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<p>11/09/2024</p><p>1</p><p>Distribuição,</p><p>Metabolismo e</p><p>eliminação de fármacos</p><p>Profa. Renata Gomes</p><p>Princípios em farmacologia</p><p>Objetivos de aprendizagem</p><p>• Descrever as principais características da distribuição, metabolismo e</p><p>eliminação de fármacos;</p><p>• Destacar os fatores que influenciam no metabolismo;</p><p>• Destacar as interações medicamentosas.</p><p>11/09/2024</p><p>2</p><p>Distribuição de fármacos</p><p>Após chegar na circulação sistêmica o fármaco é distribuído para diferentes compartimentos</p><p>Distribuição nos diferentes tecidos Distribuição de fármacos</p><p>11/09/2024</p><p>3</p><p>Fluxo sanguíneo nos diferentes órgãos Distribuição de fármacos</p><p>A concentração do fármaco no plasma é tipicamente utilizada para definir e</p><p>monitorar seus níveis terapêuticos, visto que é difícil medi-los no órgão-alvo.</p><p>descreve a proporção de fármaco que se divide</p><p>entre o plasma e os compartimentos teciduais.</p><p>- Baixo  retidos no plasma;</p><p>- Alto  distribuídos nos músculos/ tecidos</p><p>adiposos</p><p>Volume de distribuição</p><p>11/09/2024</p><p>4</p><p>Distribuição de fármacos Ligação a proteínas plasmáticas</p><p>A ligação às proteínas plasmáticas tende a reduzir disponibilidade de um fármaco para</p><p>difusão ou transporte até seu órgão-alvo, visto que, em geral, apenas a forma livre ou</p><p>não ligada do fármaco é capaz de propagar-se através das membranas</p><p>Interações medicamentosas</p><p>Competição de ligação às</p><p>proteínas</p><p>Distribuição de fármacos Curva de distribuição e eliminação</p><p>11/09/2024</p><p>5</p><p>Curva de distribuição e eliminação</p><p>paracetamol vancomicina Propofol</p><p>• Transformação enzimática das drogas em substâncias em geral</p><p>farmacologicamente menos ativas (ou inativas), menos tóxicas, e mais</p><p>facilmente elimináveis do organismo.</p><p>Metabolismo de fármacos</p><p>11/09/2024</p><p>6</p><p>Xenobióticos</p><p>Fármacos; toxinas; aditivos alimentícios; inseticidas;</p><p>ou outra substancia não essencial</p><p>Metabolismo</p><p>Excreção</p><p>Metabolismo de primeira</p><p>passagem</p><p>Pré-sistêmico</p><p>sistêmico</p><p>11/09/2024</p><p>7</p><p>Metabolismo de primeira</p><p>passagem</p><p>Vias do metabolismo de fármacos</p><p>FASE I</p><p>• Oxidação</p><p>• Redução</p><p>• Hidrólise</p><p>Reações metabólicas</p><p>FASE II</p><p>Reações de conjugação:</p><p>• Com ácido glicurônico;</p><p>• Com sulfato;</p><p>• Com aminoácidos;</p><p>• Com glutationa</p><p>• Acetilação</p><p>• Metilação</p><p>11/09/2024</p><p>8</p><p>Xenobióticos</p><p>Excreção</p><p>Metabólitos ativos/inativo</p><p>Fase I</p><p>Fase II</p><p>Metabólitos estáveis/inativos</p><p>F</p><p>a</p><p>se</p><p>I</p><p>I</p><p>Vias do metabolismo de fármacos</p><p>11/09/2024</p><p>9</p><p>Vias do metabolismo de fármacos</p><p>Principais enzimas</p><p>11/09/2024</p><p>10</p><p>Superfamila CYP450</p><p>Pró fármaco</p><p>Indução e Inibição enzimática</p><p>https://www.rmmg.org/artigo/detalhes/2353</p><p>11/09/2024</p><p>11</p><p>Indução e Inibição enzimática</p><p>https://www.rmmg.org/artigo/detalhes/2353</p><p>Outras interações relacionadas ao metabolismo</p><p>Anticoncepcional Oral x Antibióticos orais</p><p>11/09/2024</p><p>12</p><p>Metabolismo do paracetamol</p><p>Metabólitos tóxicos</p><p>antídoto N-acetilcisteína (NAC) / prevalência importante de lesão hepática nos EUA</p><p>Adultos: > 7,5 g; Crianças: > 140 mg/kg; 4g/dia por vários dias</p><p>Fatores que afetam o metabolismo de fármacos</p><p>• Fatores genéticos;</p><p>• Sexo;</p><p>• Idade;</p><p>• Fatores dietéticos e ambientais;</p><p>• Interações medicamentosas;</p><p>• Presença ou não de doenças que afetam o</p><p>metabolismo de drogas.</p><p>11/09/2024</p><p>13</p><p>Fatores que afetam o metabolismo de fármacos</p><p>• Fatores genéticos;</p><p>• Sexo;</p><p>• Idade;</p><p>• Fatores dietéticos e ambientais;</p><p>• Interações medicamentosas;</p><p>• Presença ou não de doenças que afetam o</p><p>metabolismo de drogas.</p><p>Fatores que afetam o metabolismo de fármacos</p><p>• Fatores genéticos;</p><p>11/09/2024</p><p>14</p><p>Fatores que afetam o metabolismo de fármacos</p><p>• Fatores dietéticos e ambientais;</p><p>O uso do tabaco induz CYP1A2</p><p>Fatores que afetam o metabolismo de fármacos</p><p>• Interações medicamentosas;</p><p>11/09/2024</p><p>15</p><p>Fatores que afetam o metabolismo de fármacos</p><p>• Interações medicamentosas;</p><p>Eliminação de fármacos</p><p>As reações de oxidação/redução e de conjugação/hidrólise aumentam a afinidade aquosa de um fármaco</p><p>hidrofóbico e seus metabólitos, possibilitando-lhes serem excretados por uma via comum final com fármacos</p><p>intrinsecamente hidrofílicos.</p><p>Principal excreção renal e biliar.</p><p>11/09/2024</p><p>16</p><p>Eliminação de fármacos</p><p>Filtração, secreção e reabsorção dos fármacos no rim. Os</p><p>fármacos podem ser (1) filtrados no glomérulo renal, (2)</p><p>secretados no túbulo proximal, (3) reabsorvidos a partir do</p><p>lúmen tubular e transportados de volta ao sangue, e (4)</p><p>excretados na urina. O equilíbrio relativo das taxas de</p><p>filtração, secreção e reabsorção é o que determina a cinética</p><p>de eliminação dos fármacos pelos rins.</p><p>** ex. penicilina ( excretada ativa) –T ativo</p><p>• Fluxo sanguíneo;</p><p>• taxa de filtração glomerular;</p><p>• ligação às proteínas plasmáticas  fármaco livre</p><p>• pH urinário</p><p>• Função renal</p><p>Eliminação de fármacos – Fatores que influenciam</p><p>ácido acetilsalicílico é um ácido fraco, excretado pelos rins.</p><p>Superdosagem bicarbonato de sódio</p><p>“sequestro do fármaco”  eliminação mais rápida do fármaco</p><p>11/09/2024</p><p>17</p><p>Eliminação de fármacos- recirculação enterohepatica</p><p>Ex. rifampicina, anticoncepcionais, digoxina</p><p>Farmacocinética Clínica</p><p>Depuração – Taxa de eliminação do fármaco/ dose</p><p>A depuração de um fármaco é o parâmetro farmacocinético que limita de</p><p>modo mais significativo o tempo de ação do medicamento nos alvos</p><p>moleculares, celulares e orgânicos.</p><p>11/09/2024</p><p>18</p><p>Farmacocinética Clínica</p><p>Meia – vida</p><p>A meia-vida de eliminação de um fármaco é definida como o tempo durante o</p><p>qual sua concentração no plasma diminui para a metade de seu valor original.</p><p>Farmacocinética Clínica</p><p>11/09/2024</p><p>19</p><p>Cada um dos princípios básicos de farmacocinética – absorção, distribuição, metabolismo e</p><p>excreção – influencia o planejamento do esquema posológico eficaz de um fármaco</p><p>Farmacocinética Clínica</p><p>dosagem terapêutica de um fármaco procura manter seu</p><p>pico plasmático abaixo da concentração tóxica, e a concentração</p><p>mínima acima de seu nível minimamente efetivo</p><p>Farmacocinética Clínica</p><p>11/09/2024</p><p>20</p><p>• Sobreposição de doses;</p><p>• Problemas no metabolismo/ eliminação do fármaco</p><p>Farmacocinética Clínica</p><p>Exercícios</p><p>A distribuição dos fármacos no organismo é um processo fundamental que pode ser influenciado por diversos</p><p>fatores, incluindo a ligação às proteínas plasmáticas. Considerando este contexto, assinale a alternativa correta:</p><p>A) A alta afinidade de um fármaco pelas proteínas plasmáticas resulta em um maior volume de distribuição, pois mais</p><p>fármaco está disponível para atravessar as membranas celulares.</p><p>B) Fármacos que se ligam extensivamente às proteínas plasmáticas tendem a ter um menor volume de distribuição,</p><p>pois a fração ligada não pode atravessar livremente as membranas celulares, permanecendo confinada ao plasma.</p><p>C) A ligação às proteínas plasmáticas aumenta a taxa de eliminação do fármaco, uma vez que a forma ligada é mais</p><p>facilmente excretada pelos rins.</p><p>D) A competição entre fármacos pela ligação às proteínas plasmáticas não influencia a distribuição, uma vez que</p><p>apenas a fração livre é farmacologicamente ativa.</p><p>E) A ligação fraca de um fármaco às proteínas plasmáticas resulta em uma menor fração livre no plasma, limitando</p><p>sua distribuição para os tecidos</p><p>11/09/2024</p><p>21</p><p>O metabolismo dos fármacos no organismo é dividido em reações de Fase 1 e Fase 2, cada uma com objetivos</p><p>específicos no processo de biotransformação. Com base nesse conhecimento, assinale a alternativa correta:</p><p>A) As reações de Fase 1 têm como principal objetivo aumentar a solubilidade em água dos fármacos, enquanto</p><p>as reações de Fase 2 têm como objetivo aumentar a lipossolubilidade, facilitando a distribuição para os tecidos.</p><p>B) As reações de Fase 1 geralmente envolvem a conjugação de grupos funcionais ao fármaco, enquanto as</p><p>reações de Fase 2 envolvem a oxidação, redução ou hidrólise para aumentar a polaridade.</p><p>C) O principal objetivo das reações de Fase 1 é introduzir ou expor grupos funcionais no fármaco, aumentando</p><p>sua polaridade, enquanto as reações de Fase 2 têm como objetivo conjugar esses grupos a moléculas</p><p>endógenas,</p><p>formando compostos ainda mais polares e facilmente excretáveis.</p><p>D) Nas reações de Fase 1, o fármaco é sempre inativado, enquanto nas reações de Fase 2, o fármaco é sempre</p><p>convertido em uma forma ativa.</p><p>E) Tanto as reações de Fase 1 quanto as de Fase 2 têm como único objetivo ativar os fármacos, aumentando sua</p><p>eficácia terapêutica.</p><p>Exercícios</p><p>A eliminação dos fármacos do organismo pode ocorrer por diferentes vias, sendo as principais a eliminação renal</p><p>e a eliminação biliar. Sobre as diferenças entre essas vias de eliminação, analise as proposições:</p><p>I. A eliminação renal é responsável pela excreção de fármacos lipossolúveis, enquanto a eliminação biliar</p><p>excreta preferencialmente fármacos hidrossolúveis.</p><p>II. A eliminação renal envolve principalmente a filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção,</p><p>enquanto a eliminação biliar envolve a secreção de fármacos ou seus metabólitos no fígado para a bile,</p><p>sendo posteriormente excretados nas fezes.</p><p>III. Fármacos eliminados pela via biliar são excretados diretamente na urina após serem processados no fígado,</p><p>enquanto fármacos eliminados pela via renal passam pelo ciclo entero-hepático antes da excreção.</p><p>IV. A eliminação biliar é limitada a fármacos de baixo peso molecular, enquanto a eliminação renal é exclusiva</p><p>para fármacos de alto peso molecular.</p><p>V. A eliminação renal é irreversível, enquanto a eliminação biliar permite a reciclagem dos fármacos através do</p><p>ciclo entero-hepático, prolongando sua ação no organismo.</p><p>São proposições corretas?</p><p>Exercícios</p><p>11/09/2024</p><p>22</p><p>Drugs.com</p><p>Casos clínicos</p><p>• Sala será dividida em 5 grupos,</p><p>11/09/2024</p><p>23</p><p>Caso clínico 1. História Clínica</p><p>João, 65 anos, apresenta um histórico de refluxo gastroesofágico crônico e, por esse motivo, faz uso</p><p>diário de hidróxido de alumínio como antiácido. Além disso, João é hipertenso e diabético,</p><p>utilizando medicamentos de uso contínuo, como anlodipino para o controle da pressão arterial e</p><p>metformina para o controle glicêmico. Nas últimas consultas, João relatou ao seu médico que tem</p><p>percebido um aumento gradual na sua pressão arterial e níveis de glicemia, apesar de manter o uso</p><p>regular dos seus medicamentos. Ele também relatou sintomas de fraqueza e fadiga, que antes eram</p><p>bem controlados com o regime terapêutico atual.</p><p>Destaque os principais problemas farmacoterapêuticos;</p><p>Quais as principais orientações para a melhora do plano terapêutico desse paciente?</p><p>Caso Clínico 2 - História Clínica</p><p>Carlos, 68 anos, é um paciente com histórico de fibrilação atrial crônica, hipertensão arterial e diabetes tipo 2.</p><p>Para o manejo da fibrilação atrial, Carlos está em uso contínuo de varfarina, com monitoramento regular dos</p><p>níveis de INR para garantir uma anticoagulação adequada e prevenir eventos tromboembólicos. Ele também faz</p><p>uso de metformina para o controle glicêmico e de losartana para a hipertensão.</p><p>Recentemente, Carlos foi internado no hospital devido a uma infecção urinária grave, apresentando febre alta e</p><p>dor intensa. Durante a internação, o médico decidiu iniciar a terapia com antibiótico por via intravenosa</p><p>(ceftriaxona), dada a gravidade da infecção. Além disso, devido à febre alta e à dor, foi prescrito dipirona</p><p>intravenosa para alívio sintomático.</p><p>Dois dias após o início da terapia, Carlos começou a apresentar hematomas espontâneos na pele e sangramentos</p><p>nas gengivas. Os exames laboratoriais mostraram um INR elevado (5,2), indicando uma anticoagulação</p><p>excessiva. A equipe médica reconheceu que a combinação da varfarina com o uso de medicamentos</p><p>intravenosos havia contribuído para essa elevação, aumentando o risco de sangramentos graves</p><p>** O INR, ou International Normalized Ratio (Razão Normalizada Internacional), é uma medida laboratorial usada para monitorar a eficácia da terapia anticoagulante com varfarina e outros anticoagulantes orais</p><p>11/09/2024</p><p>24</p><p>Caso clínico 3- História Clínica</p><p>João, 58 anos, é um paciente com histórico de hipertensão arterial e dislipidemia. Recentemente, foi</p><p>diagnosticado com angina estável e, como parte do tratamento, seu médico prescreveu a nifedipina, um</p><p>bloqueador dos canais de cálcio, para ajudar a controlar os sintomas e melhorar o fluxo sanguíneo para o</p><p>coração. A nifedipina foi prescrita em forma de comprimidos de liberação imediata para administração oral,</p><p>com dose de 20 mg duas vezes ao dia.</p><p>Após algumas semanas de tratamento, João retorna à consulta relatando que seus sintomas de angina não</p><p>melhoraram significativamente. Ele continua a sentir dor no peito durante esforços físicos moderados, como</p><p>subir escadas ou caminhar distâncias curtas. Preocupado com a eficácia do tratamento, o médico decide</p><p>investigar as possíveis causas da resposta insatisfatória ao medicamento.</p><p>Caso clinico 4. História Clínica</p><p>Ana, 62 anos, é uma paciente com histórico de hipertensão arterial e diabetes tipo 2. Como parte</p><p>do manejo da hipertensão, ela está em uso contínuo de anlodipino, um bloqueador dos canais de</p><p>cálcio, com dose de 10 mg por dia. Ana também toma metformina para o controle da glicemia.</p><p>Recentemente, Ana começou a incluir suco de toranja (grapefruit) em sua dieta diária,</p><p>acreditando que seria uma opção saudável para ajudar a controlar seu peso e melhorar sua saúde</p><p>geral. Ela consome um copo grande de suco de toranja todos os dias no café da manhã,</p><p>juntamente com sua dose matinal de amlodipino.</p><p>Após algumas semanas, Ana começou a sentir tonturas frequentes, dores de cabeça intensas e</p><p>inchaço nos tornozelos. Durante uma consulta de rotina, ela relatou esses sintomas ao seu</p><p>médico, que verificou que sua pressão arterial estava significativamente mais baixa do que o</p><p>normal. Preocupado, o médico solicitou exames laboratoriais e revisou a lista de medicamentos e</p><p>hábitos alimentares de Ana.</p><p>11/09/2024</p><p>25</p><p>Caso clínico 5 - História Clínica</p><p>Carlos, 48 anos, é um paciente com dor crônica devido a osteoartrite. Para controlar a dor, ele foi inicialmente</p><p>prescrito com diclofenaco, um anti-inflamatório não esteroide (AINE) comum para dor crônica. Devido à</p><p>persistência da dor e à falta de alívio adequado, Carlos começou a tomar paracetamol (acetaminofeno) em</p><p>doses superiores à recomendada, acreditando que isso poderia melhorar o alívio da dor. Carlos tomava 100</p><p>mg de diclofenaco duas vezes ao dia e 4.000 mg de paracetamol diariamente, sem orientação médica</p><p>adequada.</p><p>Após algumas semanas de uso contínuo de ambos os medicamentos, Carlos começou a sentir fadiga, náuseas</p><p>e dor abdominal superior. Ele também notou uma leve icterícia e procurou atendimento médico. Durante a</p><p>consulta, o médico solicitou exames laboratoriais para avaliar a função hepática de Carlos.</p><p>Exames e Resultados</p><p>Os exames laboratoriais mostraram elevações significativas nas seguintes enzimas hepáticas:</p><p>• TGO (AST - Aspartato Aminotransferase): 150 U/L (normal: 10-40 U/L)</p><p>• TGP (ALT - Alanina Aminotransferase): 180 U/L (normal: 7-56 U/L)</p><p>• Bilirrubina Total: 1.5 mg/dL (normal: 0.1-1.2 mg/dL)</p><p>Indicações bibliográficas</p><p>• RANG, H. P. et al. Rang & Dale Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro:</p><p>Elsevier, 2016.</p><p>• BRUNTON, Laurence L.; DANDAN, Randa Hilal; KNOLLMANN,</p><p>Björn C. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman</p><p>e Gilman. 13. Porto Alegre: AMGH, 2018.</p><p>• GOLAN, DAVID E.;TASHJIAN JR, ARMEN H.;ARMSTRONG, EHRIN</p><p>J.;ARMSTRONG, APRILW. Princípios de Farmacologia. 3. Rio de</p><p>Janeiro: Guanabara Koogan, 2014</p>