Farmacologia de DRAMA

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TOXICOLOGIA AMBIENTAL I:
-Toxicologia ambiental → poluentes atmosféricos,
poluentes do solo e água, poluentes do ambiente
interno/externo solventes, carcinogênese química;
-Fatores fisiológicos (adaptativos);
-fatores ambientais (regiões quente e úmidas, por
exemplo);
● bicarbonatos foram considerados carcinogênicos
pois → limpadores de chaminé começaram a ter
câncer de região seminal, levando em consideração
a região em que acontece
-genótipo (inerentes ao indivíduo) → enzimas do
metabolismo (somatório dos três fatores acima citados) +
natureza química do composto→ toxicidade;
● xenobióticos que atravessam a barreira do
organismo → por meio das gorduras
(afinidade/lipossolúveis), adentram a derme (sem
barreira metabólica na pele, gerando danos focais);
○ pele não tem barreira metabólica
● Alguns se aproveitam de estruturas do epitélio
intestinal relacionadas à absorção
● Durante a biotransformação → (torná-las mais
polares) → Podem gerar substâncias/espécies
químicas mais ativas → “status nobre” (ganha
carga) → trapeamento com lipídios, DNA
(desencadeia o mecanismo de reparo);
-maneiras de controlar → enzimas de segunda fase da
biotransformação e mecanismo de reparo (Check-points)
→ no ciclo de divisão do DNA);
● podem torná-las mais reativas;
● Três vias:
○ Células seguem normalmente;
○ Erros de reparo → funcionamento normal,
mas com desordens funcionais;
○ Sobrevivem com transdiferenciação →
perfil de proliferação celular desordenada;
Poluentes ambientes:
-primários (diretamente da fonte emissora → 98 % da
poluição do ar);
● Monóxido de carbono (CO) (1,2% de risco)
● Óxidos de enxofre (SOx) (34,3% de risco)
● Material particulado (MP)
● Óxidos de nitrogênio (NOx)
● Hidrocarbonetos (HC)
-Secundários (componentes primários interagem entre si
ou com constituintes naturais da atmosfera);
● Ozônio (baixas altitudes)
● Ácido sulfúrico
● Nitrato de peroxiacila (PAN)
Principais poluentes atmosféricos:
1. Compostos de enxofre (Sox)
2. Compostos de nitrogênio (NO
3. Material particulado (MP)
4. Monóxido de carbono (CO)
5. Hidrocarbonetos (HC)
-Fontes:
● naturais: atividade vulcânica e destruição de
matéria orgânica.
● Antropogênica: combustão de carvão e derivados
de petróleo (carboelétricas e
termelétricas),siderúrgica, metalúrgica, veículos
automotores (pequena quantidade), etc.
Efeitos tóxicos:
-Agudo → lacrimejamento, dispnéia e redução da
capacidade física;
-Crônicos:
● alteração da acuidade visual;
● alteração da ventilação pulmonar → pela
composição do ar inalado (danos cumulativos da
VR);
● Asma;
● Bronquite;
● Doenças cardiovasculares;
● Enfisema pulmonar → substância fica adsorvido
em material particulado, que se depositam no
alvéolo, que gera inflamação e leva à formação de
tecido fibroso (perda da complacência);
● Câncer → exposição prolongada (inflamação
crônica, tentativa de reparação e formação de
células malignas pela indução de erros de divisão);
*SO2 → gás hidrossolúvel, ficam retidos em VAS, pode
causar rinite, laringite e faringite devido ação irritante.;
● mucosa nasal pode ter capacidade detoxificadora
(quase semelhante aos hepatócitos) → benéfico a
curto prazo (pois pode gerar muitas espécies
reativas, induzido o câncer por exemplo);
● Monitoração ambiental: SO2 365 μg/m3 por 24 h
● Prova de função respiratório em indivíduos
expostos
*H2SO4 → componente secundário (componente irritante)
→ bronquite crônica;
Intoxicação por CO:
-afinidade com o ferro→ ligação forte com a hemoglobina
(porção HEME, grupo prostético formado por ferro
→formando carboxihemoglobina, dificultando depuração
de O2) → aumento da oferta de O2 não vai ser suficiente,
deve ser feita a transfusão de sangue (substituição das
hemácias)
● >30% da hemoglobina saturada com CO →
preocupante (deve ser feita transfusão);
○ Hipóxia sistêmica→ 20 a 30% da COHb
● Pode levar a danos neurológicos → depressão do
SNC;
● Cardiotoxicidade (diminui perfusão cardíaca de
O2), neurotoxicidade, hepatotoxicidade,
nefrotoxicidade;
● Inconsciência e morte ocorrem com 60 a 70% de
saturação;
-CO→ inodoro (não produz estado de alerta)
-Determinação de COHb no sangue ( indicador biológico)
-O Limite Biológico de exposição (LBE) P/ não fumante:
● Environmental Protection Agency (EPA) - 2%
COHb
● Organização Mundial de Saúde (OMS) - 2,5 a 3
%
● Valor de referência é 0,5 % (BRASIL).
● Existem relatórios mensais e anuais em que são
mensuradas as concentrações desses gases);
○ Medicina ocupacional → monitoramento
diário (inicio, meio e fim da jornada);
-Resposta humana a várias concentrações de COHb:
Pneumoconioses: (por material particulado lançados na
atmosfera) →
preocupação
ocupacional e ambiental
(ambientes de
extração);
-carvão;
-Sílica;
-Asbestos;
-Berílio;
-Precaução → retirar o
indivíduo pode retardar
o comprometimento
pulmonar;
● não consegue retirar ou curar;
-Mecanismos:
● Micropartículas que se depositam nos alvéolos e
desencadeiam processos inflamatórios
○ fatores fibrogênicos → TNG, PDGF,
fibronectina → recrutamento de
fibroblastos e produção de colágenos);
○ fatores tóxicos → proteases e EROS →
injúria do pulmão→ FIBROSE
○ pró-inflamatórios (IL-6, IL-8, TNF) →
recrutamento e ativação de células
inflamatórias;
● Reação catalítica → não consegue remover ou
parar reação, mas como retardar;;
● Gera antracose pulmonar e desenvolve fibrose
massiva progressiva;
-Síndrome de Caplan → artrite reumatóide +
pneumoconiose;
● Começa com sintomas difusos →baixa saturação,
cansaço, dificuldade respiratório;
Doença relacionada à sílica cristalina e ao asbesto:
-Silicose → 1500 casos
diagnosticados
anualmente nos EUA;;
● Silicose crônica
é a mais
comum, após
longo tempo do
início da
exposição, de
dez a trinta
anos.
○ A chamada “silicose simples”
caracteriza-se pela presença de pequenos
nódulos difusos que predominam nos
terços superiores dos pulmões
● Silicose acelerada ou subaguda → alterações
radiológicas mais precoces;
○ normalmente após cinco a dez anos do
início da exposição.
○ associada à clínica de dificuldade
respiratória;
● Silicose aguda (mais rara) → uma forma rara,
associada a exposições maciças a sílica livre
cristalina por poucos meses ate quatro ou cinco
anos, como ocorre no jateamento de areia ou na
moagem de pedra. (proteinose alveolar associada
a infiltrado inflamatório intersticial).
○ muito semelhante a peneumonia;
○ Pode levar ao óbito;
-Asbestose:
● Doença pleural não maligna:
○ Placas pleurais parietais
○ Derrame pleural: dor pleuritica
(desconforto respiratório) , tosse, dispneia
e febre (processo inflamatório;;.
○ Evolui (ou não) para espessamento pleural
difuso
● Asbestose: dispnéia aos esforços
○ Fibrose que permeia os septos alveolares
e a região peribronquiolar
○ Comprometimento de trocas gasosas,
(semelhante ao do monóxido de carbono)
proporcional à extensão da área afetada.
○ asbestos → também ativam cânceres
pulmonares, podem se espalhar para os
intestinos (provável migração de células,
devido à proximidade da região basal com
TGI);
○ Induz reação inflamatória (de base para
ápice) → substituição de tecido (fibrose
disseminada) → DPOC (perda da
complacência)
■ vai ficar com tórax de pombo;
*Relacionados aos fatores de risco (VULNERABILIDADE)
→ haja vista que as microparticulas carregam espécies
químicas (xenobióticos) e microrganismo (principalmente
bacilos- diminuição da competência do sistema
imunológico)
Tuberculose
● Em silicóticos, implica em rápida progressão da
fibrose pulmonar (toxicidade macrofágica, além
da alteração de drenagem linfática pulmonar)
Doenças pulmonares obstrutivas:
● aumento na prevalência de sintomas respiratórios,
bronquite crônica, enfisema centrolobular e,
muitas vezes, declínio acelerado da função
pulmonar
Doenças autoimunes:
● Doenças do colágeno, como esclerose sistêmica,
artrite reumatóide e lupus
● eritematoso sistêmico. (contínua estimulação
imunitária que ocorre nos alvéolos de pacientes
suscetíveis de desenvolver doenças autoimunes).
Câncer de pulmão → (processo inflamatório crônico +
processo oxidativopela sílica/asbesto)→ DPOC
Mesotelioma → uma neoplasia que afeta pleura,
peritônio, pericárdio e tunica vaginalis testis.
TOXICIDADE DOS SOLVENTES:
SOLVENTES:
1. Dissolução
2. Extração
3. Desengraxamento
4. Tintas, corantes, pinturas,
5. coberturas
6. Diluição, dispersante
7. Limpeza a seco
8. Combustíveis
9. Alimentos
10. Drogas de abuso
11. Bebidas
12. Anticongelante
13. Explosivos
14. Poluentes
ABSORÇÃO RÁPIDA:
● Via inalatória (solventes voláteis - vão para forma
de gás em temperatura ambiente- por difusão);
● Via cutânea
● Ingestão (incomum)
DISTRIBUIÇÃO:
● De acordo com o teor de lipídeos e vascularidade
● Tecidos: adiposo e os ricos em lipídios (são
depósitos para armazenamento);
○ Em si, não causam danos, exceto a
depressão do SNC na forma in natura
(antes de serem biotransformados);
METABOLISMO:
● Geralmente hepático, pelo sistema MFO
● Bioativação (detoxificação) de alguns para
metabólitos tóxicos
EXCREÇÃO:
● urina, produtos conjugados
● fezes, produtos conjugados
● ar expirado, solventes voláteis
VIAS DE EXPOSIÇÃO:
-Coeficientes de Partição:
● Influenciam a
distribuição dos
solventes no
organismo e a
toxicidade
○ Sangue / Ar
(alvéolo)
○ Tecido /
Sangue
● Velocidade e
Profundidade da
Respiração →
sensação de sufocamento, pode inalar mais
substância
● Frequência e Duração da Exposição
-Acostumou com o cheiro → inalação crônica a baixas
concentrações (adaptou-se, mas continua sendo afetado);
-Toxicidade→ processo dinâmico;
Efeitos Agudos Gerais:
-Relacionado com a concentração que adentrou o cérebro
→ resultam da exposição a níveis altos dos solventes;
-Depressão do SNC com todos os
sintomas decorrentes (narcose,
desorientação, euforia, confusão,
progressão para
inconsciência, paralisia, convulsão);
● primeiro → declínio
(atuação gabaérgica);
● depois (exposição
prolongada ou
concentração elevada) →
agitação
(hiperexcitabilidade
neuronal por ação glutamatérgica);
-Asfixia → gases retiram oxigênio do ambiente (reduz a
disponibilidade)
-Efeitos irritantes locais→ pele, mucosas
● solventes se ligam a proteínas estruturais que, ao
perderem a estrutura quaternária e terciária, levam
a perda da integridade;
Neurotoxicidade Central Crônica:
-Efeito depressor → não tem perda neuronal inicialmente,
mas sim alteração de função (estímulo de neurônios
inibitórios);
● alguns solventes podem inibir a liberação de
neurotransmissores na fenda→ pouca transmissão
sináptica;
-Neurotoxicidade → danos causados no sistema neural
(disfunções importantes)
● Síndrome do pintor
● Síndrome do solvente orgânico
● Síndrome psicoorgânica
● Encefalopatia crônica do solvente
● Alteração da personalidade
● Diminuição da memória recente
● Sintomas não específicos (dor de cabeça, fadiga,
distúrbios do sono) → Disfunção neurológica
reversível ou não
○ exposição crônica, danos irreversíveis;
-Bateria de Testes Neurocomportamentais da WHO;
Efeitos Crônicos Específicos:
-Resultam da exposição repetida a níveis toleráveis dos
solventes;
-Relacionados ao metabolismo dos solventes
-Exemplos:
• Toxicidade hematopoiética do benzeno → ao passar
pelo fígado forma as quinonas e hepato quinonas, e
também o fenol, tendo este distribuição fácil no tecido
hematopoiético;
● substitui as células pluripotentes em tecido
gorduroso;
• Neurotoxicidade do n-hexano;
• Neurotoxicidade do bissulfeto de carbono
• Toxicidade ocular do metanol
• Toxicidade hepática e renal do CCl4
• Toxicidade reprodutiva de éteres do etileno glicol →
formulações cosméticas (o problema é para quem produz)
Efeitos crônicos Inespecíficos:
-Dano neurológico permanente em indivíduos com
elevadas exposições a solventes por longos períodos,
(inaladores de solventes como droga de abuso; pintores).
-Tipo 1 – Somente sintomas: queixas não específicas:
cansaço, diminuição da memória, dificuldade de
concentração e falta de iniciativa.
● Os sintomas são reversíveis se cessada a
exposição e não há evidências objetivas de
alterações neuropsiquiátricas;
-Tipo 2A – Alterações de personalidade ou humor:
labilidade emocional, descontrole de impulsos, mudanças
de humor e falta de motivação;
● alterações de regiões cerebrais relacionadas à
liberação de catecolaminas;;
● altera liberação de serotonina;
-Tipo 2B – Diminuição da função intelectual: dificuldades
de concentração, redução da memória e da capacidade de
apreender. sinais neurológicos leves.
-Tipo 3 – Demência: deterioração global do intelecto e da
memória com sinais de alterações neurológicas claras e
frequentes alterações de imagens do SNC.
Algumas Interações:
-Um solvente pode competir com outro por sítios
catalíticos nas enzimas
● Exemplo: tolueno é um inibidor competitivo do
benzeno;
● Prescrever cachaça (álcool puro) quando ocorrer
intoxicação por metanol (pois na metabolização
gera ácido fórmico) → compete → reduz formação
de substâncias tóxicas;
-Indução enzimática
● Exemplo: álcoois, cetonas, HPAs podem aumentar
o próprio metabolismo e o de outras substâncias
-Inativação enzimática
● Exemplo: trans- e cis-1,2-dicloroetileno destroem
CYP450 2E1
Metabolismo e Toxicidade:
-Proteínas, lipídios, RNA e DNA→ mais vulneráveis
● peroxidação lipídica é muito comum;
-Hidrocarbonetos Halogenados → Hepatotóxicos:
acúmulo de gordura, necrose
● Vários são nefrotóxicos: clorofórmio,
1,1,2-tricloroetano, tetrafluoroetileno,
clorotrifluoroetileno,
1,1-dicloro-2,2-difluoroetileno, hexafluoropropeno,
tricloroetileno, percloroetileno,
hexacloro-1,3-butadieno
Hidrocarbonetos Clorados:
-Acúmulo de gordura no fígado e necrose;
-Diclorometano (H2CCl2)→ carboxiemoglobina;
● vias que formam CO endógeno → na tentaiva de
biotransformá-lo;
Diclorometano (H2CCl2) - Metabolismo - 3 vias:
-Toxicidade (hepatotoxicidade e nefrotoxicidade):
● potenciada por álcoois alifáticos, cetonas, ácido
dicloroacético, ácido tricloroacético (indutores de
CYP450);
● reduzida por GSH e inibidores de CYP450;
-Clorometilglutationa→ carcinogênese
Clorofórmio (HCCl3) Metabolismo:
-Metabólito → Órgãos alvos (rim e fígado) necrose do
fígado e rim e proliferação celular
-CYP450 2E1 → respponsável também pelo metabolismo
do álcool;
Tricloroetileno Metabolismo:
-cloral → depressor do SNC → medicação pediátrica
utilizada, em pequena quantidade, para intubação;
● Sedação de bebês (até 1 ano);
● As crianças não têm as enzimas envolvidas na
metabolização;
-Carcinógeno humano → Rim, Fígado, Linfoma
não-Hodgkin, Mieloma múltiplo, Doença de Hodgkin,
Próstata, Câncer cervical
Hidrocarbonetos Aromáticos:
-BENZENOS:
● toxicidade hematopoietica;
○ fígado e medula óssea (afasia medular,
alteração nas trÊs linhagens, policitopenia);
● fígado → oxidação microssomal (CYP450 2E1) →
Conjugação com GSH (conjugados), muconáldeido,
fenol, catecol, hidroquinona, trihidroxibenzeno
○ exceto na conjugação com GSH → ligação
a proteína, DNA, RNA, estresse oxidativo;
● tolueno→ neurotóxico;
METANOL:
-Envenenamento por metanol → período latente (12 a 24
horas) → Acidose metabólica, Toxicidade ocular (alvo:
retina), Coma, Morte
-Hidrossolúvel distribuição para os tecidos que
apresentam elevado conteúdo hídrico
Mutagênese Carcinogênese
Química e física:
EXPOSIÇÃO HUMANA A AGENTES MUTAGÊNICOS:
-gordura-trans, atividade física intensa→ carcinogênica
Toxicologia Genética:
-Ciência que reúne princípios da genética, microbiologia,
biologia celular, biologia molecular, bioquímica e
toxicologia para desenvolver e utilizar testes preditivos de
mutagênese e carcinogênese;
-Identificação de agentes que interagem com o DNA →
agentes genotóxicos
-EXPOSIÇÃO A UM AGENTE TÓXICO → Eventos
Moleculares e Celulares → Objetos de estudo do braço
Bioquímico/Molecular da Toxicologia→ EFEITO TÓXICO;
-METABOLISMO:
Toxicologia Genética:
-CADA REGIÃO DE
LIGAÇÃO DUPLA →
local de ligação para
agentes reativos;
● dentre as
bases → a
guanina é
mais
vulnerável
● Qualquer
composto que
se ligar
(alteração
genômica) →
impede
pareamento correto→ alteração de locus gênico;
● modificações são importantes, mas podem
desencadear o CA (alteram transdiferenciação -
PERDE TODAFUNÇÃO);
-Toxicidade crônica envolvendo a interação de xenobióticos
ou seus metabólitos com ácidos nucleicos, levando à
carcinogênese ou efeitos reprodutivos, é alvo de grande
atenção na pesquisa toxicológica
-MODIFICAÇÃO ESPONTÂNEAS:
● 1-10/100 000 000
● 1-10/100 000 000 000
● Fidelidade das DNA polimerases e proteínas
acessórias juntamente com a atividade corretora.
● Mutação alteração da sequência de bases do DNA
que é transmitida para as células filhas.
-Alterações tautoméricas das bases: Erro no pareamento
durante a replicação
● Adulteração→ vulnerabiliza a quebra;
● Distorção impede a replicação e a transcrição
Depurinação e Despirimidinação:
-Sinal de deterioração de DNA→ fragmentos na urina;
-Perda de purinas e pirimidinas do DNA
● Aproximadamente 10.000 purinas são perdidas
por geração celular em mamíferos.
● Organismo consegue para o ciclo e tentar eliminar;
● Compostos eletrofílicos com afinidade por centros
nucleofílicos em macromoléculas (agentes
alquilantes)
Fragmentação do DNA:
-Exposição a radiação ionizante, raios-X, radicais livres
-Deficiência no reparo por recombinação homóloga
predispõe ao câncer
-Condições clínicas que envolvem a geração de ROS/RNS
DIOXINA:
-Resíduos da queima de matéria orgânica na presença de
produtos contendo cloro.
-Grande parte da exposição humana é atribuída aos
alimentos ingeridos (carne, peixe, laticíneos).
-Hepatocarcinogênico em ratos
-Possível mecanismo para carcinogênese:
● indução de estresse oxidativo, tendo sido
verificado, aumento da produção de O2,
peroxidação lipídica, fragmentação de DNA e
8-oxodGuo em fígado de camundongos e ratos.
vias de reparo de DNA:
-Agentes NÃO genotóxicos podem levar a alteração da
expressão de genes que participam da regulação do ciclo
celular.
● Reversão da lesão (fotorreativação, alquil
transferência, reparo direto oxidativo)
● Reparo de bases mal emparelhadas (mismatch
repair)
● Reparo recombinacional (reparo de quebras de
dupla fita) – deficiência na proteínacBRCA2 está
associada à predisposição a câncer de mama
● Reparo SOS e síntese translesão (processo sujeito
a erro)
TOXICOLOGIA AMBIENTAL II:
-Limite biológico
→ BEI (Índice Biológico de Exposição - ACGIH):
● representa o valor do biomarcador que é possível
encontrar em amostras colhidas de indivíduos
saudáveis, expostos aos níveis de concentração
do ar da ordem de grandeza do TLV-TWA
○ TLV-TWA (Valor limite “limiar” - média
ponderada no tempo) → parâmetro dos
estados unidos;
■ Quantificação periódica;
■ O quanto o indivíduo pode ficar
exposto sem apresentar sintomas
(mesmo utilizando os mecanismo
de proteção, como a parede no
raio-x)
→ BAT (Nível Biológico Tolerado):
● representa a quantidade máxima da substância
química ou de seu metabólito presente nas
amostras colhidas dos trabalhadores expostos
num período de 8 horas diárias ou 40 horas
semanais.
○ Antes do indivíduo trabalhar, ele já faz um
exame/avaliação do estado geral (analisar
se já outro processo acontecendo desde o
trabalho anterior)
*Servem para investigar a relação entre a concentração da
substância carcinogênica na atmosfera do ambiente de
trabalho e a dos metabólitos presentes no material
biológico.
*Quem regula em São Paulo é a CETESB (codificando
legislação)→ pesquisas científicas;
*Seguimos parâmetros levantados pelo Brasil → SINITOX
(Bahia)
*Resoluções que regulam a medicina ocupacional → NR-2
à NR-12
Toxicologia Ambiental II
DOENÇA DÉRMICA POR POLUENTE EXTERNO E
INTERNO:
-lesões comuns em atividades ocupacionais →contato
direto ou ambiente extremamente contaminado
(domicílio);
● Queratoses (Arsênio) →
fator adentra a epiderme,
acontece reação
inflamatória (macrófagos
tentam fagocitar,
formação de tec. fibroso -
tec.enrigecido);
● Dermatite do pedreiro
(depósito de compostos
na mão, por ex., por via da
penetração do material, há
deposição no subcutânea;
Dermatite do padeiro,
sapateiro, cabelereiro;
● Dermatites provocadas por alcatrão de hulha,
cromatos, mercúrio;
● Fendas (cromo), urticária (níquel, fibra de vidro -
desenvolve reação imune), inchaço, rachaduras,
verrugas;
● Câncer→ hidrocarbonetos poliaromáticos;
Fatores que afetam a absorção de substâncias através da
pele
-Acontece por contato direto com o componente;
-Material particulado (devido a tentativa de destruição
pela reação imune-inflamação) depositado na pele;
-Perfil de lesão depende:
● Propriedades físicas/físico-química (quanto
menor, maior penetração) da substância (peso
molecular, solubilidade no estrato córneo,
solubilidade em água);
● concentração → quando É substância pura
(sabemos a massa molecular);
● dose (compostos→ mistura de substância);
○ DOSE AMBIENTE (no sistema) e
BIOLOGICAMENTE EFETIVA (a que
realmente chega na situação sistêmica);
● Área exposta → manuseio somente com a mão
(tec atingido da respectiva região);
● Duração de Exposição → pequenas doses/ lesões,
mas com longa duração gera acúmulo de lesão;;
● Presença de barreiras e oclusões→ utilização de
ferramentas podem romper essas barreiras pelo
atrito, facilitando a penetração do material;
● Velocidade de difusão através da epiderme e
derme → HPAs gostam de lugares úmidos, pois
penetram mais facilmente;
● Existência de danos na pele;
● FLuxo sanguíneo→ maior disseminação;
PRINCIPAIS DERMATITES TÓXICOS - DERMATITES
OCUPACIONAIS E NÃO-OCUPACIONAIS:
-Dermatite de contato:
● irritante → interação do xenobiótico com fatores da
pele que geram reação química;
● alérgica → neuromediada (anticorpo mediada-
reação do organismo aos fatores exógenos);
-Queimaduras;
● existem compostos que causam desnaturação
proteica - desestabilização das proteínas da derme
(existe a química e mecânica-fogo);
● xenobióticos químicos →queimadura por interação
química (perda de estrutura quaternária e terciária);
● Reação térmica→ ação mecânica (fogo)
-Desordens pigmentares (hiperpigmentação- estímulo da
atv. dos melanócitos, não porque foi depositada; vitiligo;
alteração da cor - por meio da deposição, o que gera
alteração de cor);
-Desordens acneiformes (acne, cloracne-não possui
material biológico em seu interior) → produz pequenas
erupções
-Câncer (UV, radiação ionizante, HPAs, Arsênio);
RESÍDUOS DE MEDICAMENTO VETERINÁRIO EM
ALIMENTOS:
-RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS;
-Leite e carne → ração contém fatores de
crescimento que produzem alterações
orgânicas no ser humano;
● utilização de hormônios (como
ocitocina) utilizados para aumentar a
produção de leite pela vaca;
-Adsorção de componentes que são passados
da embalagem;
CONTAMINANTES DE ALIMENTOS:
-Metais (dependem da ração e do ambiente
de criação-regiões que têm maiores
concentrações de metais no solo);
-Praguicidas (animais e agriculturas);
-micotoxinas (substâncias oriundas de fungos) → muito
presentes no amendoim;
-migrantes de embalagens;
-nitrosaminas;
-dioxinas, benzofuranos;
-resíduos de medicamentos veterinários
ASPECTOS TOXICOLÓGICOS DO CHUMBO (Pb):
-Exposição ambiental, ocupacional,
alimentos;
● fábricas de baterias,
mineradoras;;
● contaminação de água, solo
e alimentos;
-Ingestão de alimentos
contaminados:
-Fatores de risco:
● Condições ambientais
(presença de outras
substâncias que poderiam
competir, apresentar sinergismo);
● Dieta (baixa ingestão de elementos essenciais;
composto orgânicos com capacidade quelante);
-Ocupacional:
● baterias;
● Corantes;
● Ligas metálicas;
-Extra-ocupacional:
● Presença em tintas a base de chumbo;
● Descargas industriais;
● Alimentos contaminados;
-Dimensões das partículas desempenham um papel muito
importante na absorção (1μm) através do trato
respiratório (micrômetro);
-CHUMBO:
● Meia-vida no sangue→ 26 dias (se liga a 95% dos
eritrócitos);
○ controle biológico com matriz líquida
(sangue);
● // nos tec. moles→ 40 dias;
● // nos ossos → 27 anos (94% da carga corpórea
nos ossos);
○ Grandes problemas crônicos →
relacionados ao saturnismo (interferem na
matriz óssea e alterações nas síntese de
neurotransmissores-efeito semelhante ao
parkinsonismo);
● Toxicidade:
○ Pb2+ → forma produtos estáveis com
biomoléculastiólicas + substitui o Ca e Zn
em várias ptns e enzimas (perda da
atividade biológica);
● Na exposição→ 40% é excretado;
○ São disparados eventos bioquímicos
importantes que comprometem a vida
celular;
○ Exposição crônica → disfunções
acontecem a medida que o organismo vai
tenatndo se ajustar;
○ exposição aguda → desajuste orgânico
muito grande → sintomas fortes e
abruptos;
-Síntese de HEME:
● Pb liga-se ao grupo prostético (HEME);
● ALA → primeiro precursor da biossíntese do
grupo HEME acumulado e excretado na urina de
indivíduos expostos
○ Ácido 5–aminolevulínico (ALA),
Protoporfirina IX E Coproporfirinogênio
III → MOLÉCULAS AUMENTADAS
(biomarcadores de danos);
○ Monitorização sérica do Pb, quantificação
urinária (40% excretado na urina) e se
causou dano ao grupo HEME;
● MAnifestações neuropsiquiátricas do saturnismo→
atribuídos à competição reversível entre ALA e
GABA por sítios de ligação do GABA na
membrana dos tecidos nervosos → compromete
função inibitória (função excitatória predomina)
-Autoxidação do ALA:
● Espécies reativas de oxigênio
● àcido 4,5-dioxovalérico → genotoxicidade e
citotóxico → Danos à proteínas, membranas,
mitocondrias, DNA, receptores proteícos de GABA;
○ Existe associação da exposição ao metal e
distúrbios no metabolismo de
carboidratos e neurotransmissores
○ Há desmielinização e degeneração axonal
no sistema nervoso periférico, prejudicando
as funções psicomotoras e
neuromusculares.
■ vai oscilar entre hipoatividade e
hiperatividade → por fim , fica
apático;
● Efeitos bioquímicos e clínicos da exposição ao
chumbo
○ Mais importantes → ACIDO
a-Aminolevulínico desidratase (ALA-D) +
ferro quelatase;
-Toxicidade do Pb:
● Intoxicação aguda:
○ via oral → desconforto abdominal
(náuseas, vômitos e colicas intestinais);
○ não é observada na indústria;
○ Ingestão acidental;
● Intoxicação crônica (Saturnismo)
○ GAstrointestinais;
○ SNC;
○ Rins → alteração de fenestras (porção
férrica e iônica do chumbo →
destebalizando fenestras → disfunção
renal;
○ tec. muscular;
○ Anemia normocítica → alteração no
número de hemácias (retirada precoce de
hemácias circulantes, medula-sistema
hematopoiético libera células imaturas
para compensar);
○ Encefalopatia
○ Aminoacidúria
○ Coproporfirinúria;
-Saturnismo marcante:
● clínica polimorfia;
○ Comprometimento neurológico;
○ Discretas alterações gástricas e intestinais
→ constipação, cólica intestinal;
○ Sintomas renais → nefroesclerose com IR
de grau variável;
○ Anemia normocrômica;
● Efeitos sistêmicos:
○ Disfunções do sistema nervoso central e
periférico;
○ Elevação da PA;
○ Cólica (dor abdominal, constipação,
câimbras, náusea, vômito, anorexia, perda
de peso)→ principalmente grande doses;;
○ Anemia
○ Insuficiência renal, gota;
○ infertilidade masculina, aumento de
abortos e natimortos;
○ distúrbios neurológicos na progênie;
● Controle biológico: BRASIL
○ Chumbo em sangue : 60 g/dL
○ Ácido a-aminolevulínico na urina (ALA U):
10 mg/g creatinina
■ normatização pela creatinina →
comprometimento de função,
aumento de creatinina pode estar
relacionada à função renal
○ Zincoprotoporfirina no sangue (ZPP): 100
g/dL
○ Chumbo na urina no caso de chumbo
tetraetila: 100 g/g creatinina
MERCÚRIO:
Aspectos toxicológicos
Mercúrio metálico e seus sais inorgânicos:
-Ocupacional:
● Preparações de amalgamas dentários;
● lâmpadas;
● produção de aparelhos científicos de precisão
(termômetros, barômetros, manômetros);
● Plantas de produção de cloro-soda.
● Na natureza: mercúrio elementar (Hg0), mercúrio
inorgânico (Hg2+) e mercúrio orgânico.
● UTI → cachimbinho (dispositivo de vidraria
colocavam mercúrio, em temperatura ambiente, e
soro, conectando na artéria do paciente, para
analisar PAN em tempo real);
-Extra-ocupacional:
● água potável;
● peixe;
○ Metilmercúrio pela flora bacteriana e
sucessivamente concentrado em peixes,
que representam a principal fonte de
exposição para os indivíduos não
expostos ocupacionalmente.
-Esquema de intoxicação:
● Absorvido principalmente por inalação ou através
da pele;
○ Tensão de vapor que aumenta
significativamente com pequenas
elevações de temperatura
● Via oral → alimentos contaminados
(principalmente);
● ar→ sangue
○ Pressão de vapor de Hg no sangue é
menor do que no ar;
-Entra facilmente no sangue → diferença de pressão de
vapor entre o sangue e o alvéolo (pressão no sangue é
menor, sendo difundido para este local);
● em ambientes que não tem exposição → ele vai
expelir;
TOXICIDADE DO MERCÚRIO:
-Desnatura proteínas do trato gastrointestinal com efeitos
corrosivos;
-Mercúrio orgânico, em particular do metilmercúrio, é
distribuído ao SNC, fígado, e ao rim→ pode causar necrose
do túbulo renal;
-Nas mulheres grávidas atravessa a placenta produzindo
um efeito teratogênico.
Limites de exposição:
BIOMARCADORES:
● Exposição ao Hg elementar e inorgânico;
● Mercúrio total inorgânico urinário;
● Mercúrio total inorgânico ao sangue;
● ACGIH - TLV
○ Formas inorgânicas
○ incluindo o Hg0
○ TWA = 0,025mg/m3
● Efeitos críticos (base para o TLV): SNC; rins;
sistema reprodutivo
Valores de referência;
● Mercúrio urinário:sistema nervoso:
-Antídoto→ pralidoxima (Contrathion);
● Doses variam de acordo com o grau de intoxicação;
● Reativa colinesterase (indicado SOMENTE para
organofosforados);
○ ligação covalente precisa de mais energia
para romper a ligação → mais econômico
para o organismo depletar a enzima
(jogada fora por envelhecimento);
○ ocorre o contrário na ligação simples;
-Tratamento complementar:
● Atropina (anticolinérgico);
● Diazepam → redução da hiperexcitabilidade
neuronal;;
● Intubação traqueal→ devido a hipersecretividade;
○ normalmente no crônico, as manifestações
de hipersecretividade são menos comuns,
mas sim neurológicos;
● Ventilação artificial
-Índice Biológico Máximo Permitido (IBMP)
➢ Diminuição da atividade da acetilcolinesterase em
30%
➢ Diminuição da atividade da pseudocolinesterase em
50%
➢ Diminuição das colinesterases totais em 25%
➢ Comparadas com as atividades INICIAIS da enzima
PIRETRÓIDES E PIRETRINAS:
-Tipo 1 → I (estrutura de ciclopropano, como é caso da
aletrina, da resmetrina, da D-fenotrina e da permetrina);
-Tipo 2→ (com um grupo ciano);
-preocupantes devido ao uso doméstico;
-Antes vinham acompanhadas de solventes orgânicos
(odor forte) → atualmente, não se sente o cheiro (reduz o
alerta em caso de contato);
-extraídos de flores de crisântemo (Chrysanthemum
cinerariaefolium, Chrysanthemum coccineum)
-Sintéticos: maior estabilidade à luz e ar, maior
persistência, maior seletividade pelas espécies alvos;
-Usos: agricultura, sprays utilizados em casa, sprays para
plantas utilizados em casa e jardins, pulgicidas
-análogos de uma classe de inseticidas naturais
(piretrinas);
-Extraídos de flores de crisântemo;
-Sintéticos→ maior estabilidade na luz
-MEcanismo de toxicidade;
● Alteram canais de sódio voltagem dependente
(retardam ativação e inativação);
○ Alteram sua permeabilidade →
aumentando o tempo da fase excitatória
do potencial de ação.
○ Canais de sódio abrem após menores
alterações despolarizantes do potencial
de membrana e são mantidos abertos por
mais tempo, favorecendo maior
despolarização da membrana;
○ HIPEREXCITABILIDADE NEURONAL E
MIOCARDICA;
● Compostos tipo I → canais são mantidos abertos
tempo suficiente para provocar potenciais de ação
repetidos→ TREMORES;
● Compostos tipo II → canais são mantidos abertos
por tempo tão longo que novos potenciais de
ação não são gerados → COREOTETOSE E
SALIVAÇÃO (“SINDROME CS”)
-Intoxicação aguda:
● Exposição oral (dissemina mais rápida)
○ Sialorreia
○ Dor de garganta,
○ Desconforto e dor epigástrica, náuseas,
vômito, dor
○ abdominal
○ Bradicardia ou taquicardia,
○ Hipotensão arterial, turgência jugular,
○ parada sinusal;
○ Extra-sístole ventricular
○ Cefaleia, midríase
○ Bradipneia, dispneia, broncorreia,
crepitações
○ Cianose
○ Cãibras musculares, fasciculação,
astenia,adinamia
● exposição dérmica (ação mais local, porém
característica);
○ Parestesia das áreas de contato
○ Eritema multiforme
○ Dermatite de contato
○ Prurido,
○ Sensação de picada,
○ Dormência,
○ Ardor na pele
● Exposição respiratório (dissemina mais rápido →
compartimentalização em órgãos vitais)
○ Anosmia
○ Irritação de vias aéreas superiores, tosse,
dispneia
○ Zumbido
○ Cefaleia, tontura
○ Naúseas
○ Dormência de membros superiores e
inferiores
○ Pneumonia eosinofílica aguda
○ Convulsões tônico-clônicas
○ Anafilaxia
● exposição ocular;
○ Ardor e irritação local
○ Edema periorbital
● Tratamento→ inespecífico (sintomático);
○ Reações de hipersensibilidade (rinite
asma) → adrenalina, inibidores de H! e
H2, corticoides;
○ Caso paradas cardiorrespiratórias e
arritmias (principalmente no tipo II) →
preciso fazer atropina
○ Casos de inflamação→corticóide
○ Agonistas de canais de cloreto
(ivermectina, pentobarbitona) em caso de
intoxicações agudas mais graves;
■ Para o tipo II;
○ Cremes com vitamina E (antioxidante)
para dermatite de contato.
HERBICIDAS:
-Toxicidade do Paraquat:
● capazes de matar ou danificar serveramenre as
plantas → produz grande quantidade de espécies
reativas;
● Mecanismo:
○ Degeneração e vacuolização de
pneumócitos→ pneumonia química;;
■ acometimento pulmonar severo
(exposição inalatória é grave);
■ crônica → perda da
expansibilidade;
○ Danos a células epiteliais alveolares;
○ Destruição de membranas epiteliais →
esfoliação;;
○ proliferação de células fibrocísticas
○ Inibe a redução de NADP a NADPH →
superprodução de EROS (produz
rachaduras e dermatites) que destroem
lipídeos das membranas;
■ Muito O2 aumenta estresse
oxidativo;
● consequências → alveolite + perda de
elasticidade pulmonar + deficiência respiratória;
● Exposição crônica→ efeito na respiração;
○ Além da toxicidade pulmonar, se ingerido
leva à irritação de mucosas, necrose de
fígado, rins, miocárdio e hemorragias
-Tratamento: deve ser iniciado rapidamente
● lavagem gástrica, seguida por administração de
adsorventes minerais (ex.carvão ativado)
● hemodiálise
● diminuição da concentração de oxigênio no ar
respirado para um nível suficiente para manter
uma tensão arterial aceitável (40 a 50 mmHg);
RAPHAEL - Antiparasitários:
-Fármacos abordados
● Benzoimidazólicos (Albendazol; Mebendazol;
Tiabendazol; Cambendazol).
● Ivermectina.
● Benzamidas (Nitazoxanida)
BENZOIMIDAZÓLICOS:
INTRODUÇÃO:
-As parasitoses estão relacionadas com países
emergentes→ doenças negligenciadas.
-As drogas Benzoimidazólicas disponíveis para o
tratamento de doenças parasitárias são:
● 1. Albendazol (+comum)*;
● 2. Mebendazol (+comum)*;
● 3. Tiabendazol;
● 4. Cambendazol;
● 5. Triclabendazol.
● *Os 2 primeiros são os nomes mais comuns →
possuem uso profilático anualmente e para o
próprio tratamento de parasitose.
○ distribuídos no SUS e possuem um
espectro de ação muito amplo.
● As 4 primeiras drogas estão disponíveis no Brasil.
MECANISMO DE AÇÃO:
-Ação primária → inibição da polimerização tubular →
liga-se à beta tubulina.
● Se não tem polimerização da célula, especialmente
do citoesqueleto, existem várias implicações para
o movimento e a divisão.
● A célula não consegue formar microtúbulo.
-Outros mecanismos (em decorrência dessa inibição da
polimerização):
● transportadores de glicose que estão presentes
no citoplasma para serem transportados para
membrana precisam que haja essa polimerização
do citoesqueleto.
○ 1. Inibição da captação de glicose pelo
parasito.
○ 2. Depleção dos estoques de ATP e
glicogênio.
○ 3. Comprometimento reprodutivo e
morte do parasito.
-Ação secundária → inibição da enzima mitocondrial
fumarato-redutase.
● A fumarato-redutase faz parte do Ciclo de Krebs,
→ inibem o Ciclo de Krebs.
● Comprometimento do metabolismo da glicose.
● Depleção energética→ redução de NADH
ALBENDAZOL:
-Comprimidos 200 e 400 mg.
-Suspensão oral 40 mg/mL → principalmente para
crianças.
-Espectro de ação e usos clínicos:
● Ação Ovicida, Larvicida e Helminticida.
● Ação sobre helmintos: Platelmintos e
Nematelmintos.
-Eficaz no tratamento para Giardia duodenale.;
-Dose Usual (Adultos e Crianças > 2 anos):
● *400mg DOSE ÚNICA;
● *Suspeita ou confirmação de estrongiloidíase e/ou
teníase: 400 mg por 3 dias consecutivos;
● *Giardíase: 400 mg por 5 dias consecutivos.
● Assim impede tanto os parasitas na
forma cística e forma de vida livre.
-Alguns inibidores não apresentam cura logo no 1°
tratamento→ depois de 3 semanas é preciso testar.
● Confirmação de processo de cura → exame
parasitológico de fezes (confirmar a presença do
parasita) → Caso o parasita ainda esteja presente
deve-se repetir o tratamento.
● diagnóstico clínico e laboratorial → identificação
do parasita.
● manifestações clínicas das parasitoses são
similares.
● A identificação do parasita pelo parasitológico é
de extrema importância → método de
sedimentação espontânea, Hoffman.
DESTAQUES:
(1)Hidatidose: Echinococcus granulosus:
-Importante na região sul
do Brasil → hospedeiro
intermediário é a ovelha.
-cistos hidáticos
principalmente no fígado,
cérebro, coração, nos
tecidos moles;
-400 mg 2x/dia por 1 mês
ou mais + cirurgia.
● cirurgia deve ser realizada com cautela, poisdentro
do cisto há várias larvas→ retirado intacto (Caso
contrário haverá infestação);
-Cistos do tamanho de uma bola de golfe dentro do órgão,
logo traz comprometimento importante.
(2)Cisticercose e Neurocisticercose:
-Albendazol 15 mg/kg/dia por 21
dias + corticoides +
anticonvulsivantes.
-Associado com o indivíduo que
consome carne de porco mal cozida
contaminada com tênia.
-Então, já existe um histórico prévio
em relação a alimentação e onde
mora esse indivíduo.
(3) Larva Migrans cutânea → A. braziliensis ou A.canium
→ bicho geográfico
-Albendazol 400 mg por 3 dias.
● Albendazol → infecções de tecidos moles, pele,
devido a boa penetração;
● escolhido em relação ao mebendazol por causa da
sua posologia.
○ Já que é utilizado em dose única, ou em
menos vezes ao dia do que o mebendazol;
(4)Larva Migrans Visceral:
-Albendazol 400 mg por 5 dias;
FARMACOCINÉTICA:
-Absorção intestinal de forma irregular.
● A maior parte da sua ação anti-helmíntica é na luz
intestinal.
-Absorção aumentada com alimentos gordurosos →
administrados com o almoço;.
-Dexametasona aumenta os níveis plasmáticos de
albendazol em torno de 50%;
● Interessante para tratamento de Parasitoses
teciduais…
● A dexametasona é um corticoide lipofílico e,
assim, aumenta a liberação de lipases, ácidos
biliares e outros → favorece a penetração do
albendazol.
● Além disso, por ser um corticoide diminui o
processo inflamatório.
FARMACOCINÉTICA:
-Sofre metabolismo de primeira passagem hepático →
forma ativa: Sulfóxido de Albendazol
-Se distribuem bem pelos tecidos.
-Penetra bile, LCR, cistos hidáticos e pulmões.
-½ vida→ 8-12 h e excreção urinária.
SEGURANÇA:
-Segurança não estabelecida para gestantes, lactantes e
crianças com 1 ano (risco de convulsões).
-Maior segurança: > 2 anos.
TIABENDAZOL:
APRESENTAÇÃO:
-MAIS NOVO
-Comprimidos 500 mg.
-Suspensão oral 250 mg/mL
-Possui formulações tópicas, como pomada, loção e
sabonete
● particularmente importantes para infecções
dermatológicas causadas por parasitas.;
ESPECTRO DE AÇÃO E USOS CLÍNICOS:
-Destaca-se seu uso como alternativa a Ivermectina e
Albendazil para tratamento de Estrongiloidíase.
-Alternativa aos demais benzimidazólicos no tratamento
de larvas migrans cutânea e visceral (Toxocara canis; T.
catis. Ancylostoma braziliensis; A. caninum)
-Enterobíase;
-Menor eficácia contra outros helmintos, como ascaris
lumbricoides, tetanias e trichiura trichuris.;
-Maior toxicidade em comparação a outros
benzimidazólicos e à ivermectina.
-Então, é um medicamento que vai depender do parasita,
(varia de 2 a 7 dias) em especial do diagnóstico clínico e
laboratorial;
-DOSE PADRÃO: 50mg/kg/dia para adultos e crianças
12/12h, estando a duração do tratamento dependente da
parasitose.
● Estrongiloidíase não disseminada = 2 dias (cura =
93%).
● Estrongiloidíase disseminada = 5-7 dias.
● Larva Migrans cutânea = 2 dias.
EFEITO DE AÇÃO E USO CLÍNICO - USO TÓPICO
-Larva Migrans Cutânea (por 5 dias).
-Escabiose (por 5 dias).
● Importante para o tratamento de piolho ou
escabiose.
● Ao utilizar em torno de 5 dias o indivíduo
normalmente cursa com a cura.
-Dermatofitoses: Microsporum, Trichophyton e
Epidermophyton.
-Tiabendazol também tem ação antifúngica, sendo usado
para dermatose.
- fármaco ganho em relação aos outros em relação ao
espectro de ação
FARMACOCINÉTICA:
-Rapidamente absorvido pelo TGI;
-½ vida: 70 minutos, que é curta, embora se transforme
em fármaco em um metabolismo com metabólito ativo.
● Ampla biotransformação hepática
-Excreção urinária;
-Boa absorção pela pele.
SEGURANÇA::
-Toxicidade mais significativa em comparação a outros
antiparasitários.;
● Efeitos adversos mais frequentes → náuseas,
anorexia, vertigem e vômitos;
-Com amorte do parasita tem se a liberação do conteúdo
do parasita para o lúmen intestinal, o que pode causar
manifestações;
-Outros efeitos adversos: Sonolência, cefaleia, prurido, dor
abdominal;
-Atenção aos hepatopatas e DRC por causa do
metabolismo desse fármaco pelo fígado, e devido a sua
excreção renal;
-Segurança não estabelecida para gestantes e lactantes /
usar em crianças > 15kg.
CAMBENDAZOL:
APRESENTAÇÃO:
-Fármaco bem menos comum em meio brasileiro.
Também é um dos mais novos dos Benzoimindazólicos.
-Comprimidos - 180mg.
-Suspensão oral - 6 mg/mL.
ESPECTRO E USOS CLÍNICOS:
-Grande atividade contra o verme adulto e as formas
larvares de Strongyloides stercoralis.
-Ação na larva migrans cutânea e larva migrans visceral.
-Maior atividade anti-helmíntica do que o tiabendazol;
● resgata ação anti-helmíntica;
-Menos efeitos colaterais do que o tiabendazol.
-Efeitos adversos mais frequentes: náuseas, vômitos, dor
abdominal, diarreia, sonolência, cefaléia e astenia (leves
e transitórios).
ASPECTOS GERAIS:
-Pouco citado na literatura médica.
-Segurança não estabelecida na gestação e em lactantes.
-Uso em crianças > 2 anos
-Rápida absorção pelo TGI /½ vida = 8h.
-Biotransformação hepática.
-Excreção urinária: 95% / Fezes: 5%.
-sofre metabolismo hepático;
● Devido ao metabolismo hepático e a excreção
renal, deve-se ter preocupação com pacientes
hepatopatas e nefropatas.
BENZAMIDAS;
-Classe: Benzamidas – Representante: Nitazoxanida
(Annita®). ;
-Identificação em 1984 de sua atividade antiparasitária →
Uso mais intenso a partir da década de 90.
-Tornou-se popular o uso pelo seu espectro de ação
amplo no tratamento de parasitoses intestinais.
● Uso é bem facilitado desse medicamento
(posologia),normalmente o indivíduo toma de 3 a
5 dias, sendo 1 vez ao ano.
MECANISMO DE AÇÃO: ANTI-PROTOZOÁRIOS::
-Nitazoxanida (hidrólise) → metabolito ativo (tizoxanida)
→ inibe a enzima redutase (diminui o transporte de
elétrons) → impede a geração de energia dentro do
parasita, o que levará a morte;
-Anti-helmínticos→ inibe polimerização da tubulina;
-Anti-vírus → inibição da síntese da estrutura viral,
bloqueio de replicação viral, age inibindo a proteína sete
viral. ;
● Usado durante a COVID-19 → De fato, o fármaco
possui efeitos in vitro, porém em doses altíssimas.
○ Prospecção para dose que deveria ser
usada em humanos, assim como para a
ivermectina, a dose seria em quilos.
-usados para nematelmintos, platelmintos, protozoários
e vírus (rotavírus e Norovírus);
ESPECTRO DE AÇÃO E USO CLÍNICO:
-Espectro de ação bastante amplo.
-O que se sabe sobre o uso de Nitazoxanida em
gastroenterites virais?
● De acordo com a ANVISA está confirmado o uso
desse fármaco desde de 2015 para o tratamento
de gastroenterites virais tanto por rotavírus
quanto norovírus.
● Rossignol et al avaliaram que o uso de 7,5 mg/kg
de nitazoxanida 2x/dia por 3 dias promoveu
REDUÇÃO DA DURAÇÃO DA DIARREIA (31h vs
75h com o placebo).
-Uso indiscriminado → Há relatos de desenvolvimento de
resistência dos parasitas em relação aos anteriores.
● mecanismo de ação peculiares dificultam
desenvolvimento de resistência;
APRESENTAÇÃO:
-Comprimidos 500mg.
-Suspensão oral 20mg/mL.
ESPECTRO DE AÇÃO E USO CLÍNICO:
-DOSES HABITUAIS – Helmintíases, giardíase, amebíase,
isosporíase, balantidíase, blastocistose e criptosporidíase
sem imunossupressão.
1. Crianças 1-3 anos: 100mg 12/12h por 3 dias.
2. Crianças 4-11 anos: 200mg 12/12h por 3 dias.
3. > 12 anos e adultos: 500mg 12/12h por 3 dias.
-Gastroenterites virais:
1. > 12 anos: 500mg 12/12h por 3 dias
2. > 1 ano e 50: 500-
1000mg 12/12 por 14 dias.
● Sem CD4associar com albendazol
● Tratamento antiparasitário indicado apenas na
presença de parasitemia.
-Escabiose (sarna-acaros)
● 200mcg/kg/dia - Dose única;
● Repetir a dose 7 dias depois
● Alternativa ou em associação à Permetrina 5%
creme por 6 noites.
-Pediculose
● mesmo esquema da escabiose;
APRESENTAÇÃO:
-Comprimidos de 6mg – Embalagens contendo 2 e 4
comprimidos.
POSOLOGIA:
-Para Estrongiloidíase, Ascaridíase, Escabiose e
Pediculose: 200mcg/kg/dia.
-Para Oncocercose: 150 mcg/kg/dia.
-Sendo que deve-se tomar uma dose única a cada 6 meses,
sendo até 2 doses no ano durante os 10 anos.
FARMACOCINÉTICA:
-Boa absorção pelo TGI e boa distribuição tecidual;
-½ vida: 16h.
-Não penetra no SNC;
● Embora tenha se canais de cloreto controlados por
GABA e, teoricamente, esse fármaco teria uma
afinidade com esses receptores localizados no
SNC.
-Excreção, quase que exclusivamente, pelas fezes. Não
sofre metabolismo.
SEGURANÇA:
-Segurança não estabelecida em gestantes, lactantes e
criançasanimais domésticos.
-Período de incubação - Entre 1 a
4 semanas, média de 7-10 dias.
● Sintomas e sinais clínicos
são muito semelhantes ao paciente com amebíase.
● A diferenciação se dá com o exame
coproparasitológico.
-Período de transmissibilidade – Enquanto persistir a
infecção;
CICLO DE VIDA:
1. Cistos presentes no alimento ou água
contaminada. O indivíduo ingere esses cistos.
2. Na região intestinal os cistos vão eclodir
liberando trofozoítos.
3. Os trofozoítos começam a se replicar, inicialmente,
de forma assexuada sofrendo fissão binária.
4. Em seguida, os trofozoítos vão se transformar na
forma cística quiescente, sobrevivente, da giárdia
para que possa sofrer um novo ciclo de vida
quando ingerido por um 2° indivíduo.
-Nem todos os indivíduos portadores da giardíase vão
desenvolver os sintomas.
● Apenas 30% das pessoas apresentam os
sintomas.
-Pode encontrar nas fezes dos pacientes tanto os
trofozoítos quanto os cistos.
● Ao realizar a análise coparasitológica encontra-se
esse organismo na forma de pêra com esses
flagelos, e os núcleos localizados
pericelularmente.
-Esse organismo é de fácil detecção, além disso, possui
capacidade de movimentação.
-Apenas os cistos que quando eliminados são capazes de
sobreviver fora do organismo, uma vez que é a forma de
resistência para infecções.
TRATAMENTO:
-Esses fármacos não podem ser usados com álcool, pois
todos podem inibir a enzima aldeído-desidrogenase que
é responsável pela degradação do aldeído.
● O aldeído é a molécula que causa os efeitos
tóxicos do álcool, como cefaleia, rubor,
taquicardia e euforia.
● Dessa forma, os fármacos ao inibir essa enzima
desencadeiam ao efeito antabuse que leva ao
acúmulo de aldeído.
Tricomoníase:
-Agente etiológico – Trichomonas vaginalis.
● Formato piriforme e o seu flagelo está em uma
região mais final da estrutura.
● possível observar o parasito presente no raspado
citológico de Papanicolau;
-Reservatório - O homem.
-Período de incubação - Entre 5 a 28
dias.
-Período de transmissibilidade –
Enquanto persistir a infecção.
-Clínica: cérvice com aspecto de
morango é observado somente em 2%
das pacientes;
● O corrimento espumoso, em somente 20% das
mulheres infectadas.
● Exames são necessários.
TRANSMISSÃO:
-Exclusivamente transmitido por relação sexual, logo é
uma IST.
-Então, esses trofozoítos ficam instalados na mucosa da
vagina e na uretra peniana.
-Semultiplicam através de divisão binária, e colonizam as
regiões da vaginal e uretra peniana. Dessa forma, estes
podem contaminar o parceiro (a) durante o ato sexual.
-Em caso de suspeita de infecção por Trichomonas
vaginalis, ambos os parceiros precisam ser tratados por
se referir de uma IST.
-Trata-se não apenas o indivíduo sintomático, mas
também o assintomático.
● Muita das vezes o homem cursa com a infecção de
maneira assintomática, normalmente a mulher
apresenta os sintomas da tricomoníase.
TRATAMENTO:
-Metronidazol.
-Tinidazol.
-Usar 2 g em dose única, tratar parceiros
Nitroimidazóis:
-Formas reduzidas nos grupos nitro.
MECANISMO DE AÇÃO:
-São metabolizados pelo microrganismo, e o grupamento
nitro se transforma em um grupo reativo, ou seja, radical
livre.
-Lesa a estrutura helicoidal do DNA.
-Ruptura e falha na síntese dos ácidos nucleicos.
-Observações:
● Atravessam placenta.
● São secretados no leite → Devem ser evitados no
1° trimestre da gravidez e lactantes.
-São fármacos que vão agir somente em situações
anaeróbicas, pois o oxigênio impede o metabolismo dos
nitromidazois para a formação dos radicais que são os
intermediários reativos capazes de lesionar e interagir com
DNA do microrganismo;
METRONIDAZOL:
MECANISMO DE AÇÃO:
-Os microrganismos possuem esse sistema enzimático
responsável pelo transporte de elétrons nesses
organismos anaeróbicos.
● Essa enzima vai reduzir o grupamento nitro do
metronidazol a uma molécula reativa.
-Grupamento bastante reativo é capaz de interagir com
DNA. Assim, levando dano ao DNA e RNA desses
organismos anaeróbicos.
-Na presença de oxigênio, o O2 vai reagir com esse
intermediário reativo restaurando o anel nitroimidazólico.
● O oxigênio neutraliza o radical intermediário
reativo que é formado durante o metabolismo do
fármaco imidazólico pelas ferredoxinas.
-Os organismos aeróbios não sofrem ação dos
imidazólicos pois o oxigênio detoxifica esse intermediário
radicalar.
● Oxigênio detoxifica esse fragmento radicalar;
-Os T.vaginalis podem, em alguns casos de resistência ao
tratamento farmacológico, acumular oxigênio impedindo a
formação do intermediário reativo (formado apenas na
ausência de O2), ou seja, a ação do metronidazol
USOS TERAPÊUTICOS:
- Agente de escolha para tratar amebíase.
-Usado também para giardíase e tricomoníase.
-Cocos gram negativos anaeróbios.
-Bacilos gram positivos (também são anaeróbios) – colite
pseudomembranosa por C. difficile.
● Esse agente patológico leva a lesão e formação de
cistos da região do colo, e também diarreia.
FARMACOCINÉTICA:
-Por via oral: pico de plasmático 1-3 horas.
-Meia vida de 8 horas.
-Difunde-se rapidamente nos tecidos e líquidos corporais.
-A maior parte é de excreção urinária.
-Age sobre os trofozoítos e não tem atividade sobre os
cistos.
-É metabolizado por microrganismos anaeróbios do TGI
formando o intermediário reativo que se ligará ao DNA e,
assim, provoca apoptose do microrganismo.
EFEITOS ADVERSOS:
-A sensação do gosto metálico na boca se deve ao
grupamento nitro.
-Pode se ter o desenvolvimento da candidíase bucal pois
esses fármacos vão matar as bactérias do gênero
Streptococcus que estão presentes na cavidade oral.
● Essas bactérias também são anaeróbias,
consequentemente, favorecem o crescimento de
microrganismos oportunistas, como a cândida.
NOMES COMERCIAIS:
-Metronidazol – Flagyl, Flazol.
-Existe um pró-fármaco comercial – Benzoilmetronidazol
(Neometrodazol).
-O pró-fármaco aumenta a meia-vida.
-O próprio metronidazol é um pró-fármaco pois para
possuir atividade precisa ser transformado pelas
ferredoxinas em um intermediário reativo.
-O benzoilmetronidazol aumenta o tempo de meia vida
pois 1° o fígado precisa retirar o grupamento benzoil
para em seguida o metronidazol ser metabolizado pelo
protozoário.
-Secnidazol –Unigyn, Secnix, Secni plus.
-Tinidazol -Gynopac.
-Além das formas orais, esses fármacos estão disponíveis
na forma de cremes vaginais.
Paromomicina:
-Possui exclusivamente ação sobre as formas intestinais
dos protozoários.
-Aminoglicosídeo, opção para
gestantes.
-Por possuir uma estrutura
grande não será absorvido
pela luz intestinal através dos
enterócitos, age apenas na luz
intestinal → agindo sobre os
cistos;
-Ação: Inibição da síntese proteica das bactérias, por
ligação ao fragmento 30S dos ribossomos.
-Isolado de Streptomyces krez;
MECANISMO DE AÇÃO:
-A paromomicina vai se ligar a subunidade 30s do
ribossomo impedindo o reconhecimento do códon pelo
RNA transportador.
● Assim, pode se ter a inclusão de aminoácido
errado.
-O aminoglicosídeo faz com que haja um pareamento
errado durante a síntese proteica, dessa maneira, pode se
formar proteínas truncadas que são defeituosas e tóxicas
para o protozoário.
Furoato de diloxanida:
-V.O. (não disponível no Brasil).
-Metabolizado em furoato e diloxanida.
-A porção não absorvida, que fica somente na luz
intestinal, tem ação amebicida.
-Dessa forma, são fármacos interessantes para tratar
amebíases na forma assintomática.
-Mecanismo: Semelhante ao cloranfenicol e inibe síntese
proteica.
USO:
-Amebíase intestinal assintomática.
-500 mg, 3x ao dia, 10 dias.
EFEITOS ADVERSOS:
-Flatulência.
FURAZOLIDONA:
-Inibe formação de acetil-CoA.
● Acetil-CoA é importante para o ciclo de Krebs e
geração de energia.
● Dessa forma, sem esse intermediário não se forma
NADH e nem FADH2, consequentemente, não
tem a geração de energia pelo protozoário.
-Usar 200 mg – 2 vezes ao dia por 7 dias.
-Crianças podem 8 mg/ kg/dia por 7 dias.
-GIARLAN;. FURAZOLIDONA.
RENAME (disponível no SUS): → Comprimidos de 100 e
200 mg.→ Suspensão oral 50mg/5mL.