC), intramuscular (IM) e intravenosa (IV). Quadro 3 Características das principais vias de administração dos medicamentos Fonte: Adaptado de ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2013; GOMES; REIS, 2001. #PraCegoVer: apresentação das principais características das vias de administração dos medicamentos, com os respectivos sistemas orgânicos de acesso, isto é, administração oral, sublingual e retal via sistema digestivo; administração vaginal via sistema geniturinário feminino; administração nasal e pulmonar via sistema respiratório; administração oftálmica e auricular via sistema sensorial; administração cutânea e transdérmica via sistemas tegumentar; e administração parenteral via sistema tegumentar, muscular e circulatório. No quadro a seguir "Características das principais vias de administração dos medicamentos injetáveis", estão listadas algumas especificações para administração dos medicamentos injetáveis. 19/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente Via injetável da agulha Características Intradérmica (ID) Utilizada em procedimentos diagnósticos e de exame, por exemplo, respos- ta inflamatória, testes alérgicos e aplicação da vacina BCG em recém-nasci- dos. Subcutânea (SC) Utilizada para autoadministração de insulina em diabéticos. Intramuscular (IM) Injeção realizada nos músculos deltoide ou glúteos, com soluções aquosas ou oleosas. Intravenosa (IV) Via injetável mais comum; todos os componentes devem estar totalmente solubilizados em meio aquoso. Inapropriada para solventes oleosos. Quadro 4 - Características das principais vias de administração dos medicamentos injetáveis Fonte: Adaptado de ALLEN JR.; POPOVICH; ANSEL, 2013; GOMES; REIS, 2001. #PraCegoVer: apresentação das principais características relacionadas à administração injetável de medicamentos por via intradérmica (ID), subcutânea (SC), intramuscular (IM) e intravenosa (IV). Por fim, confira na figura "Representação esquemática das principais vias de administração dos medicamentos injetáveis" como estão representadas as formas de administração pelas camadas da pele. 90° 25° 10°-15° Epiderme Veia Derme Tecido adiposo subcutâneo Músculos Intramuscular Subcutânea Intravenosa Intradérmica Figura 3 Representação esquemática das principais vias de administração dos medicamentos injetáveis Fonte: VectorMine, Shutterstock, 2020. #PraCegoVer: ilustração de um corte histológico transversal na pele/músculo, mostrando o ângulo e a agulha indicada para alcançar cada região desejada: para o músculo, utilizar aplicação intramuscular; administração intravenosa para aplicação no interior dos vasos sanguíneos (veias); para administração no tecido abaixo da derme, utilizar aplicação subcutânea; e aplicação intradérmica para administração na derme. Além disso, outras vias parenterais incluem: 20/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente intrarterial (artérias) intracardíaca (coração) intraespinhal ou intratecal (coluna) intraóssea (ossos) intrarticular (articulações) intrassinuvial (fluido das articulações) 1.2.3 Efeito local X Efeito sistêmico efeito local é caracterizado pela resposta terapêutica em uma região localizada do corpo, próxima ao local de administração, por exemplo, alguns medicamentos cicatrizantes de aplicação cutânea, supositórios e óvulos vaginais de ação local. Por outro lado, no efeito sistêmico, a resposta terapêutica manifesta-se também em regiões diferentes do local de administração e está relacionada principalmente pela presença dos fármacos na corrente sanguínea atuando em todo o organismo. Exemplos são os medicamentos que atuam de forma sistêmica, ingeridos por via oral e absorvidos pelo trato gastrointestinal, bem como os medicamentos injetáveis. Os medicamentos transdérmicos, embora sejam aplicados na pele, possuem propriedades de permeá-la e alcançar a corrente sanguínea, sendo assim classificados como medicamentos de ação sistêmica. É o caso de aplicação de hormônios, analgésicos e adesivos de nicotina (PIVELLO, 2014). 1.3 Farmacocinética A farmacocinética é uma área da farmacologia dedicada ao estudo dos processos cinéticos envolvendo os fármacos. A palavra cinética tem sua origem no grego antigo kinesis) e seu significado está relacionado ao conceito de "estar em movimento". Portanto, a farmacocinética estuda o movimento dos fármacos no organismo, ou seja, as etapas marcantes da passagem dos fármacos pelo corpo, além de estudar as reações e os processos a que o organismo submete os fármacos (SOARES, 2017). Os mecanismos de passagem dos fármacos entre os compartimentos orgânicos (através das diversas membranas biológicas) seguem as mesmas propriedades observadas nas membranas celulares, como transporte passivo (difusão facilitada e por poros) e transporte ativo (difusão especializada, fagocitose e 21/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente pinocitose) (SALVI; MAGNUS, 2014). É importante conhecer as etapas farmacocinéticas, pois cada fármaco, ao entrar em contato com organismo, tem seu comportamento característico. Tais fármacos precisam chegar ao local de ação, em uma concentração ideal, e permanecer por um determinado tempo para desencadear as respostas terapêuticas adequadas (SOARES, 2017). De maneira geral, o conhecimento adquirido com os estudos farmacocinéticos fornece subsídios para o uso racional dos medicamentos, como a escolha da melhor forma farmacêutica e via de administração mais adequada, formas de evitar possíveis reações adversas e interações entre fármacos e fármacos com nutrientes, locais de ação dos fármacos, assim como os mecanismos de metabolização e eliminação (SALVI; MAGNUS, 2014) Assim, para fins didáticos, as etapas farmacocinéticas são dividas sequencialmente em: 1 A bsorção 2 D istribuição 3 M etabolismo 4 E xcreção As iniciais dessas etapas farmacocinéticas originam a sigla ADME. Entretanto, todas as etapas ocorrem simultaneamente; então, todos os processos influenciam desde a chegada, a permanência até a eliminação dos fármacos do local de ação, conforme pode-se visualizar na figura Integração das etapas farmacocinéticas (SOARES, 2017). Os fenômenos e os detalhes de cada uma dessas etapas serão apresentados a seguir: 22/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente Administração via oral Absorção Distribuição Rins Excreção Estômago Circulação sanguínea Intestino Metabolismo Fígado Figura 4 - Integração das etapas farmacocinéticas Fonte: Elaborada pelo autor, 2020. #PraCegoVer: esquema representativo da administração oral de um medicamento na forma farmacêutica de cápsula. A liberação e a dissolução do fármaco ocorrem no estômago, seguidas da absorção no intestino, com distribuição pela corrente sanguínea, metabolismo no fígado e excreção pelos rins, sucedida por uma nova administração do medicamento. 1.3.1 Absorção A absorção é a primeira etapa correspondente à passagem do fármaco pelas membranas biológicas, desde o seu local de administração até chegar à corrente sanguínea, tornando-se, assim, biodisponível (SALVI; MAGNUS, 2014). A concentração do fármaco na corrente sanguínea, e consequentemente no seu local de ação, dependerá, inicialmente, da via pela qual ele é administrado assim como do seu grau de absorção pelas membranas e tecidos (SOARES, 2017).03/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente Algumas interferências no processo de absorção são bem conhecidas, como as alterações na atividade das enzimas transportadoras de mucosa (P-glicoproteínas) e das isoenzimas metabolizadoras presentes nos enterócitos da mucosa intestinal (CYP 3A4) (SALVI; MAGNUS, 2014). A biodisponibilidade corresponde à quantidade do fármaco que efetivamente atinge a circulação sistêmica após a absorção e determina, em última instância, a intensidade do efeito terapêutico. Medicamentos podem ter sua biodisponibilidade reduzida em presença de alimentos, como no uso oral de alendronato, ampicilina, astemizol, captopril, didanosina, indinavir, levotiroxina, omeprazol e oxacilina, entre outros. Dessa forma, deve ser orientada a administração desses medicamentos em jejum (SALVI; MAGNUS, 2014). 1.3.2 Distribuição Após a chegada dos fármacos na corrente sanguínea, inicia-se a etapa de distribuição que corresponde aos processos de transporte dos fármacos entre os diferentes tecidos e compartimentos orgânicos (SALVI; MAGNUS, 2014). Desse modo, a concentração dos fármacos na corrente sanguínea e nos locais de ação também depende do fluxo sanguíneo e da velocidade de difusão tecidual e das propriedades físico-químicas dos fármacos, sendo o transporte mediado principalmente pela ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas (SOARES, 2017). Os órgãos amplamente irrigados, como coração, fígado, rins e cérebro, são mais suscetíveis à distribuição dos fármacos, enquanto tecidos com fluxo sanguíneo menor, como a pele e os músculos esqueléticos, têm suscetibilidade menor (SOARES, 2017). As proteínas plasmáticas que formam o plasma sanguíneo (majoritariamente a albumina) são as moléculas responsáveis pelo transporte das substâncias endógenas (produzidas pelo organismo, caso dos hormônios e do colesterol) e exógenas (absorvidas de fontes externas, caso dos fármacos). o fármaco livre (fração ativa) refere-se à porção que não está ligada às proteínas plasmáticas, enquanto que a porção ligada às proteínas é conhecida como porção inativa. Uma vez que essas proteínas são moléculas de alto peso molecular e normalmente não passam pelas paredes dos vasos sanguíneos, os fármacos ligados não atingem o local de ação (PIVELLO, 2014). Deve-se salientar que a taxa de ligação é constantemente alterada buscando um equilíbrio entre as frações do fármaco livre (ativo) e ligado às proteínas plasmáticas (inativo). Tal equilíbrio pode ser alterado em condições patológicas como cirrose, insuficiência renal e, ainda, em alterações fisiológicas decorrentes de desnutrição, idade avançada e gravidez. Nessas situações, existe uma redução da concentração de albumina sanguínea; logo, a fração de fármacos associados às proteínas (fração inativa) também diminui, aumentando a fração livre e, consequentemente, a intensidade do efeito terapêutico ou tóxico (PIVELLO, 2014). A distribuição pode ser facilitada no organismo ou não, dependendo de fatores como depósito tecidual (armazenamento) e pela permeabilidade seletiva das barreiras orgânicas, como o epitélio intestinal, endotélio vascular, barreira hematoencefálica e barreira placentária (SALVI; MAGNUS, 2014). Outro fator que interfere na distribuição é o efeito reservatório das proteínas plasmáticas. Fármacos com alta afinidade por essas proteínas permanecem na corrente sanguínea por mais tempo e são liberados com uma velocidade menor. Quando o fármaco se dissocia das proteínas, consegue atravessar os capilares sanguíneos e alcançar o local de ação, provocando o efeito terapêutico. Quando um segundo fármaco é administrado, pode ocorrer uma competição pela ligação às proteínas plasmáticas. Assim, pode aumentar a fração ativa dos fármacos, aumentando a intensidade do efeito terapêutico ou tóxico (PIVELLO, 2014). tempo de meia-vida plasmática representa o intervalo necessário para que a concentração do fármaco na corrente sanguínea seja reduzida à metade. Portanto, esse parâmetro está diretamente relacionado aos processos de eliminação dos fármacos no organismo, em particular o metabolismo e a taxa de excreção. Esse parâmetro fornece um valor útil para orientar a determinação da dose e os intervalos de administração dos medicamentos com o objetivo de manter as concentrações plasmáticas dos fármacos em faixas adequadas e estáveis, sempre respeitando os limites dos efeitos terapêuticos e toxicológicos (SALVI; MAGNUS, 2014). 24/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente 1.3.3 Metabolismo metabolismo ou a biotransformação envolve os processos e as reações no quais os fármacos sofrem alterações em suas estruturas químicas. Normalmente, essas reações são realizadas por meio de processos enzimáticos ou por conjugação (SALVI; MAGNUS, 2014). Em geral, tais processos e reações de biotransformação convertem os fármacos em metabólitos mais hidrossolúveis e polares. Assim, os metabólitos podem ser eliminados com mais facilidade do organismo. Esses metabólitos podem ser ativos, inativos e até tóxicos, mas frequentemente são inativos (SOARES, 2017). A metabolização por via enzimática é a mais frequente, ocorrendo principalmente no fígado e envolvendo uma série de reações químicas catalisadas por um conjunto de enzimas inespecíficas e cofatores denominados "complexo citocromo P450" (CYP-450). Entretanto, a metabolização também pode ocorrer nos pulmões, nos rins, nos intestinos e na pele (SOARES, 2017). efeito de primeira passagem refere-se ao metabolismo que os fármacos administrados por via oral e retal sofrem ao passar pelo fígado antes de alcançar a circulação sistêmica. Essas modificações podem produzir metabólitos mais ou menos ativos. Contudo, a perda de atividade biológica (inativação) é a situação mais comum e representa um grande desafio da administração por via oral e retal, pois reduz a biodisponibilidade dos fármacos e, consequentemente, altera a intensidade e a duração dos efeitos farmacológicos (PIVELLO, 2014). Diversos fatores interferem na biotransformação, cabendo salientar a capacidade de fármacos e nutrientes em promover a indução ou a inibição enzimática resultando na redução ou no aumento da concentração dos fármacos, respectivamente. Alterações enzimáticas, representadas por expressão e atividade anormal de enzimas, devido a polimorfismos individuais, podem igualmente alterar o tempo de permanência dos fármacos no organismo, resultando em redução ou em aumento do efeito deles (SALVI; MAGNUS, 2014). 1.3.4 Excreção A excreção é a última etapa e envolve os mecanismos pelos quais os fármacos e seus metabólitos deixam os tecidos e finalmente são removidos do organismo (SALVI; MAGNUS, 2014). Para que ocorra a excreção, normalmente os fármacos precisam ser biotransformados em metabólitos mais hidrossolúveis e polares (SOARES, 2017). Assim, dependendo das suas propriedades físico-químicas, os fármacos e seus metabólitos podem ser excretados por diferentes vias, mas, de maneira geral, a excreção ocorre principalmente por via renal, pulmonar e digestiva, e ainda pode ocorrer pelas glândulas (SALVI; MAGNUS, 2014). 25/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente VOCÊ QUER VER? No vídeo Farmacocinética absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME), podem-se observar os eventos farmacocinéticos relacionados ao ácido acetilsalicílico (um fármaco anti-inflamatório). o vídeo inicia mostrando a ingestão de um comprimido por via oral dissolução do comprimido no estômago e liberação do fármaco absorção do fármaco pelo epitélio intestinal chegada e distribuição do fármaco pela corrente sanguínea (com detalhes para ligação às proteínas plasmáticas) passagem do fármaco pelo metabolismo hepático, o qual sofre hidrólise e é convertido a ácido salicílico ainda no fígado, o fármaco também pode ser conjugado ao ácido glucurônico tornando-se mais hidrossolúvel alcançando biodisponibilidade de 68% ---> chegada ao tecido alvo lesionado ---> reduz a inflamação finalmente é excretado pela via urinária. Confira em: https://www.youtube.com/watch?v=j688ggKizjA A filtração renal desempenha um papel fundamental para a excreção dos fármacos, uma vez que o sangue é filtrado nos capilares glomerulares dos rins. Esses capilares possuem pequenos poros por onde passam as substâncias dissolvidas no sangue. Em situações fisiológicas normais, as células sanguíneas e proteínas plasmáticas não atravessam esses capilares; dessa forma, os fármacos ligados às proteínas plasmáticas não são filtrados pelos rins e permanecem na circulação sanguínea até se dissociarem. Já os fármacos livres e seus metabólitos mais polares e hidrossolúveis são retidos no túbulo renal e seguem para excreção pela urina. Por outro lado, as substâncias lipossolúveis e apolares são reabsorvidas e retornam à circulação sanguínea. (SOARES, 2017). Conclusão Entender a composição dos medicamentos e a forma como os fármacos se movimentam pelo organismo é muito interessante, não é mesmo? Estudar farmacologia é ter um olhar especial para o uso dos medicamentos e para a ação terapêutica dos fármacos. Entender como os medicamentos são formulados, produzidos em diversas formas físicas e administrados no corpo por diferentes vias de acesso nos faz refletir sobre a infinidade de medicamentos disponíveis nas farmácias e nos hospitais. Estudar as etapas farmacocinéticas de forma integrada nos leva a compreender os caminhos e as interligações que os fármacos percorrem dentro do organismo, desde a sua introdução até a saída do corpo. Essa viagem dos fármacos pelo corpo e suas interações com os alimentos e os nutrientes está apenas começando. Nesta unidade, você teve a oportunidade de: 26/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente Conhecer o histórico e as definições dos termos fundamentais em farmacologia, com suas diferenças e similaridades. Entender a importância da composição dos medicamentos, das formas farmacêuticas e das suas vias de administração, com suas vantagens e desvantagens. Visualizar a integração das etapas farmacocinéticas, com as principais características e funções de cada etapa. Clique para baixar o conteúdo deste tema. PDF Bibliografia ALLEN JR., L. V.; POPOVICH, N. G.; ANSEL, H. C. Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. Porto Alegre: Artmed, 2013. BITTENCOURT, S. C.; CAPONI, S.; MALUF. S. Farmacologia no século XX: a ciência dos medicamentos a partir da análise do livro de Goodman e Gilman. In: BRUNTON, L.; HILAL-DANDAN, R.; KNOLLMAN, B. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2019.Disponível em: Acesso em: 8 ago. 2020. BRUNTON, L.; HILAL-DANDAN, R.; KNOLLMAN, B. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2019. FARMACOCINÉTICA Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção (ADME). [S. 1.], 2017. 1 vídeo (233 min). Disponível em: https://www.youtube.com/watch?v=j688ggKizjA (https://www.youtube.com/watch? v=j688ggKizjA). Acesso em: 9 ago. 2020. GOMES, M. J. V. M.; REIS, A. M. M. Ciências farmacêuticas: uma abordagem em farmácia hospitalar. São Paulo: Atheneu, 2001. QUE define a forma farmacêutica de um medicamento? I Coluna #73. [S. 1.], 2017. 1 vídeo (111 min). Disponível em: https://www.youtube.com/watch?v=qrS5fsCbpho (https://www.youtube.com/watch? v=qrS5fsCbphc). Acesso em: 9 ago. 2020. PIVELLO, V. L. Farmacologia: como agem os medicamentos. São Paulo: Atheneu, 2014. SALVI, R. M.; MAGNUS, K. Interação fármaco-nutriente: limitação à terapêutica racional. Desafios atuais da Porto Alegre: EdiPUCRS, 2014. E-book. SOARES, V. H. P. Farmacologia humana básica. São Caetano do Sul: Difusão, 2017. E-book. 27/2803/11/2024, 12:13 Interação droga nutriente 28/28