APG inflamação

Prévia do material em texto

<p>1. Compreender e caracterizar o processo inflamatório</p><p>a. mediadores</p><p>b. células envolvidas</p><p>c. fenômenos vasculares</p><p>d. estabilização do processo</p><p>2. Diferenciar inflamação aguda e crônica</p><p>Inflamaçã� agud�</p><p>Resposta dos tecidos vascularizados a infecções e tecidos</p><p>lesados, consiste em recrutar células e moléculas de defesa da</p><p>circulação para os locais onde são necessárias. É uma resposta</p><p>não específica (mecanismo efetor da imunidade inata)</p><p>5 sinais cardinais da inflamação: dor; calor; rubor;</p><p>edema; perda de função</p><p>Causas: infecção (entrada de patógenos); trauma mecânico</p><p>(lesão tecidual); temperatura (temperaturas extremas levam a</p><p>lesão tecidual, ex:. queimadura/glândula); agente químicos;</p><p>radiação (principalmente UV); autoimune (estímulo da própria</p><p>imunidade); isquemia (suprimento sanguíneo inadequado que leva</p><p>a lesão celular); necrose (as células vizinha ao local</p><p>necrosado ativam os sinais inflamatórios)</p><p>(OBS. a radiação UV retarda o processo inflamatório, por isso</p><p>demora a sentir dor)</p><p>Reação inflamatória típica:</p><p>1- agente agressor é reconhecido</p><p>2- os leucócitos e proteínas do plasma são recrutados da</p><p>circulação</p><p>3- os leucócitos e proteínas são ativados e trabalham juntos</p><p>para destruir e eliminar o agressor</p><p>4- reação é controlada e concluída</p><p>5- o tecido lesado é reparado</p><p>Células envolvidas:</p><p>- células epiteliais</p><p>- células dendríticas</p><p>- mastócitos</p><p>- macrofagos</p><p>- leucócitos</p><p>- plasma</p><p>Mediadores: Histamina, prostaglandina, leucotrienos, citocinas</p><p>(TNF, IL-1, IL-6), quimiocinas, fator ativador plaquetário,</p><p>sistema complemento, cininas</p><p>As funções dos mediadores vão estar voltadas para</p><p>quimiotaxia (marcam o local e chamam novas células) e</p><p>vasodilatação</p><p>Highlight</p><p>Highlight</p><p>Highlight</p><p>Highlight</p><p>Highlight</p><p>Highlight</p><p>Highlight</p><p>Highlight</p><p>Histamina (amina vasoativa): primeiro mediador a ser liberado.</p><p>Liberados durante lesão física, ligação de anticorpos aos</p><p>mastócitos (base de reações alérgicas) e produtos do completo</p><p>(anafilatoxinas C3a e C5a).</p><p>Causa dilatação das arteríolas e aumenta a permeabilidade</p><p>das vênulas (também provoca contração de músculos lisos). Seus</p><p>efeitos vasoativos são mediados pela ligação a receptores H1</p><p>nas células endoteliais microvasculares</p><p>Metabólitos do Ácido Araquidônico - AA</p><p>As prostaglandinas e leucotrienos são produzidas a partir do</p><p>AA presente nos fosfolipídios da membrana, estimulando reações</p><p>vasculares e células na inflamação. Também são chamados de</p><p>eicosanóides, são sintetizados por duas classes de enzimas:</p><p>ciclo-oxigenases (prostaglandinas) e lipo-oxigenases</p><p>(leucotrienos e lipoxinas). Os eicosanóides se ligam aos</p><p>receptores da proteína G</p><p>Prostaglandinas: envolvidas em reações vasculares e</p><p>sistêmicas da inflamação. Geradas pela ação das</p><p>ciclo-oxigenases COX-1 (resposta a estímulos</p><p>anti-inflamatórios) e COX-2 (resposta a estímulos</p><p>inflamatórios). As mais importantes na inflamação: PGE2,PGD2,</p><p>PGF2alfa, PG12 (prostaciclina) e TXA2 (tromboxano A2)</p><p>O TXA2 é agregador plaquetário e vasoconstritor e a PG12</p><p>um vasodilatador e potente inibidor da agregação plaquetária</p><p>(o desequilíbrio tromboxano-prostaciclina tem sido visto como</p><p>evento inicial na formação de trombos nos vasos coronários e</p><p>cerebrais)</p><p>Além dos efeitos locais a prostaglandina está envolvida na</p><p>patogênese da dor e da febre</p><p>Leucotrienos: envolvidas nas reações vasculares e do</p><p>músculo liso e recrutamento de leucócitos. O LTB4 é um agente</p><p>quimiotático e ativador de neutrófilo, causando agregação e</p><p>adesão das células ao endotélio venular. LTC4, LTD4 e LTE4</p><p>causam vasoconstrição intensa, broncoespasmo e aumento da</p><p>permeabilidade de vênulas</p><p>São mais potentes que a histamina no aumento da permeabilidade</p><p>vascular e provocar broncoespasmo</p><p>Lipoxinas: geradas através da via de lipoxigenase, suprem</p><p>a inflamação ao inibir o recrutamento de leucócitos. Inibem a</p><p>quimiotaxia e adesão dos neutrófilos ao endotélio</p><p>Inibidores farmacológicos de prostaglandinas e</p><p>leucotrienos:</p><p>- Inibidores da ciclo-oxigenase: aspirina e AINEs</p><p>- Inibidores de lipoxigenase: uteis para asma,</p><p>inibem a produção de leucotrienos</p><p>- Corticosteróides: reduzem a transcrição de</p><p>genes que codificam COX-2, fosfolipase A2 e</p><p>citocinas pró-inflamatórias</p><p>- Antagonistas do receptor de leucotrienos:</p><p>bloqueiam os receptores de leucotrienos e suas</p><p>ações (asma)</p><p>Citocinas</p><p>São proteínas que medeiam e regulam as reações imunológicas</p><p>inflamatórias</p><p>Fator de Necrose Tumoral (TNF) e interleucina (IL-1)</p><p>recrutam leucócitos ao promover sua adesão ao endotélio e</p><p>migração através dos vasos. Contribuem para reações locais e</p><p>sistêmicas da inflamação</p><p>- Ativação endotelial</p><p>- Ativação dos leucócitos e outras células</p><p>- Resposta sistêmica da fase aguda</p><p>Quimiocinas: agem primeiro como quimioatraentes para tipos</p><p>específicos de leucócitos</p><p>- quimiocinas CXC: IL-8 ativa e quimiotaxia neutrófilos,</p><p>apresentando atividade limitada em monócitos e</p><p>eosinófilos</p><p>- quimiocinas CC: atraem monócitos, eosinófilos, basófilos</p><p>e linfócitos</p><p>- quimiocinas C: específicas para linfócitos</p><p>- quimiocinas CX3C: fractalcina, quimioatraentes para as</p><p>mesma células</p><p>- Inflamação aguda: as quimiocinas inflamatórias são</p><p>produzidas pela indução de microrganismos. Estimulam</p><p>a ligação dos leucócitos ao endotélio ao aumentar a</p><p>afinidade das integrinas leucocitárias, e</p><p>estimulando a quimiotaxia de leucócitos</p><p>Sistema Complemento: defesa do hospedeiros e em reações</p><p>inflamatórias patologicas</p><p>- Inflamação: C3a e C5a, e em menor grau C4a, estimulam a</p><p>liberação de histamina dos mastócitos. A C5a também é</p><p>agente quimiotático para neutrófilos, monócitos,</p><p>eosinófilos e basófilos, além de ativar a via da</p><p>lipoxigenase do metabolismo de AA causando a liberação de</p><p>mais mediadores inflamatórios</p><p>- Opsonização e fagocitose: C3b e o produto de sua quebra</p><p>quando fixados a parede bacteriana agem como opsoninas</p><p>- lise celular: deposição do MAC</p><p>A ativação do complemento é rigidamente controlada por</p><p>proteínas regulatória circulantes</p><p>Fator de Ativação Plaquetária (PAF): derivado de</p><p>fosfolipídios. Causa agregação plaquetária, vasoconstrição e</p><p>broncoconstrição; em concentrações baixas provoca</p><p>vasodilatação e aumento de permeabilidade venular</p><p>Cininas: peptídeos vasoativos derivados de proteínas</p><p>plasmáticas. Bradicinina aumentam a permeabilidade vascular e</p><p>causa contração do músculo liso, dilatação de vasos sanguíneos</p><p>e dor</p><p>Neuropeptídeos: participação na iniciação e regulação de</p><p>respostas inflamatórias</p><p>Resposta vascular</p><p>- vasoconstrição reflexa: evitar a perda sanguínea</p><p>- vasodilatação: induzida pelos mediadores, sobretudo a</p><p>histamina liberada pelos macrofagos, é durante a</p><p>vasodilatação que os sinais cardeais se apresentam</p><p>(calor, rubor e edema) devido aumento do fluxo sanguíneo.</p><p>- Permite maior oxigenação no local de lesão para</p><p>repor as células lesada e aumentar a deposição de</p><p>nutrientes; os fluidos acumulados permitem a</p><p>diminuição das toxinas por diluição facilitando sua</p><p>eliminação e diminuindo seus possíveis danos;</p><p>- Permite mais fibrinogênio chegar ao tecido lesado</p><p>que causa a formação de uma ´´capa´´ que</p><p>compartimenta a inflamação impedindo que o foco</p><p>infeccioso se espalhe e se torne sistêmico;</p><p>- Causa o afastamento de células endoteliais</p><p>(permeabilidade vascular)</p><p>Resposta celular</p><p>Os neutrófilos e células endoteliais vão apresentar</p><p>proteínas (selectinas e integrinas) que causam atração entre</p><p>eles, esse processo faz com que os neutrófilos passem mais</p><p>perto das paredes do vaso (marginação), após a sua adesão ao</p><p>endotélio o neutrófilo desliza sobre a parede (rolamento),</p><p>depois de um tempo o neutrófilo para de rolar sobre a parede e</p><p>se fixa com mais força e entra no tecido (diapedese) que só</p><p>ocorre devido o afastamento celular causado pela vasodilatação</p><p>Adesão: a ligação dos leucócitos às células endoteliais é</p><p>mediada pelas moléculas de adesão complementares cuja</p><p>expressão é reforçada pelas citocinas</p><p>Selectinas: expressa nos leucócitos (L-selectina), no</p><p>endotélio (E-selectina) e nas plaquetas (P-selectina). As</p><p>selectinas são reguladas pelas citocinas. Os fatores TNF e</p><p>IL-1 agem nas células endoteliais das vesículas</p><p>adjacentes à</p><p>infecção e induzem a expressão de E-selectina. Histamina e</p><p>trombina estimulam a P-selectina, e os leucócitos expressam a</p><p>L-selectina nas extremidades de seus microvilos</p><p>Integrinas: adesão forte. O TNF e IL-1 induz a expressão</p><p>endotelial de moléculas de adesão vascular 1 (VCAM-1) e</p><p>moléculas de adesão intercelular 1 (ICAM-1). Se ligam aos</p><p>leucócitos rolantes e os ativam, os leucócitos param de rolar,</p><p>seus citoesqueletos são reorganizados e se espalham sobre a</p><p>superfície endotelial</p><p>Diapedese: as quimiocinas estimulam os leucócitos a migrar</p><p>através dos espaços interendoteliais em direção ao gradiente</p><p>de concentração química. Após atravessar o endotélio os</p><p>leucócitos penetram na membrana</p><p>Neutrófilos: primeira linha rápida de defesa</p><p>Monócitos: macrofagos: M1(fagocita o patogeno)</p><p>e M2(debridamento fisiológico, limpa os restos</p><p>celulares no local da inflamação)</p><p>Fagocitose e liberação do agente agressor</p><p>O reconhecimento dos microrganismos ou células mortas induz a</p><p>várias respostas nos leucócitos: ativação de leucócitos. A</p><p>Ativação resulta em vias de sinalização, levando a aumento no</p><p>Ca2+ citosólico e ativação de enzimas como a proteína quinase</p><p>C e a fosfolipase A2</p><p>Fagocitose</p><p>- reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida</p><p>- ingestão</p><p>- morte ou degradação</p><p>A morte dos microrganismos é realizada pelas espécies</p><p>reativas de oxigênio (ERO, produzidos dentro do lissomo e</p><p>fagolissomo) e espécies reativas de nitrogênio, derivadas</p><p>do óxido nítrico (NO) que vão destruir os resíduos</p><p>fagocitados</p><p>iNOS (NO induzível)é induzido quantos os macrófagos</p><p>e neutrófilos são ativados pelas citocinas ou produtos</p><p>microbianos. Além de seu papel microbicida o NO relaxa o</p><p>músculo liso vascular e promove a vasodilatação</p><p>Armadilhas Extracelulares de Neutrófilos (NET): redes</p><p>fibrilares extracelulares que fornecem alta concentração de</p><p>substâncias antimicrobianas em locais de infecção evitando que</p><p>os microrganismos se espalhem ao prendê los nas fibrilas</p><p>Término da resposta inflamatória aguda</p><p>A inflamação diminui depois de os agentes agressores</p><p>serem removidos, simplesmente porque os mediadores da</p><p>inflamação são produzidos em rápidos surtos, têm meias-vidas</p><p>curtas e são degradados após sua liberação</p><p>O próprio processo inflamatório deflagra uma gama de</p><p>sinais de alerta que ativamente encerram a reação. Esses</p><p>mecanismos de término ativo incluem um interruptor do tipo de</p><p>metabólito de AA produzido, de leucotrienos pró-inflamatórios</p><p>a lipoxinas anti-inflamatórias, e a liberação de citocinas</p><p>anti-inflamatórias, incluindo o fator de crescimento</p><p>transformante β (TGF-β) e a IL-10, a partir de macrófagos e</p><p>outras células</p><p>Reparo tecidual</p><p>Série de eventos que restauram o tecido danificado, sendo</p><p>substituído durante o processo de regeneração das células</p><p>sobreviventes e preenchimento de defeitos residuais por tecido</p><p>conjuntivo</p><p>!! Tipos de inflamação aguda: serosa, fibrinosa e purulenta,</p><p>úlceras</p><p>Inflamação crônica</p><p>a inflamação de duração prolongada (semanas ou meses) em que a</p><p>inflamação, a lesão tecidual e as tentativas de reparo</p><p>coexistem em variadas combinações. Ela sucede a inflamação</p><p>aguda ou pode se iniciar insidiosamente, como uma resposta de</p><p>baixo grau e latente, sem nenhuma manifestação prévia de uma</p><p>reação aguda</p><p>- causas: Infecções persistentes, doenças de</p><p>hipersensibilidade, exposição prolongada a agentes</p><p>potencialmente tóxicos (exógenos e endógenos)</p>