POLYDEOXYRIBONUCLEOTIDEO TCC

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<p>POLYDEOXYRIBONUCLEOTIDEO (PDRN): AVANÇOS E APLICAÇÕES NA MEDICINA ESTÉTICA E REGENERATIVA NO USO TÓPICO</p><p>RESUMO</p><p>O Polydeoxyribonucleotideo (PDRN) é uma substância derivada do esperma de salmão que vem ganhando destaque na medicina estética e regenerativa devido às suas propriedades de reparação celular e anti-inflamatórias. Este artigo revisa a composição, os mecanismos de ação, as principais aplicações clínicas e os benefícios do PDRN, destacando seu potencial como agente terapêutico para rejuvenescimento da pele, cicatrização de feridas e tratamento de inflamações.</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>O envelhecimento da pele é um processo complexo que envolve várias mudanças biológicas e bioquímicas, além de alterações estruturais, ocorrem alterações nos músculos subjacentes, no tecido adiposo – subcutâneo – e nas estruturas ósseas. Procedimentos estéticos comuns na prática clínica, como peelings químicos, tratamentos com eletroterapia, tratamentos injetáveis e fios de sustentação, podem compartilhar mecanismos semelhantes, mas geralmente tratam os sinais e sintomas do envelhecimento da pele de maneiras diferentes. À medida que a pesquisa sobre o envelhecimento da pele avança, teorias existentes são substituídas por novos conceitos, como a senescência dos fibroblastos dérmicos (Shin SH et al, 2023).</p><p>**A pele, sendo o maior órgão do corpo, está continuamente exposta a diversos fatores ambientais, incluindo raios ultravioleta (UV), fumo, calor e poluição do ar, que resulta em estresse celular – caracterizando o envelhecimento cutâneo por fatores extrínsicos. Assim, a pele sofre tanto envelhecimento extrínseco quanto intrínseco, também conhecido como envelhecimento cronológico. O envelhecimento intrínseco pode ser considerado o envelhecimento programado, resultando de danos por descontrole de estresse oxidativo contínuos causados por vários fatores – inflamação crônica por exemplo – sendo o mais representativo o provocado pelas espécies reativas de oxigênio (ROS).</p><p>Nos últimos anos, a busca por tratamentos eficazes para a regeneração tecidual e o rejuvenescimento da pele tem levado ao desenvolvimento e uso de diversos recursos como as biomoléculas. Entre essas, o polidioxirribonucleotídeo (PDRN) tem se destacado por suas propriedades únicas que promovem a cicatrização e a reparação celular.</p><p>Este artigo explora a origem, os mecanismos de ação e as aplicações clínicas do PDRN, principalmente seu uso tópico e drugdelivery por microagulhamento.</p><p>No trabalho de Galeano M., et al (2021), o polidesoxirribonucleotídeo (PDRN) é descrito como um fármaco feito a partir de DNA do esperma de Oncorhynchus mykiss (truta salmão) ou Oncorhynchus keta (salmão chum), com pesos moleculares variando entre 50 e 1500 KDa e comprimento de cadeia de 50 a 2000 pb. É obtido por extração em alta temperatura para purificar o DNA, alcançando uma pureza superior a 95%, livre de proteínas e peptídeos ativos. Sua estrutura consiste em cadeias de desoxirribonucleotídeos ligados por fosfodiéster, formando uma dupla hélice. A unidade monomérica da cadeia PDRN é o desoxirribonucleotídeo e é composta por três componentes: pentose de açúcar, ácido fosfórico e uma base purina ou pirimidina, que é conectada à pentose na posição 1 por meio de uma ligação beta-N-glicosídeo. Quando metabolizado por enzimas da membrana celular, fornece purinas e pirimidinas para os tecidos, o que pode estimular o crescimento celular, incluindo fibroblastos, condrócitos, pré-adipócitos e osteoblastos. Estes efeitos parecem ser mediados pela ativação de receptores de adenosina A2a, acelerando a resolução da inflamação, aumentando a expressão de VEGF para formação de vasos sanguíneos e suportando a formação de tecido cicatricial (Galeano M, et al, 2021).</p><p>O PDRN atua como agonista do receptor de adenosina na membrana de células inflamatórias e células imunes envolvidas no processo inflamatório, se ligando ao receptor de adenosina A2A e induzindo a síntese do fator de crescimento endotelial vascular (VEG), que melhora a angiogênese, culminando na neovascularização, aumetando o nível de O2 local e o fluxo de células e moléculas importantes no processo de cicatrização (Kim S. et al, 2017).</p><p>DESENVOLVIMENTO</p><p>Entendendo os mecanismos do envelhecimento tissular.</p><p>Senescência extrínseca e intrínseca</p><p>As células possuem um sistema de defesa endógeno contra o estresse oxidativo, que inclui superóxido dismutase (SOD), glutationa e catalases. Com o avanço da idade, a capacidade redox das células diminui, resultando no acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ROS). Isso causa danos a componentes celulares como proteínas, lipídios e DNA, levando à disfunção celular. ROS gerados por fatores exógenos – extrínsicos – como raios UV e poluição do ar, também desempenham um papel significativo no envelhecimento extrínseco (Steenvoorden and van Henegouwen, 1997).</p><p>O envelhecimento cutâneo intrínseco ou cronológico é aquele que ocorre com o passar do tempo, sendo principalmente influenciado por fatores genéticos, estado hormonal, reações metabólicas como estresse oxidativo e níveis elevados de açúcar no sangue e glicação. Vale ressaltar que o estresse oxidativo também pode ser agravado por hábitos como má alimentação, desidratação, falta de sono adequado, uso excessivo de medicamentos, consumo de álcool e drogas. Esses fatores comprometem nossas defesas internas contra as espécies reativas de oxigênio (ROS), acelerando o envelhecimento celular (Sociedade Brasileira de Dermatologia). Em resposta a fatores de estresse, incluindo danos ao DNA, as células entram em um estado de parada irreversível do crescimento, conhecido como senescência celular (Shin SH et al, 2023).</p><p>Senescência celular</p><p>Células senescentes exibem vários biomarcadores como o aumento da atividade do ciclo celular e captura das proteínas p21WAF1 e p16INK4A, enzima lisossomal β galactosidase associada à senescência (SA-β-gal) e diminuição da expressão do grupo nuclear de alta mobilidade box-1 (HMGB1) e lamin B1, um componente estrutural da lâmina nuclear (Ho e Dreesen, 2021). Eles também liberam fatores humorais conhecidos como fenótipo secretor associado à senescência (SASP), que inclui várias citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas, proteases da matriz e microRNAs. (Cope et al., 2010).</p><p>Com o avanço da idade, o acúmulo de queratinócitos senescentes, melanócitos, e, especialmente fibroblastos, pode levar a várias doenças relacionadas à idade e perturbar a homeostase da pele (Wlaschek et al., 2021).</p><p>Senescência a nível dérmico</p><p>A derme é composta por tecido conectivo rico em colágeno, que proporciona suporte mecânico e estrutura. Os fibroblastos da derme são responsáveis pela síntese, organização e remodelação do colágeno, desempenhando um papel crítico na manutenção da integridade da matriz extracelular (MEC). Como mencionado anteriormente, o envelhecimento leva ao acúmulo de fibroblastos senescentes na derme, o que causa degradação e disfunção progressivas da MEC através da liberação de substâncias proteolíticas e degradadoras da matriz, conhecidas como SASPs (Wlaschek et al., 2021).</p><p>Em particular a proteína matricelular CCN1, também chamada de proteína rica em cisteína 61, é apontada como um fator importante no microambiente dérmico relacionado à idade. A CCN1 está significativamente elevada nos fibroblastos dérmicos humanos na pele envelhecida, e estudos de Quan et al. demonstraram que a expressão elevada de CCN1 acelera o envelhecimento dérmico, desregulando a produção e a homeostase do colágeno em um modelo de camundongo transgênico. Seus resultados mostraram que os fibroblastos de camundongos CCN1-COL1A2 aumentaram a expressão de MMP e prejudicaram a sinalização TGF-β/Smad, resultando em expressão reduzida de COL-1 e fragmentação da MEC. Além disso, a CCN1 induz a expressão aumentada de citocinas pró-inflamatórias, promovendo ainda mais o envelhecimento dérmico (Quan et al., 2011).</p><p>Adicionalmente foi descoberto que o fator de complemento D (CD), secretado por fibroblastos dérmicos senescentes, induz um aumento na expressão de MMP-1</p><p>e afeta negativamente a produção da matriz em fibroblastos dérmicos jovens circundantes in vitro (Ezure et al., 2019).</p><p>Coletivamente, essas mudanças perturbam a interação complexa dos fibroblastos dérmicos com a MEC, inclusive reduzindo as forças mecânicas exercidas sobre os fibroblastos, o que afeta negativamente sua morfologia e função (Wlaschek et al., 2021). Além disso, foi percebido uma diminuição no número e na heterogeneidade dos fibroblastos dérmicos com a idade. Essas alterações relacionadas ao envelhecimento da pele foram observadas principalmente na derme papilar e não na derme reticular, com uma redução dos fibroblastos dérmicos papilares (Shin SH et al, 2023).</p><p>Além disso, os fibroblastos senescentes contribuem para o envelhecimento da pele interagindo com outras células vizinhas, incluindo queratinócitos e melanócitos, por meio de sinalização parácrina. O fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), liberado principalmente pelos fibroblastos dérmicos, é essencial para os nichos de células-tronco mesenquimais e a modulação da proliferação e diferenciação de células epidérmicas (Shin SH et al, 2023).</p><p>Também ocorrem alterações estruturais relacionadas à idade nas fibras elásticas da pele. As redes de fibras elásticas são compostas de elastina e fibrilina, formando um arranjo único dentro da derme. Na derme papilar superior, as fibras oxitalânicas, que são feixes microfibrilares ricos em fibrilina, desempenham um papel em impedir que a epiderme se desloque facilmente da junção dermoepidérmica (DEJ), formando uma ligação em forma de castiçal com a DEJ. Na pele fotoenvelhecida, as fibras oxitalânicas sofrem degeneração, e as fibras elásticas da derme superior são degradadas por enzimas elastolíticas, incluindo MMPs e elastases de neutrófilos (Bonta et al., 2013). Além disso, as fibras elásticas alteradas e desorganizadas acumulam-se gradualmente na derme reticular, resultando em elastose.</p><p>A membrana basal não só oferece suporte físico para os queratinócitos, mas também é fundamental na regulação da sinalização e comunicação entre as células da epiderme e da derme. Com a baixa produção de colágeno tipo 7 e 17, nidogênio, integrinas e laminina 332, que compõem a membrana basal dérmica, o padrão da junção epiderme-derme se achata. Foi sugerido que membranas basais danificadas permitem que reguladores solúveis da melanogênese, provenientes de fibroblastos senescentes, estimulem mais facilmente a atividade dos melanócitos, acelerando a pigmentação associada à idade (Iriyama et al. 2022).</p><p>Entendendo o processo de reparo da pele lesionada</p><p>Após uma lesão na pele, os padrões moleculares liberados podem ser classificados em duas categorias principais: padrões moleculares associados a danos (DAMPs) e padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). Os DAMPs são moléculas liberadas por células em necrose, como proteínas intracelulares, DNA e mRNA. Já os PAMPs são moléculas específicas de patógenos que não fazem parte da microbiota do hospedeiro, como polissacarídeos bacterianos essenciais e polinucleotídeos. Esses sinais de perigo são reconhecidos por receptores de reconhecimento de padrões, entre eles os receptores toll-like (TLRs), que são expressos de forma constitutiva nas células hospedeiras. A ativação dos TLRs estimula vias de sinalização intracelular, incluindo o fator nuclear kappa-light-chain-enhancer de células B ativadas (NF-κB) e as vias de proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPK). Isso resulta na expressão de vários genes e liberam citocinas, quimiocinas e peptídeos antimicrobianos, iniciando e perpetuando a resposta inflamatória (Landén NX, et al, 2016). O MAPK é mediador para a sobrevivência celular ou apoptose por meio da fosforilação de enzimas intracelulares, fatores de transcrição e proteínas citoplasmáticas; desempenha um papel importante na modulação do crescimento celular e na síntese de pró-cloágeno e atua nas vias de sinalização reguladas por MMP-1 (Brennan M, et al, 2003). Dentre as diversas MAPKs, a via ERK, JNK e p38 estão associadas ao envelhecimento da pele (Shin SM et al, 2023). A via ERK medeia principalmente as respostas celulares aos fatores de crescimento, como o fator de crescimento epidérmico(FGE), enquanto as vias JNK e p38 medeiam as respostas celulares às citocinas, como TNF e (IL)-1, e estressores físicos, como radiação UV (Shin SM et al, 2023).</p><p>O processo de reparo tecidual pelo qual o corpo restaura a integridade de tecidos danificados envolve a resposta inflamatória inicial, onde células do sistema imunológico removem tecidos danificados e combatem possíveis infecções. Em seguida, ocorre a formação de novo tecido através da proliferação celular e da síntese de componentes da matriz extracelular. Por fim, há a remodelação do tecido, onde o novo é reorganizado e fortalecido para restabelecer sua função original. O reparo pode resultar em completa regeneração ou em formação de cicatriz, dependendo da extensão do dano e da capacidade regenerativa do tecido envolvido (Clark, 1993).</p><p>Fase Inflamatória</p><p>Na fase inflamatória, envolvendo principalmente a ativação do sistema imunológico inato, neutrófilos e monócitos migram rapidamente para a pele lesionada bem como são ativadas células da pele residentes, por exemplo, ceratinócitos, macrófagos, células dendríticas e mastócitos. Esta fase é, na verdade, simultânea à hemostasia e descrita como o estágio inicial da cicatrização da ferida (Sorg H, et al, 2016).</p><p>Na injúria do endotélio (ruptura, fissura ou erosão), ocorre a liberação de interleucina-1 (IL-1) pelos queratinócitos degradados e é o marcador de alerta às células circundantes sobre danos à barreira.  Ao mesmo tempo, componentes sanguíneos são liberados no local da ferida, ativando a cascata de coagulação (Vestweber, 2015).</p><p>Essa cascata constitui a deposição de plaquetas, que é ativada, e em seguida recruta novas plaquetas, formando um trombo, que provisoriamente tampona a lesão no endotélio. Esse primeiro trombo é infiltrado por fibrina, transformando-se em um trombo fibrinoso. Em seguida os eritrócitos são capturados por essa rede fibrinosa e forma-se então o trombo vermelho, principal responsável pela oclusão do vaso sangüíneo rompido. Este processo também cria uma matriz preliminar que servirá de base para a migração das células envolvidas no reparo (Barrientos et al, 2008).</p><p>As plaquetas ativadas liberam grânulos alfa, que secretam fatores de crescimento como o fator de crescimento epidérmico (EGF), o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), o fator de crescimento transformador beta (TGF-β), quimiocinas como o CTAPIII e também outras proteínas como fibrinogênio, fibronectina e tromboplastina (Balbino et al, 2005). O PDGF, junto com citocinas pró-inflamatórias como a IL-1, é crucial para atrair neutrófilos ao local da ferida para eliminar bactérias contaminantes. Com a ajuda do TGF-β, os monócitos se transformam em macrófagos, que desempenham um papel essencial no aumento da resposta inflamatória e no desbridamento do tecido. Os macrófagos iniciam o desenvolvimento do tecido de granulação e liberam uma variedade de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6 e IL-8) – que são quimioatraentes de neutrófilos – fatores de crescimento (fator de crescimento de fibroblastos [FGF], EGF, TGF-β e PDGF) para a neovascularização e fatores de necrose tumoral alfa (TNFα) (Barrientos et al, 2008).</p><p>A IL-1 e TNFα são responsáveis por induzir o endotélio de vasos não lesados a expressarem em sua membrana, proteínas de adesão para leucócitos, as integrinas. Além disso, a ação desses mediadores inflamatórios faz com que os capilares de vasos não lesionados se dilatem, o que desacelera a circulação sanguínea e reduz sua força de arraste. Isso facilita a marginação dos leucócitos e sua ligação às moléculas de adesão presentes nas células endoteliais (Balbino, et al., 2005).</p><p>Ao final do segundo dia do início do reparo tecidual, há uma alta concentração de mediadores quimiotáticos direcionados para um mesmo receptor nos neutrófilos, o CXCR2, a célula em</p><p>O microagulhamento da pele, também chamado de terapia de indução percutânea de colágeno (IPCA), é um procedimento minimamente invasivo que utiliza um cilindro com agulhas finas esterilizadas (geralmente entre 0,5 e 1,5 mm de comprimento). Esse cilindro é rolado sobre a pele para perfurar a camada externa e alcançar a camada córnea e a derme papilar. Esse processo cria pequenos canais conhecidos como microcanais, causando pouco dano à epiderme e permitindo a migração de células epiteliais e endoteliais(Farshi S. et al, 2020). O procedimento tem demonstrado promover a liberação de fatores de crescimento, estimulando a proliferação de fibroblastos e aumentando a produção de colágeno e elastina na camada papilar da epiderme, o que resulta em uma cicatrização benéfica com poucos efeitos colaterais (Kim H. M. et al, 2022).</p><p>Kim H. M. et al, (2022) aponta que a terapia com IPCA também é utilizada para ajudar na permeação de fármacos na pele com o intuito de aumentar a resposta regenerativa tecidual, promovendo o rejuvenescimento e melhora na textura da cicatriz hipertrófica ou hipotrófica.</p><p>Aplicações Clínicas</p><p>Rejuvenescimento da Pele</p><p>O uso de PDRN na medicina estética é amplamente reconhecido por seus efeitos rejuvenescedores. Estudos demonstram que injeções de PDRN podem melhorar a textura da pele, aumentar a elasticidade e reduzir a aparência de rugas e linhas finas.</p><p>Cicatrização de Feridas</p><p>O PDRN tem mostrado eficácia na aceleração da cicatrização de feridas, incluindo úlceras crônicas, queimaduras e lesões traumáticas. Sua capacidade de promover a regeneração celular e reduzir a inflamação é crucial nesse processo.</p><p>Tratamento de Estrias e Cicatrizes</p><p>Além do rejuvenescimento da pele, o PDRN é utilizado no tratamento de estrias e cicatrizes. A aplicação de PDRN ajuda na remodelação do tecido cicatricial, resultando em uma aparência mais uniforme e menos visível das cicatrizes.</p><p>Redução de Inflamações</p><p>A inflamação exacerba o dano tecidual por meio da secreção de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral-α (TNF-α), a interleucina (IL)-1β e a IL-6. A proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) funciona principalmente como um mediador para a sobrevivência celular ou apoptose por meio da fosforilação de enzimas intracelulares, fatores de transcrição e proteínas citoplasmáticas. A quinase regulada por sinal extracelular (ERK), a quinase c-Jun NH 2 -terminal (JNK) e a quinase p38 estão incluídas no sistema MAPK, e a via de sinalização MAPK regula as expressões de citocinas inflamatórias e fatores de apoptose (Kyriakis JM et al, 2012). A adenosina e seus receptores são neuromoduladores essenciais que desempenham papéis importantes em várias condições fisiopatológicas, a estimulação de A 2A foi relatada como reduzindo a secreção de citocinas pró-inflamatórias.</p><p>METODOS</p><p>Inicialmente foi utilizado a estratégia PICO para a elaboração de uma pergunta norteadora e seleção dos descritores com o auxílio da plataforma MeSH (Medical Subject Headings). O descritores selecionados com a estratégia PICO foram: P = polidesoxirribonucleotídeo, polydeoxyribonucleotide, polidesoxirribonucleotídeo ligase; I = Intradermoterapia, cosméticos e drug delivery; C = polidesoxirribonucleotídeo and procedimento estético, polydeoxyribonucleotide and cosmetic techniques,; O = Polydeoxyribonucleotide efficacy; Polydeoxyribonucleotide Pharmacodynamics; Signaling Polydeoxyribonucleotide system. A pesquisa bibliográfica foi realizada no mês de julho de 2024 na base de dados MEDLINE via Pubmed utilizando a combinação dos descritores com o auxílio do operador booleano ‘’AND’’. Na busca inicial foram encontrados 245 artigos relacionados a combinação dos descritores. Em seguida, foram selecionados apenas artigos de texto completo e gratuito e publicados entre 1996 a 2023. Com a utilização dos filtros apenas 32 artigos foram selecionados para o estudo. Por fim, foi realizada a leitura do título e resumo de cada artigo e 04 artigos foram excluídos por não abrangerem o tema proposto. Os 28 artigos finais foram lidos na íntegra e utilizados para o desenvolvimento dos resultados e discussão.</p><p>RESULTADOS</p><p>O PDRN inibe a apoptose e exerce efeitos antiinflamatórios ao regular negativamente as citocinas inflamatórias, incluindo óxido nítrico sintase induzível (iNOS), IL-1β, IL-6 e TNF-α, além de estimular a síntese de ácido nucleico por meio de uma via de salvamento, para recuperar bases e nucleotídeos gerados a partir da quebra de DNA e RNA (Shin SM et al, 2023). O PDRN também atua na via de regulação de proteína quinase por mitógeno (MAPK) e em sua cascata de quinases como a quinase regulada por sinal extracelular (ERK), a quinase c-Jun NH 2 -terminal (JNK) e a quinase p38 (incluídas no sistema MAPK), (Kyriakis JM et al, 2012).</p><p>O agonista do receptor de adenosina A 2A , polidesoxirribonucleotídeo (PDRN), exibe um efeito anti-inflamatório ao inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias (Ko IG et al, 2021).</p><p>Ainda Iriyama et al. (2022) demonstraram que a inibição da degradação da membrana basal com inibidores de MMP e heparinase favorece a deposição de laminina-511 na junção dermo-epidérmica (DEJ), o que, por sua vez, promove a secreção do fator de crescimento derivado de plaquetas composto por duas subunidades B (PDGF-BB). A expressão dos genes COL5A1 e COL1A1 foi aumentada em fibroblastos estimulados com PDGF-BB, sugerindo um aumento na produção de colágeno na derme papilar (Iriyama et al., 2022). Portanto, o fortalecimento da membrana basal danificada e a restauração da integridade entre a epiderme e a derme foram propostos como novos alvos antienvelhecimento, embora a importância clínica real da DEJ e seu papel no envelhecimento ainda necessitem de mais pesquisas (Shin SH et al, 2023).</p><p>DISCUSSÃO</p><p>CONCLUSÃO</p><p>O Polydeoxyribonucleotide (PDRN) representa uma inovação promissora na medicina estética e regenerativa, oferecendo uma abordagem eficaz para o rejuvenescimento da pele, cicatrização de feridas e tratamento de inflamações. Suas propriedades únicas de reparação celular e anti-inflamatórias fazem do PDRN uma escolha terapêutica valiosa em diversas áreas da medicina.</p><p>Referências</p><p>***Ahn TH, Cho SB. Adjuvant Therapy for Revision Rhinoplasty of Contracted Nose Using Polydeoxyribonucleotide and Invasive Bipolar Radiofrequency. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2018 Jan 16;6(1):e1645. doi: 10.1097/GOX.0000000000001645. 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