Toxicocinética e Toxicodinâmica tema 06

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<p>Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>Profº. Diego Rissi Carvalhosa</p><p>Descrição</p><p>O estudo da Toxicocinética e da Toxicodinâmica como conceitos</p><p>fundamentais da Toxicologia para a compreensão dos mecanismos</p><p>envolvidos no processo de intoxicação.</p><p>Propósito</p><p>O entendimento dos conhecimentos da Toxicocinética e da</p><p>Toxicodinâmica são essenciais para que os profissionais que atuam nas</p><p>diversas áreas da Toxicologia possam avaliar o potencial de risco dos</p><p>agentes tóxicos, propor medidas para o tratamento de intoxicações e</p><p>desenvolver metodologias analíticas para a determinação desses</p><p>agentes.</p><p>Objetivos</p><p>Módulo 1</p><p>Absorção e distribuição dos agentes tóxicos</p><p>Reconhecer os fatores que influenciam na absorção e na distribuição</p><p>dos agentes tóxicos.</p><p>Módulo 2</p><p>Armazenamento e eliminação dos agentes</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 1/50</p><p>tóxicos</p><p>Identificar os mecanismos relacionados ao armazenamento e à</p><p>eliminação dos agentes tóxicos.</p><p>Módulo 3</p><p>Agentes tóxicos e seus efeitos</p><p>Relacionar os mecanismos de ação dos agentes tóxicos com seus</p><p>efeitos.</p><p>Módulo 4</p><p>Interações toxicológicas</p><p>Reconhecer os mecanismos responsáveis pelas interações</p><p>toxicológicas.</p><p>De acordo com os princípios básicos da toxicologia, fica claro que,</p><p>para haver um efeito tóxico, é preciso que o organismo entre em</p><p>contato com uma substância tóxica (exposição) e que a</p><p>intensidade desse efeito seja proporcional à quantidade</p><p>administrada (dose).</p><p>Existem inúmeros agentes tóxicos aos quais a população pode</p><p>entrar em contato no seu dia a dia, seja no ar atmosférico, nos</p><p>alimentos, na água, no ambiente de trabalho, de forma recreativa,</p><p>em envenenamentos intencionais ou acidentais. Essas são as</p><p>chamadas formas de exposição, na qual o agente entra em contato</p><p>com o organismo e depois percorre um caminho até seu local de</p><p>ação.</p><p>O estudo dos mecanismos e fatores que influenciam esse caminho</p><p>trilhado pelo agente tóxico no organismo é chamado de</p><p>Toxicocinética e compreende os processos de: absorção,</p><p>distribuição, metabolização e eliminação do agente tóxico.</p><p>Ao chegar a seu local de ação, o agente interage com as estruturas</p><p>do organismo por um mecanismo, também chamado de ação</p><p>tóxica, e que resultará em um efeito nocivo. Esses mecanismos são</p><p>estudados pela Toxicodinâmica.</p><p>Introdução</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 2/50</p><p>Orientações sobre unidade de medida</p><p>Em nosso material, unidades de medida e números são escritos juntos (ex.:</p><p>25km) por questões de tecnologia e didáticas. No entanto, o Inmetro</p><p>estabelece que deve existir um espaço entre o número e a unidade (ex.: 25</p><p>km). Logo, os relatórios técnicos e demais materiais escritos por você</p><p>devem seguir o padrão internacional de separação dos números e das</p><p>unidades.</p><p>1 - Absorção e distribuição dos agentes tóxicos</p><p>Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer os fatores que in�uenciam na absorção</p><p>e na distribuição dos agentes tóxicos.</p><p>Absorção e distribuição de agentes</p><p>tóxicos</p><p>A absorção e a distribuição dos agentes tóxicos são processos que</p><p>compõem os estudos de Toxicocinética.</p><p>Nos casos de intoxicação, após entrar em contato com o organismo, o</p><p>agente tóxico precisa ter a capacidade de atravessar as membranas</p><p>celulares e chegar à corrente sanguínea por onde será transportado até</p><p>seu local de ação. Desse modo, podemos chamar:</p><p>Na prática, os conhecimentos sobre Toxicocinética e</p><p>Toxicodinâmica são fundamentais para prevenir e/ou minimizar a</p><p>incidência de mortes ou doenças provocadas por agentes tóxicos,</p><p>bem como para desenvolver tratamentos e antídotos eficazes para</p><p>os casos de intoxicação.</p><p>Orientações sobre unidade de medida</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 3/50</p><p>Absorção</p><p>O processo de</p><p>passagem dos agentes</p><p>tóxicos através das</p><p>membranas desde o</p><p>local de exposição até a</p><p>corrente sanguínea.</p><p>Distribuição</p><p>Uma vez na corrente</p><p>sanguínea, os</p><p>movimentos dos</p><p>agentes tóxicos pelo</p><p>sistema circulatório</p><p>(sangue e linfa) até os</p><p>tecidos.</p><p>Os processos de absorção e distribuição são influenciados por diversos</p><p>fatores, em geral, classificados como:</p><p>Fatores ligados à via de exposição</p><p>Podemos destacar as vias dérmica (pele), oral e respiratória.</p><p>Fatores ligados às características físico-</p><p>químicas do agente tóxico</p><p>A solubilidade, grau de ionização, tamanho da partícula, grau de ligação</p><p>às proteínas plasmáticas.</p><p>Fatores ligados ao organismo</p><p>As características das membranas biológicas, pH no local de absorção,</p><p>capacidade de biotransformação.</p><p>Alguns agentes tóxicos não precisam ser absorvidos para exercerem</p><p>seus efeitos, pois causam efeitos tóxicos locais, como lesões na pele e</p><p>mucosas. Os cáusticos (soda cáustica, ácido muriático), substâncias</p><p>que são ácidos ou bases fortes, são exemplos de agentes tóxicos</p><p>locais.</p><p>Saiba mais</p><p>Na exposição pela via intravenosa, o agente tóxico é administrado</p><p>diretamente na corrente sanguínea e não passa pelo processo de</p><p>absorção.</p><p>Transporte através das membranas celulares</p><p>O transporte através das membranas celulares é um processo</p><p>fundamental, quando se trata de absorção e distribuição de agentes</p><p>tóxicos.</p><p>As membranas de nossas células são organizadas em uma estrutura</p><p>formada por uma bicamada fosfolipídica que configura uma barreira</p><p></p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 4/50</p><p>limitante para a passagem de substâncias estranhas ao organismo. Veja</p><p>na imagem a seguir.</p><p>Composição da membrana plasmática.</p><p>Todos os agentes tóxicos que atingem a circulação sanguínea (exceto</p><p>os que são administrados pela via intravenosa) atravessam as</p><p>membranas.</p><p>Esse processo pode ocorrer por diferentes mecanismos que dependem,</p><p>principalmente, da lipossolubilidade do agente tóxico e da diferença de</p><p>sua concentração no interior e no exterior da membrana (gradiente de</p><p>concentração). O quadro, a seguir, apresenta os mecanismos de</p><p>transporte através das membranas e de suas principais características.</p><p>Mecanismo de</p><p>transporte</p><p>Características gerais</p><p>Transporte passivo - Sem gasto de energia.</p><p>Filtração</p><p>- Moléculas pequenas, polares e</p><p>hidrossolúveis.</p><p>Difusão lipídica</p><p>- Moléculas lipossolúveis;</p><p>- Depende do grau de ionização e</p><p>do pH do meio;</p><p>- Depende do gradiente de</p><p>concentração.</p><p>Difusão facilitada</p><p>- Realizado por proteínas</p><p>carreadoras.</p><p>- Depende do gradiente de</p><p>concentração.</p><p>Transporte ativo</p><p>- Há gasto de energia;</p><p>- Pode ocorrer contra um gradiente</p><p>de concentração;</p><p>- Mecanismo seletivo.</p><p>Pinocitose - Processo especial semelhante à</p><p>fagocitose;</p><p>- Passagem de agentes tóxicos</p><p>solubilizados;</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 5/50</p><p>Mecanismo de</p><p>transporte</p><p>Características gerais</p><p>- Formação de vesículas</p><p>pinocíticas.</p><p>Quadro: Mecanismos de transporte pela membrana bilipídica das células e suas características</p><p>Extraído de: OGA, 2014.</p><p>Dentre os mecanismos acima, o mais relevante no que diz respeito aos</p><p>agentes tóxicos, é o transporte passivo, em especial, a difusão lipídica.</p><p>Nesse processo, a velocidade de difusão depende da lipossolubilidade e</p><p>do grau de ionização do agente no local de difusão pela membrana.</p><p>A lipossolubilidade de uma substância química é determinada pelo</p><p>coeficiente de partição óleo/água, um parâmetro experimental que</p><p>permite estimar que: quanto maior é esse coeficiente, mais lipossolúvel</p><p>é a molécula, e mais fácil é sua passagem pelas membranas celulares.</p><p>Saiba mais</p><p>Lipossolubilidade é a capacidade de uma molécula de se dissolver em</p><p>lipídeos, ou seja, moléculas mais apolares terão maior afinidade com os</p><p>lipídios e, com isso, se difundirão de forma mais rápida e intensa pelas</p><p>membranas celulares.</p><p>Outro fator importante é que os agentes tóxicos precisam estar na sua</p><p>forma química não ionizada para se difundirem passivamente pelas</p><p>membranas. O grau de ionização depende do pH do meio e da</p><p>constante de dissociação (pKa) e essa relação pode ser descrita pela</p><p>equação de Henderson-Hasselbalch:</p><p>Para os ácidos</p><p>Para as bases</p><p>Na prática, esse modelo matemático permite estimar, de acordo com o</p><p>pH do meio (estômago, intestino, plasma, urina), se o agente se</p><p>difundirá bem pelas membranas. Em geral, ácidos fracos se difundem</p><p>melhor pelas membranas em meio ácido, enquanto as bases fracas se</p><p>difundem melhor em meio básico. O esquema abaixo auxilia o</p><p>entendimento dessa relação.</p><p>pKa− pH = log [ molécula não ionizada ]</p><p>[ molécula ionizada ]</p><p>pKa− pH = log  [molécula ionizada ]</p><p>[molécula não ionizada ]</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 6/50</p><p>Um exemplo prático dessa relação é a absorção do ácido acetilsalicílico,</p><p>um medicamento utilizado para o tratamento da dor e da febre e que,</p><p>em altas doses, pode causar efeitos tóxicos, como hemorragias. Por se</p><p>tratar de uma substância de caráter ácido, sua absorção ocorre também</p><p>no estômago, onde o pH do meio é ácido.</p><p>Curiosidade</p><p>A constante de dissociação das moléculas orgânicas corresponde ao</p><p>valor de pH em que as bases e os ácidos fracos se encontram 50% na</p><p>forma não ionizada e são chamados de pKb e pKa respectivamente.</p><p>Considerando que: pKa=14-pKb, pode-se calcular o pKa para as bases</p><p>fracas também, adotando esse termo como único.</p><p>Vias de exposição e fatores que in�uenciam na</p><p>absorção</p><p>As principais vias de exposição aos agentes tóxicos são oral,</p><p>respiratória ou pulmonar, dérmica e as vias parenterais. Veja, a seguir,</p><p>um pouco mais sobre as características de cada uma delas.</p><p>Oral</p><p>É umas das vias mais relevantes na toxicologia, visto que boa parte das</p><p>intoxicações acontece por essa via. Um fator determinante para a</p><p>absorção do agente por essa via é a relação de pH do meio com o pKa</p><p>da substância, já apresentadas anteriormente. No trato gastrointestinal,</p><p>há diferenças regionais de pH que podem determinar diferenças</p><p>qualitativas para absorção dos agentes tóxicos.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 7/50</p><p>A via oral tem relação direta com a biodisponibilidade dos agentes</p><p>tóxicos. Isso porque todas as substâncias absorvidas no trato</p><p>gastrointestinal são direcionadas para o fígado, onde serão</p><p>metabolizadas previamente a sua chegada na corrente sanguínea. Esse</p><p>processo é chamado de “efeito ou metabolismo de primeira passagem”</p><p>e pode reduzir a biodisponibilidade das substâncias.</p><p>Biodisponibilidade</p><p>É caracterizada pelo percentual da dose de um fármaco administrado que</p><p>atinge o local de ação ou o líquido biológico a partir do qual o fármaco terá</p><p>acesso ao seu local de ação.</p><p>Apesar de algumas substâncias ácidas serem mais bem absorvidas no</p><p>estômago, grande parte delas é, quantitativamente, mais absorvida no</p><p>intestino delgado. Isso porque o intestino possui um epitélio</p><p>especializado na absorção, mais vascularizado e com uma área mais</p><p>extensa por conta das microvilosidades.</p><p>Saiba mais</p><p>Biodisponibilidade é a fração inalterada do agente tóxico que chega à</p><p>corrente sanguínea após os processos de absorção, sendo expressa em</p><p>forma de porcentagem.</p><p>Respiratória ou pulmonar</p><p>É uma via importante para entrada de agentes tóxicos, principalmente</p><p>em se tratando de substâncias voláteis e gases tóxicos.</p><p>O principal fator limitante para absorção pulmonar de partículas</p><p>suspensas no ar é seu tamanho, apenas partículas menores que 1µm</p><p>são absorvidas para circulação sanguínea.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 8/50</p><p>Para a absorção de gases e substâncias voláteis, o fator limitante é sua</p><p>solubilidade no sangue: quanto maior a solubilidade no sangue, maior</p><p>será a difusão dos alvéolos pulmonares para a corrente sanguínea.</p><p>Saiba mais</p><p>Os alvéolos pulmonares são compostos por estruturas enoveladas</p><p>(como um rolo de lã) e altamente vascularizadas. A área absortiva dos</p><p>alvéolos pode chegar a 90 metros quadrados e, por isso, substâncias</p><p>tóxicas podem ser rapidamente absorvidas e alcançar concentrações</p><p>sanguíneas elevadas.</p><p>Dérmica</p><p>Nesta via, a absorção de agentes tóxicos é limitada pelo extrato córneo</p><p>da pele, uma camada de células queratinizadas que funcionam como</p><p>uma barreira protetora. Apenas substâncias muito lipossolúveis são</p><p>capazes de se difundir pela pele e chegarem à circulação sanguínea. A</p><p>presença de lesões na pele pode facilitar a absorção por essa via.</p><p>Parenterais</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 9/50</p><p>As vias parenterais (intravenosa, intramuscular, intradérmica, por</p><p>exemplo) são relevantes na terapêutica e para algumas substâncias</p><p>utilizadas como drogas de abuso, a exemplo da heroína. Na via</p><p>intravenosa, o início dos efeitos é mais rápido e se dá de forma mais</p><p>intensa, pois a substância é administrada direto na corrente sanguínea.</p><p>Nas vias parenterais, o fator limitante é a viabilidade da</p><p>substância de ser administrada.</p><p>Curiosidade</p><p>Há relatos do uso de bebidas alcoólicas pelas vias oculares (do inglês,</p><p>vodka eyeballing), vaginal e anal, através de absorventes internos</p><p>embebidos com vodca, chamados vulgarmente de “tampodka”. Nesses</p><p>casos, a absorção ocorre de forma mais rápida e não há o efeito de</p><p>primeira passagem. Os usuários buscam novas experiências ao</p><p>intensificar os efeitos das substâncias, no entanto, essa é uma condição</p><p>de risco e pode causar problemas de saúde, como cegueira.</p><p>Fatores que in�uenciam na</p><p>distribuição dos agentes tóxicos</p><p>Uma vez na corrente sanguínea, os agentes tóxicos são transportados</p><p>para os diversos tecidos de nosso organismo, incluindo o local de ação</p><p>e possíveis locais de armazenamento. Esse processo é chamado de</p><p>distribuição.</p><p>Os locais para os quais os agentes tóxicos se distribuirão dependerão</p><p>de fatores como o grau de perfusão sanguínea do órgão, o grau de</p><p>ligação às proteínas plasmáticas, além da capacidade da substância de</p><p>se difundir pelas membranas, como já estudado.</p><p>Grau de perfusão sanguínea</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 10/50</p><p>Tecidos muito irrigados de nosso organismo (coração, fígado, rins,</p><p>encéfalo) recebem grande quantidade de agentes tóxicos, os quais se</p><p>difundem mais rapidamente para aqueles.</p><p>Após algum tempo, tecidos pouco irrigados (ossos, unhas, dentes e</p><p>tecido adiposo) podem apresentar o agente tóxico, mas isso dependerá</p><p>também da afinidade da substância por tais tecidos.</p><p>Grau de ligação às proteínas plasmáticas</p><p>Na corrente sanguínea, os agentes tóxicos podem ser transportados</p><p>com uma fração ligada às proteínas plasmáticas, como a albumina, e</p><p>uma fração dissolvida no plasma e que está livre para se distribuir para</p><p>os tecidos.</p><p>Com isso, o grau de ligação às proteínas plasmáticas influencia no</p><p>volume de distribuição, visto que, quanto mais ligado às proteínas</p><p>plasmáticas, menor será a distribuição dos agentes tóxicos para os</p><p>demais tecidos, e assim vice-versa.</p><p>Volume de distribuição</p><p>É o parâmetro toxicocinético que indica a extensão da distribuição de uma</p><p>substância. Esse índice indica o volume teórico dos compartimentos do</p><p>organismo onde o agente tóxico estaria uniformemente distribuído e é</p><p>expresso em litros (L).</p><p>Saiba mais</p><p>Nosso organismo é composto de membranas especiais que servem</p><p>como proteção à entrada de substâncias estranhas em alguns</p><p>compartimentos. Destaca-se a barreira hematoencefálica, que protege o</p><p>sistema nervoso central; e a barreira placentária, que protege o feto.</p><p>Ambas são compostas por estruturas anatômicas</p><p>e funcionais que</p><p>permitem selecionar as substâncias que se difundem por elas.</p><p>Os mecanismos e fatores envolvidos nos processos de absorção e de</p><p>distribuição de agentes tóxicos estão resumidos no esquema a seguir:</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 11/50</p><p>Absorção e distribuição dos agentes tóxicos no organismo.</p><p>Absorção e distribuição de agentes</p><p>tóxicos</p><p>Neste vídeo, o especialista irá apresentar os principais fatores químicos</p><p>dos agentes tóxicos e fisiológicos que afetam as etapas de absorção e</p><p>distribuição, trazendo exemplos, aplicações práticas e comparações</p><p>entre o comportamento de diferentes moléculas e as condições durante</p><p>esses processos.</p><p></p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 12/50</p><p>Falta pouco para atingir seus objetivos.</p><p>Vamos praticar alguns conceitos?</p><p>Questão 1</p><p>A toxicocinética é o estudo dos processos que ocorrem entre a</p><p>exposição a um agente tóxico e sua chegada no local de ação,</p><p>incluindo a absorção e a distribuição. A respeito dos fatores que</p><p>podem interferir no processo de absorção de agentes tóxicos</p><p>introduzidos pela via oral, assinale a alternativa correta:</p><p>A</p><p>O grau de ionização de um agente tóxico não tem</p><p>influência na absorção pela via oral, visto que todos</p><p>são bem absorvidos no estômago.</p><p>B</p><p>Um dos fatores limitantes para a biodisponibilidade</p><p>de agentes tóxicos pela via oral é o efeito de</p><p>primeira passagem.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 13/50</p><p>Parabéns! A alternativa B está correta.</p><p>O metabolismo ou efeito de primeira passagem é um dos principais</p><p>fatores que limitam a biodisponibilidade de substâncias pela via</p><p>oral. Todos os agentes tóxicos introduzidos por essa via são</p><p>direcionados ao fígado onde são metabolizados em um primeiro</p><p>momento, reduzindo a fração inalterada que chega até a corrente</p><p>sanguínea.</p><p>Questão 2</p><p>A distribuição é o processo toxicocinético responsável pela</p><p>transferência do agente tóxico da circulação sanguínea para os</p><p>diversos tecidos e pela amplitude com que isso ocorre.</p><p>Considerando que a membrana celular é lipídica, que o mecanismo</p><p>de transporte utilizado é a difusão passiva; e que a transferência é</p><p>diretamente proporcional ao gradiente de concentração, assinale a</p><p>alternativa que corresponde aos fatores que favorecem a</p><p>distribuição de um agente tóxico pelo organismo.</p><p>C Todos os agentes tóxicos são bem absorvidos pela</p><p>via oral, com biodisponibilidade de 100%.</p><p>D</p><p>Os agentes tóxicos introduzidos pela via oral são</p><p>rapidamente metabolizados apresentando efeitos</p><p>mínimos.</p><p>E</p><p>Um agente tóxico precisa ser muito hidrossolúvel</p><p>para ser bem absorvido pela via oral.</p><p>A</p><p>Associação a proteínas plasmáticas, caráter</p><p>molecular apolar e hidrossolubilidade.</p><p>B</p><p>Associação a proteínas plasmáticas, caráter</p><p>molecular polar e lipofilicidade.</p><p>C</p><p>Não associação a proteínas plasmáticas, caráter</p><p>molecular apolar e lipofilicidade.</p><p>D</p><p>Não associação a proteínas plasmáticas, caráter</p><p>molecular polar e hidrossolubilidade.</p><p>E</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 14/50</p><p>Parabéns! A alternativa C está correta.</p><p>Para um agente tóxico atravessar as membranas por difusão</p><p>passiva e ser bem distribuído pelos tecidos do nosso organismo,</p><p>ele precisa atender algumas propriedades fundamentais: ter baixa</p><p>afinidade a proteínas, para que esteja livre (dissociado) e possa se</p><p>difundir; seja apolar de modo a não interagir com outros sítios de</p><p>polaridade; seja lipossolúvel (ou hidrofóbica), tendo afinidade pela</p><p>porção lipídica da membrana; tenha baixo peso molecular e não</p><p>estar ionizado, pois o grupo ionizado representa pontos de</p><p>interações polares, o que diminui a lipossolubilidade.</p><p>2 - Armazenamento e eliminação dos agentes tóxicos</p><p>Ao �nal deste módulo, você será capaz de identi�car os mecanismos relacionados ao</p><p>armazenamento e à eliminação dos agentes tóxicos.</p><p>No módulo anterior, vimos que os agentes tóxicos se distribuem</p><p>inicialmente para tecidos mais irrigados. Após algum tempo da</p><p>exposição, outros órgãos com menor irrigação podem acumular grande</p><p>quantidade de agentes tóxicos com os quais têm alta afinidade,</p><p>funcionando como um depósito de substâncias.</p><p>De forma concomitante à distribuição, inicia-se a etapa de eliminação</p><p>dos agentes tóxicos, que consiste nos processos de excreção e</p><p>biotransformação ou metabolização. Essa etapa tem por objetivo</p><p>inativar o agente (destoxificar) e facilitar sua excreção por alguma via,</p><p>de preferência, a renal. Dois parâmetros toxicocinéticos são importantes</p><p>na eliminação:</p><p>Não associação a proteínas plasmáticas, caráter</p><p>molecular apolar e hidrossolubilidade.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 15/50</p><p>Tempo de meia vida (t1/2)</p><p>Tempo necessário para que a concentração plasmática de um agente</p><p>tóxico seja reduzida em 50%.</p><p>Depuração (Dp) ou Clearance (Cl)</p><p>É a capacidade do organismo de eliminar uma substância.</p><p>Armazenamento e redistribuição</p><p>Os agentes tóxicos acumulados são liberados novamente na corrente</p><p>sanguínea, a partir dos sítios de armazenamento, conforme diminui sua</p><p>concentração no sangue. Esse processo é conhecido como</p><p>redistribuição.</p><p>A seguir, são apresentados os principais sítios de armazenamento de</p><p>agentes tóxicos.</p><p>Tecido adiposo</p><p>Os agentes tóxicos altamente lipossolúveis acumulam-se no</p><p>tecido adiposo devido à alta afinidade por ele. O acúmulo de</p><p>substâncias nesse tecido ocorre de forma lenta, uma vez que é</p><p>pouco irrigado, e o processo de redistribuição também é lento.</p><p>Com isso, um agente altamente lipossolúvel pode permanecer</p><p>por um longo período acumulado em um organismo com</p><p>grande quantidade de tecido adiposo.</p><p>Um exemplo de agente tóxico que se acumula nas gorduras</p><p>são os inseticidas organoclorados, que foram banidos na</p><p>maioria dos países devido a seus efeitos cumulativos nos</p><p>organismos vivos e no meio ambiente, sendo considerados</p><p>contaminantes persistentes.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 16/50</p><p>Ossos</p><p>Os ossos são um local de depósito de agentes tóxicos, em</p><p>especial os metais que podem ocupar o lugar e a função do</p><p>cálcio, causando efeitos tóxicos e doenças como a</p><p>osteomalácia. O chumbo é um exemplo clássico de metal</p><p>tóxico que se acumula nos ossos. Após 30 dias de uma</p><p>exposição, 90% do chumbo absorvido estarão ligados aos</p><p>ossos e podem permanecer acumulados por mais de 30 anos.</p><p>Fígado e rins</p><p>O fígado e os rins são órgãos altamente irrigados e que</p><p>acumulam boa parte dos agentes tóxicos absorvidos. Nesses</p><p>órgãos, há uma alta concentração de metalotioneínas,</p><p>proteínas de baixo molecular que têm grande afinidade por</p><p>metais. O cádmio é um exemplo de metal que se acumula nos</p><p>rins e pode causar efeitos tóxicos como necrose tubular e</p><p>falência renal.</p><p>Osteomalácia</p><p>A osteomalácia é uma doença óssea, caracterizada por ossos frágeis e</p><p>quebradiços, causada por uma deficiência na síntese da vitamina D e/ou</p><p>por interferências no processo de retenção do cálcio (mineralização óssea).</p><p>Eliminação</p><p>Os agentes tóxicos, após serem absorvidos, são excretados em sua</p><p>forma química inalterada ou modificados por uma ou mais reações que</p><p>são chamadas de biotransformação.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 17/50</p><p>Ao contrário da absorção, um agente para ser bem</p><p>excretado pela urina (principal via de excreção do</p><p>organismo) precisa ser polar e hidrossolúvel. Para</p><p>tornar os agentes lipossolúveis mais hidrossolúveis,</p><p>nosso organismo recorre a um mecanismo bioquímico</p><p>chamado de biotransformação</p><p>ou metabolização.</p><p>Quando um agente tóxico é biotransformado e perde seu efeito tóxico,</p><p>consideramos que ele foi eliminado. Em seguida, ele será expulso do</p><p>organismo por alguma via de excreção, completando o processo de</p><p>eliminação.</p><p>Comentário</p><p>A biotransformação pode formar metabólitos ativos (bioativação) e até</p><p>mais tóxicos que a substância de origem. Nesses casos, a</p><p>biotransformação não configura uma etapa do processo de eliminação.</p><p>Reações de biotransformação</p><p>A biotransformação compreende todas as alterações químicas que</p><p>ocorrem nos xenobióticos e são catalisadas por enzimas endógenas, as</p><p>mesmas envolvidas em processos fisiológicos. As enzimas de</p><p>biotransformação são distribuídas por todo o organismo, mas o órgão</p><p>de maior concentração é o fígado.</p><p>As reações de biotransformação são classificadas como de fase I ou</p><p>pré-sintética e de fase II ou sintética.</p><p>Reações de fase I</p><p>As reações de fase I compreendem os processos químicos de oxidação,</p><p>redução e hidrólise. Geralmente, resultam em aumento da</p><p>hidrossolubilidade, tornam os compostos mais reativos para reações de</p><p>inativação de fase I e fase II, ou ainda, em espécies reativas mais</p><p>tóxicas do que a substância de origem.</p><p>Xenobióticos</p><p>Substâncias químicas estranhas a nosso organismo.</p><p>Saiba mais</p><p>As principais enzimas responsáveis pelas reações de oxidação e</p><p>redução de xenobióticos são as que compõem o sistema citocromo P-</p><p>450 (CYP), também conhecido como sistema oxidativo microssomal.</p><p>Trata-se de uma superfamília de isoenzimas (mais de duzentas famílias</p><p>identificadas) localizadas na fração microssomal da membrana do</p><p>retículo endoplasmático de nossas células.</p><p>A biotransformação do etanol em nosso organismo, ilustrada a seguir, é</p><p>um exemplo de formação de um agente mais tóxico (acetaldeído) por</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 18/50</p><p>ação de enzimas de fase I (álcool desidrogenase) e posterior formação</p><p>de um composto menos tóxico (ácido acético), também por reação de</p><p>fase I (aldeído desidrogenase).</p><p>Biotransformação do etanol</p><p>Reações de fase II</p><p>As reações de fase II consistem na conjugação do agente tóxico com</p><p>moléculas endógenas e que resultam no aumento da hidrossolubilidade,</p><p>facilitando a excreção pela via renal. As reações são catalisadas por</p><p>enzimas transferases e denominadas de acordo com a molécula a ser</p><p>conjugada: glicuronidação, sulfonação, metilação, acetilação,</p><p>conjugação com aminoácidos e conjugação com a glutationa ou</p><p>mercaptúrica.</p><p>Saiba mais</p><p>Alguns agentes tóxicos podem ser excretados em sua forma inalterada</p><p>ou, então, serem diretamente conjugados em reações de fase II, sem</p><p>passar pelas reações de fase I. Como exemplo, temos a morfina e a</p><p>heroína, que podem ser diretamente conjugadas ao ácido glicurônico.</p><p>A codeína, por exemplo, é um fármaco analgésico utilizado no</p><p>tratamento da dor aguda, mas que pode ser potencialmente tóxico</p><p>devido a seus efeitos depressores no sistema nervoso central. Ela pode</p><p>ser excretada inalterada ou biotransformada por diferentes vias,</p><p>conforme listadas a seguir, e indicadas na imagem:</p><p>Glicuronidação</p><p>Pode ser diretamente conjugado em uma reação de fase II, catalisada</p><p>pela enzima UDP glicuroniltransferase-2B7 (UGT2B7), originando</p><p>codeína-6-glucuronídeo (C6G).</p><p>O-desmetilação</p><p>É biotransformada em morfina, em reação de fase I catalisada pelo</p><p>CYP2D6, uma isoenzima do citocromo P450.</p><p>N-desmetilação</p><p>Pode também ser biotransformada pelo CYP3A4, uma outra isoenzima</p><p>do citocromo P450, formando o metabólito inativo norcodeína.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 19/50</p><p>Biotransformação da codeína.</p><p>Fatores que interferem na biotransformação</p><p>Os fatores que influenciam na biotransformação são divididos em:</p><p>fatores internos – genéticos, de espécie, raça, gênero, idade, estado</p><p>nutricional e estado patológico e fatores externos - indução e inibição</p><p>enzimática. Veja a seguir:</p><p>Fatores internos</p><p>As diferenças entre espécies, raça e fatores genéticos podem</p><p>determinar variações qualitativas e quantitativas na biotransformação.</p><p>Com relação às diferenças de gênero, podem ocorrer variações na</p><p>intensidade de biotransformação.</p><p>As mulheres apresentam efeitos mais intensos ao consumir bebidas</p><p>alcóolicas em comparação aos homens, sendo mais suscetíveis aos</p><p>efeitos indesejáveis de uma embriaguez. Isso se deve a uma menor</p><p>atividade da enzima álcool desidrogenase gástrica em mulheres. Outros</p><p>fatores são:</p><p>A idade</p><p>Interfere na biotransformação de xenobióticos, especialmente em</p><p>recém-nascidos, que são praticamente desprovidos da capacidade de</p><p>biotransformação, sendo mais suscetíveis aos efeitos tóxicos dos</p><p>xenobióticos.</p><p>O estado nutricional</p><p>Interfere diretamente na biotransformação, reduzindo a quantidade de</p><p>enzimas e, consequentemente, aumentando as concentrações dos</p><p>agentes tóxicos e seus efeitos.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 20/50</p><p>O estado patológico</p><p>Interferem, em especial, nas doenças hepáticas, que podem reduzir a</p><p>capacidade de biotransformação e potencializar os efeitos tóxicos dos</p><p>agentes.</p><p>Fatores externos</p><p>Os fatores externos que interferem na biotransformação são os</p><p>indutores e os inibidores enzimáticos. Veja a seguir:</p><p>Indutores</p><p>São substâncias que</p><p>podem aumentar a</p><p>produção de enzimas, o</p><p>que pode reduzir os</p><p>efeitos tóxicos de um</p><p>agente que é inativado</p><p>ou aumentar os efeitos</p><p>tóxicos dos que formam</p><p>metabólitos mais</p><p>tóxicos.</p><p>Inibidores</p><p>São substâncias que</p><p>quando administradas</p><p>de forma concomitante</p><p>a um agente tóxico,</p><p>podem inibir as enzimas</p><p>de biotransformação e</p><p>aumentar as</p><p>concentrações do</p><p>agente no organismo,</p><p>consequentemente,</p><p>elevando a intensidade</p><p>de seus efeitos.</p><p>O etanol é um indutor enzimático, e a ingestão frequente de bebidas</p><p>alcóolicas leva ao aumento das enzimas de biotransformação do</p><p>próprio etanol. Isso explica a redução de seus efeitos em decorrência do</p><p>uso prolongado. Este fenômeno é conhecido como tolerância</p><p>farmacológica.</p><p>Os processos de inibição e indução enzimática podem causar</p><p>interações toxicológicas e levar à potencialização da ação tóxica dos</p><p>agentes, o que discutiremos mais à frente.</p><p>A importância do processo de</p><p>biotransformação dos agentes</p><p>tóxicos</p><p>Neste vídeo, o especialista apresenta os pontos importantes sobre as</p><p>reações bioquímicas de biotransformação dos agentes tóxicos e como</p><p>elas podem contribuir ou retardar os efeitos tóxicos de um agente.</p><p></p><p></p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 21/50</p><p>Excreção</p><p>A excreção é o processo pelo qual uma substância é expulsa do</p><p>organismo e com a biotransformação compreendem a etapa de</p><p>eliminação. As vias de excreção mais importantes, no que diz respeito</p><p>aos agentes tóxicos, são a urinária (renal), a fecal e a pulmonar. Como</p><p>outras vias, tem-se o suor, a lágrima, a saliva e o leite materno.</p><p>A excreção renal é a principal via de saída de</p><p>substância polares e hidrossolúveis organismo</p><p>humano. Agentes tóxicos com caráter ácido ou básico</p><p>sofrem grande influência do pH da urina, uma vez que</p><p>substâncias na forma não ionizada são mais bem</p><p>reabsorvidas pelos túbulos renais, e substâncias mais</p><p>ionizadas são menos reabsorvidas e rapidamente</p><p>excretadas.</p><p>Em casos de intoxicações agudas, a manipulação do pH da urina pode</p><p>ser uma das medidas de tratamento com o objetivo de acelerar a</p><p>excreção do agente tóxico e reduzir o tempo e a intensidade dos efeitos</p><p>tóxicos.</p><p>Exemplo</p><p>Os casos de intoxicação aguda por anfetaminas, substâncias</p><p>estimulantes utilizadas, como drogas de abuso e na terapêutica, como</p><p>inibidores do apetite, podem ser letais em doses elevadas. Possuem</p><p>caráter básico, e a acidificação do pH da urina com a administração de</p><p>ácido ascórbico acelera sua</p><p>excreção.</p><p>Excreção fecal</p><p>Tem relação direta com a excreção biliar, em especial para os</p><p>agentes tóxicos que são incorporados à bile e retornam ao</p><p>intestino. Os xenobióticos e seus metabólitos podem ser</p><p>excretados com a fezes ou reabsorvidos em um processo</p><p>conhecido como ciclo êntero-hepático.</p><p>Excreção pulmonar</p><p>É uma via importante no que diz respeito aos agentes tóxicos</p><p>voláteis e gasosos. A excreção de gases tem relação com sua</p><p>solubilidade no sangue: quanto mais solúvel no sangue menos</p><p>será excretado por essa via. Para as substâncias voláteis, a</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 22/50</p><p>relação é com a pressão de vapor de uma substância líquida</p><p>volátil.</p><p>O teste do bafômetro, muito utilizado por órgãos de segurança</p><p>para identificar e punir motoristas embriagados, é uma análise</p><p>toxicológica realizada no ar exalado. O teste permite determinar a</p><p>concentração de etanol no plasma a partir da relação da</p><p>quantidade de etanol excretado no ar exalado e sua pressão de</p><p>vapor.</p><p>Outras vias</p><p>Os agentes tóxicos podem ser excretados pelo leite materno, a</p><p>saliva, as lágrimas, o suor, as unhas, os cabelos e pelos. São vias</p><p>menos significativas visto que a quantidade excretada é muito</p><p>pequena. A excreção de agentes tóxicos pelo leite materno pode</p><p>levar à intoxicação do bebê que está sendo amamentado.</p><p>Substâncias que são excretadas pelos cabelos e pelos podem</p><p>permanecer por meses nesses tecidos, e estes podem ser</p><p>utilizados como amostras em análises toxicológicas para avaliar</p><p>uma exposição passada a drogas de abuso, por exemplo.</p><p>Pressão de vapor</p><p>A pressão de vapor é uma medida da tendência de evaporação de um</p><p>líquido, quanto mais ele se evapora maior será a pressão exercida por seu</p><p>vapor. Em termos práticos, uma substância muito volátil tem alta pressão</p><p>de vapor.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 23/50</p><p>Falta pouco para atingir seus objetivos.</p><p>Vamos praticar alguns conceitos?</p><p>Questão 1</p><p>Os agentes tóxicos, após serem absorvidos, podem se distribuir</p><p>para os tecidos e ficar armazenados por algum tempo.</p><p>Posteriormente, esses agentes acumulados retornam à corrente a</p><p>sanguínea, deixando os sítios de armazenamento. Assinale a</p><p>alternativa que corresponde ao processo de liberação dos agentes</p><p>tóxicos a partir dos sítios de armazenamento:</p><p>A Distribuição</p><p>B Depuração</p><p>C Redistribuição</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 24/50</p><p>Parabéns! A alternativa C está correta.</p><p>Uma vez absorvidos, os agentes tóxicos são distribuídos até os</p><p>tecidos e podem ficar armazenados por mais tempo nos sítios</p><p>pelos quais têm maior afinidade. O processo de liberação dos</p><p>agentes tóxicos a partir dos sítios de armazenamento de volta para</p><p>a corrente sanguínea é chamado de redistribuição e ocorre de</p><p>forma proporcional a diminuição da concentração do agente tóxico</p><p>no sangue.</p><p>Questão 2</p><p>Os processos de biotransformação e excreção compreendem a</p><p>etapa toxicocinética da eliminação. Os agentes tóxicos sofrem</p><p>transformações químicas, gerando metabólitos com características</p><p>que irão facilitar sua excreção. Acerca desse assunto, avalie as</p><p>asserções a seguir e a relação proposta entre elas:</p><p>I – A biotransformação tem como umas de suas consequências</p><p>tornar os agentes tóxicos mais hidrossolúveis e polares.</p><p>Porque:</p><p>II – Os agentes tóxicos mais hidrossolúveis e polares são</p><p>excretados lentamente pela urina.</p><p>D Excreção</p><p>E Perfusão sanguínea</p><p>A</p><p>As duas asserções são proposições verdadeiras,</p><p>mas a segunda não é uma justificativa correta da</p><p>primeira.</p><p>B</p><p>As duas asserções são proposições verdadeiras, e a</p><p>segunda é uma justificativa correta da primeira.</p><p>C</p><p>Tanto a primeira quanto a segunda asserções são</p><p>proposições falsas.</p><p>D</p><p>A primeira asserção é uma proposição falsa, e a</p><p>segunda, uma proposição verdadeira.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 25/50</p><p>Parabéns! A alternativa E está correta.</p><p>A urina é composta majoritariamente por água, substâncias</p><p>hidrossolúveis serão bem solubilizadas nesse líquido corporal e</p><p>rapidamente excretadas. Portanto, os agentes tóxicos mais</p><p>hidrossolúveis e polares são rapidamente excretados pela urina.</p><p>3 - Agentes tóxicos com seus efeitos</p><p>Ao �nal deste módulo, você será capaz de relacionar os mecanismos de ação dos agentes</p><p>tóxicos com seus efeitos.</p><p>Como vimos, nas etapas da toxicocinética, os agentes tóxicos passam</p><p>por alguns processos até chegar aos tecidos do organismo humano, e é</p><p>essencial que alcancem e permaneçam no sítio de ação para que os</p><p>efeitos ocorram.</p><p>Ao chegar no sítio de ação, o agente tóxico interage com</p><p>as estruturas teciduais, causando os efeitos deletérios que</p><p>caracterizam um quadro de intoxicação.</p><p>O estudo dos mecanismos bioquímicos e moleculares de ação tóxica é</p><p>conhecido como Toxicodinâmica. Os dados obtidos nesses estudos são</p><p>importantes para:</p><p>E A primeira asserção é uma proposição verdadeira, e</p><p>a segunda, uma proposição falsa.</p><p>1</p><p>Avaliar o risco de um agente</p><p>tóxico causar efeitos prejudiciais</p><p>a determinada população, bem</p><p>id d</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 26/50</p><p>O esquema abaixo apresenta os estágios no desenvolvimento de um</p><p>efeito tóxico.</p><p>Estágios de desenvolvimento de um efeito tóxico.</p><p>A intensidade e a severidade dos efeitos causados estão relacionadas</p><p>às características químicas do agente tóxico, a via e a duração da</p><p>exposição, a seletividade de ação e o mecanismo de ação específico.</p><p>como a gravidade e a</p><p>intensidade desses efeitos.</p><p>2</p><p>Desenvolver antídotos</p><p>específicos, estabelecer</p><p>tratamentos e medidas</p><p>preventivas para possíveis casos</p><p>de intoxicação.</p><p>3</p><p>Desenvolver produtos com ação</p><p>mais seletiva e que não causem</p><p>efeitos tóxicos para os seres</p><p>humanos. Como no caso de</p><p>defensores agrícolas e produtos</p><p>de limpeza, por exemplo.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 27/50</p><p>Agentes tóxicos</p><p>Os agentes tóxicos possuem estruturas químicas diversas e podem ser</p><p>classificados de diferentes formas.</p><p>A partir das características químicas, eles podem ser classificados de</p><p>acordo com os grupos funcionais presentes e o caráter ácido-base –</p><p>aminas aromáticas, álcoois, hidrocarbonetos halogenados, ácidos</p><p>fortes, bases fortes. Também são classificados de acordo com as</p><p>características físicas – sólido, líquido, gás, volátil.</p><p>Com relação ao modo de ação, são classificados como:</p><p>Especí�cos</p><p>Efeito seletivo sobre uma “estrutura tecidual alvo” (enzimas, moléculas</p><p>transportadoras, canais iônicos ligantes-dependentes, receptores de</p><p>membrana, ácidos nucleicos).</p><p>Inespecí�cos</p><p>Atuam de forma igual em todos os tecidos e estruturas, a exemplo dos</p><p>ácidos e bases fortes que causam efeitos irritantes e corrosivos no</p><p>tecido de contato.</p><p>Os agentes tóxicos podem ainda ser classificados de acordo com seu</p><p>potencial tóxico (toxicidade), como:</p><p>Extremamente tóxico</p><p>Altamente tóxico</p><p>Medianamente tóxico</p><p>Pouco tóxico</p><p>A toxicidade leva em conta o grau e o tempo da exposição ao agente</p><p>tóxico. Por exemplo, uma substância extremamente tóxica tem a</p><p>capacidade de causar um dano severo, ou até a morte, mesmo em</p><p>baixas concentrações e em uma única exposição.</p><p>Saiba mais</p><p>A toxicidade de uma substância pode ser representada na forma de um</p><p>parâmetro conhecido como dose letal 50 (DL50). A DL50 corresponde à</p><p>dose de um agente tóxico capaz de matar 50% de uma população de</p><p>animais em um estudo controlado. Em termos práticos, quanto menor a</p><p>DL50, mais tóxico será um agente.</p><p>Seletividade de ação</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio#</p><p>28/50</p><p>A seletividade de ação das substâncias químicas no nosso organismo é</p><p>um parâmetro importante tanto na medicina, na qual se buscam</p><p>medicamentos com ação seletiva para tratar doenças com efeitos</p><p>colaterais mínimos, quanto na toxicologia, na qual o conhecimento dos</p><p>alvos preferenciais de ação tóxica auxilia no tratamento das</p><p>intoxicações.</p><p>O principal fator que interfere na seletividade de ação é a distribuição</p><p>seletiva dos agentes para determinados tecidos. Nesse aspecto,</p><p>levamos em conta:</p><p>A porosidade da parede do endotélio capilar</p><p>A porosidade da parede dos vasos sanguíneos capilares</p><p>(endotélio capilar) aos agentes tóxicos, que favorece a</p><p>toxicidade em órgãos mais irrigados como o fígado e os rins.</p><p>Propriedades físico-químicas dos agentes tóxicos</p><p>Elas podem conferir maior afinidade a determinados tecidos.</p><p>Por exemplo, o flúor, um agente tóxico de natureza mineral,</p><p>quando é absorvido em altas concentrações, é acumulado nos</p><p>ossos, causando fragilidade no tecido (fluorose).</p><p>Mecanismos de transporte de membrana especializado</p><p>Alguns agentes são transportados de forma seletiva para os</p><p>tecidos. Como exemplo, temos o Paraquat, um defensor</p><p>agrícola com toxicidade seletiva pelo pulmão, pois entra nos</p><p>pneumócitos por meio de uma proteína carreadora com a qual</p><p>tem alta afinidade.</p><p>A ligação a compostos intracelulares</p><p>Agentes tóxicos que podem se ligar ao DNA, como os</p><p>metabólitos da aflatoxina, uma micotoxina presente em</p><p>alimentos, pode determinar uma ação tóxica seletiva sobre a</p><p>expressão gênica, conhecida como efeito mutagênico.</p><p>Mecanismos de ação especí�cos</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 29/50</p><p>Como vimos, o conhecimento a respeito dos mecanismos moleculares e</p><p>bioquímicos de ação tóxica é fundamental para que medidas de</p><p>tratamento e prevenção das intoxicações sejam estabelecidas.</p><p>Mas como, de fato, ocorre a ação tóxica?</p><p>A seguir, veremos com mais detalhes como ocorrem as ações tóxicas</p><p>sobre a função celular.</p><p>Interação de agentes tóxicos com receptores</p><p>Os receptores são macromoléculas localizadas nas membranas</p><p>celulares, no citoplasma e no núcleo de nossas células, e são</p><p>responsáveis pelo sistema de comunicação química que regula todo o</p><p>funcionamento de nosso organismo. Os principais tipos de receptores</p><p>são:</p><p>Funcionam como um poro para a passagem de íons pela</p><p>membrana, como cloreto, sódio e potássio. A ação do ligante</p><p>promove a abertura ou o fechamento desses poros, levando a</p><p>uma alteração no potencial elétrico da membrana, importante no</p><p>processo de propagação do impulso nervoso. Exemplo: receptor</p><p>nicotínico da acetilcolina, ao qual também se liga à nicotina</p><p>presente no cigarro.</p><p>Canais iônicos ligante-dependentes </p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 30/50</p><p>A ação do ligante desencadeia uma resposta intracelular</p><p>mediada por um segundo mensageiro, que pode ser a abertura</p><p>de um canal iônico ou a síntese de uma proteína. Exemplo:</p><p>receptores beta-adrenérgicos presentes no coração.</p><p>Desencadeiam uma resposta intracelular caraterizada por uma</p><p>cascata de fosforilação que resulta na alteração da expressão</p><p>gênica. Exemplo: receptor da insulina.</p><p>Os ligantes desses receptores são moléculas lipossolúveis que</p><p>atravessam a membrana para ativá-los. Alteram a transcrição e a</p><p>expressão gênica, regulando a síntese de proteínas. Exemplo:</p><p>receptores dos hormônios esteroidais (testosterona e estradiol).</p><p>Fisiologicamente, os receptores são estimulados por ligantes</p><p>endógenos, chamados de agonistas e que promovem efeitos biológicos</p><p>característicos de acordo com o tipo de receptor.</p><p>O processo de neurotransmissão é um exemplo de ação dos agonistas.</p><p>No sistema nervoso autônomo simpático, a ação da noradrenalina sobre</p><p>os receptores beta adrenérgicos, localizados no coração, é responsável</p><p>por efeitos como o aumento da frequência cardíaca.Outro exemplo é o</p><p>receptor do GABA (ácido gama-aminobutírico), presente no sistema</p><p>nervoso central (SNC), que, ao ser estimulado, causa efeitos</p><p>depressores, como sonolência e letargia.</p><p>E qual a relação dos agentes tóxicos com os receptores?</p><p>Resposta</p><p>Alguns agentes tóxicos podem agir como agonistas ou antagonistas</p><p>dos receptores de nosso organismo. Ou seja, podem ligar-se ao receptor</p><p>diretamente, desencadeando uma resposta celular (agonista) ou</p><p>impedindo a ligação do agonista endógeno (antagonista) e,</p><p>consequentemente, a resposta celular.</p><p>A heroína, uma droga de abuso com alto poder de causar dependência e</p><p>muito tóxica para quem a utiliza, é um derivado semissintético da</p><p>morfina e causa efeitos euforizantes e analgésicos por agir com</p><p>agonista dos receptores opioides em nosso organismo.</p><p>Receptores metabotrópicos ou acoplados a proteína G </p><p>Receptores ligados à tirosina-quinase </p><p>Receptores intracelulares </p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 31/50</p><p>Alguns agentes tóxicos podem aumentar a quantidade</p><p>de ligantes endógenos, como é o caso da cocaína, uma</p><p>droga de abuso, que age no SNC ao bloquear a</p><p>recaptação da dopamina no neurônio pré-sináptico.</p><p>Esse mecanismo leva a uma hiperestimulação dos</p><p>receptores dopaminérgicos pós-sinápticos e a</p><p>ocorrência dos efeitos estimulantes.</p><p>Os antagonistas de receptores podem ser de dois tipos:</p><p>Antagonista competitivo</p><p>Ligam-se ao receptor no</p><p>mesmo sítio do</p><p>agonista, impedindo de</p><p>forma reversível ou</p><p>irreversível a sua</p><p>ligação.O bloqueio</p><p>promovido pelos</p><p>antagonistas</p><p>competitivos pode ser</p><p>revertido com o</p><p>aumento da</p><p>concentração do</p><p>agonista.</p><p>Antagonista não</p><p>competitivo</p><p>Ligam-se a um local</p><p>diferente do agonista,</p><p>chamado sítio</p><p>alostérico. Sua ligação</p><p>leva a uma alteração na</p><p>conformação do sítio</p><p>do agonista, impedindo</p><p>que ele se ligue.</p><p>Exemplo</p><p>Um exemplo é a atropina, uma substância de origem natural que é</p><p>antagonista competitivo dos receptores muscarínicos. A intoxicação</p><p>pela atropina leva a sintomas, como palpitações, dilatação da pupila,</p><p>inquietação e excitação, alucinações, delírio e coma.</p><p>A imagem a seguir ilustra como ocorre a interação dos antagonistas</p><p>competitivo e não competitivo com os respectivos receptores.</p><p></p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 32/50</p><p>Interação antagonista-receptor competitiva e não competitiva.</p><p>Curiosidade</p><p>O curare é uma classe de venenos paralisantes conhecidos como</p><p>“venenos de flechas”. Isso porque são utilizados por indígenas nas</p><p>pontas das flechas, que, ao acertarem a presa, causam paralisia da</p><p>musculatura esquelética, facilitando a captura. Esses compostos, como</p><p>a d-tubocurarina e a estricnina, são encontrados em espécies vegetais</p><p>dos gêneros Chondrodendron e Strychnos e agem como antagonistas</p><p>competitivos dos receptores nicotínicos presentes na placa motora,</p><p>causando paralisia muscular.</p><p>Inibição da fosforilação oxidativa (respiração</p><p>celular)</p><p>Há agentes tóxicos que agem interferindo no processo de obtenção de</p><p>energia realizado pelas nossas células.</p><p>A fosforilação oxidativa é a etapa final da respiração celular, processo</p><p>bioquímico essencial ao funcionamento do organismo humano. Nele</p><p>produz-se energia na forma de ATP pelo transporte de elétrons ao longo</p><p>da membrana das mitocôndrias até que esses elétrons cheguem a seu</p><p>aceptor final, o oxigênio obtido na respiração celular.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 33/50</p><p>Membrana mitocondrial durante a respiração celular.</p><p>O cianeto é um exemplo de substância extremamente tóxica que age ao</p><p>inibir a enzima citocromo C oxidase na mitocôndria, impedindo a</p><p>produção de energia na forma de ATP (trifosfato de adenosina). Se não</p><p>for tratada de maneira adequada, a intoxicação pelo</p><p>cianeto pode levar à</p><p>morte em poucas horas.</p><p>O fluoracetato de sódio é outro exemplo de substância que impede a</p><p>produção de energia pelas células. Trata-se de um raticida que, nos</p><p>seres humanos, causa efeitos tóxicos ao inibir a enzima aconitase</p><p>mitocondrial, também essencial à etapa de fosforilação oxidativa.</p><p>O monóxido de carbono (CO), um gás tóxico produzido na queima de</p><p>combustíveis fósseis, impede o transporte de oxigênio até as células,</p><p>pois, ligado à hemoglobina, forma um complexo muito estável</p><p>(carboxiemoglobina). A ausência de oxigênio nas células impede a</p><p>produção de energia na etapa de fosforilação oxidativa. A intoxicação</p><p>aguda por CO é muito frequente, principalmente em locais de incêndio e</p><p>ambientes confinados.</p><p>Os agentes tóxicos que agem como inibidores enzimáticos podem</p><p>causar efeitos tóxicos, como já visto, para o cianeto, que inibe uma</p><p>enzima envolvida no processo de respiração celular.</p><p>Na toxicologia, outro exemplo muito clássico de agentes tóxicos como</p><p>inibidores enzimáticos são os inseticidas organofosforados e</p><p>carbamatos. Esses compostos inibem as enzimas colinesterases e</p><p>causam uma hiperestimulação da neurotransmissão colinérgica pelo</p><p>aumento da acetilcolina endógena.</p><p>Comentário</p><p>O aldicarbe é um inseticida da classe dos carbamatos vendido</p><p>ilegalmente, no Brasil, como raticida. O veneno é conhecido</p><p>popularmente como chumbinho, pois apresenta-se na forma de grânulos</p><p>enegrecidos, muito semelhante ao metal chumbo. Na verdade, trata-se</p><p>de um veneno poderoso que age ao inibir a enzima acetilcolinesterase,</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 34/50</p><p>podendo levar a um quadro tóxico caracterizado por confusão mental,</p><p>dores abdominais, diarreia, visão borrada, bradicardia e colapso,</p><p>chegando até a morte. O aldicarbe é frequentemente utilizado como</p><p>agente suicida devido a sua alta toxicidade.</p><p>Alguns agentes tóxicos podem gerar metabólitos mais reativos e</p><p>tóxicos, como já visto. Esses subprodutos reativos podem reagir com</p><p>componentes celulares, como as proteínas e os ácidos nucleicos.</p><p>O paracetamol, um fármaco utilizado para tratar a dor e a febre em altas</p><p>doses pode causar necrose hepática por excesso na formação do</p><p>metabólito tóxico N-acetil-p-benzoquinona. O metabólito se complexa à</p><p>glutationa, que é a principal defesa do fígado contra a ação oxidante dos</p><p>radicais livres.</p><p>Os lipídios também podem funcionar como alvo da ação dos agentes</p><p>tóxicos. O paraquat, um herbicida altamente tóxico para nosso</p><p>organismo, reage com o tecido adiposo em um processo de</p><p>peroxidação lipídica, levando à formação de radicais livres que causam</p><p>fibrose pulmonar irreversível.</p><p>A interação de agentes tóxicos com os ácidos nucleicos, estruturas que</p><p>compõem o nosso DNA, altera a expressão de produtos gênicos,</p><p>podendo causar a morte ou levar ao desenvolvimento de desordens</p><p>celulares, como o câncer.</p><p>Os hidrocarbonetos poliaromáticos (HPAs), poluentes ambientais</p><p>produtos da queima de combustíveis fósseis, são agentes tóxicos que</p><p>interagem com o DNA podendo também levar ao desenvolvimento de</p><p>câncer.</p><p>Perturbação na homeostase do cálcio</p><p>O cálcio é um elemento que se envolve em diversos processos em</p><p>nosso organismo, incluindo a neurotransmissão, a contratilidade do</p><p>músculo cardíaco, a mineralização dos ossos e o metabolismo dos</p><p>lipídeos.</p><p>Alguns agentes tóxicos, como as dioxinas, nitrofenois, quinolonas,</p><p>metais tóxicos, podem agir:</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 35/50</p><p>O aumento da concentração de cálcio nas células do músculo cardíaco,</p><p>causado por agentes tóxicos, pode levar a um quadro de arritmias</p><p>cardíacas e infarto agudo do miocárdio.</p><p>Interferência nas funções de membranas</p><p>celulares</p><p>Agentes tóxicos podem interferir no fluxo de íons pelas membranas</p><p>celulares, em especial das células nervosas que dependem do potencial</p><p>elétrico gerado pela passagem de íons para a propagação do impulso</p><p>nervoso.</p><p>A tetrodotoxina, presente nas vísceras do peixe Baiacu, é um agente</p><p>tóxico que, se ingerido pelos humanos, causa fraqueza muscular, que</p><p>evolui para uma fraqueza completa e a morte. Para os apreciadores</p><p>dessa iguaria, é preciso ter muito cuidado no preparo do peixe antes de</p><p>ser consumido.</p><p>Peixe Baiacu.</p><p>1</p><p>Aumentando o influxo de cálcio</p><p>para dentro das células.</p><p>2</p><p>Estimulando a liberação</p><p>intracelular de cálcio.</p><p>3</p><p>Inibindo a saída de cálcio pela</p><p>membrana plasmática.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 36/50</p><p>Os mecanismos de ação dos agentes</p><p>tóxicos</p><p>Neste vídeo, o especialista apresenta as principais diferenças ente os</p><p>mecanismos de ação tóxica e os efeitos resultantes de cada ação.</p><p></p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 37/50</p><p>Falta pouco para atingir seus objetivos.</p><p>Vamos praticar alguns conceitos?</p><p>Questão 1</p><p>(CESPE – Polícia Federal – Cargo: Perito Criminal Federal – Área</p><p>Farmácia – 2018 – Modificado) Com referência aos receptores</p><p>farmacológicos e à sua classificação, julgue os itens seguintes:</p><p>I - Os receptores acoplados à proteína G representam a classe mais</p><p>abundante de receptores no corpo humano e são considerados</p><p>receptores metabotrópicos.</p><p>II - Canais iônicos ligante-dependentes são considerados receptores</p><p>para agentes tóxicos.</p><p>III - Os receptores dos hormônios esteroidais são classificados</p><p>como receptores ligados a tirosina quinase.</p><p>Assinale a alternativa correta:</p><p>A As afirmativas I e II estão corretas.</p><p>B As afirmativas II e III.</p><p>C As afirmativas I e III estão corretas.</p><p>D Somente a afirmativa I está correta.</p><p>E Somente a afirmativa III está correta.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 38/50</p><p>Parabéns! A alternativa A está correta.</p><p>Os receptores celulares podem ser classificados como: acoplados à</p><p>proteína G ou metabotrópicos (os mais abundantes em nosso</p><p>organismo); canais iônicos ligante dependentes, que ficam</p><p>inseridos no espaço transmembrana pois funcionam como um poro</p><p>para passagem de íons, ligados a tirosina quinase e receptores</p><p>intracelulares. Os hormônios esteroidais se ligam a receptores</p><p>intracelulares.</p><p>Questão 2</p><p>A Toxicodinâmica descreve os mecanismos pelos quais os agentes</p><p>tóxicos afetam as funções do organismo de um indivíduo. A</p><p>interação com estruturas celulares no local de ação comumente</p><p>produz os efeitos tóxicos. A esse respeito, assinale a alternativa</p><p>correta:</p><p>A</p><p>A atividade de um agente tóxico depende,</p><p>exclusivamente de características moleculares, tais</p><p>como sua geometria e a disposição relativa dos</p><p>átomos na estrutura molecular. Esses aspectos</p><p>podem determinar a especificidade e a afinidade da</p><p>droga com o receptor.</p><p>B</p><p>O agente tóxico é considerado como agonista</p><p>quando apresenta afinidade pelo receptor na</p><p>superfície da célula e bloqueia as atividades</p><p>intrínsecas dessa célula.</p><p>C</p><p>A ação dos agentes tóxicos depende,</p><p>exclusivamente, da sua interação direta com</p><p>receptores na superfície das células.</p><p>D</p><p>Um agente tóxico é considerado um antagonista</p><p>competitivo quando ele se liga no mesmo local do</p><p>receptor onde se liga o agonista e impede sua</p><p>ligação.</p><p>E</p><p>Os inseticidas organofosforados são exemplos de</p><p>agentes tóxicos que agem ao se ligarem aos</p><p>receptores muscarínicos.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 39/50</p><p>Parabéns! A alternativa D está correta.</p><p>O agente tóxico é um antagonista quando impede a ligação de uma</p><p>substância agonista a seu receptor. O antagonismo pode ser</p><p>classificado como competitivo (quando o agente tóxico compete</p><p>com o agonista pelo mesmo sítio no receptor) ou como não</p><p>competitivo</p><p>(o antagonista se liga a um sítio diferente daquele no</p><p>qual o agonista se liga, porém modifica a estrutura deste sítio e,</p><p>consequentemente, impede que o agonista se ligue a ele). Quanto à</p><p>atividade dos agentes tóxicos, ela depende de vários fatores além</p><p>da geometria molecular, como lipossolubilidade, por exemplo.</p><p>Quanto às características de um agonista, podemos afirmar que</p><p>são substâncias com afinidade por um determinado receptor e que,</p><p>quando ligado a ele, desenvolve uma reposta celular. Os agentes</p><p>tóxicos podem agir por outros mecanismos como a inibição de</p><p>enzimas, por exemplo. Os inseticidas organofosforados são</p><p>exemplos de agentes que agem por inibição de enzimas.</p><p>4 - Interações toxicológicas</p><p>Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer os mecanismos responsáveis pelas</p><p>interações toxicológicas.</p><p>Nos módulos anteriores, vimos todos os aspectos relacionados à</p><p>maneira como os agentes tóxicos entram em nosso organismo e</p><p>chegam até o local de ação; e os mecanismos pelos quais causam</p><p>efeitos prejudiciais.</p><p>Ao longo do conteúdo, foram abordados alguns exemplos de agentes</p><p>tóxicos, e a pergunta que fica é a seguinte: todas essas substâncias</p><p>agem de forma independente umas das outras? A resposta é não!</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 40/50</p><p>Em muitos casos, um agente tóxico interage com outro, interferindo na</p><p>toxicidade, sendo o efeito resultante da interação maior ou menor do</p><p>que o efeito de um isolado. Ou ainda, pode interagir com uma</p><p>substância química qualquer, um medicamento, por exemplo, e isso</p><p>resultar em alterações nos efeitos do agente tóxico ou tornar o</p><p>medicamento tóxico.</p><p>Exposições concomitantes podem alterar as velocidades</p><p>de absorção e modi�car o grau de ligação a receptores de</p><p>um ou de ambas as substâncias em interação.</p><p>Diante do exposto, a existência de várias substâncias químicas que são</p><p>utilizadas de forma terapêutica ou como droga de abuso, requer uma</p><p>atenção especial ao estudo das possíveis interações tóxicas potenciais.</p><p>O mecanismo das interações tóxicas pode ser:</p><p>Quando o resultado da interação resulta na alteração na</p><p>absorção, biotransformação, distribuição e excreção de um dos</p><p>agentes tóxicos ou de ambos. Exemplos: inibição e indução</p><p>enzimática, uso de substâncias que alteram o pH no local da</p><p>absorção e o pH da urina.</p><p>A interação decorre de uma interferência nos mecanismos de</p><p>ação tóxica entre dois agentes administrados de forma</p><p>concomitante.</p><p>A interação acontece a partir da complexação ou reação entre</p><p>dois ou mais agentes.</p><p>O esquema abaixo resume os tipos de interações toxicológicas entras</p><p>as substâncias.</p><p>Toxicocinético </p><p>Toxicodinâmico </p><p>Químico </p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 41/50</p><p>Interações toxicológicas.</p><p>Interações que resultam no aumento</p><p>dos efeitos tóxicos</p><p>Veja, a seguir, um pouco sobre o sinergismo, a adição e a potenciação,</p><p>que são três tipos de interação que resultam no aumento dos efeitos</p><p>tóxicos.</p><p>Sinergismo</p><p>A exposição a um agente tóxico aumenta em muito o efeito</p><p>tóxico resultante de outro agente, ou seja, o efeito final da</p><p>interação é maior que a soma dos dois compostos em separado.</p><p>Um exemplo de efeito tóxico sinérgico é o uso concomitante de</p><p>bebidas alcóolicas (etanol) com substâncias depressoras do</p><p>SNC, como os fármacos da classe dos benzodiazepínicos</p><p>(Diazepam, Clonazepam, Flunitrazepam). Nesses casos, ambos</p><p>agem sobre o sistema gabaérgico, tendo efeito depressor</p><p>sinérgico no SNC que pode evoluir para coma, depressão</p><p>respiratória e morte.</p><p>Adição</p><p>Nesta interação o efeito tóxico final é a soma da combinação dos</p><p>efeitos esperados para os dois agentes tóxicos em separado.</p><p>A interação dos nitratos com a anilina é um exemplo de interação</p><p>toxicológica por adição. Ambas as substâncias são agentes</p><p>metemoglobinizantes e tem efeitos aditivos na formação da</p><p>metemoglobina, levando a um quadro de asfixia química por</p><p>interferir no transporte de oxigênio.</p><p>Potenciação</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 42/50</p><p>A exposição à uma substância química inicialmente desprovida</p><p>de toxicidade aumenta a toxicidade de um agente tóxico.</p><p>Como já visto, a indução enzimática é um exemplo de interação</p><p>por potenciação. O uso frequente de bebidas alcoólicas leva à</p><p>indução enzimática. A exposição posterior a solventes orgânicos,</p><p>como o tetracloreto de carbono, pode aumentar sua toxicidade</p><p>hepática pela formação em excesso do seu metabólito que é</p><p>mais tóxico do que o composto inalterado.</p><p>Agentes metemoglobinizantes</p><p>São substâncias capazes de induzir a oxidação de um dos átomos de ferro</p><p>do grupamento heme presente na hemoglobina, o que resulta em um</p><p>pigmento chamado metemoglobina (MHb). A MHb não consegue se ligar</p><p>ao oxigênio e impede seu transporte até as células, interferindo no</p><p>processo de respiração celular (OGA, et al, 2014. p. 265).</p><p>Interações que resultam na</p><p>diminuição dos efeitos tóxicos</p><p>Os diferentes tipos de interação por antagonismo entre as substâncias</p><p>caracterizam interações toxicológicas que levam à diminuição dos</p><p>efeitos tóxicos e podem ser utilizados como medidas de tratamento</p><p>para as intoxicações.</p><p>A indução enzimática também pode resultar em</p><p>interações que diminuem os efeitos tóxicos das</p><p>substâncias, mas somente nos casos em que os</p><p>agentes tóxicos são inativados durante a etapa de</p><p>biotransformação.</p><p>Antagonismo farmacológico</p><p>Como já visto anteriormente, os antagonistas são substâncias que</p><p>impedem a ligação do agonista com o receptor de forma competitiva ou</p><p>não competitiva.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 43/50</p><p>O tratamento da intoxicação aguda por morfina, um potente analgésico</p><p>que em doses elevadas pode levar à morte por depressão respiratória, é</p><p>feito com a administração da naloxona, um fármaco antagonista dos</p><p>receptores opioides.</p><p>Antagonismo funcional ou �siológico</p><p>Os agentes tóxicos atuam em diferentes alvos moleculares, produzindo</p><p>efeitos opostos que se contrabalançam. Antagonistas fisiológicos são</p><p>utilizados quando não está disponível um antagonista farmacológico.</p><p>Os efeitos da intoxicação por inseticidas organoclorados (DDT, Aldrin,</p><p>Lindano) podem ser tratados com a administração de</p><p>benzodiazepínicos. Os organoclorados são agentes tóxicos que causam</p><p>efeitos excitatórios no SNC por aumento da despolarização da</p><p>membrana neuronal. Os benzodiazepínicos causam um efeito depressor</p><p>antagônico pela ação no sistema GABA, ou seja, não interferem</p><p>diretamente no mecanismo dos organoclorados.</p><p>Antagonismo químico</p><p>No antagonismo químico, ocorre a interação direta de uma substância</p><p>com o agente tóxico, resultando na sua inativação ou na diminuição da</p><p>absorção.</p><p>Um caso particular de antagonismo químico é o uso de agentes</p><p>quelantes para tratar os casos de intoxicação por metais tóxicos. O</p><p>EDTA (ácido etilenodiamino tetra-acético) é um agente quelante muito</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 44/50</p><p>utilizado nesses casos, pois forma complexos muito estáveis com íons</p><p>metálicos, diminuindo seus efeitos tóxicos.</p><p>Saiba mais</p><p>O uso do carvão ativado no tratamento das intoxicações por agentes</p><p>tóxicos ingeridos pela via oral é um exemplo de antagonismo químico.</p><p>Trata-se de um composto que se complexa com boa parte das</p><p>substâncias orgânicas, aumentando a excreção pelas fezes e,</p><p>consequentemente, reduzindo a absorção e os efeitos tóxicos.</p><p>A intoxicação pela ingestão excessiva de bebidas alcóolicas não pode</p><p>ser tratada com a administração de carvão ativado, pois não tem</p><p>capacidade de se complexar à molécula de etanol.</p><p>O quadro abaixo ilustra os diferentes tipos de interações</p><p>e sua relação</p><p>na intensidade dos efeitos tóxicos resultantes.</p><p>Interação</p><p>Toxicidade do</p><p>agente A</p><p>Toxicidade do</p><p>agente B</p><p>Adição 20% 30%</p><p>Sinergismo 20% 30%</p><p>Potenciação 0% 30%</p><p>Antagonismo 20% 30%</p><p>Quadro: Tipos de interações e sua relação com a intensidade dos efeitos tóxicos.</p><p>Extraído de: Dorta, et al. 2018. p. 94.</p><p>Os riscos das interações entre</p><p>agentes tóxicos</p><p>Neste vídeo, o especialista apresenta os principais mecanismos de</p><p>interações toxicológicas e os riscos para a saúde humana.</p><p></p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 45/50</p><p>Falta pouco para atingir seus objetivos.</p><p>Vamos praticar alguns conceitos?</p><p>Questão 1</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 46/50</p><p>A exposição concomitante a mais de uma substância química pode</p><p>resultar em interações toxicológicas. Como resultado da interação,</p><p>os efeitos tóxicos podem aumentar ou diminuir. A esse respeito,</p><p>assinale a alternativa que apresenta um tipo de interação que pode</p><p>resultar na diminuição dos efeitos tóxicos.</p><p>Parabéns! A alternativa B está correta.</p><p>Nas interações toxicológicas, os processos que resultam na</p><p>diminuição dos efeitos são os diferentes tipos de antagonismo e,</p><p>em alguns casos, a indução enzimática (quando o agente tóxico é</p><p>inativado pela biotransformação). Potenciação, adição, sinergismo</p><p>e o uso de substâncias que podem aumentar a absorção de</p><p>agentes tóxicos são interações que resultam no aumento dos</p><p>efeitos.</p><p>Questão 2</p><p>A associação de substâncias químicas, como drogas de abuso e</p><p>medicamentos, pode resultar em efeitos mais tóxicos do que em</p><p>cada condição de uso em separado. Assinale a alternativa que</p><p>indica o tipo de interação e os efeitos decorrentes do uso</p><p>concomitante de bebidas alcoólicas com medicamentos da classe</p><p>dos benzodiazepínicos.</p><p>A Potenciação</p><p>B Indução enzimática</p><p>C Adição</p><p>D Sinergismo</p><p>E Aumento da absorção</p><p>A</p><p>Antagonismo farmacológico que resulta na</p><p>inativação dos efeitos depressores dos</p><p>benzodiazepínicos.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 47/50</p><p>Parabéns! A alternativa C está correta.</p><p>O etanol e os benzodiazepínicos agem pelo mesmo mecanismo de</p><p>ação, são agonistas dos receptores do GABA no SNC, causando</p><p>efeitos depressores. O uso concomitante dessas substâncias</p><p>resulta em um efeito maior do que cada condição em separada, em</p><p>favor do sinergismo entre ambas as substâncias.</p><p>Considerações �nais</p><p>Como vimos, os conhecimentos a respeito de Toxicocinética e</p><p>Toxicodinâmica compreendem diversos aspectos relacionados não só</p><p>aos agentes tóxicos, mas também às condições de exposição e às</p><p>características do organismo que sofre a ação tóxica. O entendimento</p><p>das etapas da Toxicocinética e a identificação dos fatores de</p><p>interferência é de grande importância para entendermos como um</p><p>agente tóxico irá se comportar dentro do nosso organismo, como</p><p>podemos impedir sua absorção e acelerar sua excreção e onde</p><p>poderemos detectá-lo mais facilmente.</p><p>O conhecimento dos mecanismos gerais pelos quais os agentes tóxicos</p><p>podem agir, facilita a compreensão quando estudamos cada substância,</p><p>B</p><p>Potenciação que resulta em aumento dos efeitos</p><p>depressores dos benzodiazepínicos na presença do</p><p>etanol, visto que o etanol por si só não causa efeitos</p><p>depressores no SNC.</p><p>C</p><p>Sinergismo que resulta em efeitos depressores mais</p><p>acentuados dos que os observados quando o etanol</p><p>ou os benzodiazepínicos são utilizados em</p><p>separado.</p><p>D</p><p>Antagonismo fisiológico que resulta na diminuição</p><p>dos efeitos depressores dos benzodiazepínicos por</p><p>conta dos efeitos estimulantes do etanol.</p><p>E</p><p>Antagonismo químico que resulta na diminuição dos</p><p>efeitos depressores do SNC, pois o etanol se</p><p>complexa aos benzodiazepínicos e ambos são</p><p>inativados.</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 48/50</p><p>veneno ou droga de abuso em particular. Isso porque seus mecanismos</p><p>específicos passam pelos conhecimentos básicos de Toxicodinâmica</p><p>aqui abordados.</p><p>Por fim, as interações toxicológicas mostram-se como uma condição de</p><p>risco à saúde humana no que diz respeito ao uso concomitante de</p><p>substâncias. Os conhecimentos abordados e o entendimento dos</p><p>mecanismos pelos quais essas interações ocorrem permitem</p><p>estabelecer medidas para a prevenção de intoxicações resultantes da</p><p>associação entre substâncias químicas, seja um agente tóxico ou um</p><p>medicamento.</p><p>Podcast</p><p>Neste podcast, o especialista irá demonstrar como os conhecimentos</p><p>das etapas toxicocinéticas e dos mecanismos de ação dos agentes</p><p>tóxicos podem contribuir na prevenção e no tratamento das</p><p>intoxicações.</p><p></p><p>Explore +</p><p>Para saber mais sobre os assuntos explorados neste conteúdo:</p><p>Pesquise o artigo Interação medicamentosa: parte II, e veja como</p><p>termos abordados no módulo Interações toxicológicas assemelham-se</p><p>aos utilizados na Farmacologia.</p><p>Pesquise e assista ao vídeo de animação: Toxicocinética e</p><p>Toxicodinâmica, publicado na Escola de Verão de Toxicologia,</p><p>promovida anualmente pela Sociedade Brasileira de Toxicologia e a</p><p>Universidade de São Paulo (USP).</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 49/50</p><p>Referências</p><p>DORTA, D. J. et al. Toxicologia Forense. São Paulo, SP: Blucher, 2018.</p><p>KLAASSEN, C. D.; WATKINS, J. B. Fundamentos em toxicologia de</p><p>Casarett e Doull. 2. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.</p><p>MOREAU, R. L. M.; SIQUEIRA, M. E. P. B. Toxicologia Analítica. 2. ed. Rio</p><p>de Janeiro, RJ: Guanabara Koogan, 2016.</p><p>OGA, S. et al. Fundamentos de Toxicologia. 4. ed. São Paulo, SP:</p><p>Atheneu, 2014.</p><p>OLSON, K. R. Manual de Toxicologia Clínica. 6. ed. Tradução: Denise</p><p>Costa Rodrigues, Maria Elisabete Costa Moreira. Porto Alegre: Mc Graw</p><p>Hill Interamericana do Brasil, 2014.</p><p>PASSAGLI, M. Toxicologia Forense: Teoria e Prática. 5. ed. São Paulo,</p><p>SP: Millenium, 2018.</p><p>Material para download</p><p>Clique no botão abaixo para fazer o download do</p><p>conteúdo completo em formato PDF.</p><p>Download material</p><p>O que você achou do conteúdo?</p><p>Relatar problema</p><p>02/08/2024, 11:58 Toxicocinética e Toxicodinâmica</p><p>https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/02947/index.html?brand=estacio# 50/50</p><p>javascript:CriaPDF()</p>