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AULA 1 FARMACOLOGIA APLICADA I Profª Carina Fernanda Mattedi A luno: LU A N A S A B R IN A C O S T A D A C O S T A E m ail: luana10.sabrina@ gm ail.com 2 INTRODUÇÃO A farmacologia é uma disciplina que estuda a interação entre substâncias químicas e os seres vivos. É uma ciência que se integra aos conhecimentos abordados por outras disciplinas, como anatomia, fisiologia, microbiologia, entre outras. E, justamente por se tratar de uma ciência multidisciplinar, os focos de estudo são variados. A farmacoterapêutica refere-se ao uso clínico dos fármacos. O profissional de saúde, além de estudar a farmacoterapêutica, preocupa-se com o uso de compostos como ferramentas para fins diagnósticos e com as substâncias que prejudicam a saúde, como as drogas de abuso. Esses diferentes focos compõem o segmento da farmacologia clínica, que é o segmento da farmacologia que estuda o uso de fármacos em seres humanos para diagnóstico, profilaxia e tratamento de doenças. Os testes de farmacologia clínica avaliam como as substâncias interagem com os sistemas biológicos e analisam suas propriedades, interações e associações, reações adversas, efeitos fisiológicos e toxicologia para o uso terapêutico ou não em diversas condições. Esta aula, aborda a história da farmacologia, além de conceitos e princípios importantes para o seu entendimento. TEMA 1 – A HISTÓRIA DA FARMACOLOGIA É da natureza do homem o instinto de preservação. Quando se estuda a humanidade, avaliando a sua história, são observados diversos registros de procedimentos que tinham como objetivo restaurar e/ou preservar a saúde. Um dos primeiros registros data de 5.000 a.C. e faz referência ao cultivo e utilização do ópio para tratamento da dor. O ópio é uma substância extraída da papoula, nome popular do Papaver somniferum, uma das muitas espécies da família das papaveráceas. A evidência mais antiga da utilização do ópio descreve a papoula como planta da alegria. Além disso, as propriedades hipnóticas e sedativas do ópio eram conhecidas por diferentes povos. Registros realizados na Grécia, por exemplo, trazem a informação de que a deusa Deméter ingeriu ópio para dormir e esquecer seu sofrimento. Na Antiguidade, apesar do uso de substâncias para tratamento de enfermidades, muitas pessoas acreditavam que a dor ou o sofrimento eram um tipo de vingança divina e encaravam essas condições como punições. Por essa razão, muitas culturas A luno: LU A N A S A B R IN A C O S T A D A C O S T A E m ail: luana10.sabrina@ gm ail.com 3 realizavam diversos procedimentos para apaziguar os deuses. Entre essas ações, estão feitiços, cirurgias, rituais religiosos, sacrifício de animais, ingestão de substâncias, entre outros. Pouco se conhecia sobre os mecanismos envolvidos, mas acreditava-se fortemente no potencial terapêutico destes procedimentos. Muitas dessas ações levavam ao alívio de uma condição de sofrimento ou dor por motivos diferentes do chamado efeito intrínseco da intervenção, como a própria história natural das doenças. O efeito intrínseco da intervenção é aquele efeito observado que pode ser explicado ou relacionado ao procedimento realizado. Pensando na farmacologia, o efeito intrínseco seria o efeito esperado para ação de um determinado medicamento, por exemplo, cujo mecanismo é bem conhecido e explicado. A inserção dessas práticas na cultura universal consolidou a expectativa de sucesso para diferentes condições patológicas e propiciou o uso continuado de muitas abordagens, com seus supostos efeitos, tanto curativos como preventivos. Isso ocorreu porque as práticas eram recomendadas ou aplicadas por pessoas que consideradas influentes, como curandeiros, sacerdotes, médicos. Somente no século 5 a.C. foi difundida a ideia de que as doenças tinham causas naturais e não necessariamente tinham relação com espíritos malignos ou algo do gênero, como muitos acreditavam. Os escritos da época passaram a rejeitar a medicina primitiva, incluindo as bases da medicina como um ramo da ciência. Hipócrates, considerado o pai da medicina, foi um dos responsáveis por esta revolução e introduziu termos importantes para a área da saúde, utilizados até os dias de hoje. Apesar dos registros históricos apontarem o uso de drogas com finalidade terapêutica há mais de 5 mil anos, foi a partir do século XVIII, com os avanços da Ciência, que a farmacologia se instituiu como área do conhecimento. A farmacologia foi reconhecida como ciência no século XX e, a partir de então, pesquisas na área começaram a ser divulgadas e publicadas. As publicações da farmacologia experimental são muito importantes, não somente para farmacologistas, mas também para outros profissionais da saúde, como médicos, dentistas, fisioterapeutas, fisiologistas, entre outros. 1.1 Desenvolvimento do método científico Os procedimentos que eram usados na Antiguidade para aliviar o sofrimento humano foram amplamente usados até a ciência conseguir demonstrar a inutilidade de muitas dessas ações com esperado efeito terapêutico. A luno: LU A N A S A B R IN A C O S T A D A C O S T A E m ail: luana10.sabrina@ gm ail.com 4 Será que podemos considerar o tratamento que era realizado com estes indivíduos na Antiguidade, com diferentes ações, como sendo experimentos na área de farmacologia? Para um experimento ser validado ocorre uma intervenção sobre um determinado substrato, em condições conhecidas, definidas e controladas. Na sequência, ocorre a comparação com a condição original. Na antiguidade, imaginava-se que a intervenção que era feita sobre o homem justificava a sua cura, quando a mesma ocorria. TEMA 2 – A EVOLUÇÃO PARA A CURA DE DOENÇAS Hoje, sabe-se que diversos motivos podem explicar a evolução para a cura na maioria das patologias que são conhecidas. Essa diversidade de razões dificulta a identificação do chamado efeito intrínseco. As possíveis razões que podem explicar a evolução para a cura de determinada doença podem ser: • História natural da doença; • Regressão à média; • Arte do terapeuta; • Efeito placebo; • Efeito intrínseco do método. A Figura 1 aponta as razões que podem estar envolvidas no processo de evolução para a cura. Figura 1 – Razões que podem explicar os efeitos de um tratamento Fonte: Elaborado com base em Fuchs, 2017. DOENÇA SAÚDE HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA ARTE DO TERAPEUTA EFEITO INTRÍNSECO DO MÉTODO REGRESSÃO À MÉDIA EFEITO PLACEBO A luno: LU A N A S A B R IN A C O S T A D A C O S T A E m ail: luana10.sabrina@ gm ail.com 5 2.1 História natural da doença A busca pelo entendimento do processo saúde e doença levou ao surgimento do que hoje conhecemos como História Natural da Doenças. Os principais pesquisadores envolvidos nesse processo foram Leavell e Clarck, na década de 1980, quando definiram a história natural da doença como uma série de processos interativos que são capazes de criar um estímulo patológico, passando da resposta do homem ao estímulo até alterações que podem ser cura, deficiência ou morte. Quando pensamos na história natural de alguma condição patológica, poucas afecções têm uma evolução considerada negativa. Muitas enfermidades comuns, como intoxicações, dores, febre, infecções e outras evoluem de forma natural para a cura ou melhoram de forma considerável. Uma condição mais grave, como um quadro de angina do peito, também pode evoluir para a cura completa ou remissão prolongada. Na maioria das vezes os tratamentos iniciam no pico de intensidade dos sintomas de uma condição, em um momento a partir do qual a evolução para a cura se inicia. Isso nos faz refletir e pensar que o sucesso de muitas intervenções pode ser muitas vezes relacionadoao emprego de medidas curativas nessa fase da doença. 2.2 Regressão à média A distribuição normal é a mais familiar das distribuições de probabilidade e também uma das mais importantes em estatística. Também chamada de distribuição Gaussiana, seus valores costumam se distribuir ao redor da média e tendem a diminuir de frequência à medida que se afastam. Muitos parâmetros biológicos apresentam essa distribuição. São considerados anormais aqueles valores que ficam muito distantes da média ou da maioria dos dados analisados. É importante considerar que quando se faz uma avaliação repetida de determinado parâmetro que apresenta distribuição Gaussiana há tendência matemática, ou seja, há grande probabilidade de um parâmetro considerado anormal em avaliação subsequente ficar mais próximo da média. Dessa forma, uma intervenção pode ser interpretada como responsável pela regressão à média. A luno: LU A N A S A B R IN A C O S T A D A C O S T A E m ail: luana10.sabrina@ gm ail.com 6 2.3 Arte do terapeuta Sempre que pensamos na expressão arte do terapeuta, é preciso lembrar do talento que algumas pessoas têm de convencimento sobre o homem. Os chamados terapeutas são profissionais presentes em todas as sociedades e incluem vários outros profissionais além de médicos e profissionais da saúde. Convencer uma pessoa é importante no exercício da profissão de terapeuta. Muitas vezes uma palavra, um gesto ou a simples presença do terapeuta é capaz de controlar alguma condição de sofrimento ou dor. Uma evolução positiva desta condição reforça o sucesso do profissional. 2.4 Efeito placebo O que é efeito placebo? É aquele que não tem relação com a intervenção realizada. Outras razões que explicam a evolução para a cura, como a história natural da doença e regressão à média, podem justificar o surgimento desse efeito. É importante ainda diferenciar o efeito placebo do efeito nocebo. Este último refere-se a um efeito indesejável não explicado que ocorre após uma intervenção. 2.5 Efeito intrínseco do método A validação de um experimento científico depende da comparação de um substrato após experimentação com sua condição original. Ao longo da história, várias intervenções apresentaram um claro efeito intrínseco. Na farmacologia, ao comparar diferentes tratamentos é possível identificar o efeito intrínseco da maioria dos atos terapêuticos. Para tal, usamos os chamados grupos-controle, que não recebem o tratamento em estudo ou são submetidos a outro tipo de intervenção, como o uso de placebo ou medicamento de referência. Para quantificar o efeito intrínseco de uma droga são usados os métodos farmacológico e farmacológico-clínico. TEMA 3 – PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA A escolha do fármaco para prevenção ou tratamento de uma doença não é o único fator envolvido com o sucesso do tratamento. É necessário que a droga escolhida atinja o local de ação e esteja em concentrações adequadas para exercer seu efeito. Neste sentido, os conhecimentos de farmacocinética são A luno: LU A N A S A B R IN A C O S T A D A C O S T A E m ail: luana10.sabrina@ gm ail.com 7 utilizados para a definição de doses e intervalos entre elas, vias de administração e manutenção das concentrações terapêuticas. Sabe-se que o efeito terapêutico de determinada droga é dependente da sua concentração no tecido-alvo. Um esquema terapêutico não bem conhecido e delineado pode fazer com que essa concentração seja insuficiente ou excessiva. Uma concentração insuficiente é chamada de subterapêutica, e não é capaz de produzir o efeito esperado. Enquanto uma concentração excessiva pode levar a uma toxicidade importante para o paciente. Conhecer a chamada janela terapêutica de um fármaco nada mais é do que saber qual a faixa terapêutica segura para a sua utilização. A janela terapêutica pode ser considerada o intervalo entre a concentração mínima geradora de determinado efeito e a concentração máxima, a partir da qual ocorre a geração de um efeito tóxico. A farmacocinética ajuda na definição de esquemas posológicos e é responsável pelos ajustes que são feitos em diversas situações, como em pacientes que apresentam alguma comorbidade. Essa parte da farmacologia estuda com detalhes o que o organismo faz com o fármaco ou com a droga em estudo. Os parâmetros que determinam o início, a intensidade e a duração de ação de um determinado fármaco são: • Absorção; • Distribuição; • Metabolismo; • Excreção. O processo de absorção envolve a passagem do fármaco do local de administração até o plasma. Um fármaco precisa atravessar diversas barreiras para alcançar seus locais de ação. As barreiras podem ser físicas, químicas ou biológicas e as propriedades dos fármacos podem favorecer ou não a passagem por meio delas. Na sequência, o fármaco passa pelo processo de distribuição, onde há a passagem do mesmo para os líquidos intersticial e intracelular. Esse processo ocorre principalmente por difusão passiva e a velocidade dependerá de condições iônicas e celulares locais. O metabolismo, ou a biotransformação, ocorre principalmente no fígado, sendo um processo que envolve diferentes reações químicas na molécula do fármaco, deixando-o mais polar e, na maioria das vezes, inativo, preparando o metabólito para a excreção. Finalmente a excreção é o processo que retira do A luno: LU A N A S A B R IN A C O S T A D A C O S T A E m ail: luana10.sabrina@ gm ail.com 8 organismo de forma irreversível os metabólitos, que são excretados principalmente na urina, fezes ou bile. TEMA 4 – PRINCÍPIOS DA FARMACODINÂMICA A farmacodinâmica, diferente da farmacocinética, estuda o que o fármaco faz com o organismo. Os cientistas precisavam entender como determinada substância era capaz de produzir efeito biológico e, em função disso, os estudos na área foram se desenvolvendo cada vez mais. A farmacodinâmica refere-se ao estudo do local de ação dos fármacos, do mecanismo, de seus efeitos, da relação entre dose e magnitude do efeito e da variação entre as respostas dos fármacos. Ela tem como objetivos esclarecer as interações físicas ou químicas entre a droga e as células alvo e caracterizar toda a sequência completa de alterações produzidas nessas células bem como alterações fisiológicas decorrentes. Os estudos de farmacodinâmica tiveram início no século 19 e o primeiro modelo sugerido foi o de chave-fechadura, que mostrava a necessidade de uma interação química entre a droga e seu alvo. Anos mais tarde, surgiu o termo receptor, que remetia à necessidade de ligação das drogas com alguma molécula no organismo. Hoje, sabe-se que existem vários tipos de ligação entre fármacos e seus receptores. Quando pensamos em interação, é necessário lembrar da química; as principais reações que podem ocorrer são força de van der Wals, pontes de hidrogênio, ligações iônicas e ligações covalentes, sendo estas últimas as que apresentam maior força relativa de ligação. Na sequência, surgiu a teoria da ocupação do receptor, que explicava uma relação matemática entre a ocupação de determinado receptor e o efeito que era observado. De acordo com essa teoria, a magnitude do efeito é proporcional ao número de receptores ocupados. A magnitude de resposta à interação fármaco-receptor, em geral, depende da existência de número suficiente de receptores ligados ou ocupados sobre uma célula ou em seu interior. O efeito cumulativo dessa ocupação pode tornar-se aparente nessa célula. Em algum momento, todos os receptores podem estar ocupados, sendo a resposta desencadeada em muitas células, com efeito observado ou mensurado em nível de órgão ou de todo o organismo. Pode-se observar então uma resposta máxima. A resposta visível ou mensurável também é consequência do aumento de concentração do fármaco ou ligando, sendo A luno:LU A N A S A B R IN A C O S T A D A C O S T A E m ail: luana10.sabrina@ gm ail.com 9 proporcional à dose administrada, definida como a quantidade necessária à produção de dada resposta em tempo determinado. Como as respostas aos fármacos ocorrem ao longo de ampla faixa de doses ou concentrações, são utilizadas curvas dose-resposta para apresentar dados da ligação fármaco- receptor. Para que um fármaco seja útil terapeuticamente é necessário que apresente especificidade para o sítio de ação que ele irá interagir em determinada célula ou tecido. E qual a relação entre dose e especificidade? Quanto maior a dose administrada maior a chance de um fármaco se ligar a outros locais. Quanto mais específico um fármaco for, melhor será a sua ação farmacológica, menor será a dose necessária e menor a incidência de efeitos colaterais. A especificidade de um fármaco depende da sua afinidade pelo receptor, que pode ser definida como sendo a tendência de ligação que o fármaco tem pela ligação aos receptores. Quanto maior a afinidade da droga pelo receptor, menor a concentração necessária da droga para produzir determinado nível de ocupação e, consequentemente, menor a dose necessária para causar o seu efeito. Se um ligante tem afinidade pelo receptor no seu sítio de ligação ele será capaz de ocupá-lo. Sendo assim, a ocupação depende da afinidade do receptor. No entanto, é preciso pontuar que nem sempre a ocupação do receptor ativa o receptor. Ativar o receptor implica em uma mudança na sua conformação e é responsável por desencadear um efeito ou uma resposta biológica. Um fármaco capaz de ocupar o receptor e ativá-lo, desencadeando uma resposta, possui eficácia e é então chamado de agonista. Por outro lado, um fármaco também capaz de se ligar ao receptor (ou seja, que possui afinidade) e não desencadeia nenhuma resposta é considerado um antagonista deste receptor. TEMA 5 – VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E FASES DA RESPOSTA TERAPÊUTICA Para que um fármaco consiga exercer o seu efeito biológico ele precisa ser preparado e, na sequência, introduzido ou disponibilizado ao organismo. A preparação envolve processos farmacotécnicos, nos quais são avaliadas as características da droga, bem como compatibilidade com os outros componentes da formulação a ser desenvolvida. Chamamos de vias de administração os locais usados para disponibilizar o fármaco ao organismo. As principais vias de administração são enterais e parenterais. As vias são chamadas de enterais quando o fármaco entra em A luno: LU A N A S A B R IN A C O S T A D A C O S T A E m ail: luana10.sabrina@ gm ail.com 10 contato com qualquer segmento do trato digestivo, e são designadas parenterais quando não utilizam o tubo digestivo. As enterais incluem as vias oral, sublingual e retal. As parenterais incluem as vias intramuscular, subcutânea, intravenosa e intradérmica. As vias tópicas disponibilizam o fármaco geralmente sobre mucosas ou pele e contemplam as vias trans mucosa e percutânea. Outras vias parenterais ainda são utilizadas em casos especiais, como a intracardíaca, intra-arterial, ocular, respiratória, intra- articular, vaginal, uretral, intraperitoneal e intratecal. Algumas delas são utilizadas exclusivamente em ambiente hospitalar e realizadas por profissional habilitado. Cada tipo de via pode ser utilizado por diversos métodos de administração, nela sendo usadas variadas formas farmacêuticas. As enterais representam o modo mais seguro, econômico para administração de medicamentos, sendo muito convenientes. As parenterais irão introduzir o medicamento diretamente na circulação sistêmica e são usadas para fármacos pouco absorvidos no trato gastrintestinal ou que apresentam alguma contraindicação, como instabilidade. Para escolher a melhor via de administração de determinado fármaco é importante lembrarmos que a concentração do princípio ativo deve ser adequada no local de ação. Por exemplo, seria muito bom se a insulina pudesse ser administrada pela via oral. No entanto, esse hormônio é degradado pelo pH estomacal, sendo parte do medicamento inativado antes de atingir o seu local de ação. Dessa maneira, faz-se necessário utilizar a via subcutânea obter uma melhor efetividade do fármaco. Para auxiliar a escolha da melhor via devemos considerar: objetivo terapêutico, rapidez de ação desejada, propriedades do fármaco e características da formulação ou forma farmacêutica. Os efeitos dos fármacos podem ser locais ou sistêmicos, de acordo com a via e as propriedades da formulação. Um fármaco administrado por via oral pode produzir efeitos sistêmicos. Outro, utilizando a mesma via, pode exercer efeitos locais no trato digestivo. É importante considerar que a via cutânea, na maioria das vezes, é empregada para obter efeitos locais. No entanto, ela pode induzir reações sistêmicas. 5.1 Via oral A via oral representa o método mais comum para a administração de fármacos. Entre as vantagens desta via estão segurança na administração, conveniência, facilidade e economia. A administração oral pode não ser adequada A luno: LU A N A S A B R IN A C O S T A D A C O S T A E m ail: luana10.sabrina@ gm ail.com 11 para fármacos que são mal absorvidos pelo trato digestivo, são inativados em pH baixo, formam complexos com alimentos ou são irritantes para a mucosa digestiva. Outras condições que contraindicam a utilização desta via são quando o paciente está com quadro de vômito ou o medicamento apresenta um sabor muito desagradável, o que dificulta a deglutição. Algumas pessoas apresentam dificuldade de deglutição. Nestes casos, a via precisa ser reavaliada ou a forma farmacêutica substituída. Um exemplo muito comum é a utilização de um xarope para atender um paciente com dificuldade para deglutir comprimidos ou cápsulas. Fármacos que sofrem metabolismo de primeira passagem têm sua biodisponibilidade reduzida quando administrados por esta via. No processo chamado metabolismo de primeira passagem, ou efeito de primeira passagem, enzimas metabolizadoras no fígado podem degradar parcialmente o fármaco antes de atingir a circulação sistêmica. Um fármaco que passa por esse metabolismo de forma significativa precisa ser administrado em quantidade suficiente para garantir que a concentração mínima necessária para um efeito biológico alcance a circulação sistêmica. Todos os fármacos administrados por via oral estão sujeitos ao metabolismo de primeira passagem no fígado. 5.2 Via sublingual A região sublingual é muito vascularizada e isso facilita muitas vezes a absorção de pequenas doses. A colocação do medicamento sob a língua permite que o fármaco se difunda pela rede capilar local e atinja a circulação sistêmica. Essa via apresenta uma série de vantagens, como facilidade de administração, ausência de ação do suco gástrico e rápida absorção em relação à via oral. A maior vantagem é ausência do metabolismo de primeira passagem. Algumas desvantagens são irritação da mucosa oral e má penetração de certas drogas. 5.3 Via retal A via retal pode ser utilizada para obtenção de efeitos locais ou sistêmicos. Uma desvantagem desta via é a possibilidade de irritação da mucosa retal. Além disso, a absorção por esta via é irregular e muitas vezes não confiável. No entanto, ainda assim pode ser uma via útil para pacientes inconscientes, que apresentam vômitos, em crianças ou pacientes com dificuldade para deglutição. A luno: LU A N A S A B R IN A C O S T A D A C O S T A E m ail: luana10.sabrina@ gm ail.com 12 5.4 Via intravenosa A via intravenosa representa a via parenteral mais comumente usada. Esta via permite a obtenção de um efeito imediato, uma vez que disponibiliza o fármaco diretamente na corrente sanguínea. O processo de absorção não ocorre e a disponibilidade é de 100%. Issojustifica o uso desta via como escolha para a administração de medicamentos em emergências médicas e algumas condições especiais. Ela ainda pode ser indicada para administração de medicamentos que são irritantes por outras vias ou quando grandes volumes precisam ser infundidos. A administração endovenosa pode ser feita em bolus ou como infusão. Quando injetado em bolus, todo o fármaco é disponibilizado na circulação de imediato. De maneira diferente, a infusão é realizada em um período maior, o que implica na redução do pico plasmático do fármaco, bem como aumento na duração do efeito. Algumas desvantagens são custo, flebite, incômodo para o paciente e dificuldade de execução. É considerada uma via segura, no entanto exige alguns cuidados na administração, uma vez que os efeitos são agudos e intensos. Os pacientes devem ser constantemente monitorados. 5.5 Via intramuscular A via intramuscular é uma via parenteral que apresenta absorção geralmente rápida, facilitando o início dos efeitos terapêuticos. Muito utilizada em emergências, é considerada mais segura do que a via intravenosa. Alguns efeitos adversos que podem ser observados são dor, hematomas e reações alérgicas. Cuidados especiais devem ser tomados durante a administração para evitar o acesso a pequenos vasos sanguíneos. Para evitar esse problema, recomenda-se fazer a aspiração prévia a administração, visando assegurar que o medicamento não será injetado em um vaso. O fluxo sanguíneo muscular determina a velocidade de absorção por esta via e algumas condições são capazes de aumentar o fluxo, como exercícios, calor local e massagem. A injeção sempre deve ser profunda, garantindo a passagem pela pele e tecido subcutâneo. Por essa via, podem ser administradas formulações com liberação controlada. Estas são formas farmacêuticas especialmente desenvolvidas para esse fim e são capazes de disponibilizar o fármaco em pequenas frações para que a absorção ocorra de forma gradual. A luno: LU A N A S A B R IN A C O S T A D A C O S T A E m ail: luana10.sabrina@ gm ail.com 13 5.6 Via subcutânea A via subcutânea oferece absorção por difusão simples, sendo mais lenta do que a absorção pela via endovenosa, porém, com velocidade maior do que por outras vias, uma vez que o fármaco só precisa ultrapassar células endoteliais para chegar à corrente sanguínea. A velocidade de absorção depende muito do local da injeção e do fluxo sanguíneo na região. Essa via pode ser usada para medicamentos em formas farmacêuticas de liberação controlada, que são implantadas no tecido e permitem a liberação de doses pequenas e constantes do fármaco. Há limitação de volume a ser injetado por essa via e os efeitos adversos associados incluem dor local e abscessos ou necrose tecidual. 5.7 Via intradérmica A via intradérmica é uma via parenteral que disponibiliza o medicamento na derme, local pouco vascularizado, e apresenta absorção um pouco mais lenta quando comparada à via subcutânea. Essa via também apresenta limitação importante de volume a ser injetado e os principais usos A luno: LU A N A S A B R IN A C O S T A D A C O S T A E m ail: luana10.sabrina@ gm ail.com 14 REFERÊNCIAS CHAVES, L. C. Medicamentos: cálculos de dosagens e vias de administração. Barueri: Manole. 2013. DUARTE, D. F. Uma Breve História do Ópio e dos Opioides. Rev Bras Anestesiol. 2005; v. 55, n. 1, p. 135-146. FUCHS, S. D.; WANNMACHER, L. Farmacologia Clínica e Terapêutica. 5 ed. 2017. KATZUNG, B.; MASTERS, S.; TREVOR, A. Farmacologia Básica e Clínica. 13. ed. NUCCI, G. Tratado de Farmacologia Clínica. Guanabara Koogan, 2020. WHALEN, K. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. A luno: LU A N A S A B R IN A C O S T A D A C O S T A E m ail: luana10.sabrina@ gm ail.com