TUTORIA 6

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<p>TUTORIA 6</p><p>DM 1</p><p>HARRISON (CAP 396 E 397)</p><p>CLASSIFICAÇÃO</p><p>O DM é classificado tendo como base o processo</p><p>patogênico que resulta em hiperglicemia, em oposição</p><p>aos critérios precedentes, como a idade por ocasião do</p><p>início ou o tipo de terapia (Fig. 396-1). Existem duas</p><p>grandes categorias de DM, designadas como tipo 1 ou</p><p>tipo 2 (Tab. 396-1). Entretanto, há um reconhecimento</p><p>cada vez maior de outras formas de diabetes cuja</p><p>patogênese molecular está mais bem elucidada e que</p><p>podem estar associadas a um defeito monogênico.</p><p>Essas formas alternativas podem compartilhar</p><p>características do DM tipo 1 e/ou tipo 2. O DM tipo 1</p><p>desenvolve-se em consequência de autoimunidade</p><p>dirigida contra as células beta produtoras de insulina,</p><p>resultando em deficiência completa ou quase total de</p><p>insulina. O DM tipo 2 é um grupo heterogêneo de</p><p>distúrbios, caracterizados por graus variáveis de</p><p>resistência à insulina, comprometimento da secreção</p><p>de insulina e aumento na produção hepática de glicose.</p><p>Defeitos genéticos e metabólicos distintos na ação</p><p>e/ou na secreção da insulina dão origem ao fenótipo</p><p>comum da hiperglicemia no DM tipo 2 e comportam</p><p>importantes implicações terapêuticas potenciais agora</p><p>que estão disponíveis agentes farmacológicos cujos</p><p>alvos são desarranjos metabólicos específicos. Tanto o</p><p>diabetes tipo 1 quanto o tipo 2 são precedidos por um</p><p>período de piora progressiva da homeostase da glicose,</p><p>seguido de desenvolvimento de hiperglicemia, que</p><p>ultrapassa o limiar para o diagnóstico clínico. No</p><p>diabetes tipo 2, essa fase é designada como pré-</p><p>diabetes e é mais especificamente classificada como</p><p>glicemia em jejum alterada (GJA) ou tolerância à</p><p>glicose diminuída (TGD) (Fig. 396-1). Recentemente,</p><p>esses estágios distintos do DM tipo 1 foram definidos</p><p>com base no desenvolvimento de autoanticorpos</p><p>contra antígenos das células beta pancreáticas ou</p><p>ocorrência de disglicemia progressiva</p><p>EPIDEMIOLOGIA E CONSIDERAÇÕES GLOBAIS</p><p>A prevalência mundial do DM aumentou</p><p>drasticamente no decorrer das últimas duas décadas,</p><p>de um número estimado de 30 milhões de casos em</p><p>1985 para 415 milhões em 2017 (Fig. 396-2). Com base</p><p>nas tendências atuais, a IDF estima que, no ano de</p><p>2040, 642 milhões de indivíduos terão diabetes (ver</p><p>http://www.idf.org/). Apesar de a prevalência do DM</p><p>tanto tipo 1 quanto tipo 2 estar aumentando em todo</p><p>o mundo, a prevalência do DM tipo 2 está subindo</p><p>muito mais rapidamente devido, presumivelmente, à</p><p>obesidade crescente, aos níveis de atividade reduzidos</p><p>à medida que os países se tornam mais industrializados</p><p>e ao envelhecimento da população. A incidência do</p><p>diabetes tipo 1 está aumentando em uma taxa de 3 a</p><p>5% por ano no mundo inteiro. A causa desse aumento</p><p>não está bem definida, porém o DM tipo 1 está sendo</p><p>cada vez mais diagnosticado em idades mais jovens.</p><p>Em 2015, a prevalência do diabetes em indivíduos de</p><p>20 a 79 anos de idade variou de 7,2 a 11,4%. Os países</p><p>com maior número de indivíduos portadores de</p><p>diabetes em 2015 foram a China (109,6 milhões), a</p><p>Índia (73 milhões), os Estados Unidos (30,3 milhões), o</p><p>Brasil (14 milhões) e a Federação da Rússia (9 milhões).</p><p>Em sua estimativa mais recente para os Estados Unidos</p><p>(2017), o Centers for Disease Control and Prevention</p><p>(CDC) apontou que 9,4% da população era portadora</p><p>de diabetes, enquanto até 34% dos adultos nos Estados</p><p>Unidos tinham pré-diabetes. Nos Estados Unidos,</p><p>aproximadamente 25% dos indivíduos com diabetes</p><p>não estão diagnosticados; no mundo inteiro, estima-se</p><p>que até 50% dos indivíduos com diabetes podem não</p><p>estar diagnosticados. A prevalência do DM aumenta</p><p>com a idade. Em 2015, a prevalência do DM nos</p><p>Estados Unidos foi estimada em 0,25% em indivíduos</p><p>com < 20 anos de idade, 4,1% naqueles com 20 a 44</p><p>anos e 16,2% naqueles com 45 a 64 anos. Nos</p><p>indivíduos com > 65 anos, a prevalência do DM foi de</p><p>25,9%. Foram observadas tendências semelhantes</p><p>relacionadas com a idade no mundo inteiro. A</p><p>prevalência do diabetes é semelhante entre homens e</p><p>mulheres, porém as taxas de mortalidade relacionadas</p><p>com o diabetes são maiores nos homens, em</p><p>comparação com as mulheres.</p><p>Existe uma considerável variação geográfica na</p><p>incidência de DM tanto tipo 1 quanto tipo 2.</p><p>Atualmente, a Escandinávia tem a incidência mais alta</p><p>de DM tipo 1, enquanto a incidência mais baixa é</p><p>observada na Costa do Pacífico, onde é 20 a 30 vezes</p><p>menor. O Norte da Europa e os Estados Unidos</p><p>apresentam uma taxa intermediária. Admite-se que</p><p>grande parte do maior risco de DM tipo 1 reflita a</p><p>frequência do antígeno leucocitário humano (HLA, de</p><p>human leukocyte antigen) de alto risco entre os grupos</p><p>étnicos de diferentes localizações geográficas.</p><p>Entretanto, as populações com menor quantidade</p><p>desses alelos HLA clássicos de alto risco estão</p><p>apresentando um aumento mais rápido na incidência</p><p>de DM tipo 1, sugerindo a influência dos fatores</p><p>ambientais.</p><p>A prevalência do DM tipo 2 e de seu precursor, a TGD,</p><p>é mais alta em certas ilhas do Pacífico e no Oriente</p><p>Médio e intermediária em países como a Índia e os</p><p>Estados Unidos. É provável que essa variabilidade seja</p><p>decorrente de fatores genéticos, comportamentais e</p><p>ambientais. A prevalência do DM também varia entre</p><p>diferentes populações étnicas em determinado país,</p><p>com a população nativa, em geral, apresentando uma</p><p>maior incidência de diabetes do que a população geral</p><p>do país. Por exemplo, o CDC estima que a prevalência</p><p>do DM ajustada para a idade nos Estados Unidos (idade</p><p>> 20 anos; 2010-2012) tenha sido de 8% nos brancos</p><p>não hispânicos, 9% nos americanos de origem asiática,</p><p>13% nos hispânicos, 13% nos negros não hispânicos e</p><p>16% em populações nativas de índios americanos e</p><p>nativos do Alasca. O início do DM tipo 2 ocorre, em</p><p>média, em uma idade mais precoce nos outros grupos</p><p>étnicos diferentes dos brancos não hispânicos. Na Ásia,</p><p>a prevalência do diabetes está aumentando</p><p>rapidamente, e o fenótipo diabético parece ser</p><p>ligeiramente diferente daquele dos Estados Unidos e</p><p>da Europa, caracterizado por um início com índice de</p><p>massa corporal (IMC) mais baixo e idade mais jovem,</p><p>maior adiposidade visceral e redução da capacidade de</p><p>secreção da insulina.</p><p>O diabetes é uma importante causa de mortalidade.</p><p>Nesses últimos anos, o diabetes ocupou o sétimo lugar</p><p>como principal causa de morte nos Estados Unidos;</p><p>entretanto, vários estudos indicam que,</p><p>provavelmente, há uma subnotificação das mortes</p><p>relacionadas com o diabetes. Dados da IDF sugerem</p><p>que o diabetes foi responsável por quase 5 milhões de</p><p>mortes no mundo inteiro, respondendo por 14,5% da</p><p>mortalidade global por todas as causas em adultos de</p><p>20 a 79 anos de idade. O diabetes também tem</p><p>implicações econômicas importantes. Em 2015, foi</p><p>estimado que o diabetes foi responsável por 673</p><p>bilhões de dólares ou 12% dos gastos com os cuidados</p><p>de saúde (faixa de 5 a 20%). Até 75% dos indivíduos</p><p>diabéticos vivem em países de renda média ou baixa.</p><p>DIAGNÓSTICO</p><p>A tolerância à glicose é classificada em três grandes</p><p>categorias: homeostase normal da glicose,</p><p>comprometimento da homeostase da glicose ou DM. A</p><p>tolerância à glicose pode ser determinada com o uso</p><p>da glicose plasmática em jejum (GPJ), a resposta a uma</p><p>sobrecarga de glicose oral ou a hemoglobina A1c</p><p>(HbA1c). Uma GPJ < 5,6 mmol/L (100 mg/dL), uma</p><p>glicose plasmática < 7,9 mmol/L (140 mg/dL) após uma</p><p>sobrecarga de glicose oral e uma HbA1c < 5,7% são</p><p>consideradas para definir a tolerância à glicose normal.</p><p>O International Expert Committee, com membros</p><p>nomeados pela ADA, European Association for the</p><p>Study of Diabetes e IDF, publicou critérios diagnósticos</p><p>para o DM (Tab. 396-2) com base nas seguintes</p><p>premissas: (1) a GPJ, a resposta a uma sobrecarga de</p><p>glicose oral (teste oral de tolerância à glicose [TOTG]) e</p><p>a HbA1c diferem entre os indivíduos, e (2) o DM é</p><p>definido como o nível de glicemia no qual ocorrem</p><p>complicações específicas do diabetes, e não como</p><p>desvios em relação a uma média de base populacional.</p><p>com DM tipo 1, pois pode prolongar o</p><p>período de produção do peptídeo C, que pode resultar</p><p>em melhor controle glicêmico e em risco reduzido de</p><p>hipoglicemia grave. O controle intensivo confere</p><p>benefícios impressionantes, mas é acompanhado</p><p>também de custos pessoais e financeiros significativos</p><p>e, portanto, não é apropriado para todos os indivíduos.</p><p>Preparações de insulina As preparações de insulina</p><p>atuais são geradas pela tecnologia do DNA</p><p>recombinante e consistem na sequência de</p><p>aminoácidos da insulina humana ou de suas variações.</p><p>Nos Estados Unidos, a maioria das preparações de</p><p>insulina são formuladas em 100 U (100 unidades/mL);</p><p>a insulina de ação curta formulada em 200 U (200</p><p>unidades/mL; lispro) e a insulina de ação longa</p><p>formulada em 300 U (300 unidades/mL; glargina) estão</p><p>disponíveis para limitar o volume de injeção nos</p><p>pacientes com alta necessidade de insulina. A insulina</p><p>regular formulada em 500 U (500 unidades/mL) é</p><p>algumas vezes usada em pacientes com grave</p><p>resistência à insulina. A insulina humana tem sido</p><p>formulada com farmacocinética distinta (a insulina</p><p>regular e a insulina protamina neutra Hagedorn [NPH]</p><p>têm a mesma sequência de aminoácidos da insulina</p><p>nativa) ou geneticamente modificada para alterar a</p><p>absorção da insulina e, portanto, a sua ação. As</p><p>insulinas podem ser classificadas em insulinas de ação</p><p>rápida ou de ação longa (Tab. 397-4). Por exemplo,</p><p>uma formulação de insulina de ação rápida, a insulina</p><p>lispro, é um análogo da insulina no qual o 28º e o 29º</p><p>aminoácidos (lisina e prolina) da cadeia B da insulina</p><p>foram invertidos pela tecnologia do DNA</p><p>recombinante. A insulina asparte e a insulina glulisina</p><p>são análogos geneticamente modificados da insulina,</p><p>com propriedades semelhantes à insulina lispro. Uma</p><p>versão biossimilar da lispro foi aprovada. Todos os três</p><p>análogos da insulina exercem atividade biológica</p><p>completa, porém têm menos tendência à</p><p>autoagregação, resultando em absorção e início de</p><p>ação mais rápidos e em menor duração da ação. Essas</p><p>características são particularmente vantajosas por</p><p>permitirem o emparelhamento da injeção e a ação da</p><p>insulina aos níveis em elevação da glicose plasmática</p><p>após as refeições. A menor duração da ação também</p><p>parece estar associada ao menor número de episódios</p><p>hipoglicêmicos, principalmente porque o declínio da</p><p>ação da insulina corresponde ao declínio na glicose</p><p>plasmática após uma refeição. Por conseguinte, a</p><p>insulina asparte, a insulina lispro ou a insulina glulisina</p><p>são preferidas à insulina regular para cobertura</p><p>prandial em muitos pacientes. A insulina glargina é</p><p>uma insulina humana biossintética de ação longa, que</p><p>difere da insulina normal pela substituição da</p><p>asparagina pela glicina no aminoácido 21, com adição</p><p>de dois resíduos de arginina na extremidade C terminal</p><p>da cadeia B, levando à formação de microprecipitados</p><p>em pH fisiológico no tecido subcutâneo. Em</p><p>comparação com a insulina NPH, o início de ação da</p><p>insulina glargina é mais tardio, a duração da ação é</p><p>mais longa (cerca de 24 horas) e o pico alcançado é</p><p>menos pronunciado. Uma menor incidência de</p><p>hipoglicemia, em especial à noite, foi relatada com a</p><p>insulina glargina quando comparada com a insulina</p><p>NPH. Dispõe-se atualmente de uma versão biossimilar.</p><p>A insulina detemir tem uma cadeia lateral de ácidos</p><p>graxos que se liga reversivelmente à albumina e</p><p>prolonga a sua ação ao reduzir a velocidade de</p><p>absorção e catabolismo, porém a sua duração de ação</p><p>pode alcançar apenas 12 a 20 horas. Algumas vezes,</p><p>são necessárias injeções de glargina ou,</p><p>particularmente, detemir 2 vezes/dia para</p><p>proporcionar uma cobertura ótima de 24 horas. Em</p><p>virtude da modificação e extensão da extremidade</p><p>carboxiterminal da cadeia B, a insulina degluteca forma</p><p>multi-hexâmeros no tecido subcutâneo e liga-se à</p><p>albumina, prolongando a sua duração de ação (> 42</p><p>horas); proporciona um controle glicêmico semelhante</p><p>ao da insulina glargina, porém com hipoglicemia</p><p>noturna e grave menos frequentes.</p><p>(tabela na ultima pag)</p><p>A necessidades basais de insulina são fornecidas por</p><p>formulações de insulina de ação longa (insulina NPH,</p><p>insulina glargina, insulina detemir ou insulina</p><p>degludeca). Em geral, elas são prescritas com uma</p><p>insulina de ação rápida na tentativa de reproduzir a</p><p>liberação fisiológica da insulina com as refeições. A</p><p>mistura das formulações de insulina NPH e de ação</p><p>rápida constitui uma prática comum, mas essa mistura</p><p>pode alterar o perfil de absorção da insulina (em</p><p>especial, das insulinas de ação rápida). Por exemplo, a</p><p>absorção de lispro é retardada pela mistura com NPH.</p><p>A alteração na absorção da insulina quando o paciente</p><p>mistura diferentes formulações de insulina não deve</p><p>desencorajar as misturas de insulinas. Entretanto,</p><p>devem ser obedecidas as seguintes diretrizes: (1)</p><p>misturar as diferentes formulações de insulina na</p><p>seringa imediatamente antes da injeção (injetar 2</p><p>minutos após fazer a mistura); (2) não guardar a</p><p>insulina como uma mistura; (3) adotar a mesma rotina</p><p>em termos de mistura e administração das insulinas a</p><p>fim de padronizar a resposta fisiológica à insulina</p><p>injetada e (4) não misturar a insulina glargina ou</p><p>detemir com outras insulinas. A miscibilidade de</p><p>algumas insulinas possibilita a produção de</p><p>combinações de insulina que contêm 70% de NPH e</p><p>30% de regular (70/30) ou misturas iguais de NPH e</p><p>regular (50/50). Ao incluir o análogo da insulina</p><p>misturado com protamina, várias combinações</p><p>apresentam um perfil de ação rápida e ação longa (Tab.</p><p>397-4). Apesar de serem mais convenientes para o</p><p>paciente (apenas duas injeções/dia), as formulações</p><p>com insulinas combinadas não permitem fazer um</p><p>ajuste independente da atividade de ação rápida e de</p><p>ação prolongada. Dispõe-se de várias formulações de</p><p>insulina na forma de canetas de insulina, que são mais</p><p>convenientes para alguns pacientes. Outras insulinas</p><p>novas, como uma insulina com duração de ação de</p><p>vários dias, estão em fase de desenvolvimento. A</p><p>administração de insulina por inalação para fornecer</p><p>insulina nas refeições foi aprovada, porém não é</p><p>amplamente usada. Antes de seu uso, é necessário</p><p>determinar o volume expiratório forçado em 1</p><p>segundo (VEF1). A insulina inalada pode causar</p><p>broncospasmo e tosse e não deve ser administrada a</p><p>indivíduos com doença pulmonar ou tabagistas.</p><p>Recentemente, combinações de insulina de ação</p><p>longa/agonista do receptor do peptídeo semelhante ao</p><p>glucagon 1 (GLP-1) em doses fixas (degludeca +</p><p>liraglutida ou glargina + lixisenatida) tornaram-se</p><p>disponíveis; essas combinações são efetivas e não</p><p>estão associadas a ganho de peso.</p><p>Esquemas de insulina As representações dos vários</p><p>esquemas de insulina que podem ser usados no DM</p><p>tipo 1 estão ilustradas na Figura 397-1. Apesar de os</p><p>perfis da insulina serem representados como curvas</p><p>simétricas “regulares”, existe uma considerável</p><p>variação de um paciente para outro no pico e na</p><p>duração. Em todos os esquemas, as insulinas de ação</p><p>longa (NPH, glargina, detemir ou degludeca) fornecem</p><p>insulina basal, enquanto as insulinas regular, asparte,</p><p>glulisina ou lispro fornecem a insulina prandial. Os</p><p>análogos da insulina de ação curta devem ser injetados</p><p>imediatamente antes (< 10 minutos) e a insulina</p><p>regular 30 a 45 minutos antes de uma refeição.</p><p>Algumas vezes, análogos da insulina de ação rápida são</p><p>injetados logo após uma refeição (gastroparesia,</p><p>ingestão imprevisível de alimento).</p><p>Um inconveniente dos atuais esquemas de insulina é</p><p>que a insulina injetada penetra imediatamente na</p><p>circulação sistêmica, enquanto a insulina endógena é</p><p>secretada e lançada no sistema portal venoso. Por</p><p>conseguinte, a administração de insulina exógena</p><p>expõe o fígado a níveis subfisiológicos de insulina.</p><p>Nenhum esquema de insulina reproduz o padrão</p><p>secretor preciso da insulina da ilhota pancreática.</p><p>Entretanto, os esquemas mais fisiológicos exigem</p><p>injeções mais frequentes de insulina, maior</p><p>dependência da insulina de ação curta e mensurações</p><p>mais frequentes da glicose plasmática capilar (ou por</p><p>MCG). Em geral, os indivíduos com DM tipo 1</p><p>necessitam de 0,5 a 1 U/kg/dia de insulina dividida em</p><p>múltiplas doses, com cerca de 50% da insulina sendo</p><p>administrada como insulina basal.</p><p>Os esquemas de MID referem-se à combinação de</p><p>insulina basal e insulina em bolus (insulina de ação</p><p>curta pré-prandial). A hora e a dose da insulina pré-</p><p>prandial de ação rápida são alteradas para se</p><p>ajustarem aos resultados da AMGS, à ingestão prevista</p><p>de alimento e à atividade física. Esses esquemas</p><p>proporcionam ao paciente com diabetes tipo 1 maior</p><p>flexibilidade em termos de estilo de vida e melhor</p><p>probabilidade de alcançar a quase normoglicemia. Um</p><p>desses esquemas, mostrado na Figura 397-1B, consiste</p><p>em insulina basal com glargina, detemir ou degludeca</p><p>e lispro, glulisina ou asparte pré-prandiais. A dose de</p><p>insulina asparte, glulisina ou lispro baseia-se em</p><p>algoritmos individualizados que integram a glicose pré-</p><p>prandial e a ingestão prevista de carboidratos. Para</p><p>determinar o componente de refeição da dose de</p><p>insulina pré-prandial, o paciente utiliza uma relação</p><p>insulina:carboidrato (uma relação comum para o DM</p><p>tipo 1 é de 1 unidade/10-15 g de carboidrato, porém</p><p>deverá ser determinada para cada indivíduo). A essa</p><p>dose de insulina é acrescentada a insulina suplementar</p><p>ou corretiva com base na glicose sanguínea pré-</p><p>prandial (uma fórmula utiliza uma unidade de insulina</p><p>para cada 2,7 mmol/L [50 mg/dL] acima do alvo da</p><p>glicose pré-prandial; outra fórmula utiliza [peso</p><p>corporal em kg] × [glicose sanguínea – glicose desejada</p><p>em mg/dL]/1.500). Esses cálculos precisam ser</p><p>ajustados com base na sensibilidade de cada indivíduo</p><p>à insulina. Um esquema insulínico alternativo com</p><p>múltiplos componentes consiste em insulina NPH na</p><p>hora de deitar, uma pequena dose de insulina NPH no</p><p>desjejum (20-30% da dose utilizada na hora de deitar)</p><p>e insulina de ação rápida pré-prandial. Estão sendo</p><p>utilizadas outras variações desse esquema, porém elas</p><p>têm a desvantagem de que a NPH tem um pico</p><p>significativo, o que torna a hipoglicemia mais comum.</p><p>A AMGS frequente (≥ 4 vezes/dia) é essencial para</p><p>esses tipos de esquemas de insulina, embora a AMGS</p><p>menos frequente possa ser aceitável quando usada</p><p>com MCG.</p><p>No passado, um esquema comumente usado consistia</p><p>em injeções 2 vezes/dia de NPH misturada com uma</p><p>insulina de ação rápida antes das refeições matinal e</p><p>noturna (Fig. 397-1B). Esses esquemas costumam</p><p>prescrever dois terços da dose diária total de insulina</p><p>pela manhã (com cerca de dois terços sendo</p><p>administrados como insulina de ação prolongada e um</p><p>terço como insulina de ação rápida) e um terço antes</p><p>da refeição noturna (com aproximadamente a metade</p><p>sendo administrada como insulina de ação prolongada</p><p>e a outra metade como insulina de ação rápida). A</p><p>desvantagem desse esquema é que ele impõe ao</p><p>paciente um esquema rígido em termos de atividade</p><p>diária, assim como do conteúdo e do escalonamento</p><p>das refeições. Além disso, se o padrão e o conteúdo das</p><p>refeições do paciente variam ou se a atividade física</p><p>aumenta, o resultado poderá ser uma hiperglicemia ou</p><p>hipoglicemia. A mudança da insulina de ação longa de</p><p>sua administração antes da refeição noturna para a</p><p>hora de deitar pode evitar a hipoglicemia noturna e</p><p>fornece mais insulina quando os níveis de glicose</p><p>aumentam no início da manhã com o pico de secreção</p><p>de hormônio do crescimento e cortisol (o denominado</p><p>fenômeno do amanhecer). Nesses esquemas, a dose</p><p>de insulina deve ser ajustada com base nos resultados</p><p>da AMGS com as seguintes suposições gerais: (1) a</p><p>glicose em jejum é determinada principalmente pela</p><p>insulina de ação longa da noite precedente; (2) a</p><p>glicose antes do almoço é uma função da insulina de</p><p>ação rápida da manhã; (3) a glicose antes do jantar é</p><p>uma função da insulina de ação longa da manhã; e (4)</p><p>a glicose na hora de deitar é uma função da insulina de</p><p>ação rápida antes do jantar. Isso não é um esquema</p><p>ideal para o paciente com DM tipo 1, porém é algumas</p><p>vezes usado para pacientes com DM tipo 2 que</p><p>necessitam de insulina.</p><p>A ISCI é um esquema muito efetivo de insulina para o</p><p>paciente com DM tipo 1 (Fig. 397-1C). Para a infusão de</p><p>insulina basal, uma insulina pré-prandial (“bolus”) é</p><p>aplicada pelo dispositivo de infusão de insulina com</p><p>base nas instruções proporcionadas pelo paciente, que</p><p>utiliza um algoritmo individualizado que incorpora a</p><p>glicose plasmática pré-prandial e a ingestão prevista de</p><p>carboidratos (ver anteriormente). Esses dispositivos</p><p>sofisticados podem fornecer de modo acurado</p><p>pequenas doses de insulina (microlitros por hora) e</p><p>têm várias vantagens: (1) múltiplas velocidades de</p><p>infusão basal podem ser programadas para atender a</p><p>demanda de insulina basal noturna versus diurna; (2)</p><p>as velocidades de infusão basal podem ser alteradas</p><p>durante os períodos de exercício; (3) diferentes</p><p>formatos de onda da infusão de insulina com o bolus</p><p>relacionado com as refeições permitem melhor</p><p>equivalência da insulina, dependendo da composição</p><p>da refeição, e (4) algoritmos programados levam em</p><p>conta a administração prévia de insulina e os valores da</p><p>glicose sanguínea para calcular a dose de insulina.</p><p>Esses dispositivos exigem instrução por um profissional</p><p>da área de saúde com considerável experiência nos</p><p>dispositivos de infusão de insulina e interações muito</p><p>frequentes do paciente com a equipe de controle do</p><p>diabetes. Os dispositivos de infusão de insulina</p><p>comportam desafios singulares, como infecção no local</p><p>da infusão, hiperglicemia inexplicável, devido à</p><p>obstrução do equipo de infusão, ou cetoacidose</p><p>diabética (CAD) em caso de desconexão do dispositivo</p><p>de infusão de insulina. Levando-se em conta que a</p><p>maioria dos médicos utiliza lispro, glulisina ou asparte</p><p>na ISCI, a meia-vida extremamente curta dessas</p><p>insulinas acarreta rapidamente uma deficiência de</p><p>insulina se o sistema de fornecimento for</p><p>interrompido. Para o uso seguro dos dispositivos de</p><p>infusão, é essencial uma orientação completa do</p><p>paciente, bem como AMGS frequente (ou por MCG) e</p><p>um segundo plano de segurança em caso de falha do</p><p>dispositivo de infusão de insulina. Os dispositivos de</p><p>infusão de insulina com sensor de MCG integram a</p><p>informação obtida do MCG para a administração de</p><p>insulina. Atualmente, funções de comunicação do</p><p>sensor podem interromper a administração de insulina</p><p>basal durante a hipoglicemia (suspensão limiar) ou</p><p>quando há antecipação de hipoglicemia (suspensão</p><p>preditiva [não disponível nos Estados Unidos]), o que</p><p>pode ser particularmente útil para o controle da</p><p>hipoglicemia noturna. Recentemente, um sistema de</p><p>alça fechada parcial tornou-se disponível, que combina</p><p>a administração de bolus pré-prandiais determinada</p><p>pelo paciente com ajuste automático da administração</p><p>entre a insulina da refeição e basal, com base no MCG.</p><p>A experiência clínica com os sistemas de alça fechada é</p><p>limitada, porém está aumentando.</p><p>Outros agentes que melhoram o controle da glicose</p><p>Ainda não foi demonstrado o papel da amilina, um</p><p>peptídeo com 37 aminoácidos cossecretado com a</p><p>insulina pelas células beta pancreáticas, na</p><p>homeostase normal da glicose. No entanto, com base</p><p>na análise lógica de que os pacientes com deficiência</p><p>de insulina também são deficientes em amilina, foi</p><p>criado um análogo da amilina (pranlintida) que se</p><p>revelou capaz de reduzir as excursões glicêmicas pós-</p><p>prandiais nos pacientes diabéticos tipo 1 e tipo 2 que</p><p>tomam insulina. A pranlintida injetada imediatamente</p><p>antes de uma refeição torna mais lento o esvaziamento</p><p>gástrico e suprime o glucagon, porém sem alterar os</p><p>níveis de insulina. A pranlintida foi aprovada para os</p><p>pacientes tratados com insulina e com DM tipos 1 e 2.</p><p>O acréscimo de pranlintida produz uma redução</p><p>moderada da HbA1c e parece reduzir as excursões da</p><p>glicose relacionadas com as refeições. No DM tipo 1, a</p><p>pranlintida é iniciada como uma injeção subcutânea</p><p>(SC) de 15 μg antes de cada refeição</p><p>e será titulada até</p><p>um máximo de 30 a 60 μg, conforme tolerada. No DM</p><p>tipo 2, a pranlintida é iniciada como uma injeção SC de</p><p>60 μg antes de cada refeição e pode ser titulada até um</p><p>máximo de 120 μg. Os principais efeitos colaterais são</p><p>náuseas e vômitos, e os aumentos nas doses devem ser</p><p>lentos para limitá-los. Por retardar o esvaziamento</p><p>gástrico, a pranlintida pode influenciar a absorção de</p><p>outras medicações e não deve ser usada em</p><p>combinação com outros fármacos que reduzem a</p><p>motilidade gastrintestinal. Inicialmente, a insulina de</p><p>ação rápida administrada antes da refeição deve ser</p><p>reduzida para evitar a hipoglicemia e, em seguida,</p><p>titulada quando os efeitos da pranlintida se tornam</p><p>evidentes. Como a pranlintida suprime o glucagon,</p><p>pode piorar a recuperação da hipoglicemia e não deve</p><p>ser usada em pacientes com perda da percepção da</p><p>hipoglicemia.</p><p>DISTÚRBIOS AGUDOS RELACIONADOS COM</p><p>HIPERGLICEMIA GRAVE</p><p>Os indivíduos com DM tipo 1 ou tipo 2 e hiperglicemia</p><p>grave (> 13,9 mmol/L [250 mg/dL]) devem ser</p><p>avaliados quanto à estabilidade clínica, incluindo</p><p>estado mental e hidratação. Dependendo do paciente</p><p>e da velocidade e duração da hiperglicemia grave, o</p><p>indivíduo pode necessitar de tratamento mais intenso</p><p>e rápido para baixar o nível de glicemia. Todavia,</p><p>muitos pacientes com diabetes inadequadamente</p><p>controlado e hiperglicemia apresentam poucos</p><p>sintomas. O médico deve avaliar se o paciente está</p><p>estável ou se é preciso considerar a possibilidade de</p><p>CAD ou estado hiperosmolar hiperglicêmico (EHH). As</p><p>cetonas, que constituem um indicador de cetoacidose</p><p>diabética, devem ser medidas nos indivíduos com DM</p><p>tipo 1 quando o nível de glicose plasmática é de > 13,9</p><p>mmol/L (250 mg/dL) durante uma doença</p><p>concomitante ou na presença de sintomas como</p><p>náuseas, vômitos ou dor abdominal. A mensuração de</p><p>β-hidroxibutirato no sangue é preferida aos testes</p><p>urinários com ensaios com base no nitroprusseto que</p><p>medem apenas o acetoacetato e a acetona.</p><p>A CAD e o EHH são distúrbios agudos graves</p><p>diretamente relacionados com o diabetes. A CAD era</p><p>outrora considerada uma característica essencial do</p><p>DM tipo 1, porém também ocorre em indivíduos com</p><p>DM tipo 2, que algumas vezes podem ser tratados</p><p>subsequentemente com agentes hipoglicemiantes</p><p>orais (em geral, indivíduos obesos de descendência</p><p>hispânica ou negra). O EHH é observado</p><p>principalmente nos indivíduos com DM tipo 2. Ambos</p><p>os distúrbios estão associados a uma deficiência</p><p>absoluta ou relativa de insulina, depleção volêmica e</p><p>anormalidades acidobásicas. A CAD e o EHH existem ao</p><p>longo de um continuum de hiperglicemia, com ou sem</p><p>cetose. As semelhanças e as diferenças metabólicas na</p><p>CAD e no EHH estão indicadas na Tabela 397-6. Ambos</p><p>os distúrbios estão associados a complicações</p><p>potencialmente graves se não forem diagnosticados e</p><p>tratados prontamente.</p><p>(tabela na ultima pag)</p><p>CETOACIDOSE DIABÉTICA</p><p>Manifestações clínicas Os sinais e sintomas físicos de</p><p>CAD estão listados na Tabela 397-7 e costumam se</p><p>instalar ao longo de um período de 24 horas. A CAD</p><p>pode ser o complexo sintomático inicial que dá origem</p><p>a um diagnóstico de DM tipo 1, porém ocorre com mais</p><p>frequência em indivíduos com diabetes já</p><p>estabelecido. Náuseas e vômitos costumam ser</p><p>proeminentes, e sua presença em um indivíduo com</p><p>diabetes justifica a realização de uma avaliação</p><p>laboratorial para a possível presença de CAD. A dor</p><p>abdominal pode ser intensa e semelhante àquela da</p><p>pancreatite aguda ou de ruptura visceral. A</p><p>hiperglicemia resulta em glicosúria, depleção volêmica</p><p>e taquicardia. A hipotensão pode ocorrer em virtude da</p><p>depleção volêmica em combinação com vasodilatação</p><p>periférica. A respiração de Kussmaul e um cheiro</p><p>semelhante ao de fruta no hálito do paciente</p><p>(secundário à acidose metabólica e à maior quantidade</p><p>de acetona) são sinais clássicos desse distúrbio. A</p><p>letargia e a depressão do sistema nervoso central</p><p>podem evoluir para o coma na CAD grave, porém</p><p>devem também levar a uma avaliação à procura de</p><p>outras causas do estado mental alterado (p. ex.,</p><p>infecção, hipoxemia). O edema cerebral, que é uma</p><p>complicação extremamente grave da CAD, é observado</p><p>com mais frequência em crianças. Os sinais de</p><p>infecção, que pode desencadear a CAD, devem ser</p><p>procurados ao exame físico, até mesmo na ausência de</p><p>febre. A isquemia tecidual (cardíaca, cerebral) também</p><p>pode ser um fator desencadeante. A omissão da</p><p>insulina devido a transtorno alimentar, transtornos</p><p>mentais ou ambiente psicossocial instável algumas</p><p>vezes pode constituir um fator passível de precipitar a</p><p>CAD.</p><p>Sintomas</p><p> Náuseas/vômitos</p><p> Sede/poliúria</p><p> Dor abdominal</p><p> Falta de ar</p><p>Eventos desencadeantes</p><p> Administração inadequada de insulina</p><p> Infecção</p><p>(pneumonia/ITU/gastrenterite/sepse)</p><p> Infarto (cerebral, coronariano, mesentérico,</p><p>periférico)</p><p> Drogas (cocaína)</p><p> Gestação</p><p>Achados físicos</p><p> Taquicardia</p><p> Desidratação/hipotensão</p><p> Taquipneia/respirações de Kussmaul/angústia</p><p>respiratória</p><p> Hipersensibilidade abdominal (pode</p><p>assemelhar-se à pancreatite aguda ou a um</p><p>abdome cirúrgico)</p><p> Letargia/obnubilação/edema</p><p>cerebral/possivelmente coma</p><p>Fisiopatologia A CAD resulta da deficiência relativa ou</p><p>absoluta de insulina combinada com excesso dos</p><p>hormônios contrarreguladores (glucagon,</p><p>catecolaminas, cortisol e hormônio do crescimento).</p><p>Tanto a deficiência de insulina quanto o excesso de</p><p>glucagon, em particular, são necessários para a</p><p>instalação da CAD. A menor relação de insulina com o</p><p>glucagon promove a gliconeogênese, a glicogenólise e</p><p>a formação de corpos cetônicos no fígado, assim como</p><p>aumentos no fornecimento de substratos provenientes</p><p>da gordura e do músculo (ácidos graxos livres,</p><p>aminoácidos) ao fígado. Os marcadores da inflamação</p><p>(citocinas, proteína C-reativa) estão elevados tanto na</p><p>CAD quanto no EHH.</p><p>A combinação de deficiência de insulina e</p><p>hiperglicemia reduz o nível hepático de frutose-2,6-</p><p>difosfato, o que altera a atividade da fosfofrutocinase</p><p>e da frutose-1,6-bifosfatase. O excesso de glucagon</p><p>reduz a atividade de piruvato-cinase, enquanto a</p><p>deficiência de insulina aumenta a atividade de</p><p>fosfoenolpiruvato-carboxicinase. Essas mudanças</p><p>desviam o processamento do piruvato na direção da</p><p>síntese de glicose e para longe da glicólise. Os níveis</p><p>aumentados de glucagon e de catecolaminas na</p><p>presença de baixos níveis de insulina promovem a</p><p>glicogenólise. A deficiência de insulina também reduz</p><p>os níveis do transportador de glicose GLUT4, o que</p><p>compromete a captação da glicose dentro do músculo</p><p>esquelético e da gordura e reduz o metabolismo</p><p>intracelular da glicose.</p><p>A cetose resulta de um aumento acentuado na</p><p>liberação de ácidos graxos livres pelos adipócitos, com</p><p>um desvio resultante na direção da síntese de corpos</p><p>cetônicos no fígado. Os níveis reduzidos de insulina, em</p><p>combinação com elevações nas catecolaminas e no</p><p>hormônio do crescimento, aceleram a lipólise e a</p><p>liberação de ácidos graxos livres. Normalmente, esses</p><p>ácidos graxos livres são convertidos em lipoproteína de</p><p>densidade muito baixa (VLDL) no fígado. Contudo, na</p><p>CAD, a hiperglucagonemia altera o metabolismo</p><p>hepático em favor da formação de corpos cetônicos</p><p>por meio da ação da enzima carnitina-</p><p>palmitoiltransferase I. Essa enzima é crucial para a</p><p>regulação do transporte dos ácidos graxos para o</p><p>interior das mitocôndrias, onde ocorrem a oxidação β</p><p>e a transformação em corpos cetônicos. Em um pH</p><p>fisiológico, os corpos cetônicos existem em forma de</p><p>cetoácidos, que são neutralizados pelo bicarbonato. À</p><p>medida que as reservas de bicarbonato sofrem</p><p>depleção, instala-se um quadro de acidose metabólica.</p><p>A maior produção de ácido láctico também contribui</p><p>para a acidose. Os níveis elevados de ácidos graxos</p><p>livres aumentam a produção de VLDL-triglicerídeos. A</p><p>depuração de VLDL também é reduzida, pois a</p><p>atividade da lipase lipoproteica sensível à insulina no</p><p>músculo e na gordura é diminuída.</p><p>A CAD com frequência</p><p>é desencadeada por maiores</p><p>demandas de insulina, como ocorre durante uma</p><p>enfermidade concomitante (Tab. 397-7). Se a terapia</p><p>com insulina não for aumentada, esse problema será</p><p>complicado ainda mais. A omissão completa ou a</p><p>administração inadequada de insulina pelo paciente ou</p><p>pela equipe de assistência de saúde (em um paciente</p><p>hospitalizado com DM tipo 1) podem precipitar a CAD.</p><p>Os pacientes que utilizam dispositivos de infusão de</p><p>insulina com insulina de ação rápida podem</p><p>desenvolver CAD, visto que até mesmo uma curta</p><p>interrupção no fornecimento de insulina (p. ex., mau</p><p>funcionamento mecânico) resulta rapidamente em</p><p>deficiência de insulina.</p><p>Anormalidades laboratoriais e diagnóstico O</p><p>diagnóstico da CAD no momento mais oportuno é</p><p>crucial e torna possível a adoção imediata da terapia. A</p><p>CAD caracteriza-se por hiperglicemia (glicose sérica ></p><p>13,9 mmol/L [250 mg/dL]), cetose e acidose metabólica</p><p>(bicarbonato sérico < 15 mmol/L com anion gap</p><p>aumentado), juntamente com um certo número de</p><p>alterações metabólicas secundárias (Tab. 397-6). Em</p><p>certas ocasiões, a glicose sérica está apenas</p><p>minimamente elevada e pode até mesmo estar normal</p><p>(CAD euglicêmica). Isso tem sido observado em</p><p>indivíduos tratados com inibidores de SGLT2. O pH</p><p>arterial varia entre 6,8 e 7,3, dependendo da gravidade</p><p>da acidose. Apesar de um déficit corporal total de</p><p>potássio, o nível sérico de potássio na apresentação</p><p>pode estar ligeiramente elevado, em consequência da</p><p>acidose e da depleção de volume. As reservas corporais</p><p>totais de sódio, cloro, fósforo e magnésio também</p><p>estão reduzidas na CAD, porém não são refletidas de</p><p>forma exata por seus níveis no soro por causa da</p><p>desidratação e da hiperglicemia. A ureia sanguínea</p><p>elevada e os níveis séricos de creatinina refletem a</p><p>depleção do volume intravascular. Leucocitose,</p><p>hipertrigliceridemia e hiperlipoproteinemia também</p><p>são comumente observadas. A hiperamilasemia pode</p><p>sugerir um diagnóstico de pancreatite, em especial</p><p>quando acompanhada por dor abdominal. Contudo, na</p><p>CAD, a amilase costuma ser de origem salivar e, assim,</p><p>não é diagnóstica para pancreatite. A lipase sérica deve</p><p>ser obtida quando se suspeita de pancreatite.</p><p>O sódio sérico medido está reduzido em consequência</p><p>da hiperglicemia (redução de 1,6 mmol/L [1,6 mEq] no</p><p>sódio sérico para cada elevação de 5,6 mmol/L [100</p><p>mg/dL] na glicose sérica). Um sódio sérico normal na</p><p>vigência da CAD indica um déficit mais acentuado de</p><p>água. Nas unidades “convencionais”, a osmolalidade</p><p>sérica calculada (2 × [sódio sérico + potássio sérico] +</p><p>glicose plasmática [mg/dL]/18 + ureia sanguínea/6) é</p><p>de leve a moderadamente elevada, porém em menor</p><p>grau do que aquela observada no EHH (ver adiante).</p><p>Na CAD, o corpo cetônico β-hidroxibutirato é</p><p>sintetizado em um ritmo três vezes maior que o</p><p>acetoacetato; no entanto, o acetoacetato é</p><p>identificado preferencialmente por um reagente de</p><p>identificação da cetose usado comumente</p><p>(nitroprusseto). As cetonas séricas estão presentes em</p><p>níveis significativos (em geral, positivas para uma</p><p>diluição sérica de ≥ 1:8). O comprimido de</p><p>nitroprusseto ou a fita reagente são usados com</p><p>frequência para detectar cetonas na urina; certas</p><p>medicações, como o captopril ou a penicilamina,</p><p>podem causar reações falso-positivas. Os ensaios</p><p>séricos ou plasmáticos para β-hidroxibutirato são</p><p>preferidos, visto que refletem com maior exatidão o</p><p>verdadeiro nível de corpos cetônicos.</p><p>As perturbações metabólicas da CAD existem ao longo</p><p>de um espectro, começando com ligeira acidose e</p><p>hiperglicemia moderada e evoluindo para achados</p><p>mais graves. O grau de acidose e a hiperglicemia não</p><p>evidenciam necessariamente uma correlação muito</p><p>íntima, pois vários fatores determinam o nível de</p><p>hiperglicemia (ingestão oral, perda urinária de glicose).</p><p>A cetonemia é um achado consistente na CAD e a</p><p>diferencia da hiperglicemia simples. O diagnóstico</p><p>diferencial de CAD inclui cetose do jejum, cetoacidose</p><p>alcoólica (em geral, um bicarbonato > 15 mEq/L) e</p><p>outras formas de acidose com anion gap aumentado</p><p>(Cap. 51).</p><p>TRATAMENTO</p><p>Cetoacidose diabética</p><p>O tratamento da CAD está delineado na Tabela 397-8.</p><p>Após iniciar a reposição intravenosa (IV) de líquidos e a</p><p>terapia com insulina, o agente ou o evento que</p><p>desencadeou o episódio de CAD deve ser procurado e</p><p>tratado agressivamente. Se o paciente está vomitando</p><p>ou apresenta um estado mental alterado, uma sonda</p><p>nasogástrica deve ser introduzida para prevenir a</p><p>aspiração do conteúdo gástrico. Essenciais para o</p><p>tratamento bem-sucedido da CAD são a monitoração</p><p>minuciosa e a reavaliação frequente para se ter certeza</p><p>de que o paciente e os desarranjos metabólicos estão</p><p>melhorando. Um fluxograma completo deve registrar</p><p>as alterações cronológicas nos sinais vitais, na infusão</p><p>e na eliminação de líquidos e nos valores laboratoriais</p><p>como uma função da insulina administrada.</p><p>1.Confirmar o diagnóstico (↑ glicose plasmática,</p><p>cetonas séricas positivas, acidose metabólica).</p><p>2.Realizar hospitalização; pode ser necessário um</p><p>ambiente de terapia intensiva para monitoração</p><p>frequente ou se o pH for < 7,00 ou se o paciente estiver</p><p>inconsciente.</p><p>3.Avaliar: Eletrólitos séricos (K+, Na+, Mg2+, Cl−,</p><p>bicarbonato, fosfato) Equilíbrio acidobásico – pH,</p><p>HCO3−, PCO2, β-hidroxibutirato Função renal</p><p>(creatinina, débito urinário)</p><p>4.Repor os líquidos: 2-3 L de solução salina a 0,9%</p><p>durante as primeiras 1-3 h (10-20 mL/kg por hora);</p><p>subsequentemente, solução salina a 0,45% em 250-</p><p>500 mL/h; mudar para glicose a 5% e solução salina a</p><p>0,45% com 150-250 mL/h quando a glicose plasmática</p><p>alcançar 250 mg/dL (13,9 mmol/L).</p><p>5.Administrar insulina regular de ação rápida: IV (0,1</p><p>unidade/kg); a seguir, 0,1 unidade/kg por hora por</p><p>infusão IV contínua; aumentar de 2-3 vezes se não</p><p>houver resposta no transcorrer de 2-4 h. Se o potássio</p><p>sérico inicial for < 3,3 mmol/L (3,3 mEq/L), não</p><p>administrar insulina até que o potássio esteja corrigido.</p><p>6.Avaliar o paciente: o que desencadeou o episódio</p><p>(falta de adesão ao tratamento, infecção, traumatismo,</p><p>gravidez, infarto, cocaína)? Iniciar uma pesquisa</p><p>apropriada para a identificação do evento</p><p>desencadeante (culturas, RXT, ECG).</p><p>7.Medir a glicose capilar a cada 1-2 h; medir os</p><p>eletrólitos (em particular, K+, bicarbonato, fosfato) e o</p><p>anion gap a cada 4 h, durante as primeiras 24 h.</p><p>8.Monitorar a pressão arterial, o pulso, as incursões</p><p>respiratórias, o estado mental, a ingestão e a excreção</p><p>de líquidos a cada 1-4 h.</p><p>9.Repor o K+: 10 mEq/h quando o K+ plasmático for <</p><p>5,0-5,2 mEq/L (ou 20-30 mEq/L de líquido de infusão),</p><p>o ECG estiver normal, o fluxo urinário e a creatinina</p><p>normal estiverem documentados; administrar 40-80</p><p>mEq/h quando o K+ plasmático for < 3,5 mEq/L, ou se</p><p>for administrado bicarbonato. Se o nível sérico de</p><p>potássio inicial for > 5,2 mmol/L (5,2 mEq/L), não</p><p>fornecer suplementação de K+ até a correção do</p><p>potássio.</p><p>10.Ver o texto sobre a suplementação de bicarbonato</p><p>ou de fosfato.</p><p>11.Prosseguir de acordo com a conduta anterior até</p><p>que o paciente esteja estável, a meta da glicose tenha</p><p>alcançado 8,3-11,1 mmol/L (150-200 mg/dL) e haja</p><p>resolução da acidose. A infusão de insulina pode ser</p><p>reduzida para 0,02-0,1 unidade/kg/h.</p><p>12.Administrar insulina de ação longa tão logo o</p><p>paciente esteja se alimentando. Deixar uma</p><p>superposição de 2 a 4 h na infusão de insulina e injeção</p><p>SC de insulina de ação longa</p><p>Após o bolus inicial de solução salina normal, a</p><p>reposição do déficit de sódio e de água livre é realizada</p><p>no transcorrer das próximas 24 horas (com bastante</p><p>frequência, o déficit de líquidos é de 3 a 5 L). Após ter</p><p>conseguido a estabilidade hemodinâmica e um débito</p><p>urinário adequado, os líquidos IV devem ser</p><p>substituídos por solução salina a 0,45%, dependendo</p><p>do déficit volêmico calculado. A mudança para uma</p><p>solução salina a 0,45% ajuda a reduzir a tendência para</p><p>a hipercloremia nas fases subsequentes durante a</p><p>evolução da CAD. Como alternativa,</p><p>a utilização inicial</p><p>de uma solução IV de Ringer lactato pode reduzir a</p><p>hipercloremia que ocorre comumente com a solução</p><p>salina normal.</p><p>Em geral, administra-se imediatamente um bolus de</p><p>insulina regular de ação rápida IV (0,1 unidade/kg)</p><p>(Tab. 397-8), e o tratamento subsequente deve</p><p>proporcionar níveis contínuos e adequados de insulina</p><p>circulante. A administração IV é preferida (0,1</p><p>unidade/kg/h de insulina regular), pois garante uma</p><p>distribuição rápida e torna possível o ajuste da</p><p>velocidade da infusão à medida que o paciente</p><p>responde à terapia. A CAD também pode ser tratada</p><p>com análogos da insulina SC de ação rápida. A insulina</p><p>IV deve ser continuada até a regressão da acidose e o</p><p>paciente se apresentar metabolicamente estável. Com</p><p>a regressão da acidose e da resistência à insulina</p><p>observada com a CAD, o ritmo de infusão da insulina</p><p>pode ser reduzido (0,02-0,1 unidade/kg/h). A insulina</p><p>de ação prolongada, em combinação com a insulina de</p><p>ação rápida SC, deve ser administrada logo que o</p><p>paciente recupere a capacidade de comer, pois isso</p><p>facilita a transição para um esquema ambulatorial de</p><p>insulina e reduz o período de permanência hospitalar.</p><p>É crucial prosseguir com a infusão até serem</p><p>conseguidos níveis adequados de insulina pela</p><p>administração de insulina de ação longa por via SC.</p><p>Períodos até mesmo relativamente curtos de</p><p>administração inadequada de insulina nessa fase de</p><p>transição podem resultar em recorrência da CAD.</p><p>A hiperglicemia costuma melhorar com um ritmo de</p><p>4,2 a 5,6 mmol/L (50-100 mg/dL) por hora como</p><p>resultado da eliminação da glicose mediada pela</p><p>insulina, da liberação hepática reduzida de glicose e da</p><p>reidratação. Esta última reduz as catecolaminas,</p><p>aumenta as perdas urinárias de glicose e expande o</p><p>volume intravascular. O declínio da glicose plasmática</p><p>durante as primeiras 1 a 2 horas pode ser mais rápido</p><p>e está relacionado principalmente com a expansão</p><p>volêmica. Quando a glicose plasmática alcança 11,1 a</p><p>13,9 mmol/L (200-250 mg/dL), deve-se acrescentar</p><p>glicose à infusão de solução salina a 0,45% para manter</p><p>a glicose plasmática na faixa de 8,3 a 11,1 mmol/L (150</p><p>a 200 mg/dL), e a infusão de insulina deve ser</p><p>continuada em velocidade menor para inibir a</p><p>cetogênese. A correção mais rápida da glicose sérica</p><p>pode precipitar o desenvolvimento de edema cerebral.</p><p>A cetoacidose começa a regredir à medida que a</p><p>insulina reduz a lipólise, aumenta a utilização periférica</p><p>dos corpos cetônicos, suprime a formação hepática de</p><p>corpos cetônicos e promove a regeneração do</p><p>bicarbonato. Entretanto, a acidose e a cetose regridem</p><p>mais lentamente que a hiperglicemia. À medida que a</p><p>cetoacidose melhora, o β-hidroxibutirato é</p><p>transformado em acetoacetato. Pode parecer que os</p><p>níveis de corpos cetônicos estão aumentando se forem</p><p>medidos por ensaios de laboratório que utilizam a</p><p>reação do nitroprusseto, que identifica apenas o</p><p>acetoacetato e a acetona. A melhora na acidose e no</p><p>anion gap, que representa um resultado da geração de</p><p>bicarbonato e do declínio nos corpos cetônicos,</p><p>reflete-se por uma elevação no nível sérico de</p><p>bicarbonato e no pH arterial. Dependendo da elevação</p><p>do cloreto sérico, o anion gap (porém não o</p><p>bicarbonato) será normalizado. Uma acidose</p><p>hiperclorêmica (bicarbonato sérico de 15 a 18 mmol/L</p><p>[15-18 mEq/L]) acompanha com frequência o</p><p>tratamento bem-sucedido e regride gradualmente</p><p>quando os rins regeneram o bicarbonato e excretam o</p><p>cloreto.</p><p>Ocorre depleção das reservas de potássio na CAD</p><p>(déficit estimado de 3 a 5 mmol/kg [3-5 mEq/kg]).</p><p>Durante o tratamento com insulina e líquidos, vários</p><p>fatores contribuem para o desenvolvimento de</p><p>hipopotassemia, incluindo o transporte do potássio</p><p>mediado pela insulina para o interior da célula, a</p><p>resolução da acidose (que também promove a entrada</p><p>de potássio no interior das células) e a perda urinária</p><p>de sais de potássio dos ácidos orgânicos. Assim, a</p><p>repleção de potássio deve começar logo após ter sido</p><p>documentado um débito urinário adequado e um</p><p>potássio sérico normal. Se o nível sérico inicial de</p><p>potássio estiver elevado, então sua repleção deve ser</p><p>adiada até que o potássio caia e entre na variação</p><p>normal. A inclusão de 20 a 40 mEq de potássio em cada</p><p>litro de líquido IV constitui uma conduta razoável,</p><p>porém poderão ser necessários também suplementos</p><p>adicionais de potássio. Para reduzir a quantidade de</p><p>cloro administrada, o fosfato ou o acetato de potássio</p><p>poderá substituir o sal de cloro. O objetivo consiste em</p><p>manter o potássio sérico em > 3,5 mmol/L (3,5 mEq/L).</p><p>Não obstante a existência de um déficit de</p><p>bicarbonato, sua reposição não costuma ser</p><p>necessária. De fato, argumentos teóricos sugerem que</p><p>a administração de bicarbonato e a reversão rápida da</p><p>acidose podem prejudicar a função cardíaca, reduzir a</p><p>oxigenação tecidual e promover a hipopotassemia. Os</p><p>resultados da maioria dos ensaios clínicos não apoiam</p><p>o uso sistemático da reposição de bicarbonato, e um</p><p>estudo realizado em crianças constatou que o uso de</p><p>bicarbonato estava associado a maior risco de edema</p><p>cerebral. No entanto, na presença de acidose grave (pH</p><p>arterial < 7,0), a ADA aconselha o bicarbonato (50</p><p>mmol/L [mEq/L] de bicarbonato de sódio em 200 mL</p><p>de água esterilizada com 10 mEq/L de KCl por hora</p><p>durante 2 horas até atingir um pH > 7,0). A</p><p>hipofosfatemia pode resultar da maior utilização de</p><p>glicose, porém os ensaios clínicos randomizados não</p><p>demonstraram que a reposição do fosfato seja</p><p>benéfica na CAD. Se o fosfato sérico for < 0,32 mmol/L</p><p>(1 mg/dL), então o suplemento de fosfato deve ser</p><p>aventado e o cálcio sérico deve ser monitorado. A</p><p>hipomagnesemia pode manifestar-se durante a terapia</p><p>da CAD e também pode tornar necessária a</p><p>suplementação.</p><p>Com uma terapia apropriada, a taxa de mortalidade da</p><p>CAD é baixa (inferior a 1%) e está muito mais</p><p>relacionada com o evento subjacente ou</p><p>desencadeante, como uma infecção ou um infarto</p><p>agudo do miocárdio. A trombose venosa, a hemorragia</p><p>digestiva alta e a síndrome de angústia respiratória</p><p>aguda complicam ocasionalmente a CAD. A principal</p><p>complicação não metabólica da terapia da CAD é o</p><p>edema cerebral, que se instala com mais frequência em</p><p>crianças quando a CAD está regredindo. A etiologia e a</p><p>terapia ideal do edema cerebral ainda não estão bem</p><p>estabelecidas, porém deve-se evitar uma reposição</p><p>excessiva de água livre e uma rápida normalização da</p><p>glicose sérica.</p><p>Após o tratamento, o médico e o paciente deverão</p><p>rever a sequência de eventos que resultou na CAD a fim</p><p>de prevenir recorrências futuras. De primordial</p><p>importância é a orientação do paciente acerca dos</p><p>sintomas de CAD, de seus fatores desencadeantes e do</p><p>tratamento do diabetes durante uma enfermidade</p><p>concomitante. Durante uma enfermidade ou quando a</p><p>ingestão oral está comprometida, os pacientes devem:</p><p>(1) medir com frequência a glicose sanguínea capilar;</p><p>(2) medir as cetonas urinárias quando a glicose sérica</p><p>for > 13,7 mmol/L (250 mg/dL); (3) beber líquidos para</p><p>manter a hidratação; (4) continuar ou aumentar a dose</p><p>de insulina e (5) procurar assistência médica quando</p><p>surgirem desidratação, vômitos persistentes ou uma</p><p>hiperglicemia descontrolada. Com a utilização dessas</p><p>estratégias, a CAD em suas fases iniciais pode ser</p><p>prevenida ou detectada e tratada de maneira</p><p>apropriada em bases ambulatoriais.</p><p>ESTADO HIPEROSMOLAR HIPERGLICÊMICO</p><p>Manifestações clínicas O paciente prototípico com</p><p>EHH é um indivíduo idoso com DM tipo 2, com uma</p><p>história de várias semanas de poliúria, perda de peso e</p><p>ingestão oral reduzida que culmina em confusão</p><p>mental, letargia ou coma. O exame físico reflete uma</p><p>desidratação profunda e hiperosmolaridade e revela</p><p>hipotensão, taquicardia, bem como estado mental</p><p>alterado. Estão particularmente ausentes os sintomas</p><p>de náuseas, vômitos e dor abdominal, assim como a</p><p>respiração de Kussmaul característica da CAD. O EHH é</p><p>desencadeado com frequência por uma enfermidade</p><p>grave concomitante, como infarto</p><p>agudo do miocárdio</p><p>ou acidente vascular cerebral. Sepse, pneumonia e</p><p>outras infecções graves são desencadeantes</p><p>frequentes e devem ser procuradas. Além disso, uma</p><p>condição debilitante (acidente vascular cerebral prévio</p><p>ou demência) ou uma situação social que comprometa</p><p>a ingestão de água costumam contribuir para o</p><p>surgimento desse distúrbio.</p><p>Fisiopatologia A deficiência relativa de insulina e a</p><p>ingestão inadequada de líquido são as causas</p><p>subjacentes de EHH. A deficiência de insulina induz um</p><p>aumento da produção hepática de glicose (por meio da</p><p>glicogenólise e da gliconeogênese) e prejudica a</p><p>utilização de glicose no músculo esquelético (ver a</p><p>discussão da CAD, anteriormente). A hiperglicemia</p><p>induz uma diurese osmótica que acarreta depleção do</p><p>volume intravascular, que será exacerbada por uma</p><p>reposição inadequada de líquidos. A ausência de</p><p>cetose no EHH não é compreendida. Presumivelmente,</p><p>a deficiência de insulina é apenas relativa e menos</p><p>acentuada do que na CAD. Em alguns estudos, foram</p><p>encontrados níveis mais baixos de hormônios</p><p>contrarreguladores e ácidos graxos livres no EHH do</p><p>que na CAD. É possível também que o fígado seja</p><p>menos capaz de sintetizar corpos cetônicos ou que a</p><p>relação insulina/glucagon não favoreça a cetogênese.</p><p>Anormalidades laboratoriais e diagnóstico As</p><p>características laboratoriais do EHH estão resumidas na</p><p>Tabela 397-6. Mais impressionantes são a acentuada</p><p>hiperglicemia (a glicose plasmática pode ser > 55,5</p><p>mmol/L [1.000 mg/dL]), a hiperosmolaridade (> 350</p><p>mOsmol/L) e a azotemia pré-renal. O sódio sérico</p><p>medido pode ser normal ou ligeiramente baixo, não</p><p>obstante a hiperglicemia acentuada. O sódio sérico</p><p>corrigido costuma estar aumentado (acrescentar 1,6</p><p>mEq ao sódio medido para cada elevação de 5,6</p><p>mmol/L [100 mg/dL] na glicose sérica). Ao contrário da</p><p>CAD, a acidose e a cetonemia estão ausentes ou são</p><p>apenas leves. Uma acidose metabólica com pequeno</p><p>anion gap pode estar presente em virtude da maior</p><p>quantidade de ácido láctico. Uma cetonúria moderada,</p><p>quando presente, é secundária ao jejum.</p><p>TRATAMENTO</p><p>Estado hiperosmolar hiperglicêmico</p><p>A depleção volêmica e a hiperglicemia são aspectos</p><p>proeminentes tanto do EHH quanto da CAD. Em</p><p>consequência, a terapia desses distúrbios compartilha</p><p>vários elementos (Tab. 397-8). Em ambos os distúrbios,</p><p>é crucial a monitoração minuciosa do estado hídrico do</p><p>paciente, dos valores laboratoriais e da velocidade de</p><p>infusão da insulina. Os problemas subjacentes ou</p><p>desencadeantes devem ser procurados e tratados</p><p>agressivamente. No EHH, as perdas de líquidos e a</p><p>desidratação, em geral, são mais pronunciadas do que</p><p>na CAD em virtude da duração mais prolongada da</p><p>enfermidade. Em geral, o paciente com EHH é mais</p><p>velho, apresenta maior probabilidade de possuir</p><p>alterações no estado mental, assim como um evento</p><p>desencadeante capaz de ameaçar a vida com</p><p>comorbidades concomitantes. Até mesmo com um</p><p>tratamento apropriado, o EHH comporta uma taxa de</p><p>mortalidade substancialmente mais alta que a CAD (de</p><p>até 15% em algumas séries clínicas).</p><p>A reposição de líquidos deve estabilizar inicialmente o</p><p>estado hemodinâmico do paciente (1 a 3 L de solução</p><p>salina normal a 0,9% durante as primeiras 2 a 3 horas).</p><p>Levando-se em conta que o déficit hídrico no EHH se</p><p>acumulou durante um período de dias a semanas, a</p><p>rapidez da reversão do estado hiperosmolar deverá</p><p>balancear a necessidade de repleção de água livre com</p><p>o risco de que uma reversão excessivamente rápida</p><p>possa piorar a função neurológica. Se o sódio sérico for</p><p>> 150 mmol/L (150 mEq/L), deverá ser utilizada uma</p><p>solução salina a 0,45%. Uma vez alcançada a</p><p>estabilidade hemodinâmica, a administração de líquido</p><p>IV é direcionada para reverter o déficit de água livre,</p><p>utilizando líquidos hipotônicos (solução salina a 0,45%</p><p>inicialmente e, a seguir, solução de glicose a 5% [D5W,</p><p>de dextrose in water]). O déficit calculado de água livre</p><p>(que é, em média, de 9 a 10 L) deve ser corrigido</p><p>durante os próximos 1 a 2 dias (velocidades de infusão</p><p>de 200 a 300 mL/h de solução hipotônica). A repleção</p><p>de potássio costuma ser necessária e deve ser</p><p>determinada por mensurações repetidas do potássio</p><p>sérico. Nos pacientes que tomam diuréticos, o déficit</p><p>de potássio pode ser bastante significativo e</p><p>acompanhado por deficiência de magnésio. A</p><p>hipofosfatemia, que pode ocorrer durante o</p><p>tratamento, pode ser melhorada com o uso de KPO4 e</p><p>o início da nutrição.</p><p>Como acontece na CAD, a reidratação e a expansão</p><p>volêmica reduzem inicialmente a glicose plasmática,</p><p>mas a insulina também é necessária. Um esquema</p><p>razoável para o EHH começa com um bolus IV de</p><p>insulina de 0,1 unidade/kg seguido por insulina IV a um</p><p>ritmo constante de infusão de 0,1 unidade/kg por hora.</p><p>Se a glicose sérica não cair, duplicar o ritmo de infusão</p><p>de insulina. À semelhança da CAD, deve-se acrescentar</p><p>glicose ao líquido IV quando o nível plasmático de</p><p>glicose cair para 11,1 a 13,9 mmol/L (200 a 250 mg/dL),</p><p>e deve-se reduzir a velocidade de infusão da insulina</p><p>para 0,02 a 0,1 unidade/kg por hora. A infusão de</p><p>insulina deve ser continuada até que o paciente tenha</p><p>reiniciado a alimentação e possa ser transferido para</p><p>um esquema com insulina SC. O paciente deverá</p><p>receber alta hospitalar ainda com prescrição de</p><p>insulina, apesar de alguns pacientes poderem trocar,</p><p>posteriormente, para agentes hipoglicemiantes orais.</p><p>GOLDMAN-CECIL</p><p>O diabetes melitos (DM) é um distúrbio crônico, que se</p><p>caracteriza por regulação metabólica anormal, bem</p><p>como pelo potencial de complicações vasculares e</p><p>neuropáticas. O DM abrange um conjunto de</p><p>distúrbios heterogêneos, que têm como característica</p><p>diagnóstica comum a ocorrência de níveis elevados de</p><p>glicemia; entretanto, conforme sugerido pelos estudos</p><p>genéticos e moleculares, é provável que esse conjunto</p><p>inclua muitas subcategorias e cada uma delas exige</p><p>abordagens individualizadas de prevenção, diagnóstico</p><p>e tratamento. Dependendo do contexto em que o</p><p>paciente se apresenta, o DM pode ser uma condição</p><p>aguda potencialmente fatal, um distúrbio associado à</p><p>gravidez ou um distúrbio crônico de evolução gradual,</p><p>associado a suas complicações secundárias, que</p><p>podem ser, em última análise, mais debilitantes do que</p><p>a hiperglicemia. Outros fatores tornam o DM um</p><p>desafio clínico incomum, como a necessidade de</p><p>participação ativa dos pacientes no seu tratamento, as</p><p>apresentações variáveis ao longo do espectros e a</p><p>apresentação clínica instável e em contínua evolução.</p><p>Como a gravidade dos defeitos metabólicos</p><p>subjacentes não permanece estática, o controle do DM</p><p>exige sempre mudanças no tratamento, de acordo com</p><p>o estágio da doença. Esses padrões de evolução são</p><p>sobrepostos aos fenótipos na apresentação e</p><p>dependem de inúmeros fatores, incluindo idade, sexo,</p><p>raça, contexto social e outros.</p><p>Sabe-se agora que as complicações vasculares e</p><p>neuropáticas relacionadas com o DM resultam do</p><p>tratamento imperfeito dos distúrbios metabólicos,</p><p>definidos principalmente pela hiperglicemia. Há</p><p>também evidências de que fatores genéticos</p><p>predisponham ou protejam os pacientes dos efeitos</p><p>deletérios da hiperglicemia. Independentemente do</p><p>subtipo específico de DM, todos têm em comum algum</p><p>grau de deficiência de insulina. A deficiência de insulina</p><p>pode ser absoluta, como no DM do tipo 1 (DM1), ou</p><p>pode ser relativa, com resistência à insulina</p><p>coexistente, como no DM do tipo 2. A deficiência de</p><p>insulina constitui o principal fator do</p><p>comprometimento da homeostasia energética,</p><p>enquanto a hiperglicemia desempenha o papel</p><p>dominante nas complicações relacionadas com a</p><p>doença. Ao longo dos últimos 40 anos, foram</p><p>realizados grandes avanços na nossa compreensão do</p><p>DM, com consequentes contribuições para o</p><p>diagnóstico e o arsenal terapêutico.</p><p>DEFINIÇÕES</p><p>Apesar da heterogeneidade dos fenótipos, é possível,</p><p>de modo geral, classificar o DM em dois subgrupos</p><p>principais: o tipo 1 (anteriormente designado como</p><p>diabetes de início</p><p>juvenil ou insulinodependente) e o</p><p>tipo 2 (anteriormente designado como diabetes de</p><p>início na idade adulta ou não insulinodependente). As</p><p>principais características clínicas do tipo 1 e do tipo 2</p><p>são apresentadas na Tabela 216.1 e descritas de modo</p><p>detalhado nas seções correspondentes, adiante.</p><p>Além dessas duas grandes categorias, o diabetes</p><p>melito pode ocorrer em associação a outros distúrbios,</p><p>com o uso de certos medicamentos ou, raramente, em</p><p>consequência de mutação genética específica, o</p><p>diabetes do tipo maturidade de início na juventude</p><p>(MODY; do inglês, maturity-onset diabetes of youth).</p><p>DIABETES MELITO ASSOCIADO A OUTROS</p><p>DISTÚRBIOS OU SÍNDROMES</p><p>O DM pode ocorrer como parte de diversas síndromes</p><p>hereditárias, incluindo as síndromes de Turner,</p><p>Klinefelter, Prader-Willi, Down e Wolfram, entre</p><p>outras. Os defeitos genéticos e metabólicos envolvidos</p><p>são heterogêneos, porém resultam habitualmente em</p><p>comprometimento da função das células β. A</p><p>obesidade (e a consequente resistência à insulina)</p><p>associada a muitas dessas síndromes também</p><p>contribui. As doenças do pâncreas exócrino, como</p><p>pancreatite, câncer pancreático, hemocromatose e</p><p>fibrose cística, podem ser acompanhadas de</p><p>comprometimento da função endócrina do pâncreas,</p><p>levando ao DM com deficiência de insulina. Diversas</p><p>endocrinopatias que estão associadas à resistência à</p><p>insulina, incluindo acromegalia, síndrome de Cushing e</p><p>feocromocitoma, podem resultar em tolerância à</p><p>glicose prejudicada (pré-diabetes) ou diabetes franco</p><p>em indivíduos predispostos. As infecções virais, como a</p><p>rubéola congênita e o citomegalovírus, podem causar</p><p>diabetes em consequência da destruição das células β.</p><p>Por fim, a hiperglicemia pode estar associada ao uso de</p><p>determinados fármacos, incluindo os que agravam a</p><p>resistência à insulina (p. ex., glicocorticoides, ácido</p><p>nicotínico, diuréticos tiazídicos) e os que</p><p>comprometem a função das células β (p. ex.,</p><p>pentamidina, diazóxido, gamainterferona).</p><p>CRITÉRIOS DE DIAGNÓSTICO PARA DIABETES MELITO</p><p>O DM é diagnosticado com base em um de vários</p><p>critérios, incluindo concentração plasmática de glicose</p><p>em jejum, concentração plasmática de glicose após a</p><p>administração de uma carga de glicose padrão oral de</p><p>75 g (teste de tolerância à glicose oral) e porcentagem</p><p>da hemoglobina glicada (HbA1c) (Tabela 216.2). Na</p><p>maioria dos casos, os resultados anormais exigem a</p><p>realização de um exame confirmatório, porém o DM</p><p>pode ser diagnosticado quando há hiperglicemia</p><p>inequívoca (concentração plasmática de glicose casual</p><p>> 200 mg/dℓ) e manifestações típicas de poliúria,</p><p>polidipsia e perda de peso.</p><p>(tabela na ultima pag)</p><p>Como os níveis plasmáticos de glicose estendem-se em</p><p>um continuum, a seleção de um limiar diagnóstico</p><p>específico é, em alguns aspectos, arbitrária. Os critérios</p><p>atuais baseiam-se no nível plasmático de glicose ou de</p><p>HbA1c acima do qual o risco de complicações</p><p>microvasculares específicas do DM (p. ex., retinopatia)</p><p>está perceptivelmente aumentado. Em situações de</p><p>alteração da renovação dos eritrócitos ou em certas</p><p>hemoglobinopatias, a HbA1c pode não refletir de</p><p>maneira acurada os níveis plasmáticos médios de</p><p>glicose (ver seção mais adiante sobre hemoglobina</p><p>glicada), e deve-se utilizar a medição direta da glicemia.</p><p>Existem critérios de glicose separados para o</p><p>diagnóstico do diabetes gestacional (ver seção sobre</p><p>diabetes gestacional, nas manifestações clínicas de</p><p>diabetes melito tipo 2).</p><p>Os estados de regulação prejudicada da glicose (pré-</p><p>diabetes), que não preenchem os critérios para</p><p>diabetes melito, também foram definidos</p><p>(concentração de glicose em jejum de 100 a 125</p><p>mg/dℓ, concentração de glicose em 2 horas de 140 a</p><p>199 mg/dℓ ou nível de HbA1c de 5,7 a 6,4%). Os</p><p>indivíduos nessas categorias correm risco aumentado</p><p>de DM, porém nem todos progredirão e alguns</p><p>poderão reverter para a normalização da regulação da</p><p>glicose. A tolerância prejudicada à glicose</p><p>(concentração de glicose de 2 horas de 140 a 199</p><p>mg/dℓ no teste de tolerância à glicose oral) também</p><p>tem sido associada a risco aumentado de doença</p><p>cardiovascular (DCV) aterosclerótica, que pode ser</p><p>independente do desenvolvimento futuro de DM.</p><p> Hemoglobina glicada</p><p>As medições da hemoglobina glicada são clinicamente</p><p>utilizadas desde a década de 1980 como meio de</p><p>avaliar o controle glicêmico em pacientes com DM e,</p><p>mais recentemente, para o diagnóstico de DM e de</p><p>estados pré-diabéticos. Os níveis de hemoglobina</p><p>glicada de > 7,4% ou < 5,6% estão associados a taxa de</p><p>mortalidade elevada por todas as causas em pacientes</p><p>com diabetes melito. Em indivíduos sem DM, o nível</p><p>ideal situa-se entre 5,0 e 6,5%.1b A hemoglobina A1c</p><p>(HbA1c) é formada pela glicosilação não enzimática da</p><p>hemoglobina, e a sua porcentagem reflete a exposição</p><p>da molécula de hemoglobina A à glicose durante o</p><p>tempo de vida dos eritrócitos circulantes (cerca de 120</p><p>dias). Por conseguinte, a HbA1c apresenta uma relação</p><p>previsível (mas não linear) com os níveis plasmáticos</p><p>médios de glicose durante os 3 a 4 meses precedentes,</p><p>embora a exposição mais recente à glicose (nas 4</p><p>semanas precedentes) contribua relativamente mais</p><p>para a glicosilação. A relação entre a HbA1c e os níveis</p><p>médios de glicose foi inicialmente baseada em dados</p><p>obtidos do Diabetes Control and Complications Trial</p><p>(DCCT) e, recentemente, foram atualizados com base</p><p>em dados obtidos de estudos que utilizaram o</p><p>monitoramento contínuo da glicemia em indivíduos</p><p>ambulatoriais, incluindo aqueles com e sem DM</p><p>(Tabela 216.3).</p><p>Embora sejam utilizados vários tipos diferentes de</p><p>ensaios (p. ex., cromatografia de afinidade,</p><p>imunoensaio) para medir a HbA1c, os métodos têm</p><p>sido, em sua maioria, harmonizados para um padrão</p><p>comum e, em geral, permitem que os resultados de</p><p>diferentes laboratórios sejam utilizados de forma</p><p>intercambiável. Os resultados da HbA1c podem ser</p><p>influenciados por vários fatores, incluindo condições</p><p>que alterem a sobrevida dos eritrócitos (p. ex., anemia</p><p>hemolítica) ou que causem interferência em um ensaio</p><p>específico. Nessas situações, as medições da</p><p>frutosamina (uma proteína sérica glicada) ou da</p><p>albumina glicada, ambas as quais refletem os níveis</p><p>médios de glicose durante as 2 a 3 semanas</p><p>precedentes, podem fornecer uma avaliação mais</p><p>acurada dos níveis de glicose recentes. Entretanto,</p><p>esses ensaios não foram tão bem padronizados, e a</p><p>relação com os níveis plasmáticos médios de glicose</p><p>está menos bem estabelecida.</p><p>BIOPATOLOGIA DO DIABETES MELITO</p><p>Devido ao papel dominante da insulina no</p><p>metabolismo dos carboidratos, não é surpreendente</p><p>que a sua disponibilidade e efetividade desempenhem</p><p>um papel em todas as formas de diabetes. Entretanto,</p><p>como muitos outros fatores diabetogênicos podem</p><p>atuar, e como existe uma interdependência entre</p><p>muitos desses mecanismos homeostáticos, apontar</p><p>para as suas contribuições individuais em cada</p><p>paciente é praticamente impossível.</p><p>A fisiologia normal da insulina é coordenada em uma</p><p>dinâmica complexa envolvendo combustíveis</p><p>metabólicos, neurotransmissores e outros hormônios.</p><p>A insulina é sintetizada como pré-proinsulina nos</p><p>ribossomos do retículo endoplasmático rugoso das</p><p>células β das ilhotas pancreáticas e, em seguida, é</p><p>convertida em proinsulina, que, por sua vez, é</p><p>transportada até o aparelho de Golgi, onde é</p><p>acondicionada em grânulos secretores. A proinsulina é</p><p>clivada em quantidades equimolares de insulina e de</p><p>um segmento de conexão (peptídio C) nos grânulos</p><p>secretores. A estimulação da secreção de insulina</p><p>resulta na liberação de quantidades equimolares de</p><p>insulina e de peptídio C (bem como de uma pequena</p><p>quantidade de proinsulina) na veia porta do fígado.</p><p>Enquanto uma grande proporção da insulina está</p><p>ligada a seu receptor hepático e é metabolizada em sua</p><p>“primeira passagem” pelo fígado, o peptídio C é muito</p><p>menos propenso ao metabolismo hepático e fornece</p><p>melhor reflexo da secreção de insulina, embora, do</p><p>ponto de vista quantitativo,</p><p>tenha utilidade limitada no</p><p>diagnóstico clínico ou no tratamento do diabetes.</p><p>O principal regulador da secreção de insulina é a</p><p>glicose. O processo de secreção da insulina pelas</p><p>células β é mostrado de maneira esquemática na Figura</p><p>216.2. A glicose é captada pelas células β por meio do</p><p>sistema do transportador de glicose GLUT2 e, em</p><p>seguida, é fosforilada a glicose 6-fosfato por uma</p><p>glicoquinase específica das ilhotas. Por conseguinte, a</p><p>glicoquinase pode ser considerada como o “sensor de</p><p>glicose” da célula β; a ocorrência de mutações nessa</p><p>enzima pode levar a uma síndrome de diabetes</p><p>específica (MODY2); há evidências de seu papel em</p><p>formas comuns de diabetes tipo 2. A conversão da</p><p>glicose em glicose-6-fosfato resulta em aumento</p><p>sequencial do trifosfato de adenosina (ATP)</p><p>intracelular, fechamento dos canais de potássio</p><p>dependentes de ATP (KATP) na membrana da célula β,</p><p>despolarização da membrana e influxo de cálcio,</p><p>migração dos grânulos secretores de insulina na</p><p>membrana celular e a sua fusão com a membrana e,</p><p>por fim, liberação de insulina no líquido extracelular. O</p><p>canal de KATP é constituído pelo receptor de</p><p>sulfonilureia 1 (SUR1) e por uma subunidade interna do</p><p>canal de potássio, Kir6.2. As mutações no gene SUR1</p><p>ou no gene Kir6.2 levam à perda de atividade da KATP;</p><p>em consequência, a célula é despolarizada, resultando</p><p>em liberação crônica de insulina e em uma síndrome</p><p>denominada hipoglicemia hiperinsulinêmica</p><p>persistente da lactância. Foram também identificadas</p><p>mutações em Kir6.2 e SUR1 em pacientes com diabetes</p><p>melito neonatal permanente; nesses pacientes, o</p><p>tratamento com sulfonilureia pode normalizar a</p><p>secreção de insulina.</p><p>A magnitude da resposta secretora da insulina é</p><p>determinada pelo nível de glicemia, bem como pela</p><p>taxa e modo de entrada da glicose. Em comparação</p><p>com a administração intravenosa de glicose, são</p><p>produzidos níveis mais elevados de insulina quando a</p><p>glicose é administrada por via oral, devido à liberação</p><p>simultânea de incretinas derivadas do intestino, que</p><p>incluem o peptídio semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e</p><p>o peptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP),</p><p>ambos os quais aumentam a secreção de insulina. De</p><p>fato, os fármacos que simulam ou que aumentam esse</p><p>efeito de incretina são úteis no tratamento do diabetes</p><p>tipo 2.</p><p>As elevações rápidas nos níveis de glicemia (p. ex., após</p><p>a administração intravenosa de glicose) causam um</p><p>pico de secreção de insulina, que alcança o seu valor</p><p>máximo em poucos minutos e declina rapidamente (a</p><p>denominada secreção de insulina de primeira fase).</p><p>Com elevações mais persistentes da concentração</p><p>plasmática de glicose, a secreção de insulina é</p><p>sustentada (a denominada secreção de insulina de</p><p>segunda fase). O indicador fisiopatológico mais</p><p>precoce de função deficiente das células β pode ser a</p><p>perda da secreção de insulina de primeira fase, que</p><p>precede em anos o declínio da reserva secretora de</p><p>insulina suficiente para resultar em intolerância à</p><p>glicose ou diabetes.</p><p>Ação da insulina</p><p>As ações da insulina sobre os seus principais órgãos-</p><p>alvo (i. e., músculo, gordura, fígado) apresentam</p><p>efeitos complexos e coordenados sobre o metabolismo</p><p>dos carboidratos, das proteínas e dos lipídios e são</p><p>mediadas pela sua interação com o receptor de</p><p>insulina. A sinalização do receptor de insulina por meio</p><p>do substrato do receptor de insulina 1 e da</p><p>fosfatidilinositol 3-quinase é uma importante via na</p><p>mediação do transporte de glicose estimulado pela</p><p>insulina, notavelmente pela estimulação da</p><p>translocação do transportador de glicose GLUT4 até a</p><p>membrana celular. Essa via também é responsável</p><p>pelos efeitos vasodilatadores da insulina (por meio do</p><p>aumento da expressão da óxido nítrico sintetase</p><p>endotelial) que podem contribuir para a utilização da</p><p>glicose, aumentando a liberação de nutrientes nos</p><p>tecidos. Os defeitos nessas vias de sinalização</p><p>intracelulares constituem uma importante causa de</p><p>comprometimento da ação da insulina, ou “resistência</p><p>à insulina” (ver seção sobre ação da insulina</p><p>prejudicada [resistência à insulina] em biopatologia do</p><p>diabetes melito tipo 2).</p><p>As ações globais da insulina tendem a promover a</p><p>captação e o armazenamento de nutrientes no estado</p><p>alimentado e a liberação de nutrientes das reservas</p><p>corporais em jejum.</p><p>No período pós-prandial, a elevação dos níveis de</p><p>glicose desencadeia simultaneamente a secreção de</p><p>insulina e suprime a liberação de glucagon. O</p><p>consequente aumento da razão entre insulina e</p><p>glucagon eleva a síntese hepática de glicogênio e inibe</p><p>a liberação de glicose do fígado. A insulina estimula a</p><p>captação de glicose pelo músculo esquelético e no</p><p>tecido adiposo, promovendo a síntese de proteínas e</p><p>triglicerídios. No estado de jejum, o declínio dos níveis</p><p>de glicose inibe a liberação de insulina, aumentando,</p><p>assim, a glicogenólise e a gliconeogênese e o</p><p>consequente fornecimento de glicose na circulação.</p><p>Nos estados de deficiência absoluta ou relativa de</p><p>insulina, os níveis basais inadequados de insulina</p><p>possibilitam a produção desenfreada de glicose</p><p>hepática, o que resulta em hiperglicemia de jejum. A</p><p>insulina inadequada no estado alimentado impede a</p><p>captação periférica de glicose (predominantemente</p><p>pelo músculo esquelético), contribuindo, assim, para a</p><p>hiperglicemia pós-prandial. O comprometimento da</p><p>supressão da produção hepática de glicose também</p><p>contribui para a hiperglicemia pós-prandial em</p><p>pacientes com diabetes (ver também seção sobre</p><p>diabetes melito tipo 2).</p><p>DIABETES MELITO TIPO 1</p><p>Epidemiologia</p><p>O diabetes melito tipo 1 pode se manifestar em</p><p>qualquer idade, porém normalmente aparece na</p><p>infância, em particular em torno da época da</p><p>puberdade. Entretanto, novos casos de diabetes tipo 1</p><p>podem aparecer em qualquer momento da vida, e, nos</p><p>EUA, cerca de 30% dos pacientes são diagnosticados</p><p>após a idade adulta jovem.1</p><p>No mundo inteiro, a incidência de diabetes melito tipo</p><p>1 varia de 50 a 100 vezes, com taxas mais elevadas em</p><p>indivíduos de ascendência do norte da Europa. Ambos</p><p>os sexos são igualmente afetados na infância, porém os</p><p>homens são mais comumente afetados no início da</p><p>vida adulta. A incidência do diabetes tipo 1 na infância</p><p>está aumentando rapidamente em todas as</p><p>populações, em particular na faixa etária de menos de</p><p>5 anos, com um tempo de duplicação de menos de 20</p><p>anos na Europa. Nos EUA, a incidência do diabetes tipo</p><p>1 entre os indivíduos jovens aumentou</p><p>significativamente de maneira linear, de 1,8% por ano</p><p>entre 2002 e 2012, particularmente entre jovens de</p><p>grupos minoritários raciais e étnicos.2 Essas tendências</p><p>são consideradas mais adiante, nesta seção. A</p><p>incidência crescente do diabetes tipo 1 sugere</p><p>importante contribuição ambiental, porém o papel dos</p><p>fatores patogênicos específicos permanece, em grande</p><p>parte, incerto. A distinção entre diabetes tipo 1 e tipo</p><p>2 pode tornar-se indefinida posteriormente durante a</p><p>vida, de modo que a verdadeira incidência cumulativa</p><p>do distúrbio é desconhecida.</p><p>(tabela na ultima pag)</p><p>Na Europa, as taxas mais elevadas de diabetes na</p><p>infância são encontradas na Escandinávia, com uma</p><p>incidência em crianças do nascimento aos 14 anos que</p><p>varia de 57 em 100.000 por ano na Finlândia a 4 por</p><p>100.000 na Macedônia. Nos EUA, a incidência anual</p><p>global em jovens é de cerca 19 por 100.000. As taxas</p><p>de prevalência são notavelmente diferentes entre</p><p>grupos étnicos que vivem na mesma região geográfica,</p><p>provavelmente em virtude de diferenças genéticas na</p><p>suscetibilidade à doença. O diabetes de início precoce</p><p>apresenta maior risco familiar, e os pais afetados têm</p><p>mais tendência a transmitir diabetes tipo 1 à prole do</p><p>que as mães afetadas, com risco de 6 a 9% e de 1 a 3%,</p><p>respectivamente.</p><p>Tendo em vista que os EUA não dispõem de um registro</p><p>de saúde sistemático, e que a sua população é</p><p>multiétnica, as estimativas anteriores da prevalência e</p><p>da incidência do diabetes tipo 1 foram baseadas em</p><p>extrapolações de</p><p>coortes limitadas. O estudo</p><p>multicêntrico SEARCH for Diabetes in Youth (financiado</p><p>pelos Centers for Disease Control and Prevention e</p><p>pelo National Institutes of Health) examinou o diabetes</p><p>entre crianças e adolescentes nos EUA. Durante o</p><p>período de 2008 a 2009, estima-se que 18.436 pessoas</p><p>com menos de 20 anos nos EUA tenham sido</p><p>diagnosticadas com diabetes tipo 1, enquanto 5.089</p><p>pessoas com menos de 20 anos foram diagnosticadas</p><p>com diabetes tipo 2. Nas crianças com menos de 10</p><p>anos, os novos casos de diabetes tipo 1 ultrapassaram</p><p>de longe os do tipo 2 (22,2 por 100.000 por ano para o</p><p>diabetes tipo 1 versus 0,8 por 100.000 para o diabetes</p><p>tipo 2). Entre os jovens a partir de 10 anos, a taxa de</p><p>novos casos de diabetes tipo 1 foi aproximadamente o</p><p>dobro da taxa do tipo 2 (21,9 por 100.000 por ano para</p><p>o diabetes tipo 1 versus 11,0 por 100.000 para o</p><p>diabetes tipo 2). Os jovens brancos não hispânicos</p><p>tiveram a maior taxa de novos casos de diabetes tipo 1</p><p>em todas as faixas etárias.</p><p>O índice de massa corporal (IMC) elevado está</p><p>associado a uma idade mais jovem por ocasião do</p><p>diagnóstico de diabetes tipo 1, mas isso parece ser o</p><p>caso apenas em crianças que já apresentam</p><p>comprometimento da função das células β. Além disso,</p><p>o baixo peso ao nascer pode constituir um fator na</p><p>aceleração do início do diabetes tipo 1, sugerindo que</p><p>o ambiente intrauterino pode representar um</p><p>importante determinante da idade no início do</p><p>diabetes tipo 1.</p><p>Biopatologia</p><p>No diabetes tipo 1, uma complexa interação de fatores</p><p>genéticos, ambientais e autoimunes tem como alvo</p><p>seletivo as células β do pâncreas produtoras de insulina</p><p>e, em última análise, provoca destruição dessas</p><p>células. O papel dos fatores genéticos no diabetes tipo</p><p>1 já é reconhecido há muito tempo, enfatizado pelo</p><p>agrupamento familiar com outros distúrbios</p><p>endócrinos autoimunes3 e pelas taxas de concordância</p><p>entre gêmeos idênticos de 30 a 40%. Como essas taxas</p><p>de concordância não são tão elevadas quanto no</p><p>diabetes tipo 2 (i. e., > 80%), os fatores ambientais</p><p>claramente devem desempenhar um importante</p><p>papel. Embora a existência de um fator desencadeante</p><p>ambiental seja altamente provável no diabetes tipo 1,</p><p>até mesmo gêmeos idênticos não expressam genes</p><p>idênticos do receptor de células T e de</p><p>imunoglobulinas; em consequência, não se pode</p><p>esperar uma concordância total. Os irmãos que são</p><p>idênticos com o probando em relação ao antígeno</p><p>leucocitário humano (HLA) correm risco de 12 a 15% de</p><p>desenvolver diabetes em torno dos 20 anos.</p><p>Embora muitos dos genes ligados ao diabetes tipo 1</p><p>ainda não tenham sido identificados, cerca de 60 são</p><p>conhecidos.4 Os genes HLA, que estão localizados no</p><p>braço curto do cromossomo 6, contribuem com cerca</p><p>de 50% da suscetibilidade genética para o diabetes tipo</p><p>1.5 Dois haplótipos HLA da classe II, DR4-DQ8 e DR3-</p><p>DQ2, estão presentes em cerca de 90% das crianças</p><p>com diabetes tipo 1. O genótipo que contém os dois</p><p>haplótipos está associado ao maior risco de diabetes</p><p>(cerca de 5%) e é mais comumente observado na</p><p>doença de início precoce. Em contrapartida, o</p><p>haplótipo DR15-DQ6 é altamente protetor e é</p><p>encontrado em apenas 1% das crianças com diabetes</p><p>tipo 1, em comparação com 20% na população geral.</p><p>Os haplótipos de suscetibilidade HLA estão hiper-</p><p>representados no diabetes tipo 1 de início na vida</p><p>adulta, porém com menor frequência do que no</p><p>diabetes tipo 1 clássico juvenil. Outros genes</p><p>provavelmente contribuem para a suscetibilidade</p><p>genética ao diabetes tipo 1. Incluem o gene da insulina</p><p>(no cromossomo 11) e vários outros loci associados a</p><p>outras condições autoimunes, sugerindo a existência</p><p>de vias comuns que predispõem à perda da</p><p>autotolerância. Outro gene, IFIH1, localizado no</p><p>cromossomo 2, codifica uma proteína envolvida na</p><p>imunidade inata e desempenha um papel no</p><p>reconhecimento dos genomas de RNA de</p><p>determinados vírus. Foi sugerido que os altos níveis de</p><p>IFIH1 possam provocar respostas imunes antivirais</p><p>exageradas, que predispõem à autoimunidade. Muitos</p><p>outros genes também foram implicados, ressaltando a</p><p>natureza poligênica dessa doença.</p><p>Historicamente, as causas ambientais do diabetes tipo</p><p>1 concentraram-se nos vírus, devido a associações com</p><p>pandemias sazonais de infecções e, raramente, devido</p><p>ao isolamento de um patógeno específico. As</p><p>epidemias de caxumba, rubéola e infecção pelo vírus</p><p>Coxsackie foram associadas a um aumento da</p><p>frequência do diabetes tipo 1. Além disso, foram</p><p>relatados raros exemplos específicos e convincentes de</p><p>diabetes induzido por vírus. Entretanto, acredita-se</p><p>que a lesão das células β mediada por vírus não seja</p><p>responsável pela destruição maciça das células β, mas</p><p>que possa desencadear uma resposta autoimune em</p><p>indivíduos geneticamente predispostos. Por</p><p>conseguinte, os vírus podem conter moléculas que se</p><p>assemelham a uma proteína das células β, e, assim, a</p><p>infecção viral poderia anular a autotolerância e</p><p>desencadear respostas autoimunes.</p><p>Foi reconhecido, há muito tempo, que cerca de 80%</p><p>dos indivíduos com diabetes tipo 1 de início recente</p><p>apresentam anticorpos dirigidos contra várias</p><p>proteínas das células das ilhotas, incluindo insulina,</p><p>ácido glutâmico descarboxilase (GAD65 e GAD67) e o</p><p>antígeno 512 da proteína dos grânulos secretores das</p><p>células das ilhotas (IA-2). Esses anticorpos</p><p>biomarcadores têm sido ferramentas importantes para</p><p>estudar o potencial de identificação e prevenção</p><p>precoce da destruição total de células β em indivíduos</p><p>suscetíveis ao diabetes tipo 1. A destruição das células</p><p>β é mediada, em grande parte, por uma variedade de</p><p>citocinas ou pela atividade direta dos linfócitos T,</p><p>provocando apoptose ou destruição celular, embora as</p><p>evidências tenham sugerido que os anticorpos</p><p>dirigidos contra as ilhotas também podem</p><p>desempenhar um papel. Os estudos patológicos</p><p>realizados tanto em modelos animais quanto em seres</p><p>humanos estabeleceram que os infiltrados de células</p><p>inflamatórias nas ilhotas (denominados insulite), que</p><p>são compostos de células T CD8+ e CD4+, macrófagos</p><p>e células B, estão ligados ao aparecimento do diabetes.</p><p>Com o passar do tempo, as ilhotas tornam-se</p><p>totalmente desprovidas de células β e infiltrados</p><p>inflamatórios; as células α, δ e do polipeptídio</p><p>pancreático são mantidas intactas, ilustrando, assim, a</p><p>especificidade do ataque autoimune contra as células</p><p>β.</p><p>O papel fundamental das células T é sugerido por</p><p>estudos envolvendo o transplante de pâncreas em</p><p>gêmeos idênticos. Gêmeos monozigóticos com</p><p>diabetes, que receberam transplantes de rim e de</p><p>pâncreas de seu irmão não diabético geneticamente</p><p>idêntico necessitam de pouca ou nenhuma</p><p>imunossupressão terapêutica. Entretanto, esses</p><p>pacientes acabam apresentando recidiva da insulite,</p><p>com recorrência subsequente do diabetes. As</p><p>evidências que implicam as células T na autoimunidade</p><p>do diabetes também provêm de ensaios clínicos que</p><p>utilizam fármacos imunossupressores. Os fármacos</p><p>como a ciclosporina ou anticorpos dirigidos contra um</p><p>componente do receptor de células T (anti-CD3) ou que</p><p>alteram a apresentação de antígenos pelas células B</p><p>(anti-CD20) lentificam a progressão do diabetes de</p><p>início recente, porém esse efeito não é sustentado se a</p><p>imunossupressão for retirada.</p><p>Manifestações clínicas</p><p>Foi claramente estabelecido que o diabetes tipo 1</p><p>apresenta uma longa fase pré-clínica, descrita de forma</p><p>mais adequada na Figura 216.4. Por ocasião do</p><p>diagnóstico clínico, cerca de 10 a 20% da massa original</p><p>de células β podem ainda ser funcionais. Na maioria</p><p>dos casos, a hiperglicemia manifesta (e a cetose, se</p><p>estiver presente) pode ser precipitada por uma doença</p><p>clínica não relacionada ou por estresse imposto a uma</p><p>reserva das ilhotas já limitada, desencadeando, assim,</p><p>as manifestações clínicas diagnósticas. Normalmente,</p><p>a hiperglicemia sintomática, manifestada por poliúria,</p><p>polidipsia, perda de peso e fadiga, ocorre de maneira</p><p>abrupta na criança ou no adulto jovem saudáveis nos</p><p>demais aspectos. Em minoria dos pacientes, a</p><p>apresentação inicial pode consistir em cetoacidose</p><p>diabética (CAD), que pode ocorrer se houver atraso no</p><p>reconhecimento dos sintomas do diabetes. Enquanto a</p><p>doença tem uma incidência aumentada nos meses de</p><p>inverno, classicamente atribuída a infecções virais</p><p>respiratórias, esse padrão sazonal pode resultar de</p><p>hormônios contrarreguladores associados à doença,</p><p>que impulsionam a hiperglicemia em indivíduos com</p><p>função já comprometida das células β. De modo</p><p>semelhante, a coincidência do diabetes tipo 1 com a</p><p>puberdade foi atribuída à resistência à insulina</p><p>associada a aumentos na secreção dos hormônios</p><p>sexuais e do crescimento.</p><p>O diagnóstico do diabetes é estabelecido com base nos</p><p>sintomas ou nos critérios de glicemia (ver Tabela</p><p>216.2). Raramente, efetua-se a medição dos anticorpos</p><p>antiácido glutâmico descarboxilase, porém a</p><p>determinação da etiologia do tipo 1 é, em geral,</p><p>realizada em bases clínicas. Após o início da terapia</p><p>com insulina e a estabilização dos níveis plasmáticos de</p><p>glicose, o paciente pode passar por um período de</p><p>várias semanas a meses de hiperglicemia</p><p>relativamente fácil de controlar. Essa denominada fase</p><p>de “lua de mel” do diabetes tipo 1 resulta da melhora</p><p>do estresse subjacente, na existência de uma função</p><p>das células β que ainda não declinou totalmente, e</p><p>reflete a destruição grave, porém não total, das células</p><p>β, com secreção contínua (porém reduzida) de insulina.</p><p>Subsequentemente, o declínio contínuo e progressivo</p><p>da produção de insulina geralmente leva a níveis</p><p>indetectáveis depois de alguns anos. Entretanto, com a</p><p>disponibilidade de ensaios altamente sensíveis para o</p><p>peptídio C, foram detectados baixos níveis de</p><p>produção de insulina em alguns pacientes com</p><p>diabetes tipo 1 de longa duração, que demonstram um</p><p>controle glicêmico mais estável. Em pacientes com</p><p>início de diabetes tipo 1 na idade adulta, a</p><p>apresentação clínica pode seguir uma evolução mais</p><p>indolente (o denominado diabetes autoimune latente</p><p>em adultos), talvez devido ao declínio da massa de</p><p>células β em um ritmo mais lento. Com efeito, o</p><p>diabetes tipo 1 pode ser diagnosticado de modo</p><p>incorreto como tipo 2 em muitos desses pacientes até</p><p>que a progressão da deficiência de insulina revele o</p><p>fenótipo de dependência completa e permanente de</p><p>insulina.</p><p>TRATAMENTO</p><p>A chave para o sucesso do tratamento do diabetes tipo</p><p>1 consiste em efetuar uma reposição fisiológica de</p><p>insulina, ou seja, reproduzir a relação normal e</p><p>estritamente regulada entre a glicose plasmática e a</p><p>secreção de insulina. Embora a tecnologia atual possa</p><p>apenas simular essa fisiologia normal, foram realizados</p><p>progressos substanciais para possibilitar a manutenção</p><p>de euglicemia relativa em muitos pacientes. O controle</p><p>bem-sucedido da glicose exige um compromisso</p><p>substancial por parte do paciente e do profissional de</p><p>saúde.6</p><p> Insulinoterapia</p><p>Todos os pacientes com diabetes tipo 1 necessitam de</p><p>tratamento com insulina para sobreviver. A abordagem</p><p>para a reposição de insulina no diabetes tipo 1 exige a</p><p>consideração das necessidades de insulina basal</p><p>(insulina necessária para manter a homeostasia no</p><p>estado de jejum) e da insulina necessária para o influxo</p><p>de nutrientes que ocorre com as refeições. Dispõe-se</p><p>de diversas preparações de insulina, que diferem com</p><p>base no padrão de absorção após injeção subcutânea.</p><p>As preparações de insulina atualmente utilizadas são,</p><p>em sua maioria, análogos da insulina humana, que</p><p>foram modificados (em geral, modificando um ou mais</p><p>aminoácidos), de modo a alterar a farmacocinética</p><p>para acelerar ou retardar a absorção (Tabela 216.5).</p><p>Os pacientes com diabetes tipo 1 são tratados com</p><p>uma insulina “basal” de ação longa e uma insulina</p><p>“prandial” de ação mais curta na hora das refeições,</p><p>por um esquema de múltiplas injeções diárias de</p><p>insulina ou por uma bomba de infusão contínua de</p><p>insulina subcutânea. Normalmente, a necessidade</p><p>diária de insulina em pacientes com diabetes tipo 1</p><p>situa-se entre 0,3 e 1,0 unidade/kg/dia, sendo metade</p><p>administrada na forma de insulina basal, e o restante,</p><p>dividido em bolus antes das refeições. As doses de</p><p>insulina prandial são determinadas pelo conteúdo de</p><p>carboidratos da refeição, juntamente com um “fator de</p><p>correção” se a glicose estiver elevada antes da</p><p>refeição. Por exemplo, uma conduta comum consiste</p><p>em administrar 1 unidade para cada 10 a 15 g de</p><p>carboidrato na refeição, somada a um fator de</p><p>correção de 1 unidade para diminuir a concentração</p><p>plasmática de glicose em 20 a 50 mg/dℓ. Entretanto, as</p><p>necessidades de insulina são influenciadas por diversos</p><p>fatores (p. ex., idade, tamanho corporal, sensibilidade</p><p>à insulina) e variam de maneira substancial entre os</p><p>pacientes; por conseguinte, esses algoritmos precisam</p><p>ser individualizados. Dispõe-se de vários aplicativos</p><p>para celular e programas de computador para ajudar</p><p>os pacientes com o cálculo da dose. A necessidade do</p><p>paciente de monitorar a concentração de glicose no</p><p>sangue, geralmente várias vezes por dia, é de</p><p>importância crítica para o sucesso da reposição</p><p>fisiológica de insulina (ver adiante).</p><p>Uma bomba de infusão subcutânea contínua de</p><p>insulina, com análogo de insulina de ação curta, pode</p><p>ser programada para liberar uma infusão basal e um</p><p>bolus pré-prandial. A maioria das bombas de insulina</p><p>contém um reservatório de insulina fixado por meio de</p><p>tubo fino e flexível a um cateter muito pequeno, que é</p><p>inserido SC pelo paciente e trocado a cada 2 ou 3 dias</p><p>para evitar inflamação e fibrose locais, que podem</p><p>interferir na absorção de insulina. A taxa de</p><p>administração de insulina basal pode ser programada</p><p>para variar ao longo do dia e pode ser particularmente</p><p>útil para evitar a hiperglicemia associada ao</p><p>“fenômeno do amanhecer” (elevação dos níveis de</p><p>glicemia nas primeiras horas da manhã, que se acredita</p><p>seja devido, em grande parte, à secreção aumentada</p><p>de hormônio de crescimento). A maioria das bombas</p><p>de insulina pode ser programada para calcular as doses</p><p>de insulina prandial, baseando-se no nível de glicose</p><p>antes da refeição e no conteúdo de carboidratos da</p><p>refeição, que são inseridos pelo paciente. Entretanto,</p><p>em caso de mau funcionamento da bomba, pode haver</p><p>desenvolvimento de descompensação metabólica,</p><p>incluindo CAD, em algumas horas, visto que não há</p><p>nenhum reservatório subcutâneo de insulina de ação</p><p>longa. O uso bem-sucedido de uma bomba de insulina</p><p>exige um paciente motivado e informado, juntamente</p><p>com o apoio de uma equipe especializada em diabetes,</p><p>incluindo um educador certificado de diabetes melito.</p><p>A terapia com bomba de infusão pode ser utilizada com</p><p>sucesso em crianças e adolescentes e está associada a</p><p>taxas reduzidas de complicações agudas, incluindo</p><p>hipoglicemia grave e CAD, em comparação com</p><p>injeções de insulina.7 Quando utilizada</p><p>apropriadamente, a infusão subcutânea contínua de</p><p>insulina proporciona aos pacientes flexibilidade</p><p>máxima no estilo de vida e a melhor chance para</p><p>alcançar níveis de glicemia quase normais.A1 Mais</p><p>recentemente, tornaram-se disponíveis sistemas de</p><p>administração de insulina em alça fechada híbridos, em</p><p>que um algoritmo de controle aumenta ou diminui de</p><p>maneira autônoma ou contínua a administração</p><p>subcutânea de insulina basal, com base nos níveis de</p><p>glicose em tempo real registrados por um monitor</p><p>contínuo de glicose (ver adiante). Esses sistemas</p><p>podem melhorar o controle da glicose e reduzir a</p><p>hipoglicemia, em comparação com o uso da bomba de</p><p>insulina convencional.A2,A2c</p><p>Alguns pacientes que têm dificuldade em aderir a um</p><p>esquema de injeções múltiplas ou de bomba de</p><p>insulina podem ser tratados com combinações de</p><p>insulina “bifásicas” pré-misturadas, como, por</p><p>exemplo, uma mistura de NPH e insulina regular</p><p>administrada 2 vezes/dia. Essa abordagem pode ser</p><p>apropriada para pacientes com início recente de</p><p>diabetes tipo 1 que ainda mantêm alguma produção</p><p>endógena de insulina. Entretanto, na maioria</p><p>Por exemplo, a prevalência de retinopatia em nativos</p><p>americanos (população de índios Pima) começa a</p><p>aumentar com uma GPJ > 6,4 mmol/L (116 mg/dL)</p><p>Critérios para o diagnóstico de diabetes melito</p><p> Sintomas de diabetes mais concentração</p><p>aleatória de glicose sanguínea ≥ 11,1 mmol/L</p><p>(200 mg/dL)a ou</p><p> Glicose plasmática em jejum ≥ 7,0 mmol/L (126</p><p>mg/dL)b ou</p><p> Hemoglobina A1c ≥ 6,5%c ou</p><p> Glicose plasmática de 2 h ≥ 11,1 mmol/L (200</p><p>mg/dL) durante um teste oral de tolerância à</p><p>glicose</p><p>A homeostase anormal da glicose (Fig. 396-1) é</p><p>definida por (1) GPJ = 5,6 a 6,9 mmol/L (100-125</p><p>mg/dL), que é definida como glicemia em jejum</p><p>alterada (GJA); a Organização Mundial da Saúde utiliza</p><p>6,1 a 6,9 mmol/L (110-125 mg/dL) para a GJA; (2) níveis</p><p>plasmáticos de glicose entre 7,8 e 11 mmol/L (140-199</p><p>mg/dL) após uma sobrecarga de glicose oral, que é</p><p>denominada tolerância à glicose diminuída (TGD); ou</p><p>(3) HbA1c de 5,7 a 6,4%. Uma HbA1c de 5,7 a 6,4%, GJA</p><p>e TGD não identificam os mesmos indivíduos, porém os</p><p>indivíduos incluídos em todos os três grupos correm</p><p>maior risco de progredir para o DM tipo 2, correm</p><p>maior risco de doença cardiovascular e devem ser</p><p>aconselhados sobre maneiras de diminuir esses riscos</p><p>(ver adiante). Alguns utilizam o termo pré-diabetes,</p><p>risco aumentado de diabetes ou hiperglicemia</p><p>intermediária (Organização Mundial da Saúde) e</p><p>índices ligeiramente diferentes para essa categoria.</p><p>Esses valores para a GPJ, a glicose após uma sobrecarga</p><p>de glicose oral e a HbA1c são variáveis contínuas, e não</p><p>categóricas. Uma GPJ ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dL), uma</p><p>glicose de ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL) 2 horas após uma</p><p>sobrecarga de glicose oral ou uma HbA1c ≥ 6,5%</p><p>preenchem os critérios para o diagnóstico de DM (Tab.</p><p>396-2). Uma concentração plasmática de glicose</p><p>aleatória ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL), acompanhada de</p><p>sintomas clássicos de DM (poliúria, polidipsia, perda de</p><p>peso), também é suficiente para o diagnóstico de DM</p><p>(Tab. 396-2). Os critérios atuais para o diagnóstico de</p><p>DM ressaltam que a HbA1c ou a GPJ constituem os</p><p>testes mais confiáveis e convenientes para a</p><p>identificação do DM em indivíduos assintomáticos.</p><p>Todavia, alguns indivíduos podem preencher os</p><p>critérios para um teste, mas não para outro. Além</p><p>disso, é também importante observar que a raça e a</p><p>etnia podem ter impacto na confiabilidade dos níveis</p><p>de HbA1c. Por exemplo, os negros têm um valor mais</p><p>alto de HbA1c, em comparação com brancos não</p><p>hispânicos com nível semelhante de glicemia. O TOTG,</p><p>apesar de ser um meio válido para o diagnóstico de</p><p>DM, não é frequentemente usado na assistência clínica</p><p>de rotina, com exceção dos cuidados durante a</p><p>gestação e rastreamento para diabetes gestacional.</p><p>O diagnóstico de DM tem profundas implicações para</p><p>o indivíduo tanto do ponto de vista médico quanto</p><p>financeiro. Por conseguinte, as anormalidades nos</p><p>testes de triagem para diabetes devem ser repetidas</p><p>antes de se estabelecer um diagnóstico definitivo de</p><p>DM, a não ser quando estão presentes distúrbios</p><p>metabólicos agudos ou uma acentuada elevação da</p><p>glicose plasmática (Tab. 396-2). Esses critérios também</p><p>permitem que o diagnóstico de DM seja revogado em</p><p>situações em que a intolerância à glicose se normaliza.</p><p>RASTREAMENTO</p><p>O uso disseminado da GPJ ou da HbA1c como teste de</p><p>rastreamento para o DM tipo 2 é recomendado porque</p><p>(1) um grande número de indivíduos que preenchem</p><p>os critérios atuais para DM é assintomático e não tem</p><p>conhecimento de que sofre desse distúrbio, (2) os</p><p>estudos epidemiológicos sugerem que o DM tipo 2</p><p>pode estar presente por até uma década antes do</p><p>estabelecimento do diagnóstico, (3) alguns indivíduos</p><p>com DM tipo 2 apresentam uma ou mais complicações</p><p>específicas do diabetes por ocasião do diagnóstico, (4)</p><p>o tratamento do DM tipo 2 pode alterar</p><p>favoravelmente a história natural do DM, de modo que</p><p>o diagnóstico de pré-diabetes deve estimular esforços</p><p>para a prevenção do diabetes. A ADA recomenda o</p><p>rastreamento de todos os indivíduos com > 45 anos de</p><p>idade a cada 3 anos e o rastreamento de indivíduos em</p><p>uma idade mais jovem quando apresentam sobrepeso</p><p>(IMC > 25 mg/m2 ou definição etnicamente relevante</p><p>de sobrepeso) e apresentam um fator de risco</p><p>adicional para diabetes (Tab. 396-3). Diversos</p><p>marcadores imunológicos para o DM tipo 1 estão se</p><p>tornando disponíveis (discutidos adiante), porém seu</p><p>uso rotineiro fora de um ensaio clínico não é</p><p>incentivado, enquanto se aguarda a identificação de</p><p>intervenções clinicamente benéficas para os indivíduos</p><p>com alto risco de desenvolver DM tipo 1.</p><p>Fatores de risco para o diabetes melito tipo 2</p><p> História familiar de diabetes (i.e., genitor ou</p><p>irmão com diabetes tipo 2)</p><p> Sobrepeso ou obesidade (IMC ≥ 25 kg/m2, ≥ 23</p><p>kg/m2 em asiáticos ou outra definição</p><p>etnicamente relevante de sobrepeso)</p><p> Inatividade física</p><p> Raça/etnia (p. ex., negro, latino, nativo</p><p>americano, asiático, nativo das Ilhas do</p><p>Pacífico)</p><p> Previamente identificado com GJA, TGD ou</p><p>hemoglobina A1c de 5,7-6,4%</p><p> História de DMG</p><p> Hipertensão (pressão arterial ≥ 140/90 mmHg)</p><p> Nível de HDL-colesterol < 35 mg/dL (0,90</p><p>mmol/L) e/ou nível de triglicerídeos > 250</p><p>mg/dL (2,82 mmol/L)</p><p> Síndrome dos ovários policísticos ou acantose</p><p>nigricans</p><p> História de doença cardiovascular</p><p>REGULAÇÃO DA HOMEOSTASE DA GLICOSE</p><p>REGULAÇÃO GLOBAL DA HOMEOSTASE DA GLICOSE</p><p>A homeostase da glicose reflete um equilíbrio entre o</p><p>aporte de energia proveniente do alimento ingerido, a</p><p>produção hepática de glicose (gliconeogênese) e a</p><p>captação e utilização da glicose nos tecidos periféricos.</p><p>A insulina é o regulador mais importante desse</p><p>equilíbrio metabólico, porém o influxo neural, os sinais</p><p>metabólicos e outros hormônios (p. ex., glucagon)</p><p>resultam no controle integrado do suprimento e da</p><p>utilização da glicose (Fig. 396-4). Os órgãos que</p><p>regulam a glicose e os lipídeos se comunicam por</p><p>mecanismos neurais e humorais com a gordura e o</p><p>músculo, produzindo adipocinas, miocinas e</p><p>metabólitos que influenciam a função hepática. No</p><p>estado de jejum, os baixos níveis de insulina,</p><p>juntamente com elevação modesta do glucagon,</p><p>aumentam a produção de glicose ao promover a</p><p>gliconeogênese e a degradação do glicogênio</p><p>(glicogenólise) hepáticas e ao reduzir a captação de</p><p>glicose nos tecidos sensíveis à insulina</p><p>(musculoesquelético e gordura), promovendo, assim, a</p><p>mobilização dos precursores armazenados, como</p><p>aminoácidos e ácidos graxos livres (lipólise). O</p><p>glucagon, secretado normalmente pelas células alfa do</p><p>pâncreas apenas quando os níveis de glicemia e de</p><p>insulina estão baixos ou durante o exercício, está</p><p>aumentado no DM e estimula a glicogenólise e a</p><p>gliconeogênese pelo fígado e, em pequeno grau, pela</p><p>medula renal (Cap. 399). No período pós-prandial, a</p><p>carga de glicose induz elevação na insulina e queda no</p><p>glucagon, dando origem a uma reversão desses</p><p>processos. A insulina, que é um hormônio anabólico,</p><p>promove o armazenamento dos carboidratos e a</p><p>síntese de gorduras e proteínas. A maior parte da</p><p>glicose pós-prandial é utilizada pelo músculo</p><p>esquelético, sendo um efeito da captação de glicose</p><p>estimulada pela insulina. Outros tecidos, mais</p><p>notavelmente o cérebro, utilizam a glicose de uma</p><p>maneira independente da insulina. Fatores secretados</p><p>pelos miócitos esqueléticos (irisina), pelos adipócitos</p><p>(leptina, resistina, adiponectina, etc.) e pelo osso</p><p>também influenciam a homeostase da glicose.</p><p>BIOSSÍNTESE DA INSULINA</p><p>A insulina, produzida pelas células beta das ilhotas</p><p>pancreáticas, é inicialmente sintetizada como</p><p>polipeptídeo precursor de cadeia simples de 86</p><p>aminoácidos, a pré-proinsulina. O processamento</p><p>proteolítico subsequente remove o peptídeo de sinal</p><p>aminoterminal, dando origem à proinsulina. Do ponto</p><p>de vista estrutural, a proinsulina está relacionada com</p><p>os fatores de crescimento semelhantes à insulina I e II,</p><p>os quais se ligam fracamente ao receptor de insulina. A</p><p>clivagem de um fragmento interno</p><p>dos</p><p>pacientes, esse esquema raramente é ideal, visto que</p><p>carece de flexibilidade e, com frequência, aumenta o</p><p>risco de hipoglicemia.</p><p> Tratamento com dieta e estilo de vida</p><p>No diabetes tipo 1, o foco do planejamento dietético</p><p>concentra-se na estimativa acurada do conteúdo de</p><p>carboidratos da refeição, de modo a possibilitar a</p><p>dosagem adequada da insulina prandial. Isso pode ser</p><p>obtido por meio da promoção da “consistência de</p><p>carboidratos” de refeição para refeição e uso de uma</p><p>dose de insulina pré-refeição relativamente fixa. Uma</p><p>conduta mais flexível consiste em o paciente aprender</p><p>a “contagem de carboidratos”, que especifica uma</p><p>dose de insulina por quantidade de carboidratos na</p><p>refeição. Com qualquer uma dessas abordagens, os</p><p>pacientes precisam monitorar o teor de nutrientes de</p><p>suas refeições. Evitar doces concentrados e outras</p><p>refeições ricas em carboidratos, incluindo aquelas com</p><p>elevado “índice glicêmico”, tende a facilitar a dosagem</p><p>acurada da insulina e a minimizar as variações</p><p>glicêmicas pós-prandiais. Diferentemente do diabetes</p><p>tipo 2, a maioria dos pacientes com diabetes tipo 1 não</p><p>apresenta sobrepeso nem obesidade, e a restrição</p><p>calórica não é necessária nem útil. Diversos padrões de</p><p>alimentação são considerados aceitáveis, e as</p><p>recomendações para uma dieta “saudável para o</p><p>coração” (baixo teor de gorduras saturadas e</p><p>colesterol) são as mesmas que aquelas para a</p><p>população em geral.</p><p> Automonitoramento da glicose</p><p>O controle bem-sucedido do diabetes tipo 1 exige</p><p>automonitoramento consistente do nível de glicemia</p><p>pelo paciente ou cuidados várias vezes ao dia. Os</p><p>medidores portáteis pequenos com tiras descartáveis</p><p>são fáceis de usar e razoavelmente acurados na</p><p>maioria dos contextos de cuidados ambulatoriais. A</p><p>realização frequente de testes (i. e., antes das refeições</p><p>e ao deitar) possibilita a dosagem apropriada da</p><p>insulina prandial e a correção de hiperglicemia</p><p>inesperada, bem como a detecção ou confirmação de</p><p>hipoglicemia. Os medidores atuais, em sua maior</p><p>parte, armazenam um grande número de leituras, que</p><p>podem ser baixadas em um computador para análise</p><p>pelo paciente e pela equipe de cuidados de saúde.</p><p>Dispõe-se de monitores subcutâneos de glicose, que</p><p>fornecem uma leitura contínua dos níveis de glicose</p><p>intersticial e que são mais comumente utilizados em</p><p>associação com uma bomba de insulina. Esses</p><p>monitores são de maior utilidade para determinar os</p><p>padrões de glicose, e alguns podem ser programados</p><p>para disparar um alarme quando o nível de glicose</p><p>ultrapassar uma faixa predeterminada ou taxa de</p><p>variação. A acurácia da tecnologia de monitoramento</p><p>contínuo da glicose melhorou de modo substancial e</p><p>permite que seja utilizada em vez da medida</p><p>convencional do nível de glicemia para a tomada de</p><p>decisões imediatas e uso em um sistema de circuito</p><p>fechado com uma bomba de insulina. As evidências</p><p>sugerem que a utilização do monitoramento contínuo</p><p>da glicose, em comparação com os cuidados habituais,</p><p>pode melhorar o controle glicêmico em muitos</p><p>pacientes, incluindo aqueles que utilizam o tratamento</p><p>convencional com injeções de insulina.A3,A4 e pode</p><p>reduzir o risco de hipoglicemia.A4b,A4c</p><p>Os pacientes com diabetes tipo 1 também devem ser</p><p>instruídos para testar as cetonas urinárias (com tira</p><p>reagente) em situações nas quais a concentração de</p><p>glicose no sangue esteja inesperada ou</p><p>persistentemente elevada, em particular se for</p><p>acompanhada de sintomas sugestivos de CAD (ver</p><p>seção sobre cetoacidose diabética em estados</p><p>hiperglicêmicos nas complicações metabólicas agudas</p><p>do diabetes). Quantidades pequenas ou mínimas de</p><p>cetonas urinárias não são motivo de preocupação;</p><p>entretanto, a presença de quantidades moderadas ou</p><p>grandes pode indicar o início de CAD e deve levar o</p><p>paciente a procurar assistência médica urgente.</p><p> Transplante de pâncreas total e de células das</p><p>ilhotas</p><p>O objetivo final de uma “cura” do diabetes tipo 1</p><p>poderia ser mais provavelmente alcançado por meio</p><p>do transplante bem-sucedido de células β produtoras</p><p>de insulina. O transplante de pâncreas total é realizado</p><p>há mais de 3 décadas, com taxas de sobrevida do</p><p>enxerto em 5 anos de cerca de 70%. Entretanto, a</p><p>cirurgia é complicada, e é necessário imunossupressão</p><p>durante toda a vida, como em qualquer transplante de</p><p>órgão. Por essas razões, o transplante de pâncreas</p><p>geralmente é reservado para pacientes que já têm ou</p><p>irão receber simultaneamente um transplante de rim.</p><p>Na ausência de indicações para transplante renal, o</p><p>transplante de pâncreas isolado pode ser considerado</p><p>para pacientes que apresentam história de</p><p>complicações metabólicas frequentes, agudas e graves</p><p>(particularmente hipoglicemia grave) e problemas</p><p>psicossociais graves e incapacitantes relacionados com</p><p>a insulinoterapia. Os transplantes de células das ilhotas</p><p>pancreáticas apresentam vantagens potenciais</p><p>significativas sobre os transplantes de toda a glândula.</p><p>Entretanto, no momento atual, o transplante de</p><p>células das ilhotas é um procedimento experimental,</p><p>que também exige imunossupressão sistêmica e é</p><p>realizado apenas no contexto de estudos de pesquisa</p><p>controlados.</p><p>Prevenção do diabetes tipo 1</p><p>Tendo em vista que o diabetes tipo 1 é uma doença</p><p>imunologicamente mediada, foi suposto, há muito</p><p>tempo, que a intervenção imune deveria alterar a sua</p><p>história natural e, talvez, até mesmo preveni-lo por</p><p>completo.8 Além disso, a hereditariedade significativa</p><p>do diabetes tipo 1 sugere que o tratamento só pode ser</p><p>administrado a indivíduos suscetíveis, e a existência de</p><p>biomarcadores conhecidos (anticorpos que refletem a</p><p>atividade da doença, bem como os níveis de insulina ou</p><p>de peptídio C que refletem a função das ilhotas)</p><p>também dá credibilidade aos tratamentos</p><p>imunológicos experimentais. Entretanto, infelizmente,</p><p>o grande desafio para a maioria das intervenções</p><p>imunológicas tem sido a sua falta de especificidade</p><p>para a insulite imunomediada ou os riscos das</p><p>repercussões da imunossupressão em indivíduos</p><p>saudáveis nos demais aspectos. Tendo em vista a</p><p>natureza experimental de todas as terapias testadas,</p><p>apresentamos aqui apenas uma breve visão geral.</p><p>A prevenção do diabetes tipo 1 pode, teoricamente,</p><p>ser realizada em três estágios: (1) em indivíduos</p><p>suscetíveis, antes do aparecimento de evidências de</p><p>ataque imune contra as células das ilhotas (prevenção</p><p>primária); (2) em indivíduos não diabéticos que já</p><p>apresentam evidências de ativação imune (anticorpos,</p><p>defeitos da insulina) para evitar a progressão para o</p><p>diabetes (prevenção secundária); e (3) em pacientes</p><p>recém-diagnosticados, nos quais o objetivo é retardar</p><p>o processo destrutivo das células β (prevenção</p><p>terciária).</p><p>Um único ciclo de 14 dias de teplizumabe (um</p><p>anticorpo monoclonal anti-CD3 não ligado ao receptor</p><p>Fc) pode retardar a progressão para o diabetes tipo 1</p><p>clínico em parentes de alto risco de pacientes com</p><p>diabetes tipo 1.A4b Atualmente, não há certeza de que</p><p>essa terapia seja amplamente aplicável. Uma</p><p>abordagem é evitar os supostos fatores</p><p>desencadeantes ambientais de autoimunidade contra</p><p>as ilhotas (p. ex., leite de vaca), e foi tentada a</p><p>suplementação dietética com nutrientes capazes de</p><p>diminuir a autoimunidade contra as ilhotas (p. ex.,</p><p>ácidos graxos ômega-3 ou vitamina D). Apesar dos</p><p>resultados promissores de um estudo piloto, um ensaio</p><p>clínico de grande porte de prevenção primária por</p><p>meio de remoção do leite de vaca da dieta de lactentes</p><p>não conseguiu reduzir o diabetes incidente ao longo de</p><p>11 anos de acompanhamento. Foram também</p><p>realizados ensaios clínicos de prevenção secundária</p><p>com insulina oral, inalada ou injetada e com</p><p>nicotinamida, porém os resultados foram</p><p>decepcionantes.A5 Foram publicados vários estudos</p><p>de prevenção terciária (i. e., após o diagnóstico de</p><p>diabetes). As intervenções imunes inespecíficas, como</p><p>a ciclosporina, demonstram que a imunoterapia pode,</p><p>de fato, preservar as células β de sua destruição</p><p>contínua, porém não representa</p><p>uma alternativa</p><p>terapêutica aceitável, visto que preserva a função das</p><p>células β apenas de modo transitório e está associada</p><p>a um risco elevado de efeitos adversos, como</p><p>nefropatia. Atualmente, os anticorpos anti-CD3</p><p>parecem ser mais promissores e estão sendo avaliados</p><p>em ensaios clínicos.</p><p>Prognóstico</p><p>Nessas últimas décadas, houve um progresso</p><p>substancial na melhora do prognóstico de pacientes</p><p>com diabetes tipo 1. Isso se deve, em grande parte, à</p><p>adoção de um controle mais intensivo da glicose e de</p><p>um tratamento não glicêmico mais efetivo dos estágios</p><p>iniciais da doença renal e retinopatia. Os dados de</p><p>acompanhamento a longo prazo da coorte do DCCT</p><p>com tratamento intensivo mostraram que, depois de</p><p>30 anos de duração do diabetes, as taxas de</p><p>complicações graves foram substancialmente menores</p><p>do que nos controles históricos, e menos de 1%</p><p>apresentou cegueira, necessidade de substituição</p><p>renal ou amputação em consequência do diabetes. Na</p><p>Suécia, de 1998 a 2014, a mortalidade e a incidência de</p><p>complicações cardiovasculares declinaram de maneira</p><p>substancial entre indivíduos com diabetes tipo 1.9,10</p><p>Na ausência de doença renal, a expectativa de vida</p><p>para pacientes com diabetes tipo 1 nos EUA é</p><p>comparável à da população em geral. Entretanto, a</p><p>taxa de mortalidade de todos os pacientes com</p><p>diabetes tipo 1 a partir de 35 anos é cerca de duas</p><p>vezes mais alta do que a dos não diabéticos, mesmo se</p><p>os níveis de HbA1c forem 6,9% ou menos, e torna-se</p><p>progressivamente mais alta com níveis de HbA1c</p><p>superiores a 7,9%. A análise de dados de hospitalização</p><p>e registro nacionalmente representativos mostrou</p><p>grandes reduções na incidência de um amplo espectro</p><p>de complicações relacionadas com o diabetes entre</p><p>1985 e 2015 na população de adultos com diabetes nos</p><p>EUA;11 entretanto, apesar do declínio substancial nas</p><p>taxas de complicações relacionadas com o diabetes nas</p><p>últimas duas décadas, persiste ainda uma grande carga</p><p>da doença, devido ao aumento contínuo na</p><p>prevalência de diabetes.</p><p>COMPLICAÇÕES METABÓLICAS AGUDAS DO</p><p>DIABETES</p><p>Hipoglicemia</p><p>A hipoglicemia iatrogênica em indivíduos com diabetes</p><p>constitui a causa mais frequente de baixos níveis de</p><p>glicemia. A hipoglicemia (Capítulo 217) afeta a vida</p><p>diária dos indivíduos com diabetes e pode ter efeito</p><p>dramático na qualidade de vida. Sua presença pode</p><p>induzir um grande medo, impedir a atuação</p><p>confortável nas atividades de rotina (p. ex., dirigir,</p><p>dormir sem interrupção) e levar tanto o paciente</p><p>quanto o médico a estabelecer metas glicêmicas mais</p><p>altas e, portanto, agravar o controle metabólico. Por</p><p>conseguinte, a hipoglicemia continua sendo um</p><p>importante fator limitante no tratamento do diabetes,</p><p>particularmente com o uso de insulina.21</p><p>Critérios para rastreamento do diabetes em adultos</p><p>assintomáticos.</p><p>1. Sobrepeso ou obesidade (IMC > 25 kg/m2), com um</p><p>ou mais dos seguintes critérios:</p><p> Parente de primeiro grau com diabetes tipo 2</p><p> Raça/etnia de alto risco (p. ex., afro-</p><p>americano, latino, nativo americano, asiático-</p><p>americano, nativos das ilhas do Pacífico)</p><p> História de DCV</p><p> Hipertensão arterial</p><p> Nível de HDL colesterol < 35 mg/dℓ ou nível de</p><p>triglicerídios > 250 mg/dℓ</p><p> Mulheres com síndrome do ovário policístico</p><p> Inatividade física</p><p> Outras condições clínicas associadas à</p><p>resistência à insulina (p. ex., obesidade grave,</p><p>acantose nigricans)</p><p>O rastreamento deve começar aos 45 anos e deve ser</p><p>repetido pelo menos a cada 3 anos.</p><p>2. Pacientes com pré-diabetes (HbA1c ≥ 5,7%, IGT ou</p><p>IFG) devem ser testados anualmente.</p><p>3. As mulheres com história de diabetes gestacional</p><p>devem ser testadas pelo menos a intervalos de 3 anos.</p><p>Enquanto os fármacos estimuladores da insulina (p.</p><p>ex., sulfonilureias) e a insulina parenteral constituem</p><p>as principais causas de hipoglicemia iatrogênica</p><p>induzida por fármacos, os defeitos subjacentes em</p><p>algumas partes da cascata contrarreguladora</p><p>contribuem para a maior frequência e o potencial de</p><p>morbidade e mortalidade da hipoglicemia em</p><p>pacientes com diabetes.</p><p>O valor limiar da glicose plasmática que resulta em</p><p>sintomas de hipoglicemia não é constante; é mais baixo</p><p>após uma hipoglicemia antecedente recente e maior</p><p>em pacientes com controle glicêmico inadequado.</p><p>Entretanto, existe um consenso geral de que um nível</p><p>de glicose automonitorado de 70 mg/dℓ ou menos</p><p>constitui um valor que deve alertar o paciente ou o</p><p>cuidador, independentemente da presença de</p><p>sintomas. Foi estabelecido um sistema de classificação</p><p>mais detalhado para descrever a hipoglicemia, que foi</p><p>amplamente adotado em contextos de pesquisa</p><p>(Tabela 216.9).</p><p>Entretanto, essas distinções não são comumente</p><p>utilizadas na prática, e a gravidade dos sintomas é, com</p><p>frequência, confundida com a gravidade do estado</p><p>fisiológico prevalecente real. Assim, um paciente pode</p><p>vivenciar sintomas intensos com um nível de glicose de</p><p>50 a 60 mg/dℓ, para o qual não há nenhuma evidência</p><p>de comprometimento cognitivo ou perigo iminente,</p><p>enquanto níveis plasmáticos de glicose potencialmente</p><p>perigosos, na faixa de 20 a 40 mg/dℓ, podem passar</p><p>despercebidos, devido à ausência de sintomas</p><p>clássicos. Isso também possui implicações na</p><p>epidemiologia da hipoglicemia; a maioria dos estudos</p><p>determinou de maneira confiável apenas as taxas de</p><p>hipoglicemia grave, visto que os outros episódios têm</p><p>menos probabilidade de serem documentados. No</p><p>diabetes tipo 1, o DCCT relatou 62 episódios de</p><p>hipoglicemia grave por 100 pacientes-ano, porém o</p><p>risco verdadeiro pode ser maior em contextos clínicos.</p><p>Vários outros estudos relatam taxas iguais ou</p><p>superiores a 35%, inclusive risco de 10% por ano de</p><p>hipoglicemia grave o suficiente para provocar perda da</p><p>consciência.21b Um episódio de hipoglicemia grave</p><p>pode constituir a causa imediata de morte em</p><p>pacientes com diabetes tipo 1, com taxas de</p><p>mortalidade recentemente relatadas de 4 a 10%. Ainda</p><p>não há certeza sobre a relação temporal entre a</p><p>hipoglicemia e a morte e, embora os episódios</p><p>prolongados de nível circulante muito baixo de glicose</p><p>(< 15 mg/dℓ) possam causar morte encefálica, os</p><p>episódios de hipoglicemia fatal podem ser causados</p><p>por outros mecanismos, como arritmias ventriculares.</p><p>Os episódios de hipoglicemia grave são muito menos</p><p>comuns em pacientes com diabetes tipo 2 (ver</p><p>adiante).</p><p>Em pacientes com diabetes tratado, o início do evento</p><p>hipoglicêmico resulta de um desequilíbrio entre os</p><p>níveis de insulina prevalecentes e o estado fisiológico</p><p>subjacente do indivíduo. Assim, até mesmo na</p><p>ausência de superdosagem franca de insulina,</p><p>determinados fatores, como refeições omitidas,</p><p>exercício, perda de peso recente, consumo de álcool ou</p><p>fármacos sensibilizadores da insulina criam esse</p><p>desequilíbrio e podem colocar a concentração</p><p>plasmática de glicose em uma trajetória descendente.</p><p>Além disso, os sistemas contrarreguladores que</p><p>normalmente impediriam o declínio da glicose para</p><p>níveis perigosos podem estar comprometidos. Em</p><p>pacientes com diabetes tipo 1, a liberação de glucagon</p><p>durante a hipoglicemia pode se tornar comprometida</p><p>logo após o início do diabetes, embora o glucagon</p><p>ainda seja secretado em resposta a outros</p><p>secretagogos, sugerindo a presença de um defeito</p><p>funcional. A liberação de epinefrina durante a</p><p>hipoglicemia também torna-se progressivamente</p><p>defeituosa no diabetes tipo 1; não é desencadeada até</p><p>que o nível plasmático de glicose seja mais baixo, e a</p><p>concentração máxima de epinefrina liberada é</p><p>significativamente reduzida. Essa diminuição da</p><p>resposta da epinefrina durante a hipoglicemia é</p><p>acompanhada de uma resposta neural autonômica</p><p>atenuada, que resulta na síndrome clínica de</p><p>comprometimento da percepção da hipoglicemia. Na</p><p>ausência de sintomas autonômicos, a hipoglicemia leve</p><p>pode evoluir sem ser percebida para fases mais</p><p>avançadas e perigosas. Os pacientes que apresentam</p><p>comprometimento da percepção da hipoglicemia e</p><p>contrarregulação deficiente correm maior risco de</p><p>desenvolvimento</p><p>de hipoglicemia grave.</p><p>(tabela na ultima pag)</p><p>A insuficiência autonômica associada à hipoglicemia no</p><p>diabetes tipo 1 resulta, aparentemente, de episódios</p><p>antecedentes de hipoglicemia leve, que degradam</p><p>ainda mais a resposta contrarreguladora. Em</p><p>experimentos realizados em indivíduos sem diabetes,</p><p>os episódios recorrentes ou recentes de hipoglicemia</p><p>estão associados à redução das respostas autonômicas</p><p>(epinefrina e norepinefrina), sintomáticas e funcionais</p><p>cognitivas a episódios subsequentes de hipoglicemia,</p><p>comprometendo os mecanismos de defesa endógenos</p><p>e os sinais clínicos necessários para a detecção da</p><p>hipoglicemia. Como os pacientes com diabetes tipo 1 já</p><p>apresentam uma resposta contrarreguladora reduzida,</p><p>a insuficiência autonômica associada à hipoglicemia</p><p>pode desempenhar um papel no círculo vicioso de</p><p>hipoglicemia, gerando hipoglicemia. Evitar</p><p>rigorosamente a hipoglicemia constitui a única</p><p>abordagem atual comprovada para melhorar a</p><p>resposta da epinefrina e para reverter o</p><p>comprometimento da percepção da hipoglicemia.</p><p>Em comparação com o diabetes tipo 1, o diabetes tipo</p><p>2 está associado a um risco muito menor de</p><p>hipoglicemia. Entretanto, a hipoglicemia continua</p><p>sendo um importante problema clínico nessa</p><p>população de pacientes. Os episódios de hipoglicemia</p><p>grave tornam-se progressivamente mais comuns em</p><p>pacientes com maior duração do diabetes tipo 2,</p><p>devido, em parte, à insuficiência progressiva das</p><p>células β e à maior dependência dos tratamentos</p><p>farmacológicos. O uso de sulfonilureias é responsável</p><p>por uma proporção substancial de casos de</p><p>hipoglicemia induzida por fármacos, e foram relatados</p><p>episódios graves caracterizados por coma com todos os</p><p>agentes de uso comum. Outros agentes antidiabéticos,</p><p>como a metformina, as tiazolidinedionas e os fármacos</p><p>baseados na incretina, foram associados a riscos</p><p>mensuráveis, porém menores, de hipoglicemia;</p><p>entretanto, a hipoglicemia sintomática é rara, a não ser</p><p>que esses fármacos sejam utilizados em combinação</p><p>com a insulina. Os indivíduos idosos correm risco</p><p>particularmente alto de hipoglicemia iatrogênica, visto</p><p>que a intensidade dos sintomas adrenérgicos pode</p><p>estar reduzida, e o comprometimento cognitivo</p><p>induzido pela hipoglicemia pode ser maior.</p><p>ABORDAGEM CLÍNICA PARA PREVENÇÃO E</p><p>TRATAMENTO DA HIPOGLICEMIA</p><p>Os pacientes com diabetes precisam estar bem</p><p>informados sobre os sintomas de hipoglicemia e os</p><p>fatores que predispõem à sua ocorrência: horários e</p><p>conteúdo das refeições, exercício e decurso temporal</p><p>esperado dos fármacos usados (particularmente a</p><p>insulina). Os pacientes também devem estar cientes de</p><p>que a acurácia de alguns glicosímetros de uso</p><p>domiciliar e monitores contínuos da glicose pode ser</p><p>reduzida na faixa da hipoglicemia, e que os sintomas</p><p>simpatoadrenérgicos típicos podem diminuir durante</p><p>os anos de diabetes. Deve-se avaliar cuidadosamente</p><p>uma história de hipoglicemia recorrente, e tentativas</p><p>devem ser feitas para determinar se o paciente</p><p>apresentou eventos que não foram reconhecidos. Por</p><p>exemplo, relatos de sudorese noturna inexplicável ou</p><p>de estado mental obnubilado ao acordar pela manhã</p><p>podem ser causados por hipoglicemia noturna e devem</p><p>ser investigados.</p><p>A Tabela 216.10 fornece uma lista de vários fatores de</p><p>risco para a hipoglicemia grave. Os pacientes que</p><p>apresentam essas características exigem maior</p><p>vigilância, tanto na seleção do esquema de tratamento</p><p>quanto no reconhecimento e tratamento dos episódios</p><p>agudos.</p><p>Os episódios leves ou moderados de hipoglicemia</p><p>podem ser, em sua maioria, autotratados pela ingestão</p><p>de carboidratos de ação rápida, como comprimidos de</p><p>glicose, géis de glicose ou alimentos (sucos,</p><p>refrigerantes ou refeição). A quantidade sugerida de</p><p>carboidratos a ser ingerida é de cerca de 15 g, uma</p><p>quantidade que aumentará a concentração plasmática</p><p>de glicose em cerca de 15 mg/dℓ. É importante</p><p>assinalar que os alimentos ricos em gordura atrasam a</p><p>absorção de glicose e, portanto, são menos efetivos. Se</p><p>os níveis plasmáticos de glicose ainda estiverem abaixo</p><p>de 70 mg/dℓ e se os sintomas não diminuírem depois</p><p>de 15 minutos, o paciente deve consumir uma</p><p>quantidade adicional de 15 g de carboidrato. Como a</p><p>resposta glicêmica à glicose oral é relativamente</p><p>transitória, recomenda-se a ingestão de um lanche ou</p><p>de uma refeição logo após a correção da hipoglicemia.</p><p>O tratamento parenteral da hipoglicemia é</p><p>recomendado se o paciente não quiser ou for incapaz</p><p>de ingerir carboidratos (p. ex., devido ao</p><p>comprometimento do estado mental), ou se o paciente</p><p>tiver hipoglicemia induzida por sulfonilureias (que</p><p>pode ser prolongada). A administração intravenosa de</p><p>glicose (25 g) constitui o tratamento preferido da</p><p>hipoglicemia. O glucagon parenteral (1 mg SC) é uma</p><p>alternativa, particularmente em pacientes com</p><p>diabetes tipo 1 que podem ter que ser tratados por</p><p>membros da família em caso de hipoglicemia grave.</p><p>Como o glucagon estimula a secreção de insulina, além</p><p>de promover a produção de glicose, ele é menos</p><p>efetivo em pacientes com diabetes tipo 2.</p><p>A hipoglicemia noturna pode representar um problema</p><p>particular em pacientes com diabetes tipo 1. Pode ser</p><p>assintomática e não suspeita, visto que a concentração</p><p>plasmática de glicose raramente é medida durante a</p><p>noite. Os fatores de risco para a hipoglicemia noturna</p><p>incluem aumento da atividade física nas últimas 24</p><p>horas, determinados esquemas de insulina (p. ex., uso</p><p>de insulina NPH ou regular), conteúdo das refeições (p.</p><p>ex., quantidade de gordura) e consumo de bebidas</p><p>alcoólicas. Além disso, o sono está associado à</p><p>diminuição da resposta autonômica à hipoglicemia.</p><p>Atualmente, as únicas abordagens práticas para a</p><p>detecção de hipoglicemia noturna são o</p><p>automonitoramento noturno regular (às 3 horas da</p><p>manhã) ou o uso de monitores contínuos de glicose</p><p>com disparo de alarme. Alguns pacientes com</p><p>hipoglicemia noturna apresentam transtornos do sono,</p><p>cefaleia matinal, fadiga crônica ou depressão. As</p><p>crianças, em particular, podem apresentar convulsões</p><p>ou enurese. As estratégias para prevenir hipoglicemia</p><p>noturna incluem fazer lanches de “ação longa” na hora</p><p>de dormir (preparados com carboidratos de absorção</p><p>lenta, como amido de milho cru) e monitoramento</p><p>regular do nível de glicemia ao deitar, de modo que</p><p>possam ser tomadas medidas corretivas (ingestão de</p><p>carboidratos).</p><p>Fatores de risco para hipoglicemia grave em pacientes</p><p>com diabetes.</p><p> Idade jovem (crianças)</p><p> Indivíduos idosos em uso de sulfonilureias ou</p><p>insulina</p><p> Alteração da consciência</p><p> Uso de etanol</p><p> Exercício intenso nas 24 h anteriores</p><p> Hipoglicemia antecedente recente</p><p> Uso de pentamidina, quinina ou</p><p>betabloqueadores não seletivos</p><p> Doenças concomitantes, como sepse ou</p><p>insuficiência hepática, renal ou cardíaca</p><p> Diabetes tipo 1 com história de hipoglicemia</p><p>grave recorrente</p><p> Melhora rápida e recente da HbA1c para a</p><p>faixa normal</p><p> Estados hiperglicêmicos</p><p>A cetoacidose diabética (CAD) e o estado</p><p>hiperglicêmico hiperosmolar (EHH) constituem as</p><p>complicações hiperglicêmicas agudas mais graves do</p><p>diabetes. A CAD está normalmente associada a estados</p><p>de grave deficiência de insulina (i. e., diabetes tipo 1).</p><p>Pode também ocorrer raramente no diabetes tipo 2 em</p><p>condições de estresse extremo, como infecção ou</p><p>traumatismo importante, ou como apresentação de</p><p>uma variante do diabetes tipo 2 (diabetes propenso à</p><p>cetose ou diabetes de Flatbush). Por outro lado, o EHH</p><p>normalmente ocorre em pacientes com diabetes tipo</p><p>2. Entretanto, a distinção entre os dois cenários clínicos</p><p>é algumas vezes indistinta (p. ex., pacientes com EHH</p><p>podem apresentar cetose e acidose), e esses estados</p><p>podem ser considerados como partes do espectro da</p><p>descompensação metabólica grave. Apesar do</p><p>tratamento agressivo, as taxas de mortalidade</p><p>permanecem elevadas em ambas as condições e</p><p>aproximam-se de 5% para CAD e de 15% para o EHH. A</p><p>mortalidade está associada não apenas a extremos</p><p>a</p><p>acetoacetato, dando a falsa impressão de que há</p><p>agravamento da cetose.</p><p>TRATAMENTO</p><p>Nas primeiras horas de tratamento, as principais</p><p>considerações consistem em restaurar o volume</p><p>intravascular, corrigir a hipoperfusão tecidual e</p><p>restaurar a sensibilidade à insulina. Na CAD, podem</p><p>existir grandes déficits de água corporal total (5 a 10 ℓ),</p><p>sódio (5 a 10 mEq/kg) e outros eletrólitos (Capítulo</p><p>110). Essas perdas são ainda mais profundas no EHH,</p><p>que normalmente se desenvolve durante um período</p><p>mais longo. Embora a perda hídrica habitualmente</p><p>exceda a perda de sódio, é quase sempre preferível</p><p>começar a reposição hídrica com solução salina</p><p>isotônica (solução de NaCl a 0,9%) para obter</p><p>restauração eficiente do volume intravascular. Os</p><p>esquemas de reposição hídrica variam, porém é</p><p>comum administrar 1 ℓ de solução salina normal na</p><p>primeira hora, seguida de infusão contínua de NaCl a</p><p>0,45% ou a 0,9%, dependendo da concentração sérica</p><p>de sódio corrigida, do estado hemodinâmico do</p><p>paciente e da avaliação clínica da perfusão tecidual. De</p><p>modo semelhante, a velocidade de infusão</p><p>(comumente 250 a 500 mℓ/hora) deve ser ajustada de</p><p>acordo com as respostas bioquímicas e a idade e</p><p>estado clínico do paciente (p. ex., oligúria ou DCV</p><p>subjacente). Nas crianças, as soluções isotônicas são,</p><p>em geral, preferidas, visto que têm menos</p><p>probabilidade, em comparação com as soluções</p><p>hipotônicas, de acelerar deslocamentos de água para</p><p>dentro do espaço intracelular e contribuir para o</p><p>edema cerebral. À medida que o nível de glicemia cai</p><p>para menos de 250 mg/dℓ, deve-se acrescentar</p><p>dextrose aos líquidos intravenosos, de modo a evitar o</p><p>desenvolvimento subsequente de hipoglicemia</p><p>induzida pela insulina, visto que a administração</p><p>contínua de insulina pode ser necessária para corrigir a</p><p>acidemia persistente.</p><p>Embora a resistência à insulina esteja presente tanto</p><p>na CAD quanto no EHH, não há necessidade de doses</p><p>suprafisiológicas de insulina, que têm mais tendência a</p><p>provocar hipopotassemia, hipofosfatemia e</p><p>hipoglicemia retardada. Um esquema típico de</p><p>reposição de insulina utiliza um bolus intravenoso de</p><p>0,1 U/kg de insulina de ação rápida (p. ex., regular),</p><p>seguida posteriormente de 0,1 U/kg/hora. A</p><p>administração intravenosa constitui a maneira mais</p><p>previsível de fornecer insulina aos tecidos-alvo,</p><p>particularmente em pacientes gravemente</p><p>hipovolêmicos, com redução do fluxo sanguíneo</p><p>periférico. Se a administração intravenosa não for</p><p>possível, podem-se utilizar as vias de administração</p><p>intramuscular ou subcutânea. É ideal se os níveis de</p><p>glicemia caem em uma taxa constante e previsível (50</p><p>a 75 mg/dℓ/hora), de modo que é importante</p><p>monitorar os níveis de glicemia a cada hora durante a</p><p>insulinoterapia, a fim de assegurar uma taxa de</p><p>declínio apropriada. Os níveis de glicemia não devem</p><p>cair com muita rapidez, particularmente em crianças</p><p>pequenas, nas quais a correção acelerada das</p><p>concentrações plasmáticas de glicose tem sido</p><p>associada a edema cerebral.</p><p>Após a obtenção de um nível de glicemia estável de 150</p><p>a 250 mg/dℓ, com a resolução da acidose com hiato</p><p>aniônico, pode-se iniciar a administração subcutânea</p><p>de insulina e a infusão intravenosa de insulina pode ser</p><p>interrompida. Na CAD, é importante sobrepor as vias</p><p>intravenosa e subcutânea durante pelo menos 1 a 2</p><p>horas, de modo a evitar a cetoacidose de rebote se</p><p>houver uma queda repentina dos níveis de insulina.</p><p>Após estabilização, e com a retomada da ingestão oral</p><p>de alimentos, deve-se iniciar (ou retomar) o</p><p>tratamento clínico a longo prazo com insulinas tanto de</p><p>ação longa quanto de ação curta, para se aproximar do</p><p>esquema ambulatorial desejado. Deve-se evitar uma</p><p>“escala móvel de insulina regular” temporária, visto</p><p>que essa terapia é reativa à hiperglicemia, e as</p><p>oscilações da glicemia não permitirão uma alta segura</p><p>do paciente. A dose e a frequência finais de insulina</p><p>dependem de múltiplos fatores, incluindo peso</p><p>corporal, comorbidade, sensibilidade à insulina e</p><p>efetividade de esquemas terapêuticos anteriores.</p><p>Em geral, há necessidade de reposição de potássio na</p><p>CAD. A hipopotassemia manifesta pode resultar em</p><p>fraqueza muscular, cãibras e náuseas; tanto a</p><p>hiperpotassemia quanto a hipopotassemia estão</p><p>associadas a arritmias cardíacas. Mesmo na ausência</p><p>de hipopotassemia grave, os pacientes apresentam um</p><p>déficit significativo de potássio corporal total (cerca de</p><p>3 a 7 mEq/kg), e os níveis séricos de potássio podem</p><p>estar normais ou elevados, visto que a acidose e a</p><p>insuficiência renal podem mascarar a deficiência de</p><p>potássio. À medida que a insulina é infundida, o</p><p>potássio move-se para o espaço intracelular, reduzindo</p><p>ainda mais o potássio sérico para níveis que podem</p><p>desencadear arritmias potencialmente fatais. Além</p><p>disso, a reposição hídrica provoca a diluição</p><p>extracelular do potássio, levando à melhora da</p><p>perfusão renal e ao aumento da excreção urinária de</p><p>potássio. Por conseguinte, a reposição de potássio</p><p>deve ser iniciada tão logo se estabeleça que o paciente</p><p>não tem insuficiência renal. Um nível baixo de potássio</p><p>(< 3,5 mEq/ℓ) exige tratamento imediato com até 40</p><p>mEq/hora, enquanto níveis séricos “normais” (3,5 a 5,0</p><p>mEq/ℓ) exigem uma repleção menos agressiva de</p><p>potássio (20 a 30 mEq/hora), pressupondo um débito</p><p>urinário adequado. Em pacientes que possam ter</p><p>perdido potássio por outras razões, como uso de</p><p>diuréticos ou perda gastrintestinal, haverá necessidade</p><p>de maior suplementação de potássio.</p><p>Na maioria dos pacientes com CAD leve a moderada, os</p><p>cetoácidos são eliminados de maneira espontânea com</p><p>medidas terapêuticas padrão, e não há necessidade de</p><p>correção do pH com álcalis (como bicarbonato). A</p><p>supressão da lipólise pela insulina reduz o fluxo de</p><p>ácidos graxos livres para o fígado e bloqueia a</p><p>cetogênese, e os cetoácidos circulantes são então</p><p>depurados ou oxidados, com regeneração</p><p>subsequente do bicarbonato e restauração do pH</p><p>arterial. Entretanto, nos casos de acidose grave (pH <</p><p>6,9 a 7,0), pode-se indicar a administração de</p><p>bicarbonato, se o quadro clínico exigir isso (p. ex.,</p><p>hipotensão que não responde aos líquidos, disfunção</p><p>cardíaca, exaustão respiratória).22 A terapia com</p><p>bicarbonato deve ser utilizada com cautela e apenas</p><p>nas doses mínimas necessárias para estabilizar o</p><p>paciente, visto que pode provocar hipopotassemia.</p><p>Além disso, ao produzir um súbito deslocamento para</p><p>a esquerda da curva de dissociação da oxi-</p><p>hemoglobina, o bicarbonato pode comprometer o</p><p>fornecimento de oxigênio aos tecidos. Por</p><p>conseguinte, se for utilizada a terapia com álcalis,</p><p>devem-se administrar pequenas quantidades</p><p>lentamente: 50 mEq de NaHCO3 durante 1 hora para</p><p>um pH arterial de 6,9 a 7,0 e 100 mEq durante 2 horas</p><p>para um pH abaixo de 6,9. Após a administração de</p><p>bicarbonato, deve-se reavaliar o pH arterial (e os níveis</p><p>séricos de potássio) a cada 2 horas, e deve-se</p><p>interromper o tratamento com álcalis quando o pH</p><p>aumentar acima de 7,0.</p><p>No contexto da CAD, as perdas de fosfato variam, em</p><p>média, de 3 a 7 mmol/kg; as perdas de magnésio</p><p>alcançam 1 a 2 mEq/kg. O fosfato é deslocado para o</p><p>meio extracelular durante os estados hiperosmolares,</p><p>de modo que os níveis séricos iniciais podem estar</p><p>falsamente elevados e podem cair rapidamente</p><p>durante o tratamento. Em geral, as complicações da</p><p>hipofosfatemia ocorrem com níveis séricos inferiores a</p><p>1,0 mg/dℓ e consistem em fraqueza respiratória e da</p><p>musculatura esquelética, comprometimento do</p><p>desempenho sistólico cardíaco e anemia hemolítica.</p><p>Deve-se efetuar a repleção de fosfato em pacientes</p><p>com níveis séricos de fosfato inferiores a 1,0 mg/dℓ,</p><p>bem como em pacientes com evidências de</p><p>comprometimento cardíaco ou respiratório, hipoxia ou</p><p>anemia hemolítica. Uma maneira efetiva de reposição</p><p>de fosfato consiste em repor um terço à metade das</p><p>perdas de potássio (conforme discutido</p><p>anteriormente) na forma de fosfato de potássio. Na</p><p>hipofosfatemia grave, pode ser necessária a</p><p>administração</p><p>intravenosa cuidadosa de pequenas</p><p>quantidades adicionais de fosfato de potássio. Devido</p><p>à ligação ao cálcio, a tetania hipocalcêmica pode</p><p>complicar a terapia com fosfato, a não ser que sejam</p><p>também fornecidos suplementos de magnésio; por</p><p>essa razão, é necessário monitorar os níveis séricos de</p><p>cálcio, fosfato e magnésio durante qualquer infusão de</p><p>fosfato.</p><p>(ultima pag)</p><p>Síndrome hiperglicêmica hiperosmolar</p><p>MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS</p><p>O estado metabólico anteriormente conhecido como</p><p>estado hiperosmolar hiperglicêmico não cetótico ou</p><p>coma recebeu nova denominação de síndrome</p><p>hiperglicêmica hiperosmolar (SHH) para ressaltar dois</p><p>pontos importantes: (1) a cetose (e a acidose) podem,</p><p>de fato, estar presentes em graus variáveis na SHH e (2)</p><p>ocorrem alterações da consciência mais comumente</p><p>na ausência de coma. De fato, apenas 10% dos</p><p>pacientes com SHH apresentam coma franco, e uma</p><p>porcentagem igual não exibe nenhum sinal de</p><p>alteração do estado mental. Os principais fatores de</p><p>risco para a SHH incluem idade mais avançada (a</p><p>maioria dos casos é observada em pacientes com 65</p><p>anos ou mais) e comprometimento cognitivo (i. e.,</p><p>capacidade prejudicada de reconhecer a sede ou obter</p><p>acesso à água).</p><p>Como mostra a Tabela 216.12, as características</p><p>essenciais da SHH consistem em hiperosmolaridade</p><p>grave (> 320 mOsm/ℓ) e hiperglicemia (> 600 mg/dℓ).</p><p>A hiperglicemia ocorre devido à incapacidade dos</p><p>pacientes de ingerir líquidos o suficiente para</p><p>acompanhar uma diurese osmótica vigorosa. O</p><p>consequente comprometimento da função renal acaba</p><p>reduzindo ainda mais a excreção de glicose pelo rim,</p><p>levando a elevações acentuadas da glicemia,</p><p>ultrapassando algumas vezes 1.000 mg/dℓ.</p><p>Diferentemente da CAD, embora as concentrações de</p><p>glicose estejam, em geral, mais altas, a acidose e a</p><p>cetose graves habitualmente estão ausentes na SHH.</p><p>Isso é explicado provavelmente pela existência de</p><p>alguma capacidade secretora residual de insulina, que</p><p>é suficiente para suprimir a lipólise e evitar uma</p><p>produção significativa de cetoácidos. Alguns pacientes</p><p>com diabetes tipo 2 com secreção de insulina</p><p>endógena deprimida podem ser incapazes de suprimir</p><p>por completo a produção de cetona na presença de</p><p>hormônios contrarreguladores elevados produzidos</p><p>pela doença física. Entretanto, como os pacientes com</p><p>SHH apresentam concentrações mais altas de insulina</p><p>na veia porta do fígado em comparação com pacientes</p><p>com CAD, a produção de cetoácidos pelo fígado é</p><p>quantitativamente menor, produzindo apenas acidose</p><p>leve. Na SHH, na ausência de distúrbios acidobásicos</p><p>concomitantes, o pH arterial raramente cai para menos</p><p>de 7,30, e os níveis séricos de bicarbonato</p><p>normalmente não diminuem para valores abaixo de 18</p><p>mEq/ℓ.</p><p>Na SHH, a gravidade clínica e os níveis de consciência</p><p>geralmente exibem correlação com a gravidade e a</p><p>duração da hiperosmolaridade. Os sinais clínicos</p><p>indicam desidratação profunda; os sintomas</p><p>gastrintestinais são observados com menos frequência</p><p>do que na CAD. Pode haver uma variedade de</p><p>anormalidades neurológicas frequentemente</p><p>reversíveis, incluindo crises de grande mal ou focais,</p><p>reflexos plantares extensores, afasia, déficits</p><p>hemissensitivos ou motores e agravamento de uma</p><p>síndrome mental orgânica preexistente. O quadro</p><p>laboratorial é dominado pelos efeitos do diabetes não</p><p>controlado e da desidratação; a função renal está</p><p>comprometida, a hemoglobina e o hematócrito estão</p><p>elevados e os resultados das provas de função hepática</p><p>podem estar anormais, em virtude da esteatose</p><p>hepática basal. Embora se possa esperar que a</p><p>hiperglicemia grave reduza a concentração sérica</p><p>medida de sódio, não é raro observar níveis de sódio</p><p>normais ou até mesmo elevados, devido à gravidade da</p><p>desidratação. A osmolaridade sérica pode ser medida</p><p>diretamente ou estimada.</p><p>TRATAMENTO</p><p>A abordagem ao tratamento da SHH assemelha-se à da</p><p>CAD e exige o manejo agressivo dos líquidos e</p><p>eletrólitos (ver Figura 216.6).23 É importante ressaltar</p><p>que os pacientes com SHH tendem a apresentar uma</p><p>contração de volume mais pronunciada, e, por</p><p>definição, a acidose não está presente ou é de grau</p><p>mínimo. É importante proceder à reposição volêmica</p><p>adequada do paciente antes da administração de</p><p>insulina, visto que os desvios dos líquidos intracelulares</p><p>que ocorrem à medida que os níveis de glicose</p><p>diminuem podem agravar a perfusão tecidual</p><p>sistêmica. Com efeito, os níveis de glicose</p><p>habitualmente diminuem de maneira substancial com</p><p>a hidratação isolada, em parte devido à melhora da</p><p>perfusão renal, promovendo, assim, a glicosúria.</p><p>Raramente, é necessária a coadministração de</p><p>dextrose juntamente com a insulina, conforme</p><p>recomendado em pacientes com CAD para possibilitar</p><p>a depuração das cetonas e a resolução da acidose.</p><p>Além disso, como a acidose recorrente é uma</p><p>preocupação menor, os pacientes podem passar</p><p>diretamente da infusão de insulina para injeções</p><p>subcutâneas. Como a alteração do estado mental (e,</p><p>em alguns casos, o coma) constitui uma característica</p><p>frequente da SHH, deve-se dispensar atenção para o</p><p>estado respiratório e a proteção adequada das vias</p><p>respiratórias. Deve-se efetuar uma pesquisa diligente</p><p>da doença subjacente precipitante, tendo em mente</p><p>que o paciente típico com SHH é idoso e pode</p><p>apresentar DCV manifesta ou subclínica. A existência</p><p>de comprometimento da função cardíaca, que também</p><p>é mais comum entre indivíduos idosos, precisa ser</p><p>considerada no manejo da reposição volêmica</p><p>intravenosa.</p><p>Após a resolução do episódio de SHH, alguns pacientes</p><p>podem finalmente ser controlados com agentes orais</p><p>isoladamente. Entretanto, o desenvolvimento de SHH</p><p>significa um grau substancial de deficiência de insulina.</p><p>Em consequência, é sempre melhor prescrever</p><p>injeções de insulina antes da alta do paciente e</p><p>reservar a decisão sobre a adequação do uso de</p><p>tratamentos sem insulina até que o progresso do</p><p>paciente possa ser monitorado e reavaliado no</p><p>ambiente ambulatorial.</p><p>COMPLICAÇÕES VASCULARES CRÔNICAS</p><p>Epidemiologia</p><p>A principal carga clínica associada ao diabetes de longa</p><p>duração consiste no desenvolvimento de doença</p><p>vascular, que inclui complicações microvasculares</p><p>características (retinopatia, nefropatia, neuropatia) e a</p><p>aterosclerose acelerada de vasos de médio e grande</p><p>calibre. O DM é a principal causa de insuficiência renal,</p><p>amputações de membros inferiores não traumáticas e</p><p>novos casos de cegueira em adultos nos EUA. O DM</p><p>também é uma importante causa de doença da artéria</p><p>coronária (DAC), insuficiência cardíaca e AVE e, nos</p><p>EUA, é a sétima causa principal de morte. As</p><p>complicações microvasculares estão diretamente</p><p>ligadas com a hiperglicemia, e os principais fatores de</p><p>risco consistem tanto na duração do DM quanto no</p><p>grau de elevação da glicemia. Outros fatores, incluindo</p><p>suscetibilidade genética, tabagismo e condições</p><p>concomitantes, como hipertensão arterial, também</p><p>contribuem para o risco de complicações (Figura</p><p>216.7). Ocorrem complicações microvasculares no DM,</p><p>tanto do tipo 1 quanto do tipo 2; tendo em vista que a</p><p>maioria dos pacientes com DM1 desenvolve a doença</p><p>em uma idade mais jovem, eles podem enfrentar maior</p><p>risco cumulativo de complicações durante a vida.</p><p>O papel central da hiperglicemia no desenvolvimento</p><p>das complicações diabéticas já era suspeitado há muito</p><p>tempo e, finalmente, foi confirmado pelo estudo de</p><p>referência, DCCT, que foi publicado em 1993. Nesse</p><p>estudo, 1.441 adolescentes e adultos jovens com</p><p>diabetes tipo 1 foram aleatoriamente distribuídos para</p><p>tratamento convencional destinado a evitar a</p><p>hipoglicemia ou hiperglicemia sintomáticas</p><p>(tratamento padrão no momento) ou para um grupo</p><p>de tratamento experimental, desenhado para alcançar</p><p>quase normoglicemia. O grupo experimental recebeu</p><p>tratamento intensivo com múltiplas injeções diárias de</p><p>insulina ou com o uso de uma bomba de insulina</p><p>subcutânea contínua; automonitoramento frequente</p><p>com determinações do nível de glicemia; e adoção</p><p>de</p><p>algoritmos detalhados para orientar o paciente a</p><p>determinar a dose de insulina em resposta a refeições,</p><p>glicose e exercício. Durante o estudo, os níveis médios</p><p>de HbA1c foram de 7,2% no grupo intensivo, em</p><p>comparação com 9% no grupo de tratamento</p><p>convencional. Os resultados inequívocos do DCCT</p><p>mostraram taxas substancialmente menores de</p><p>retinopatia, nefropatia e neuropatia no grupo de</p><p>tratamento intensivo e levaram a grandes mudanças</p><p>na abordagem ao tratamento do diabetes nos EUA e no</p><p>mundo inteiro. Os resultados do UKPDS, conduzido em</p><p>uma coorte de pacientes com diagnóstico recente de</p><p>diabetes tipo 2, confirmaram mais tarde os benefícios</p><p>do controle glicêmico mais intensivo na prevenção de</p><p>complicações microvasculares. Estes e outros estudos</p><p>forneceram evidências convincentes de que a</p><p>hiperglicemia constitui a força motriz por trás da</p><p>doença microvascular diabética. Com efeito, os</p><p>estudos de acompanhamento a longo prazo da coorte</p><p>do DCCT mostraram que os benefícios observados no</p><p>grupo de tratamento intensivo persistiram durante</p><p>pelo menos uma década após a conclusão do estudo,</p><p>mesmo após convergência dos níveis de HbA1c entre</p><p>os dois grupos de tratamento, sugerindo que os</p><p>mecanismos subjacentes às complicações</p><p>microvasculares são condicionados pelo ambiente</p><p>metabólico prevalecente.</p><p>Biopatologia</p><p>Os mecanismos celulares e moleculares que medeiam</p><p>a lesão tecidual hiperglicêmica são complexos e ainda</p><p>estão sendo elucidados. Atualmente, sabemos que</p><p>estão envolvidas muitas vias inter-relacionadas,</p><p>incluindo quatro que receberam maior atenção como</p><p>mediadores fundamentais da vasculopatia (Figura</p><p>216.8).</p><p>PRODUTOS FINAIS DA GLICAÇÃO AVANÇADA</p><p>Os produtos finais da glicação avançada (AGE)</p><p>constituem um grupo heterogêneo de compostos</p><p>formados pela interação não enzimática da glicose com</p><p>grupos amino nas proteínas. Esse processo ocorre</p><p>continuamente in vivo, porém é acentuadamente</p><p>acelerado na presença de hiperglicemia. Com efeito, o</p><p>teste da HbA1c para monitorar o nível crônico de</p><p>glicemia foi o resultado de observações da glicosilação</p><p>de subfrações da hemoglobina adulta. Os níveis de AGE</p><p>no soro e nos tecidos (p. ex., colágeno cutâneo)</p><p>correlacionam-se com as complicações vasculares</p><p>diabéticas e com os níveis médios de glicose ao longo</p><p>do tempo. Os AGE podem alterar as propriedades e a</p><p>função das proteínas de vida longa, como o colágeno e</p><p>a elastina, levando a rigidez vascular e aumentos da</p><p>espessura da membrana basal. A ligação dos AGE a</p><p>receptores específicos de superfície celular,</p><p>particularmente nos macrófagos e nas células</p><p>endoteliais, estimula assim a ativação de cascatas de</p><p>sinalização, que promovem inflamação e estresse</p><p>oxidativo. Por exemplo, essa interação ativa o fator de</p><p>transcrição NF-κB, levando a múltiplas alterações</p><p>patológicas na expressão gênica. Além disso, os AGE</p><p>formados intracelularmente alteram a função de</p><p>muitas proteínas celulares importantes. Os estudos</p><p>realizados em modelos animais fornecem evidências</p><p>robustas de que a formação de AGE é um processo</p><p>essencial que medeia a lesão hiperglicêmica.</p><p>Entretanto, até o momento, os estudos de compostos</p><p>anti-AGE (p. ex., aminoguanidina) não conseguiram</p><p>demonstrar a sua eficácia na prevenção ou na melhora</p><p>das complicações diabéticas em seres humanos.</p><p>AUMENTO DO FLUXO DA VIA DOS POLIÓIS</p><p>O metabolismo da glicose pela via da aldose redutase</p><p>é geralmente menor, visto que essa enzima apresenta</p><p>baixa afinidade pela glicose. Entretanto, na presença</p><p>de hiperglicemia intracelular (que tem mais</p><p>probabilidade de ocorrer em tecidos incapazes de</p><p>infrarregular a captação de glicose, como os neurônios</p><p>e as células endoteliais), há um aumento do fluxo</p><p>através dessa via, levando ao acúmulo de sorbitol</p><p>osmoticamente ativo dentro da célula. Ocorre</p><p>aumento da osmolaridade celular, juntamente com</p><p>aumento do estresse redox, devido à depleção da</p><p>forma reduzida do fosfato de nicotinamida adenina</p><p>dinucleotídio e glutationa reduzida. Os inibidores da</p><p>aldose redutase foram propostos como estratégia</p><p>terapêutica para reduzir as complicações diabéticas. As</p><p>evidências atuais obtidas de ensaios clínicos não</p><p>sustentam o seu uso, porém isso continua sendo uma</p><p>área de pesquisa ativa.</p><p>ATIVAÇÃO DA PROTEINOQUINASE C</p><p>A hiperglicemia intracelular provoca aumento da</p><p>síntese de novo de diacilglicerol, que é um importante</p><p>ativador da família de enzimas da proteinoquinase C. A</p><p>ativação da proteinoquinase C inicia uma complexa</p><p>rede de sinalização intracelular, que altera a expressão</p><p>gênica e resulta em aumento da angiogênese,</p><p>vasoconstrição, permeabilidade vascular (pelo</p><p>aumento do fator de crescimento endotelial vascular),</p><p>ativação de citocinas e expansão da matriz</p><p>extracelular. Essas alterações na função celular foram</p><p>ligadas ao desenvolvimento de complicações</p><p>microvasculares (particularmente retinopatia) e</p><p>aterosclerose. Os inibidores de isoformas específicas</p><p>da proteinoquinase C estão sendo estudados em</p><p>ensaios clínicos como agentes específicos para a</p><p>retinopatia diabética e o edema macular.</p><p>AUMENTO DO FLUXO DA VIA DA HEXOSAMINA</p><p>Na presença de hiperglicemia e oxidação excessiva de</p><p>ácidos graxos, há também um aumento do fluxo de</p><p>glicose através da via da hexosamina, levando a</p><p>aumentos da glicosamina 6-fosfato e, por fim, à</p><p>modificação pós-traducional de determinadas</p><p>proteínas citoplasmáticas e nucleares. Em associação a</p><p>isso, são observados aumentos da expressão de genes-</p><p>chave, incluindo os do fator de crescimento</p><p>transformador (α e β1) e do inibidor do ativador do</p><p>plasminogênio 1, e inibição da atividade da óxido</p><p>nítrico sintase endotelial. Embora a via tenha sido</p><p>ligada a uma ação defeituosa da insulina, seu papel nas</p><p>complicações específicas permanece incerto.</p><p>Essas vias múltiplas e complexas não são mutuamente</p><p>exclusivas, porém estão interligadas e podem ter um</p><p>processo antecedente comum, que consiste na</p><p>produção excessiva de superóxido pela cadeia de</p><p>transporte de elétrons mitocondrial. O superóxido gera</p><p>a produção de outras espécies reativas de oxigênio,</p><p>que podem levar a danos celulares de diversas</p><p>maneiras. Dados obtidos de modelos animais</p><p>sustentam a possibilidade de que a correção da</p><p>produção excessiva de superóxido induzida pelo</p><p>diabetes tenha efeitos positivos a jusante sobre as</p><p>diversas vias que levam à lesão tecidual hiperglicêmica,</p><p>porém esses dados precisam ser confirmados em</p><p>estudos em seres humanos.</p><p>NEFROPATIA DIABÉTICA</p><p>A nefropatia diabética (Capítulo 116) continua sendo a</p><p>causa isolada mais comum de insuficiência renal</p><p>terminal, responsável por até 50% dos casos nas</p><p>sociedades ocidentais. Além disso, apesar dos avanços</p><p>no manejo da glicose e da hipertensão arterial, a</p><p>prevalência da doença renal crônica em pacientes com</p><p>diabetes melito diminuiu pouco ou não teve nenhuma</p><p>redução nessas últimas décadas. De modo global, 20 a</p><p>30% dos pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2</p><p>desenvolvem evidências de nefropatia, embora menor</p><p>número de pacientes com diabetes tipo 2 evolua para</p><p>a doença renal terminal (DRT). Isso pode ser devido à</p><p>mortalidade concorrente por DCV, com menos</p><p>pacientes sobrevivendo à DRT. Entretanto, em virtude</p><p>de sua frequência muito maior na população, a maioria</p><p>dos pacientes com diabetes que procuram tratamento</p><p>para DRT (diálise ou transplante) apresenta diabetes</p><p>tipo 2.25 O principal fator de risco para o</p><p>desenvolvimento de nefropatia diabética é a duração e</p><p>a gravidade da hiperglicemia, porém há evidências de</p><p>variação na suscetibilidade genética. Por exemplo, os</p><p>afro-americanos e os indivíduos com história familiar</p><p>de doença renal diabética ou não diabética correm</p><p>maior risco de nefropatia diabética. Foi amplamente</p><p>relatado um polimorfismo de inserção/deleção no</p><p>gene que codifica a enzima conversora da angiotensina</p><p>(ECA) em associação a um aumento do risco de</p><p>nefropatia diabética; entretanto, foram também</p><p>identificadas variantes em genes envolvidos na via dos</p><p>polióis,</p><p>no metabolismo dos lipídios, nas citocinas</p><p>inflamatórias, na angiogênese e no estresse oxidativo.</p><p>A nefropatia diabética desenvolve-se durante muitos</p><p>anos a décadas, com um período “silencioso”</p><p>prolongado antes da detecção clínica, seguido de</p><p>progressão mais rápida para a doença renal manifesta</p><p>(Capítulo 116). Na visão clássica, a característica</p><p>fundamental da nefropatia diabética consiste no</p><p>desenvolvimento de proteinúria, que pode decorrer de</p><p>alterações da permeabilidade da membrana basal</p><p>glomerular e aumentos da pressão intraglomerular. A</p><p>primeira evidência clínica de nefropatia incipiente</p><p>consiste no desenvolvimento de albuminúria, que, do</p><p>ponto de vista quantitativo, é menor no início</p><p>(microalbuminúria, razão albumina-creatinina urinária</p><p>de 30 a 300 mg/g) e que, em seguida, progride para a</p><p>proteinúria franca, algumas vezes na faixa nefrótica (></p><p>2 g/dia). Durante a fase de microalbuminúria, a TFG é</p><p>preservada, porém começa a declinar paralelamente</p><p>com o aumento da proteinúria, levando à DRT 5 a 15</p><p>anos após a primeira detecção de excreção anormal de</p><p>albumina. Entretanto, evidências recentes sugerem</p><p>que a doença renal crônica no diabetes é mais</p><p>heterogênea do que se acreditava anteriormente, e</p><p>alguns pacientes progridem para estágios avançados</p><p>da doença renal crônica na ausência de albuminúria</p><p>(Figura 216.9). A doença renal diabética sem</p><p>albuminúria parece ter mais tendência a ocorrer em</p><p>pacientes mais idosos com diabetes tipo 2 e pode</p><p>refletir, em parte, a contribuição de múltiplos fatores</p><p>de risco renais, incluindo hipertensão arterial,</p><p>obesidade e dislipidemia. Além disso, a</p><p>microalbuminúria não progride de maneira inevitável,</p><p>e alguns pacientes regridem para a faixa normal ou</p><p>mantêm quantidades pequenas, porém estáveis, de</p><p>albuminúria. Todavia, a albuminúria persistente e</p><p>crescente constitui um marcador de alto risco de</p><p>progressão para a nefropatia clínica. As alterações</p><p>patológicas que são típicas da nefropatia diabética</p><p>consistem em aumento da espessura da membrana</p><p>basal glomerular e acúmulo aumentado de matriz</p><p>extracelular, levando à expansão mesangial e à lesão</p><p>nodular clássica Kimmelstiel-Wilson.</p><p>Os pacientes com diabetes devem ser submetidos a</p><p>rastreamento anual para comprometimento renal</p><p>(Capítulo 116) por meio de determinação da albumina</p><p>em uma amostra de urina, com imunoensaio sensível</p><p>para detectar a presença de microalbuminúria, e pela</p><p>medição do nível sérico de creatinina para o cálculo da</p><p>TFG estimada. O achado de aumento moderado da</p><p>razão albumina-creatinina urinária (30 a 300 mg de</p><p>albumina por grama de creatinina) deve ser</p><p>confirmado em dois de três testes repetidos, visto que</p><p>os aumentos transitórios não são incomuns, porém</p><p>podem não ser clinicamente importantes. Os dados do</p><p>DCCT e de outros estudos fornecem evidência forte de</p><p>que o controle agressivo da glicemia é capaz de</p><p>prevenir o desenvolvimento de nefropatia diabética e</p><p>retardar a progressão da microalbuminúria.</p><p>Entretanto, há poucas evidências de que o controle</p><p>glicêmico possa modular o curso, quando já ocorreram</p><p>albuminúria clínica (> 300 mg/dia) e declínio da TFG.</p><p>O controle intensivo da pressão arterial é central para</p><p>o tratamento de pacientes com albuminúria</p><p>(microalbuminúria ou clínica), de preferência por meio</p><p>de bloqueio do SRA. Tanto os inibidores da ECA quanto</p><p>os bloqueadores dos receptores de angiotensina</p><p>demonstraram retardar a progressão da nefropatia</p><p>diabética e são recomendados para pacientes com</p><p>albuminúria, até mesmo na ausência de hipertensão.</p><p>Apesar do entusiasmo inicial, o tratamento combinado</p><p>com inibidor da ECA e bloqueador do receptor de</p><p>angiotensina não é recomendado, devido às taxas</p><p>elevadas de hiperpotassemia e lesão renal aguda. Em</p><p>pacientes hipertensos, outros fármacos, como</p><p>bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos e</p><p>betabloqueadores, podem ser utilizados como</p><p>tratamento adicional, se necessário, para obter um</p><p>controle adequado de pressão arterial.A27 Há poucas</p><p>evidências para sustentar o uso do bloqueio do SRA em</p><p>pacientes diabéticos normotensos e com</p><p>normoalbuminúria, embora possa haver uma</p><p>justificativa terapêutica para o uso desses agentes em</p><p>pacientes que sejam incapazes de obter um controle</p><p>adequado da glicemia.</p><p>Como já foi mencionado, os inibidores de SGLT2</p><p>também conseguem alentecer a doença renal e são</p><p>indicados para pacientes com albuminuria ou redução</p><p>moderada da TFGe (ver Terapia Farmacológica).A27b</p><p>Os agonistas de peptídio glucagon-símile 1 também são</p><p>eficazes, mas são agentes de segunda linha para essa</p><p>indicação. No passado, a restrição dietética de proteína</p><p>era recomendada para pacientes com nefropatia;</p><p>entretanto, os ensaios clínicos recentes foram</p><p>incapazes de demonstrar qualquer efeito de uma dieta</p><p>hipoproteica sobre a taxa de deterioração da TFG.</p><p>RINS</p><p>EPIDEMIOLOGIA</p><p>Nos países industrializados, o diabetes melito (DM) é a</p><p>principal causa de doença renal em estágio terminal</p><p>(DRET). Apesar do melhor atendimento aos pacientes</p><p>com DM, tanto a incidência quanto a prevalência de</p><p>DRET secundária ao diabetes continuam a aumentar.</p><p>Nos EUA, mais de 30% dos pacientes submetidos a</p><p>terapia dialítica ou transplante renal têm DRET como</p><p>resultado de doença renal do diabetes, e 40% dos</p><p>novos casos (incidentes) de DRET são atribuíveis ao</p><p>DM. Atualmente, mais de 200.000 pacientes recebem</p><p>tratamento para DRET como resultado da doença renal</p><p>do diabetes. Nos EUA, na Europa e no Japão, mais de</p><p>90% dos pacientes têm DM tipo 2 (DM2) em vez de DM</p><p>tipo 1 (DM1) insulinopênico (ver Capítulo 216). A</p><p>incidência de doença renal é equivalente, e mais de</p><p>80% da DRET secundária ao DM também afeta</p><p>pacientes com DM2. Embora antes se acreditasse que</p><p>a DRET secundária ao DM2 fosse menos comum do que</p><p>a secundária ao DM1, quando coortes de pacientes</p><p>com DM1 e DM2 são acompanhados por um período</p><p>prolongado, o grau de envolvimento renal é</p><p>semelhante. Os dados demográficos da DRET</p><p>secundária ao DM2 refletem a prevalência de DM2 na</p><p>população dos EUA, com maior incidência em mulheres</p><p>e em afro-americanos, hispano-americanos, povos</p><p>nativos americanos e asiáticos e incidência máxima na</p><p>quinta à sétima década de vida.1 O aumento da taxa de</p><p>mortalidade no DM1 e no DM2 está associado à</p><p>prevalência de doença renal do diabetes. Dada a</p><p>epidemia global de obesidade nos países</p><p>desenvolvidos, uma incidência crescente de doença</p><p>renal do diabetes está sendo amplamente constatada.</p><p>Tabagismo e níveis sanguíneos elevados de colesterol</p><p>podem ser fatores predisponentes para o</p><p>desenvolvimento de doença renal nos pacientes com</p><p>DM2.</p><p>BIOPATOLOGIA</p><p>Hiperglicemia</p><p>As sequelas metabólicas da hiperglicemia parecem ser</p><p>o fator causal mais importante no desenvolvimento da</p><p>doença renal do diabetes.2 A hiperglicemia leva ao</p><p>aumento da geração de espécies reativas de oxigênio,</p><p>depleção da forma reduzida do dinucleotídio de</p><p>nicotinamida (fosfato), ativação da via do poliol, o que</p><p>pode levar à síntese de diacilglicerol de novo e</p><p>aumento da atividade da proteinoquinase C, alterações</p><p>na via da hexosamina e glicação não enzimática de</p><p>proteínas (produtos finais de glicosilação avançada).</p><p>Todos estes elementos têm sido implicados no</p><p>desenvolvimento de doença renal do diabetes, bem</p><p>como outras microvasculopatias diabéticas. Embora</p><p>isso possa ser marcado por variações individuais,</p><p>melhor controle da glicemia geralmente reduz o risco</p><p>de nefropatia e outras complicações</p><p>microvasculares.2b Por exemplo, em pacientes com</p><p>mutações de glicoquinase, que estão associadas a</p><p>hiperglicemia mais leve (níveis médios de hemoglobina</p><p>A1c [HbA1c] de 6,9%), apresentam muito menos</p><p>proteinúria, microalbuminúria ou nefropatia do que</p><p>pacientes com DM2 de longa data com níveis de HbA1c</p><p>com média de 7,8%. Além disso, estudos de</p><p>intervenção randomizados demonstram claramente</p><p>que o controle relativamente melhor da glicemia</p><p>diminui o desenvolvimento de doença renal nos</p><p>indivíduos com DM1, e estudos</p><p>observacionais de</p><p>biopsias renais repetidas mostram que as lesões renais</p><p>da doença renal do diabetes podem ser revertidas após</p><p>o transplante de pâncreas funcional a longo prazo.</p><p>Hemodinâmica</p><p>Pacientes com DM1 e, em menor extensão, DM2</p><p>exibem aumento da taxa de filtração glomerular (TFG),</p><p>chamada de hiperfiltração, que é mediada por</p><p>relaxamento proporcionalmente maior da arteríola</p><p>aferente do que a arteríola eferente. Essa</p><p>hiperfiltração leva ao aumento do fluxo sanguíneo</p><p>glomerular e à elevação da pressão capilar glomerular.</p><p>Quando o DM é mal controlado, os pacientes também</p><p>desenvolvem hipertrofia glomerular, com aumento da</p><p>área de superfície capilar glomerular. Essas alterações</p><p>hemodinâmicas e estruturais intraglomerulares podem</p><p>contribuir para o desenvolvimento ou progressão (ou</p><p>ambos) da lesão renal diabética. Como os inibidores da</p><p>enzima conversora de angiotensina (IECA) e a</p><p>diminuição do teor de proteína da dieta reduzem essa</p><p>pressão capilar intraglomerular elevada em animais</p><p>experimentais, a hipótese de hiperfiltração fornece</p><p>uma justificativa para o sucesso dessas intervenções</p><p>em resistir à progressão da doença renal do diabetes</p><p>(ver discussão posterior).</p><p>Hormônios e citocinas</p><p>Estudos experimentais em modelos animais</p><p>mostraram uma série de citocinas, hormônios e vias de</p><p>sinalização intracelular no desenvolvimento ou</p><p>progressão da nefropatia diabética, em particular o</p><p>fator transformador de crescimento β, fator de</p><p>crescimento do tecido conjuntivo, angiotensina II, fator</p><p>de crescimento endotelial vascular, endotelina,</p><p>prostaglandinas e óxido nítrico. Como esses fatores</p><p>também estão implicados em várias doenças renais</p><p>não relacionadas ao DM, é provável que eles não se</p><p>mostrem específicos para a doença renal do diabetes.</p><p>No entanto, os agentes que interrompem a produção e</p><p>a sinalização da angiotensina II têm se mostrado muito</p><p>efetivos em retardar a progressão da doença renal do</p><p>diabetes. Além disso, os agentes que interrompem as</p><p>vias intracelulares ativadas por esses fatores ou por</p><p>outras consequências da hiperglicemia podem</p><p>fornecer oportunidades terapêuticas futuras.</p><p>Genética</p><p>No momento, não é possível prever quais pacientes</p><p>desenvolverão doença renal do diabetes. Embora o</p><p>controle insuficiente da glicemia e da pressão arterial</p><p>indubitavelmente contribuam, a doença renal do</p><p>diabetes pode ou não se desenvolver em determinado</p><p>paciente, mesmo após muitos anos de hipertensão</p><p>arterial sistêmica e hiperglicemia. Tanto DM1 como</p><p>DM2 apresentam agrupamento familiar. Diabéticos do</p><p>tipo 1 com irmãos que têm doença renal do diabetes</p><p>correm um risco superior a 70% ao longo da vida de</p><p>desenvolver doença renal do diabetes. Pacientes com</p><p>DM2 também parecem manifestar predisposição</p><p>hereditária a favor ou contra o desenvolvimento de</p><p>doença renal do diabetes.</p><p>No entanto, a doença renal do diabetes é,</p><p>provavelmente, poligênica e seus desenvolvimento e</p><p>progressão estão possivelmente relacionados à</p><p>herança de múltiplos polimorfismos com efeitos</p><p>variáveis. Por exemplo, os afro-americanos com o gene</p><p>da apolipoproteína-1 não exibem predisposição mais</p><p>alta para desenvolver doença renal do diabetes, mas o</p><p>processo é mais acelerado nesses pacientes. Além</p><p>disso, a ausência de doença renal do diabetes em</p><p>pacientes com mutações da glicoquinase pode ser mais</p><p>pronunciada do que poderia ser explicado apenas por</p><p>seus níveis de HbA1c relativamente mais baixos. Os</p><p>estudos também sugerem uma programação a longo</p><p>prazo ou um efeito de memória no desenvolvimento</p><p>da doença renal do diabetes, de modo que os pacientes</p><p>cujo DM1 era mal controlado no passado</p><p>desenvolverão nefropatia mais rápido, apesar do</p><p>controle glicêmico excelente subsequente. Esses</p><p>achados sugerem o possível papel da programação</p><p>epigenética – como para a expressão glomerular de</p><p>enzimas nas vias glicolítica, sorbitol, metilglioxal e</p><p>mitocondrial – em pacientes com DM1 que</p><p>desenvolvem doença renal do diabetes.3</p><p>MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS</p><p>História natural</p><p>Embora uma minoria de pacientes com doença renal</p><p>do diabetes tenha DM1, a história natural da doença é</p><p>mais bem exemplificada nesta população porque o</p><p>início do diabetes é mais claramente definido e</p><p>tipicamente ocorre em idade precoce o suficiente para</p><p>possibilitar acompanhamento a longo prazo. Além</p><p>disso, os pacientes com DM1 geralmente não</p><p>apresentam, inicialmente, comorbidades como</p><p>hipertensão arterial essencial, doença cardiovascular</p><p>aterosclerótica, obesidade e outras condições que</p><p>estão frequentemente associadas ao DM2 e que</p><p>podem produzir, independentemente, lesão renal</p><p>crônica. No entanto, a semelhança das evoluções para</p><p>doença renal do diabetes no DM1 e no DM2 é</p><p>exemplificada pelos índios Pima, que exibem forte</p><p>predisposição genética para o desenvolvimento de</p><p>DM2 até a quarta década de vida e nos quais a doença</p><p>renal do diabetes progride em um padrão semelhante</p><p>ao observado em pacientes com DM1.</p><p>A doença renal do diabetes progride em quatro</p><p>estágios relativamente distintos (Figura 115.1).</p><p>Estágio I</p><p>No estágio I, que se inicia logo após as manifestações</p><p>evidentes do DM, o fluxo sanguíneo renal e a TFG</p><p>aumentam em até 50% e os glomérulos e túbulos</p><p>renais sofrem hipertrofia em comparação com</p><p>indivíduos controle normais de idade e peso</p><p>correspondentes. Embora os pacientes com DM2</p><p>também tendam a apresentar TFG elevada durante o</p><p>início da doença, os aumentos da TFG geralmente não</p><p>são tão pronunciados quanto os observados com</p><p>diabetes melito insulinodependente (DMID). Nesta</p><p>fase, a macroalbuminúria (> 300 mg/24 h) não é</p><p>detectável, mas microalbuminúria transitória (30 a 300</p><p>mg/24 h) é ocasionalmente medida por</p><p>radioimunoensaio, ensaio imunossorvente ligado a</p><p>enzima (ELISA) ou fitas reagentes especiais,</p><p>especialmente quando induzida por estresse, esforço</p><p>físico, doença concomitante ou controle glicêmico</p><p>deficiente.4 Habitualmente os pacientes em estágios</p><p>iniciais de DM1 não apresentam hipertensão arterial,</p><p>mas 10 a 25% dos pacientes com DM2 apresentam</p><p>hipertensão arterial na avaliação inicial.</p><p>Estágio II</p><p>Aproximadamente 30% dos pacientes com DM1</p><p>progridem para o estágio 2, que é caracterizado por</p><p>microalbuminúria fixa após média de 10 anos de DM.</p><p>Embora a TFG permaneça elevada ou esteja dentro da</p><p>faixa normal neste estágio, os achados</p><p>histopatológicos renais se tornam anormais e</p><p>consistem em espessamento da membrana basal</p><p>glomerular (MBG) e da membrana basal tubular e</p><p>surgimento de expansão da matriz mesangial. A</p><p>microalbuminúria é mais provável em pacientes que</p><p>apresentam evidências de outros agravos</p><p>microvasculares, sobretudo retinopatia proliferativa. A</p><p>microalbuminúria é um sinal mais específico de doença</p><p>renal do diabetes do tipo 1 do que no DM2 em razão</p><p>da alta incidência de hipertensão arterial sistêmica,</p><p>que por si só pode levar à microalbuminúria.</p><p>Estágio III</p><p>A maioria dos pacientes que são observados</p><p>inicialmente com microalbuminúria fixa progride para</p><p>nefropatia fixa (estágio III) em 5 a 7 anos. Nesse</p><p>estágio, os pacientes apresentam proteinúria evidente</p><p>(> 500 mg de proteína total/24 h) e macroalbuminúria,</p><p>que são detectáveis com uma fita reagente de proteína</p><p>urinária de rotina. Com o início do estágio III, a TFG</p><p>estimada (TFGe) fica geralmente abaixo dos níveis</p><p>normais para a idade e continua diminuindo conforme</p><p>a doença progride. Os níveis de pressão arterial</p><p>começam a se elevar nos pacientes com DM1 e doença</p><p>renal do diabetes em estágio III. Em pacientes com</p><p>DM2, que frequentemente apresentam hipertensão</p><p>arterial preexistente, a pressão arterial comumente se</p><p>torna mais difícil de controlar.</p><p>A biopsia renal revela glomerulosclerose difusa ou</p><p>nodular (Kimmelstiel-Wilson). Embora a lesão de</p><p>Kimmelstiel-Wilson seja considerada patognomônica</p><p>das formas avançadas da doença renal do diabetes,</p><p>apenas cerca de 25% dos pacientes manifestam essa</p><p>lesão. Um padrão nodular de glomerulopatia que imita</p><p>lesões de Kimmelstiel-Wilson</p><p>também pode ser</p><p>encontrado na nefropatia da cadeia leve (ver Capítulo</p><p>178) e as descrições históricas de “doença renal do</p><p>diabetes sem hiperglicemia evidente” com base</p><p>apenas na microscopia óptica, na verdade, podem ter</p><p>representado a doença da cadeia leve. Lesões</p><p>glomerulares nodulares também podem ser</p><p>observadas na amiloidose (ver Capítulo 179) e na</p><p>glomerulonefrite membranoproliferativa do tipo II (ver</p><p>Capítulo 113).</p><p>Uma característica patognomônica adicional da</p><p>doença renal do diabetes é o achado de hialinose</p><p>arteriolar aferente e eferente, que pode ser distinguida</p><p>da lesão arteriolar aferente isolada da hipertensão</p><p>essencial. Na doença renal do diabetes evidente, as</p><p>alterações tubulares decorrentes da hipoxia tubular</p><p>podem mediar o declínio progressivo da função renal,5</p><p>e a fibrose tubulointersticial progressiva correlaciona-</p><p>se mais intimamente com o declínio da função renal.</p><p>Há redução da TFG para longe da faixa da normalidade,</p><p>mas o nível de creatinina sérica pode permanecer na</p><p>faixa normal.</p><p>Estágio IV</p><p>O estágio IV, ou fase avançada da doença renal do</p><p>diabetes, é caracterizado por declínio implacável da</p><p>função renal e progressão para DRET. Os pacientes</p><p>tipicamente manifestam proteinúria significativa ou na</p><p>faixa nefrótica (> 3,5 g/24 h) e hipertensão arterial</p><p>sistêmica, mas não há evidências de lesões</p><p>glomerulares inflamatórias (cilindros eritrocitários) ou</p><p>tubulointersticiais (leucócitos, cilindros leucocitários).</p><p>Os rins podem estar desproporcionalmente grandes</p><p>para o grau de insuficiência renal observado. No</p><p>entanto, um subconjunto de pacientes com DM2</p><p>desenvolve doença renal crônica sem proteinúria na</p><p>faixa nefrótica. Não está claro se essa diferença</p><p>representa uma distinção fundamental na</p><p>fisiopatologia das duas condições ou representa os</p><p>efeitos sinérgicos de outras lesões renais, como a</p><p>doença renal na hipertensão arterial.</p><p>Outras complicações renais</p><p>Pacientes com DM também apresentam um índice</p><p>mais alto de outras anormalidades renais e</p><p>geniturinárias. A acidose metabólica do tipo IV</p><p>(hiporreninêmica, hipoaldosteronêmica) (ver Capítulo</p><p>110) com hiperpotassemia é comumente encontrada</p><p>em pacientes com DM e insuficiência renal leve a</p><p>moderada. Esses pacientes devem ser monitorados</p><p>cuidadosamente quanto ao desenvolvimento de</p><p>hiperpotassemia grave (ver Capítulo 109) em resposta</p><p>à depleção volêmica ou após o início de medicamentos</p><p>que interfiram no sistema renina-angiotensina, como</p><p>IECA, bloqueadores do receptor da angiotensina II</p><p>(BRAs), betabloqueadores adrenérgicos, anti-</p><p>inflamatórios não esteroides não seletivos e seletivos</p><p>da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) e heparina, bem como</p><p>diuréticos poupadores de potássio.</p><p>Pacientes com DM apresentam uma incidência mais</p><p>alta de infecções bacterianas e fúngicas do sistema</p><p>geniturinário (ver Capítulo 268). Além de infecções</p><p>oriundas do segmento inferior do sistema urinário, eles</p><p>correm um risco maior de desenvolver pielonefrite e</p><p>formação de abscesso intrarrenal e perinéfrico (ver</p><p>Capítulo 268).</p><p>A estenose unilateral ou bilateral da artéria renal (ver</p><p>Capítulo 116) ocorre com mais frequência na</p><p>população com DM2 do que em indivíduos não</p><p>diabéticos de mesma idade e deve ser considerada se</p><p>um paciente diabético tiver hipertensão arterial</p><p>intratável ou apresentar elevação progressiva do nível</p><p>sérico de creatinina imediatamente após o início da</p><p>terapia com um IECA ou BRA. Outras causas de</p><p>deterioração aguda da função renal incluem necrose</p><p>papilar com obstrução ureteral decorrente de</p><p>descamação de uma papila, uropatia obstrutiva</p><p>causada por disfunção da bexiga como resultado de</p><p>neuropatia autônoma e necrose tubular aguda (NTA)</p><p>induzida por meio de contraste (ver Capítulo 112).</p><p>Além disso, azotemia pré-renal ou NTA podem se</p><p>desenvolver em pacientes diabéticos como resultado</p><p>de insuficiência cardíaca ou depleção de volume em</p><p>decorrência de vômitos induzidos por gastroparesia</p><p>(ver Capítulo 216) ou diarreia por neuropatia</p><p>autônoma.</p><p>DIAGNÓSTICO</p><p>O diagnóstico de doença renal do diabetes franca é</p><p>realizado a partir de três critérios principais: ocorrência</p><p>de proteinúria durante um período de tempo</p><p>apropriado, ocorrência de retinopatia (90 a 95% no</p><p>DM1 e 60 a 65% no DM2) e ausência de outras causas</p><p>de síndrome nefrótica ou insuficiência renal.6 Para</p><p>pacientes com DM1 que desenvolvem doença renal do</p><p>diabetes, observa-se proteinúria significativa entre 11</p><p>e 23 anos após o início do DM. Embora a</p><p>microalbuminúria nem sempre progrida para</p><p>proteinúria franca nesses pacientes, ela sempre</p><p>precede a proteinúria franca quando ocorre essa</p><p>evolução. Portanto, a American Diabetes Association</p><p>(ADA) recomenda o rastreamento de todos os</p><p>pacientes com DM1 para microalbuminúria 5 anos</p><p>após o diagnóstico e anualmente a partir de então.</p><p>Frequentemente, é mais difícil avaliar com certeza o</p><p>momento de início do diabetes em pacientes com</p><p>DM2. Por esse motivo, a ADA recomenda o</p><p>rastreamento de microalbuminúria no momento do</p><p>diagnóstico e anualmente a partir de então.</p><p>PREVENÇÃO E TRATAMENTO</p><p>Controle glicêmico</p><p>O controle glicêmico diminui significativamente a</p><p>incidência de doença renal em pacientes com DM1</p><p>durante pelo menos 20 ou mais anos, mas não elimina</p><p>completamente o risco (Figura 115.2).7 No entanto,</p><p>um controle glicêmico rígido para reduzir a HbA1c para</p><p>um valor-alvo de 6,5% ou menos em pacientes com</p><p>DM2 não reduz o risco de doença renal do diabetes em</p><p>comparação com a terapia padrão com meta de 7 a</p><p>7,9%.A1</p><p>O tratamento da nefropatia diabética no DM2 foi</p><p>revolucionada pelo advento dos agentes inibidores do</p><p>cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT 2), que</p><p>reduzem os níveis de glicose sem provocar</p><p>hipoglicemia.7b Em múltiplos estudos, o tratamento</p><p>com canagliflozina (dose inicial of 100 uma vez ao dia,</p><p>aumentando para 300 mg a partir da 13ª semana),</p><p>A2,A2b,8 empagliflozina (10 ou 25 mg uma vez ao dia),</p><p>A2c,A2d,A2e sotagliflozina (200 a 400mg uma vez ao</p><p>dia), A2f ou dapagliflozina (10 mg uma vez ao dia) A2g-</p><p>A2i reduziu os eventos cardiovasculares, inclusive a</p><p>evolução da doença renal, em pacientes com DM2</p><p>(Capítulo 216) A2j (Figura 115-2A).8b,8c Além da</p><p>glicosúria, esses inibidores reduzem a pressão</p><p>intraglomerular via feedback tubuloglomerular,</p><p>promovem diurese osmótica e natriurese, e reduzem a</p><p>pressão arterial.</p><p>Uma abordagem alternativa consiste na administração</p><p>subcutânea de um dos análogos do receptor 1</p><p>glucagon-símile (GLP-1): liraglutida (1,2 ou 1,8 mg uma</p><p>vez ao dia, acrescida a insulins basal), A3,A4</p><p>semaglutida (dose inicial de 0,25 mg durante 4</p><p>semanas, com aumento posterior para 0,5 mg durante</p><p>4 semanas até atingir uma dose de manutenção de 0,5</p><p>mg ou 1,0 mg), A5 ou dulaglutida (1,5 mg</p><p>semanalmente), A5b que também consegue alentecer</p><p>a evolução da nefropatia diabética e reduzir os eventos</p><p>cardiovasculares no DM2, entretanto, esses agentes</p><p>também podem induzir hipoglicemia.</p><p>Níveis elevados de pressão arterial constituem um</p><p>fator de risco importante na progressão da nefropatia</p><p>diabética e, outrora, acreditava-se que as metas</p><p>pressóricas deveriam ser mais baixas do que as da</p><p>população geral. Todavia, estudos recentes mostraram</p><p>efeitos deletérios de níveis pressóricos baixos com</p><p>pacientes com nefropatia diabética e passou a ser</p><p>defendido um controle mais moderado com pressão</p><p>arterial sistólica (PAS) de 130 a 140 mm Hg. A6 A</p><p>restrição dietética de sódio, para um alvo de menos de</p><p>2 g de sódio ao dia, consegue promover redução clínica</p><p>e estatisticamente significativa dos níveis de pressão</p><p>arterial.A7</p><p>Nas formas latente (estágio II) e franca (estágio III) da</p><p>doença renal do diabetes, a função renal diminui. Com</p><p>o declínio da função renal, os agentes hipoglicemiantes</p><p>orais tornam-se contraindicados. Em razão do risco</p><p>aumentado de hipoglicemia prolongada, o uso de</p><p>sulfonilureias é contraindicado em pacientes com</p><p>doença renal crônica em estágio 3b ou pior (p. ex., TFG</p><p>estimada < 45). Em razão do risco</p><p>de 31 resíduos da</p><p>proinsulina gera o peptídeo C com as cadeias A (21</p><p>aminoácidos) e B (30 aminoácidos) da insulina, que</p><p>estão conectadas por ligações dissulfeto. A molécula</p><p>madura de insulina e o peptídeo C são armazenados</p><p>juntos e cossecretados pelos grânulos secretores das</p><p>células beta. Como o peptídeo C é depurado mais</p><p>lentamente do que a insulina, constitui um marcador</p><p>útil da secreção de insulina e possibilita a discriminação</p><p>das fontes endógenas e exógenas de insulina na</p><p>avaliação da hipoglicemia (Caps. 399 e 80). Foram</p><p>observados níveis séricos elevados de proinsulina no</p><p>DM tipo 1 e tipo 2, e acredita-se que possam indicar</p><p>uma disfunção das células beta. As células beta</p><p>pancreáticas cossecretam o peptídeo amiloide das</p><p>ilhotas (IAPP, de islet amyloid polypeptide) ou amilina,</p><p>um polipeptídeo com 37 aminoácidos, em conjunto</p><p>com a insulina. O papel do IAPP na fisiologia normal</p><p>não está totalmente definido, porém constitui o</p><p>principal componente das fibrilas amiloides</p><p>encontradas nas ilhotas de pacientes com diabetes tipo</p><p>2, e um análogo é utilizado ocasionalmente no</p><p>tratamento do DM tipo 1 e tipo 2. A insulina humana é</p><p>produzida pela tecnologia do DNA recombinante;</p><p>modificações estruturais em um ou mais resíduos de</p><p>aminoácidos modificam as características físicas e</p><p>farmacológicas da insulina (Cap. 397).</p><p>SECREÇÃO DE INSULINA</p><p>A glicose é o principal regulador da secreção de insulina</p><p>pelas células beta pancreáticas; porém, os</p><p>aminoácidos, as cetonas, vários nutrientes, os</p><p>peptídeos gastrintestinais e os neurotransmissores</p><p>também influenciam a secreção de insulina. Os níveis</p><p>de glicose > 3,9 mmol/L (70 mg/dL) estimulam a síntese</p><p>de insulina, principalmente por acelerarem a tradução</p><p>e o processamento das proteínas. A estimulação da</p><p>secreção de insulina pela glicose começa com seu</p><p>transporte para dentro da célula beta por um</p><p>transportador facilitador de glicose (Fig. 396-5). A</p><p>fosforilação da glicose pela glicocinase é a etapa</p><p>limitante do ritmo que controla a secreção de insulina</p><p>regulada pela glicose. O metabolismo adicional da</p><p>glicose-6-fosfato pela glicólise gera trifosfato de</p><p>adenosina (ATP), que inibe a atividade de um canal de</p><p>K+ sensível ao ATP. Esse canal consiste em duas</p><p>proteínas separadas: uma é o sítio de ligação para</p><p>certos hipoglicemiantes orais (p. ex., sulfonilureias,</p><p>meglitinidas); a outra é uma proteína que retifica</p><p>internamente o canal de K+ (Kir6.2). A inibição desse</p><p>canal de K+ induz a despolarização das membranas das</p><p>células beta, o que abre os canais de cálcio</p><p>dependentes de voltagem (dando origem a um influxo</p><p>de cálcio) e estimula a secreção de insulina. Os perfis</p><p>secretores da insulina revelam um padrão pulsátil de</p><p>liberação hormonal, em que ocorrem pequenos pulsos</p><p>secretores aproximadamente a cada 10 min,</p><p>sobrepondo-se a oscilações de maior amplitude de</p><p>cerca de 80 a 150 min. Diversas vias metabólicas</p><p>internas da célula beta, bem como estímulos</p><p>hormonais externos, amplificam a secreção de insulina</p><p>estimulada pela glicose. O peptídeo semelhante ao</p><p>glucagon 1 (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico</p><p>dependente de glicose (GIP) são incretinas, que se</p><p>ligam a receptores específicos na célula beta para</p><p>estimular a secreção de insulina por meio da produção</p><p>de AMP cíclico; todavia, esse efeito só é observado</p><p>quando o nível de glicemia está acima do nível de</p><p>jejum. Os hormônios incretínicos também suprimem a</p><p>produção e a secreção de glucagon. Os análogos da</p><p>incretina ou os agentes farmacológicos que prolongam</p><p>a atividade do GLP-1 endógeno são usados</p><p>terapeuticamente no DM tipo 2. Classicamente,</p><p>acreditava-se que a liberação de GLP-1 ocorria apenas</p><p>a partir das células L neuroendócrinas do trato</p><p>gastrintestinal após a ingestão de alimento.</p><p>Entretanto, estudos pré-clínicos recentes sugerem que</p><p>a produção de GLP-1 dentro das ilhotas pelas células</p><p>alfa pode desempenhar um papel na regulação da</p><p>secreção de insulina.</p><p>AÇÃO DA INSULINA</p><p>Depois que a insulina é secretada e lançada no sistema</p><p>portal venoso, cerca de 50% dela é removida e</p><p>degradada pelo fígado. A insulina que não é extraída</p><p>penetra na circulação sistêmica, onde se liga aos</p><p>receptores nos sítios-alvo. A ligação da insulina a seu</p><p>receptor estimula a atividade intrínseca da tirosina-</p><p>cinase, levando à autofosforilação do receptor e ao</p><p>recrutamento de moléculas sinalizadoras</p><p>intracelulares, como os substratos do receptor de</p><p>insulina (IRSs). Os IRSs e as outras proteínas</p><p>adaptadoras iniciam uma complexa cascata de reações</p><p>de fosforilação e de desfosforilação, resultando nos</p><p>efeitos metabólicos e mitogênicos generalizados da</p><p>insulina. Como exemplo, a ativação da via</p><p>fosfatidilinositol-3’-cinase (PI-3-cinase) estimula a</p><p>translocação de um transportador facilitador da glicose</p><p>(p. ex., GLUT4) para a superfície celular, um evento que</p><p>é de primordial importância para a captação da glicose</p><p>pelo músculo esquelético e pela gordura. A ativação de</p><p>outras vias sinalizadoras do receptor de insulina induz</p><p>a síntese de glicogênio, a síntese de proteínas, a</p><p>lipogênese e a regulação de vários genes nas células</p><p>que respondem à insulina.</p><p>PATOGÊNESE</p><p>DM TIPO 1</p><p>O DM tipo 1 resulta de interações de fatores genéticos,</p><p>ambientais e imunológicos que acabam acarretando a</p><p>destruição das células beta pancreáticas, assim como</p><p>uma deficiência de insulina. O DM tipo 1 pode surgir</p><p>em qualquer idade, porém desenvolve-se mais</p><p>comumente antes dos 20 anos de idade. A maioria dos</p><p>indivíduos com DM tipo 1 tem evidência de</p><p>autoimunidade dirigida contra as ilhotas pancreáticas.</p><p>Alguns indivíduos que possuem o fenótipo clínico do</p><p>DM tipo 1 carecem de marcadores imunológicos</p><p>indicativos de um processo autoimune envolvendo as</p><p>células beta e os marcadores genéticos do diabetes</p><p>tipo 1. Acredita-se que esses indivíduos desenvolvam</p><p>uma deficiência de insulina por mecanismos não</p><p>imunes desconhecidos e possam ser propensos à</p><p>cetose; muitos são de ascendência negra ou asiática. O</p><p>declínio temporal da função e da massa de células beta</p><p>que precede o desenvolvimento do DM tipo 1 é</p><p>mostrado esquematicamente na Figura 396-6. Nos</p><p>indivíduos suscetíveis, acredita-se que o processo</p><p>autoimune seja desencadeado por um estímulo</p><p>infeccioso ou ambiental. Na maioria dos pacientes,</p><p>autoanticorpos contra antígenos de células beta</p><p>aparecem depois desse evento desencadeante,</p><p>seguidos de perda progressiva da secreção de insulina.</p><p>A taxa de declínio da função das células beta varia</p><p>amplamente entre os indivíduos, e alguns pacientes</p><p>progridem rapidamente para o diabetes clínico,</p><p>enquanto outros têm uma evolução mais lenta para o</p><p>diabetes ao longo de um período de vários anos. As</p><p>características do diabetes só se tornam evidentes</p><p>após a ocorrência de uma perda limiar da secreção de</p><p>insulina e da massa de células beta. Estudos de</p><p>necrópsia sugerem que o grau de perda da massa de</p><p>células beta é variável por ocasião da apresentação da</p><p>doença, mas pode alcançar 70 a 80%. Nesse ponto,</p><p>existem células beta funcionantes residuais, porém o</p><p>seu número e qualidade são insuficientes para manter</p><p>a tolerância à glicose. Os eventos que induzem a</p><p>transição da intolerância à glicose para o diabetes</p><p>franco estão associados, com frequência, a maiores</p><p>demandas de insulina, como poderia ocorrer durante</p><p>infecções ou na puberdade. Após a manifestação</p><p>clínica inicial do DM tipo 1, pode seguir-se uma fase de</p><p>“lua de mel”, durante a qual o controle glicêmico é</p><p>conseguido com doses moderadas de insulina ou,</p><p>raramente, a insulina não é necessária. Entretanto,</p><p>essa fase transitória de produção endógena de insulina</p><p>pelas células beta residuais desaparece, e o indivíduo</p><p>torna-se deficiente em insulina. Muitos indivíduos com</p><p>DM tipo 1 de longa duração produzem uma pequena</p><p>quantidade de insulina (refletida pela produção de</p><p>peptídeo C), enquanto outros com 50 anos de DM tipo</p><p>1 apresentam células positivas para insulina no</p><p>pâncreas à necrópsia.</p><p>Considerações</p><p>potencialmente</p><p>aumentado de acidose láctica com a terapia com</p><p>metformina em pacientes com insuficiência renal,</p><p>atualmente, as diretrizes de tratamento recomendam</p><p>que não seja prescrita para pacientes com creatinina</p><p>sérica maior que 1,7, embora esta recomendação</p><p>esteja sujeita a alterações no futuro. Além disso, à</p><p>medida que a TFG diminui, as necessidades de insulina</p><p>podem diminuir em decorrência da redução da</p><p>degradação e depuração da insulina pelo rim em</p><p>processo de falência (ver Capítulo 216).</p><p>Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose</p><p>conseguem alentecer a evolução da doença renal</p><p>crônica (DRC ), independentemente de os pacientes</p><p>terem ou não diabetes melito do tipo 2 (DM2). Por</p><p>exemplo, nos pacientes com TFG entre 25 e 75</p><p>mL/min/1,73 m2 (geralmente DRC no estágio 2 ou 3).</p><p>Dapagliflozina (10 mg/dia) consegue reduzir a perda</p><p>progressiva da função renal e a morte death, seja a</p><p>causa DM2 ou não. A8c,A8d Da modo semelhante,</p><p>empagliflozina (10 mg uma vez ao dia) consegue</p><p>alentecer a progressão da doença renal nos pacientes</p><p>com insuficiência cardíaca. A8e Sotagliflozina (200 a</p><p>400 mg/dia) é outra opção. A8f O efeito hemodinâmico</p><p>favorável dos inibidores do cotransportador de sódio-</p><p>glicose, independentemente de seus efeitos</p><p>hipoglicemiantes, protegeriam a função renal ao</p><p>reduzir a pressão intraglomerular. Nos pacientes com</p><p>DM2, a finerenona, um antagonista seletivo não</p><p>esteroide de mineralocorticoide (10 a 20 mg/ dia</p><p>conforme tolerado por nível sérico de potássio ≤ 4,8</p><p>mmol/L) que foi aprovado pela FDA em julho de 2021,</p><p>também consegue reduzir o risco de perda progressiva</p><p>da função renal e os eventos cardiovasculares.</p><p>Os medicamentos que interferem no sistema renina-</p><p>angiotensina, sejam IECA ou BRA, são os agentes</p><p>preferidos, com os antagonistas dos canais de cálcio</p><p>como terapia de segunda linha.A8 No entanto, a</p><p>terapia combinada usando um IECA e um BRA é</p><p>contraindicada em razão do aumento dos efeitos</p><p>colaterais. A metanálise de estudos publicados sugere</p><p>que a adição de um antagonista mineralocorticoide a</p><p>um IECA ou BRA pode diminuir ainda mais a proteinúria</p><p>e aumentar a redução da pressão arterial, mas com</p><p>risco aumentado de hiperpotassemia.A9</p><p>Em decorrência da alta prevalência de ATR do tipo IV</p><p>(ver Capítulo 110) e estenose da artéria renal (ver</p><p>Capítulo 116) associada à doença renal do diabetes, os</p><p>pacientes tratados com IECA ou BRA devem ter seus</p><p>níveis séricos de potássio e creatinina monitorados</p><p>atentamente na primeira semana após o início da</p><p>terapia. Se o controle da pressão arterial não for</p><p>alcançado com esses agentes, diuréticos e outros</p><p>agentes anti-hipertensivos, incluindo</p><p>betabloqueadores cardiosseletivos, bloqueadores alfa</p><p>e bloqueadores dos canais de cálcio não di-</p><p>hidropiridínicos, podem ser adicionados (ver Capítulo</p><p>70).A10 Bloqueadores dos canais de cálcio di-</p><p>hidropiridínicos induzem dilatação arteriolar aferente</p><p>seletiva e podem aumentar a pressão capilar</p><p>intraglomerular; portanto, geralmente são reservados</p><p>para pacientes cuja pressão arterial não seja</p><p>controlada por outros agentes.</p><p>Outros agentes</p><p>A atrasentana, um antagonista seletivo do receptor da</p><p>endotelina A (0,75 mg/dia VO), reduz a albuminúria e</p><p>pode reduzir o risco de eventos renais adversos em</p><p>pacientes com diabetes e doença renal crônica.A10b O</p><p>tratamento da hiperuricemia não alentece a evolução</p><p>da nefropatia diabética. A10c</p><p>Medidas gerais</p><p>Como a morbidade e a mortalidade por doenças</p><p>cardiovasculares aumentam significativamente em</p><p>pacientes com doença renal do diabetes, os médicos</p><p>devem encorajar o abandono do tabagismo (ver</p><p>Capítulo 29) e prescrever estatinas para pacientes com</p><p>hiperlipidemia (ver Capítulo 195). A restrição sensata</p><p>da proteína dietética para 0,8 g/kg de peso corporal</p><p>ideal por dia é recomendada pela ADA. Embora</p><p>restrição adicional de proteína na dieta possa retardar</p><p>a progressão da nefropatia diabética, as considerações</p><p>de tais restrições devem ser equilibradas em relação às</p><p>necessidades nutricionais de cada paciente.</p><p>Terapia de substituição renal</p><p>Mais de 80% dos pacientes com doença renal do</p><p>diabetes em estágio terminal recebem diálise como</p><p>modalidade de terapia de substituição renal (ver</p><p>Capítulo 122), com cerca de 5 vezes mais em</p><p>hemodiálise em comparação com a diálise peritoneal</p><p>(ver Capítulo 122). Em razão das doenças</p><p>cardiovasculares, cerebrovasculares e vasculares</p><p>periféricas associadas, bem como do risco aumentado</p><p>de infecção, a taxa de mortalidade de pacientes</p><p>diabéticos que recebem qualquer tipo de diálise é 1,5</p><p>a 2,0 vezes maior do que em pacientes não diabéticos,</p><p>correspondendo a uma taxa de sobrevida em 5 anos</p><p>inferior a 20% em pacientes diabéticos em diálise de</p><p>manutenção. Os desfechos são piores em pacientes</p><p>cujos níveis de HbA1c estão acima de 8,5%.</p><p>Em geral, o manejo de um paciente diabético que</p><p>esteja se aproximando da DRET é semelhante ao de um</p><p>paciente não diabético (ver Capítulo 121). Os pacientes</p><p>em estágio III devem estar sob os cuidados de um</p><p>nefrologista e o planejamento deve ser iniciado para a</p><p>modalidade de diálise. Embora a diálise geralmente</p><p>seja iniciada quando a TFG cai para menos de 10</p><p>mℓ/min, o início mais precoce da diálise às vezes é</p><p>necessário em pacientes diabéticos com hipertensão</p><p>arterial dependente de volume ou hiperpotassemia</p><p>que não possam ser controlados sem terapia de</p><p>substituição renal. Uremia e gastroparesia também</p><p>podem causar desnutrição ou vômitos recorrentes</p><p>incontroláveis.</p><p>Aproximadamente 25% dos transplantes renais</p><p>realizados nos EUA são realizados em pacientes</p><p>diabéticos (mais de 90% deles têm DM1) em razão de</p><p>sua idade mais jovem e menores graus de comorbidade</p><p>macrovascular. A sobrevida a longo prazo e a qualidade</p><p>de vida geralmente são superiores após o transplante</p><p>em comparação com a diálise crônica. No entanto, as</p><p>outras complicações microvasculares (retinopatia,</p><p>neuropatia) não melhoram apenas com o transplante</p><p>renal. O transplante de pâncreas e de rim-pâncreas</p><p>combinado consegue melhorar significativamente a</p><p>qualidade de vida de pacientes com nefropatia</p><p>diabética, melhorando a neuropatia autônoma,</p><p>retardando ou possivelmente corrigindo a retinopatia</p><p>e evitando as complicações potenciais da</p><p>administração de insulina. No entanto, todas as opções</p><p>de transplante permanecem limitadas pela</p><p>disponibilidade de órgãos.</p><p>genéticas A suscetibilidade ao DM tipo</p><p>1 envolve múltiplos genes. A concordância do DM tipo</p><p>1 em gêmeos idênticos varia entre 40 e 60%, indicando</p><p>que fatores modificadores adicionais provavelmente</p><p>participam para determinar se o diabetes irá se</p><p>instalar. O principal gene de suscetibilidade ao DM tipo</p><p>1 fica localizado na região HLA no cromossomo 6. Os</p><p>polimorfismos no complexo HLA são responsáveis por</p><p>40 a 50% do risco genético para o surgimento de DM</p><p>tipo 1. Essa região contém genes que codificam as</p><p>moléculas do complexo de histocompatibilidade</p><p>principal (MHC) de classe II, que apresentam o</p><p>antígeno às células T auxiliares (helper) e, dessa forma,</p><p>participam do desencadeamento da resposta imune</p><p>(Cap. 343). A capacidade das moléculas do MHC de</p><p>classe II de apresentarem o antígeno depende da</p><p>composição de aminoácidos de seus sítios para a</p><p>fixação do antígeno. As substituições de aminoácidos</p><p>podem influenciar a especificidade da resposta imune</p><p>por alterarem a afinidade de fixação de diferentes</p><p>antígenos para as moléculas de classe II.</p><p>A maioria dos indivíduos com DM tipo 1 possui o</p><p>haplótipo HLA DR3 e/ou DR4. Os aperfeiçoamentos na</p><p>genotipagem dos loci HLA mostraram que os</p><p>haplótipos DQA1*0301, DQB1*0302 e DQB1*0201</p><p>estão mais fortemente associados ao DM tipo 1. Esses</p><p>haplótipos estão presentes em 40% das crianças com</p><p>DM tipo 1, em comparação com 2% da população</p><p>norte-americana normal. No entanto, a maioria dos</p><p>indivíduos com haplótipos predisponentes não</p><p>desenvolve diabetes.</p><p>Além das associações do MHC da classe II, estudos de</p><p>associação do genoma identificaram pelo menos 20</p><p>loci genéticos adicionais, que contribuem para a</p><p>suscetibilidade ao DM tipo 1 (i.e., polimorfismos na</p><p>região promotora do gene da insulina, gene CTLA-4,</p><p>receptor de interleucina 2 e PTPN22, etc.). Entre</p><p>coortes recentes de indivíduos com diabetes tipo 1 de</p><p>início recente, observa-se uma representação</p><p>diminuída dos alelos HLA de maior risco e penetrância</p><p>crescente da doença nos genótipos classicamente</p><p>associados a um menor risco. Existem também genes</p><p>que conferem proteção contra o surgimento da</p><p>doença. O haplótipo DQA1*0102, DQB1*0602 é</p><p>extremamente raro em indivíduos com DM tipo 1 (<</p><p>1%) e parece proporcionar uma proteção contra o DM</p><p>tipo 1.</p><p>Embora o risco de desenvolver DM tipo 2 seja 10 vezes</p><p>maior em parentes de indivíduos com a doença, o risco</p><p>é relativamente baixo: 3 a 4% se o genitor tiver DM tipo</p><p>1 e 5 a 15% em um irmão (dependendo dos haplótipos</p><p>HLA compartilhados). Consequentemente, a maioria</p><p>dos indivíduos com DM tipo 1 (75%) não tem um</p><p>parente de primeiro grau com esse distúrbio.</p><p>Fisiopatologia Embora outros tipos de células das</p><p>ilhotas (células alfa [produtoras de glucagon], células</p><p>delta [produtoras de somatostatina] ou células PP</p><p>[produtoras do polipeptídeo pancreático]) sejam</p><p>funcional e embriologicamente semelhantes às células</p><p>beta, são poupadas da destruição autoimune.</p><p>Entretanto, padrões alterados de secreção hormonal</p><p>por esses outros tipos de células no DM tipo 1</p><p>provavelmente contribuem para a instabilidade</p><p>metabólica. A disfunção das células alfa reflete-se por</p><p>hiperglucagonemia em jejum, hiperglucagonemia no</p><p>estado pós-prandial e comprometimento da resposta</p><p>do glucagon à hipoglicemia. Do ponto de vista</p><p>patológico, as ilhotas pancreáticas apresentam</p><p>infiltração modesta de linfócitos (um processo</p><p>denominado insulite). Após a destruição das células</p><p>beta, acredita-se que o processo inflamatório diminua,</p><p>e as ilhotas se tornam atróficas. Estudos do processo</p><p>autoimune em seres humanos e em modelos animais</p><p>de DM tipo 1 (camundongo NOD e rato BB)</p><p>identificaram as seguintes anormalidades nos ramos</p><p>humoral e celular do sistema imune: (1) autoanticorpos</p><p>contra células das ilhotas; (2) linfócitos ativados nas</p><p>ilhotas, nos linfonodos peripancreáticos e na circulação</p><p>sistêmica; (3) linfócitos T que proliferam quando</p><p>estimulados por proteínas das ilhotas e (4) liberação de</p><p>citocinas dentro da insulite. As células beta parecem</p><p>ser particularmente suscetíveis ao efeito tóxico de</p><p>algumas citocinas (fator de necrose tumoral α [TNF-α],</p><p>γ-interferona e interleucina 1 [IL-1]). Os mecanismos</p><p>precisos da morte das células beta são desconhecidos,</p><p>mas podem envolver a formação de metabólitos do</p><p>óxido nítrico, apoptose e citotoxicidade direta da célula</p><p>T CD8+. A destruição das ilhotas é mediada por</p><p>linfócitos T, e não pelos autoanticorpos dirigidos contra</p><p>células das ilhotas, pois esses anticorpos, em geral, não</p><p>reagem com a superfície celular das células das ilhotas</p><p>e não são capazes de transferir o DM para os animais.</p><p>Os esforços para suprimir o processo autoimune por</p><p>ocasião do diagnóstico de diabetes têm sido, em</p><p>grande parte, ineficazes ou apenas temporariamente</p><p>efetivos para diminuir a velocidade de destruição das</p><p>células beta. Por esse motivo, dá-se maior ênfase</p><p>atualmente às intervenções mais precoces na evolução</p><p>da doença (i.e., durante os estágios 1 e 2 da doença;</p><p>Fig. 396-6).</p><p>As moléculas das ilhotas pancreáticas que funcionam</p><p>como alvo para o processo autoimune incluem</p><p>insulina, descarboxilase do ácido glutâmico (GAD, a</p><p>enzima biossintética para o neurotransmissor GABA),</p><p>ICA-512/IA-2 (homologia com tirosina-fosfatases) e um</p><p>transportador de zinco específico da célula beta (ZnT-</p><p>8). A maioria dos autoantígenos não é específica da</p><p>célula beta, o que levanta a questão de como essas</p><p>células são seletivamente destruídas. As teorias atuais</p><p>apontam para o início de um processo autoimune</p><p>dirigido para uma única molécula da célula beta, que a</p><p>seguir se propaga para outras moléculas das ilhotas à</p><p>medida que o processo imune destrói as células beta e</p><p>cria uma série de autoantígenos secundários. As vias e</p><p>processos de estresse que surgem na célula beta</p><p>podem exacerbar a autoimunidade por meio do</p><p>desenvolvimento de proteínas modificadas ou</p><p>“neoantígenos”, que atuam como alvos imunes</p><p>adicionais.</p><p>Marcadores imunológicos Os autoanticorpos contra as</p><p>células das ilhotas (ICAs) são uma combinação de</p><p>diferentes anticorpos dirigidos contra moléculas das</p><p>ilhotas pancreáticas, como GAD, insulina, IA-2/ICA-512</p><p>e ZnT-8, e funcionam como marcadores do processo</p><p>autoimune do DM tipo 1. Dispõe-se no comércio de</p><p>ensaios para autoanticorpos contra GAD-65. Os testes</p><p>para ICAs podem ser úteis na classificação do DM tipo</p><p>1 como realmente tipo 1 e na identificação dos</p><p>indivíduos que não são diabéticos e que correm risco</p><p>de vir a desenvolver DM tipo 1. Os ICAs estão presentes</p><p>na maioria dos indivíduos (> 85%) diagnosticados com</p><p>DM tipo 1 de início recente, em uma minoria</p><p>significativa de indivíduos com DM tipo 2</p><p>diagnosticados recentemente (5-10%) e</p><p>ocasionalmente em indivíduos com DMG (< 5%). Os</p><p>ICAs estão presentes em 3 a 4% dos parentes de</p><p>primeiro grau dos indivíduos com DM tipo 1. Em</p><p>combinação com a secreção prejudicada de insulina</p><p>após o teste de tolerância à glicose IV, eles permitem</p><p>prever um risco superior a 50% de desenvolver DM tipo</p><p>1 em 5 anos. Números crescentes de autoanticorpos</p><p>estão associados a um risco aumentado de</p><p>desenvolvimento de diabetes. Em crianças com</p><p>múltiplos autoanticorpos, cerca de 70%</p><p>desenvolveram DM tipo 1 depois de 10 anos de</p><p>acompanhamento, enquanto 80% desenvolveram</p><p>diabetes depois de 15 anos de acompanhamento.</p><p>Atualmente, a mensuração dos ICAs em indivíduos que</p><p>não são diabéticos constitui um instrumento de</p><p>pesquisa, pois nenhum tratamento foi aprovado para</p><p>prevenir a ocorrência ou a progressão para DM tipo 1.</p><p>Fatores ambientais Foram propostos inúmeros</p><p>eventos ambientais como desencadeantes do processo</p><p>autoimune em indivíduos geneticamente suscetíveis;</p><p>contudo, nenhum deles foi associado de maneira</p><p>conclusiva ao diabetes. A identificação de um</p><p>desencadeante ambiental tem sido difícil, pois o</p><p>evento pode preceder o início do DM em vários anos</p><p>(Fig. 396-6). Os supostos fatores ambientais</p><p>desencadeantes incluem vírus (Coxsackie, rubéola,</p><p>enterovírus de</p><p>modo mais proeminente), proteínas do</p><p>leite de vaca, compostos de nitrosureia, deficiência de</p><p>vitamina D e toxinas ambientais. Há um interesse</p><p>crescente no microbioma e diabetes tipo 1 (Cap. 459).</p><p>Prevenção do DM tipo 1 Várias intervenções evitaram</p><p>a ocorrência de diabetes em modelos animais, porém</p><p>um número relativamente pequeno de intervenções</p><p>foi testado em seres humanos nos estágios 1 e 2 do DM</p><p>tipo 1. Por exemplo, o Diabetes Prevention Trial – Type</p><p>1 concluiu que a administração de insulina (por via</p><p>intravenosa [IV] ou oral [VO]) a indivíduos que correm</p><p>risco de desenvolver DM tipo 1 não impediu sua</p><p>ocorrência. Entretanto, trata-se de uma área de</p><p>investigação clínica ativa, com vários ensaios clínicos</p><p>avaliando intervenções direcionadas para diferentes</p><p>aspectos da resposta imune no estágio inicial do DM</p><p>tipo 1.</p><p>ABORDAGEM AO PACIENTE</p><p>Diabetes melito</p><p>Uma vez estabelecido o diagnóstico de DM, a atenção</p><p>deve ser focada nos sintomas relacionados com o</p><p>diabetes (agudos e crônicos) e na classificação do tipo</p><p>de diabetes. O DM e suas complicações produzem uma</p><p>ampla variedade de sinais e sintomas; aqueles</p><p>secundários à hiperglicemia aguda podem ocorrer em</p><p>qualquer estágio da doença, enquanto aqueles</p><p>relacionados com hiperglicemia crônica começam a</p><p>aparecer durante a segunda década de hiperglicemia</p><p>(Cap. 398). Devido à longa demora no reconhecimento</p><p>clínico, os indivíduos com DM tipo 2 previamente não</p><p>detectado podem apresentar complicações crônicas do</p><p>DM por ocasião do diagnóstico. A anamnese e o exame</p><p>físico devem avaliar os sinais ou sintomas de</p><p>hiperglicemia aguda e investigar complicações</p><p>microvasculares e macrovasculares crônicas e</p><p>condições associadas ao DM (Cap. 398).</p><p> ANAMNESE</p><p>Deve-se obter uma história médica completa, com</p><p>ênfase especial nos aspectos relevantes do DM, como</p><p>peso atual, bem como quaisquer alterações recentes</p><p>no peso, história familiar de DM e suas complicações,</p><p>história do sono, fatores de risco para doença</p><p>cardiovascular, exercício, tabagismo, história de</p><p>doença pancreática e consumo de etanol. Os sintomas</p><p>de hiperglicemia incluem poliúria, polidipsia, perda de</p><p>peso, fadiga, fraqueza, visão turva, infecções</p><p>superficiais frequentes (vaginite, infecções fúngicas da</p><p>pele) e cicatrização lenta das lesões cutâneas após</p><p>pequenos traumatismos. As perturbações metabólicas</p><p>estão relacionadas principalmente com a hiperglicemia</p><p>(diurese osmótica) e o estado catabólico do paciente</p><p>(perda urinária de glicose e de calorias, diminuição da</p><p>massa muscular devido à degradação proteica e à</p><p>menor síntese de proteínas). A visão turva resulta de</p><p>alterações no conteúdo hídrico do cristalino e regride à</p><p>medida que a hiperglicemia é controlada.</p><p>Em um paciente com DM estabelecido, a avaliação</p><p>inicial deve incluir uma revisão dos sintomas por</p><p>ocasião do diagnóstico inicial de diabetes. Esta é uma</p><p>parte essencial da história, que pode ajudar a definir se</p><p>foi diagnosticado o tipo correto de DM. Deve-se dar</p><p>uma ênfase especial ao tratamento prévio do diabetes,</p><p>incluindo tipos de terapias usadas, natureza de</p><p>qualquer intolerância às terapias anteriores, níveis</p><p>prévios de HbA1c, resultados do automonitoramento</p><p>da glicemia, frequência de hipoglicemia (< 3,0 mmol/L,</p><p>< 54 mg/dL), presença de complicações específicas do</p><p>DM e avaliação do conhecimento do paciente sobre</p><p>diabetes, exercício, nutrição e história do sono. As</p><p>complicações relacionadas com o diabetes podem</p><p>acometer vários sistemas orgânicos, e determinado</p><p>paciente pode exibir alguns, todos ou nenhum dos</p><p>sintomas relacionados com as complicações do DM</p><p>(Cap. 398). Além disso, a presença de comorbidades</p><p>relacionadas com o DM deve ser pesquisada (doença</p><p>cardiovascular, hipertensão, dislipidemia). O</p><p>planejamento de gravidez deve ser considerado em</p><p>mulheres em idade reprodutiva. A American Diabetes</p><p>Association recomenda que todas as mulheres de</p><p>idade fértil sejam aconselhadas sobre a importância do</p><p>controle rigoroso da glicemia (HbA1c < 6,5%) antes da</p><p>concepção.</p><p> EXAME FÍSICO</p><p>Além de um exame físico completo, convém dar uma</p><p>atenção especial aos aspectos relevantes para o DM,</p><p>como peso ou IMC, exame retiniano, pressão arterial</p><p>ortostática, exame do pé, pulsos periféricos e locais das</p><p>injeções de insulina. Uma pressão arterial > 130/80</p><p>mmHg é considerada como hipertensão nos indivíduos</p><p>com diabetes. Sabendo-se que a doença periodontal é</p><p>mais frequente no DM, os dentes e as gengivas</p><p>também devem ser examinados.</p><p>Um exame anual dos pés deve (1) avaliar o fluxo</p><p>sanguíneo (pulsos pediosos), sensação (sensação</p><p>vibratória [diapasão de 128 MHz colocado na base do</p><p>hálux], capacidade de perceber o toque com um</p><p>monofilamento [monofilamento de 5,07, de 10 g],</p><p>sensação produzida por alfinetada, reflexo do</p><p>tornozelo e cuidados das unhas; (2) pesquisar a</p><p>presença de deformidades do pé, como dedo em</p><p>martelo ou em garra e pé de Charcot; e (3) identificar</p><p>locais de ulceração potencial. A ADA recomenda um</p><p>rastreamento anual para neuropatia simétrica distal,</p><p>iniciada por ocasião do diagnóstico inicial do diabetes,</p><p>com triagem anual para neuropatia autonômica dentro</p><p>de 5 anos após o diagnóstico de DM tipo 1 e por ocasião</p><p>do diagnóstico de DM tipo 2. Esse teste tem por</p><p>objetivo detectar a perda da sensibilidade protetora</p><p>(PSP) causada pela neuropatia diabética (Cap. 398).</p><p> CLASSIFICAÇÃO DO DM EM DETERMINADO</p><p>PACIENTE</p><p>A etiologia do diabetes em um indivíduo com doença</p><p>de início recente, em geral, pode ser imputada com</p><p>base em critérios clínicos. Os indivíduos com DM tipo 1</p><p>tendem a ter as seguintes características: (1) início da</p><p>doença antes dos 30 anos; (2) constituição corporal</p><p>magra; (3) necessidade de insulina como terapia inicial;</p><p>(4) propensão para desenvolver cetoacidose e (5)</p><p>maior risco de outros distúrbios autoimunes, como</p><p>doença tireoidiana autoimune, insuficiência</p><p>suprarrenal, anemia perniciosa, doença celíaca e</p><p>vitiligo. Em contrapartida, os indivíduos com DM tipo 2</p><p>exibem com frequência as seguintes características: (1)</p><p>início do diabetes após os 30 anos; (2) em geral,</p><p>obesidade (80% são obesos, porém os indivíduos</p><p>idosos podem ser magros); (3) pode não haver</p><p>necessidade de terapia com insulina inicialmente; e (4)</p><p>pode haver condições associadas, como resistência à</p><p>insulina, hipertensão, doença cardiovascular,</p><p>dislipidemia ou síndrome dos ovários policísticos. No</p><p>DM tipo 2, a resistência à insulina com frequência está</p><p>associada à obesidade abdominal (em oposição à</p><p>obesidade no quadril e nas coxas) e à</p><p>hipertrigliceridemia. A maioria dos indivíduos</p><p>diagnosticados com DM tipo 2 é constituída por</p><p>pessoas mais velhas, porém a idade ao ser feito o</p><p>diagnóstico está declinando, e observa-se um grande</p><p>aumento entre crianças e adolescentes com</p><p>sobrepeso. Alguns indivíduos com DM fenotípico tipo 2</p><p>se apresentam com cetoacidose diabética (CAD),</p><p>porém carecem de marcadores autoimunes e a seguir</p><p>poderão ser tratados com agentes orais redutores da</p><p>glicose em vez de insulina (esse quadro clínico é</p><p>algumas vezes denominado DM tipo 2 com propensão</p><p>à cetose). Por outro lado, alguns indivíduos (5-10%)</p><p>com aparência fenotípica de DM tipo 2 não</p><p>apresentam uma deficiência absoluta de insulina,</p><p>porém têm marcadores autoimunes (autoanticorpos</p><p>GAD e outros autoanticorpos ICA) sugestivos de DM</p><p>tipo 1 (denominado diabetes autoimune latente do</p><p>adulto). Esses indivíduos tendem a ter < 50 anos de</p><p>idade, são mais magros e apresentam uma história</p><p>pessoal ou familiar de outra doença autoimune, em</p><p>comparação com indivíduos com DM tipo 2. É muito</p><p>mais provável que venham a necessitar de tratamento</p><p>com insulina em 5 anos. As formas monogênicas de</p><p>diabetes (discutidas anteriormente) devem ser</p><p>consideradas nos pacientes com início do diabetes na</p><p>infância ou no início da vida adulta e, em particular,</p><p>naqueles diagnosticados nos primeiros 6 meses de</p><p>vida, um padrão de herança autossômica do diabetes,</p><p>diabetes sem as características</p><p>típicas do diabetes tipo</p><p>1 ou 2 e hiperglicemia em jejum leve estável. Deve-se</p><p>considerar a realização de teste genético em indivíduos</p><p>com suspeita de uma forma monogênica de diabetes,</p><p>visto que isso pode orientar a escolha da terapia.</p><p>Apesar dos progressos recentes na compreensão da</p><p>patogênese do diabetes, continua sendo difícil</p><p>categorizar alguns pacientes de forma inequívoca. Os</p><p>indivíduos que se desviam do perfil clínico de DM tipos</p><p>1 e 2, ou que possuem outros defeitos associados,</p><p>como surdez, doença exócrina pancreática e outros</p><p>distúrbios endócrinos, devem ser classificados de</p><p>acordo com esses achados (Tab. 396-1).</p><p> AVALIAÇÃO LABORATORIAL</p><p>A avaliação laboratorial deve determinar, em primeiro</p><p>lugar, se o paciente preenche os critérios diagnósticos</p><p>para DM (Tab. 396-2) e, em seguida, estabelecer o grau</p><p>de controle glicêmico (Cap. 397). Além da avaliação</p><p>laboratorial padronizada, o paciente deve ser</p><p>submetido a uma triagem para condições associadas</p><p>ao DM (p. ex., albuminúria, dislipidemia, disfunção da</p><p>tireoide).</p><p>A classificação do tipo de DM pode ser facilitada por</p><p>avaliações laboratoriais. As determinações séricas da</p><p>insulina ou do peptídeo C podem ser úteis, porém</p><p>devem ser sempre interpretados com a medição</p><p>concomitante do nível de glicemia. Um baixo nível de</p><p>peptídeo C na presença de níveis elevados de glicemia</p><p>pode confirmar a necessidade de insulina. Entretanto,</p><p>os níveis de peptídeo C são incapazes de diferenciar por</p><p>completo o DM tipo 1 do tipo 2, visto que muitos</p><p>indivíduos com DM tipo 1 continuam apresentando</p><p>alguma produção de peptídeo C. A determinação dos</p><p>anticorpos contra células das ilhotas no início do</p><p>diabetes pode ser útil se o tipo de DM não estiver</p><p>definido com base nas características descritas</p><p>anteriormente.</p><p> METAS GERAIS</p><p>As metas da terapia para o diabetes melito (DM) tipo 1</p><p>ou tipo 2 consistem em (1) eliminar os sintomas</p><p>relacionados com a hiperglicemia, (2) reduzir ou</p><p>eliminar as complicações microvasculares e</p><p>macrovasculares de longo prazo do DM (Cap. 398) e (3)</p><p>permitir que o paciente possa levar um estilo de vida o</p><p>mais normal possível. Para concretizar essas metas, o</p><p>médico deve identificar o nível-alvo de controle</p><p>glicêmico para cada paciente, proporcionar ao</p><p>paciente os recursos de orientação e farmacológicos</p><p>necessários para que possa alcançar esse nível e</p><p>monitorar/tratar as complicações relacionadas com o</p><p>DM. Os sintomas de diabetes costumam regredir</p><p>quando a glicose plasmática é < 11,1 mmol/L (200</p><p>mg/dL) e, assim, a maior parte do tratamento do DM</p><p>se concentra na concretização do segundo e do</p><p>terceiro objetivos. Este capítulo começa com uma</p><p>revisão do tratamento vigente do diabetes em base</p><p>ambulatorial e, em seguida, discute o tratamento da</p><p>hiperglicemia grave, bem como o tratamento do</p><p>diabetes em pacientes hospitalizados.</p><p>O atendimento de um indivíduo com DM tanto tipo 1</p><p>quanto tipo 2 requer uma equipe multiprofissional. De</p><p>primordial importância para o sucesso dessa equipe</p><p>são a participação, a opinião e o entusiasmo do</p><p>paciente, todos essenciais para um controle ideal do</p><p>diabetes. Os membros da equipe de assistência de</p><p>saúde incluem o profissional de assistência primária</p><p>e/ou endocrinologista ou diabetologista, um educador</p><p>graduado em diabetes, um nutricionista, um psicólogo</p><p>e/ou um assistente social. Além disso, quando surgem</p><p>complicações do DM, alguns especialistas (incluindo</p><p>oftalmologistas, neurologistas, podiatras,</p><p>nefrologistas, cirurgiões de transplante, cardiologistas</p><p>e cirurgiões cardiovasculares) com experiência nas</p><p>complicações relacionadas com o DM são essenciais.</p><p>ASPECTOS VIGENTES DA ASSISTÊNCIA ABRANGENTE</p><p>AO DIABETES</p><p>Várias designações são algumas vezes aplicadas às</p><p>diferentes abordagens aos cuidados do diabetes, como</p><p>insulinoterapia intensiva, controle glicêmico intensivo</p><p>e “controle rigoroso.” Este capítulo e outras fontes</p><p>utilizam o termo assistência abrangente ao diabetes</p><p>para ressaltar o fato de que a terapia ideal do diabetes</p><p>envolve muito mais do que o controle da glicose</p><p>plasmática e o uso de medicamentos. Embora o</p><p>controle sistêmico seja essencial para o tratamento</p><p>ideal do diabetes, a assistência abrangente ao diabetes</p><p>no DM tanto tipo 1 quanto tipo 2 também deve</p><p>detectar e controlar as complicações específicas do DM</p><p>(Cap. 398) e modificar os fatores de risco para doenças</p><p>associadas ao DM. Os elementos essenciais na</p><p>assistência abrangente ao diabetes estão resumidos na</p><p>Tabela 397-1. A morbidade e a mortalidade do DM</p><p>podem ser acentuadamente reduzidas por meio de</p><p>vigilância consistente e oportuna, incluindo detecção,</p><p>prevenção e controle das complicações relacionadas</p><p>com o DM (Tab. 397-1 e Cap. 398). Esses</p><p>procedimentos de rastreamento estão indicados para</p><p>todos os indivíduos com DM; entretanto, muitos</p><p>indivíduos diabéticos não recebem esses tratamentos</p><p>ou cuidados abrangentes do diabetes. Além dos</p><p>aspectos físicos do DM, os problemas sociais,</p><p>familiares, financeiros, culturais e profissionais podem</p><p>exercer algum impacto sobre o tratamento do</p><p>diabetes. As metas do tratamento para pacientes com</p><p>diabetes, resumidas na Tabela 397-2, devem ser</p><p>individualizadas. A prevenção e o tratamento da</p><p>hipoglicemia clinicamente significativa (< 3,0 mmol/L</p><p>ou 54 mg/dL) são discutidas no Capítulo 399. A</p><p>International Diabetes Federation (IDF), reconhecendo</p><p>que os recursos disponíveis para a assistência ao</p><p>diabetes variam amplamente em todo o mundo,</p><p>promulgou diretrizes para a “assistência</p><p>recomendada” (uma base de serviços bem</p><p>desenvolvida e com os sistemas de financiamento da</p><p>assistência de saúde consumindo uma parte</p><p>significativa de sua riqueza nacional), a “assistência</p><p>limitada” (ambientes de assistência de saúde com</p><p>recursos muito limitados) e a “assistência abrangente”</p><p>(ambientes de assistência de saúde com recursos</p><p>consideráveis). Este capítulo proporciona orientação</p><p>para esse nível abrangente de atendimento do</p><p>diabetes.</p><p>TABELA 397-1 ■ Diretrizes para a assistência médica</p><p>abrangente contínua a pacientes com diabetes</p><p> Meta glicêmica e plano terapêutico</p><p>individualizados</p><p> Automonitoração da glicemia (frequência</p><p>individualizada)</p><p> Teste para a HbA1c (2-4 vezes/ano)</p><p>Controle do estilo de vida no tratamento do</p><p>diabetes, incluindo:</p><p> Orientação e apoio para autocontrole do</p><p>diabetes</p><p> Terapia nutricional</p><p> Atividade física</p><p> Cuidados psicossociais, incluindo avaliação de</p><p>depressão, ansiedade</p><p> Detecção, prevenção ou manejo das</p><p>complicações relacionadas com diabetes,</p><p>incluindo:</p><p> Exame oftalmológico relacionado com o</p><p>diabetes (anual ou semestral; Cap. 398)</p><p> Exame dos pés relacionado com o diabetes (1-</p><p>2 vezes/ano pelo médico; diariamente pelo</p><p>paciente; Cap. 398)</p><p> Exame para neuropatia relacionada com o</p><p>diabetes (anual; Cap. 398)</p><p> Exame para nefropatia diabética (anual; Cap.</p><p>398)</p><p>Controle ou tratamento de condições relevantes</p><p>do diabetes, incluindo:</p><p> Pressão arterial (aferição trimestral; Cap. 398)</p><p> Lipídeos (anualmente; Cap. 398)</p><p> Considerar terapia antiplaquetária (Cap. 398)</p><p> Vacinas influenza/pneumocócica/hepatite B</p><p>(Cap. 4)</p><p>CONTROLE DO ESTILO DE VIDA NO TRATAMENTO DO</p><p>DIABETES</p><p>O paciente com DM tipo 1 ou tipo 2 deve receber</p><p>orientação acerca de nutrição, exercício, assistência ao</p><p>diabetes durante uma enfermidade e medicações</p><p>utilizadas para reduzir a glicose plasmática. A American</p><p>Diabetes Association (ADA) utiliza o termo “controle do</p><p>estilo de vida” para referir-se a aspectos do tratamento</p><p>do diabetes, incluindo: (1) educação para o</p><p>autocontrole em diabetes (DSME) e suporte para o</p><p>autocontrole em diabetes (DSMS); (2) terapia</p><p>nutricional; e (3) assistência psicossocial. Juntamente</p><p>com uma melhor adesão ao tratamento, a educação do</p><p>paciente permite que os indivíduos portadores de DM</p><p>possam assumir maior responsabilidade pelos seus</p><p>cuidados. A orientação do paciente deve ser encarada</p><p>como um processo contínuo com visitas regulares</p><p>de</p><p>reforço; não deve ser um processo que pode ser</p><p>completado após uma ou duas visitas a um enfermeiro</p><p>orientador ou nutricionista. A DSME e o DSMS são</p><p>maneiras de melhorar o conhecimento, as habilidades</p><p>e as capacidades necessárias do paciente para o</p><p>autocontrole do diabetes e também devem ressaltar as</p><p>questões psicossociais e o bem-estar emocional. O</p><p>contato mais frequente entre o paciente e a equipe</p><p>responsável pelo controle do diabetes (p. ex., por</p><p>meios eletrônicos, telefone) melhora o controle da</p><p>glicemia.</p><p>Educação e suporte para o autocontrole em diabetes O</p><p>orientador especializado em diabetes é um profissional</p><p>da assistência de saúde (enfermeiro, nutricionista ou</p><p>farmacêutico) com habilidades especializadas que é</p><p>diplomado em orientação sobre diabetes (p. ex.,</p><p>American Association of Diabetes Educators). Os</p><p>tópicos de educação importantes para uma assistência</p><p>ideal ao diabetes incluem automonitoração da glicemia</p><p>sanguínea (AMGS); monitoração das cetonas urinárias</p><p>(DM tipo 1); administração de insulina; diretrizes para</p><p>o controle do diabetes durante doenças; prevenção e</p><p>controle da hipoglicemia (Cap. 399); cuidados com os</p><p>pés e a pele; controle do diabetes antes, no decorrer e</p><p>depois do exercício; e atividades modificadoras dos</p><p>fatores de risco. O objetivo é fornecer uma educação</p><p>individualizada centrada no paciente.</p><p>Terapia nutricional Terapia nutricional médica (TNM)</p><p>é um termo usado pela ADA para descrever a</p><p>coordenação ótima da ingesta calórica com outros</p><p>aspectos da terapia para o diabetes (insulina, exercício,</p><p>perda de peso). As medidas de prevenção primária da</p><p>TNM destinam-se a prevenir ou atrasar o início do DM</p><p>tipo 2 nos indivíduos de alto risco (obesos ou com pré-</p><p>diabetes) pela promoção de uma redução ponderal. O</p><p>tratamento médico da obesidade é uma área em</p><p>rápida evolução e é abordado no Capítulo 395. As</p><p>medidas secundárias de TNM têm por objetivo</p><p>melhorar o controle glicêmico. As medidas terciárias da</p><p>TNM são direcionadas para o controle das</p><p>complicações relacionadas com o diabetes (doença</p><p>cardiovascular [DCV], nefropatia). Apesar de as</p><p>recomendações para todos os três tipos de TNM se</p><p>sobreporem, este capítulo enfatiza as medidas de</p><p>prevenção secundária da TNM. As abordagens</p><p>farmacológicas que facilitam a perda de peso e a</p><p>cirurgia bariátrica devem ser consideradas em</p><p>pacientes selecionados (Caps. 394 e 395).</p><p>Em geral, os componentes da TNM ideal são</p><p>semelhantes para indivíduos com DM tipo 1 ou tipo 2</p><p>e assemelham-se àqueles para a população geral – de</p><p>alta qualidade, densa em nutrientes sem enfoque</p><p>específico para a composição (dieta mediterrânea,</p><p>abordagens dietéticas para interromper a hipertensão,</p><p>etc.; Tab. 397-3). Historicamente, a educação sobre</p><p>nutrição impunha esquemas restritivos complicados ao</p><p>paciente. As práticas atuais mudaram muito, apesar de</p><p>muitos pacientes e provedores de assistência de saúde</p><p>ainda encararem a dieta diabética como monolítica e</p><p>estática. Não existe uma dieta específica para</p><p>indivíduos com diabetes, certamente não há uma dieta</p><p>para todos os indivíduos. Por exemplo, a TNM inclui</p><p>agora alimentos com algum conteúdo de sacarose e</p><p>procura modificar outros fatores de risco, como</p><p>hiperlipidemia e hipertensão. O uso do índice</p><p>glicêmico, uma estimativa da elevação pós-prandial da</p><p>glicemia quando determinada quantidade do alimento</p><p>é consumida, pode reduzir as excursões pós-prandiais</p><p>de glicose e melhorar o controle glicêmico.</p><p>O objetivo da TNM no DM tipo 1 consiste em coordenar</p><p>e equilibrar o aporte calórico, tanto em termos</p><p>temporais quanto quantitativos, com a quantidade</p><p>adequada de insulina. A TNM no DM tipo 1 e a AMGS</p><p>devem ser integrados de modo a definir o esquema</p><p>ideal de insulina. A ADA incentiva pacientes e médicos</p><p>a utilizar a contagem de carboidratos para estimar o</p><p>conteúdo de nutrientes de uma refeição ou de um</p><p>lanche. Com base na estimativa feita pelo paciente do</p><p>conteúdo em carboidratos de uma refeição, uma razão</p><p>de insulina:carboidratos determina a dose de insulina</p><p>necessária para uma refeição ou um lanche. A TNM</p><p>deve ser suficientemente flexível para permitir a</p><p>realização do exercício, e o esquema de insulina deve</p><p>tornar possível a realização de desvios na ingestão</p><p>calórica. Um componente importante da TNM no DM</p><p>tipo 1 consiste em minimizar o aumento de peso</p><p>frequentemente associado à terapia intensiva com</p><p>insulina.</p><p>Os objetivos da TNM no DM tipo 2 devem concentrar-</p><p>se na perda de peso e considerar a prevalência</p><p>acentuadamente aumentada dos fatores de risco</p><p>cardiovasculares (hipertensão, dislipidemia,</p><p>obesidade) e de doença nessa população. Esses</p><p>indivíduos são, em sua maioria, obesos, e a perda de</p><p>peso deve ser fortemente incentivada. As dietas</p><p>hipocalóricas e a redução moderada do peso (5-7%)</p><p>resultam com frequência em uma queda rápida e</p><p>drástica da glicose nos indivíduos com DM tipo 2 de</p><p>início recente. A TNM para o DM tipo 2 deve ressaltar</p><p>a necessidade de redução modesta das calorias e</p><p>aumento da atividade física. A perda de peso e o</p><p>exercício melhoram a sensibilidade à insulina.</p><p>O jejum por razões religiosas, como durante o</p><p>Ramadan, representa um desafio para indivíduos</p><p>diabéticos, particularmente para os que tomam</p><p>medicamentos para reduzir o nível plasmático de</p><p>glicose. De acordo com as diretrizes para o jejum</p><p>publicadas pela IDF, os indivíduos são estratificados</p><p>com base no risco em indivíduos que podem praticar o</p><p>jejum de maneira segura com avaliação e supervisão</p><p>médicas e naqueles para os quais não se recomenda o</p><p>jejum.</p><p>Atividade física O exercício tem múltiplos benefícios</p><p>positivos, incluindo redução do risco cardiovascular,</p><p>queda da pressão arterial, manutenção da massa</p><p>muscular, redução da gordura corporal e perda de</p><p>peso. Para os indivíduos com DM tipo 1 ou tipo 2, é útil</p><p>também para baixar a glicose plasmática (durante e</p><p>após o exercício) e aumentar a sensibilidade à insulina.</p><p>Nos pacientes com diabetes, a ADA recomenda 150</p><p>minutos/semana (distribuídos ao longo de pelo menos</p><p>3 dias) de atividade física aeróbia moderada, com</p><p>intervalos que não devem ser de mais de 2 dias. São</p><p>aconselhados exercícios de resistência, treinamento</p><p>em flexibilidade e equilíbrio e redução do</p><p>comportamento sedentário durante o dia.</p><p>Apesar de seus benefícios, o exercício gera desafios</p><p>para os indivíduos com DM, pois eles carecem dos</p><p>mecanismos glicorreguladores normais (normalmente,</p><p>a insulina cai e o glucagon sobe durante o exercício). O</p><p>músculo esquelético é o principal local para o consumo</p><p>de combustível metabólico no estado de repouso, e a</p><p>atividade muscular aumentada durante o exercício</p><p>aeróbio vigoroso induz um grande aumento das</p><p>necessidades de combustível. Os indivíduos com DM</p><p>tipo 1 são propensos à hiperglicemia ou à hipoglicemia</p><p>durante o exercício, dependendo da glicose plasmática</p><p>pré-exercício, do nível de insulina circulante e do nível</p><p>de catecolaminas induzidas pelo exercício. Se o nível de</p><p>insulina for excessivamente baixo, a elevação nas</p><p>catecolaminas pode acarretar um aumento excessivo</p><p>da glicose plasmática, promover a formação de corpos</p><p>cetônicos e, possivelmente, resultar em cetoacidose.</p><p>Inversamente, se o nível de insulina circulante for</p><p>excessivo, essa hiperinsulinemia relativa pode reduzir</p><p>a produção hepática de glicose (diminuição da</p><p>glicogenólise e da gliconeogênese) e aumentar a</p><p>entrada de glicose no músculo, resultando em</p><p>hipoglicemia.</p><p>Para evitar a hiperglicemia ou a hipoglicemia</p><p>relacionadas com o exercício, os indivíduos com DM</p><p>tipo 1 devem (1) monitorar a glicemia antes, no</p><p>decorrer e depois do exercício; (2) adiar o exercício se</p><p>o nível de glicemia for > 14 mmol/L (250 mg/dL) e for</p><p>constatada a presença de cetonas; (3) se o nível de</p><p>glicemia for < 5,6 mmol/L (100 mg/dL), ingerir</p><p>carboidratos antes da realização do exercício; (4)</p><p>monitorar a glicose durante o exercício e ingerir</p><p>carboidratos para prevenir a hipoglicemia; (5) diminuir</p><p>as doses de insulina</p><p>(com base na experiência prévia)</p><p>antes e depois do exercício e injetar insulina em uma</p><p>área que não está sendo exercitada; e (6) aprender as</p><p>respostas individuais da glicose a diferentes tipos de</p><p>exercício. Nos indivíduos com DM tipo 2, a</p><p>hipoglicemia relacionada com o exercício é menos</p><p>comum, mas pode ocorrer nos indivíduos que estão</p><p>recebendo insulina ou secretagogos da insulina. A</p><p>retinopatia proliferativa não tratada é uma</p><p>contraindicação relativa para o exercício vigoroso, pois</p><p>pode resultar em hemorragia do vítreo ou em</p><p>descolamento da retina (Cap. 398).</p><p>Assistência psicossocial Como o indivíduo com DM</p><p>enfrenta desafios que afetam muitos aspectos da vida</p><p>diária, a avaliação e o apoio psicossociais constituem</p><p>uma parte fundamental da assistência abrangente ao</p><p>diabetes. O próprio paciente deve se considerar como</p><p>membro essencial da equipe de tratamento do</p><p>diabetes, e não apenas como alguém que está sendo</p><p>cuidado pela equipe especializada no controle do</p><p>diabetes. Até mesmo com um esforço considerável, a</p><p>normoglicemia poderá ser uma meta ilusória, e as</p><p>soluções para o controle glicêmico em deterioração</p><p>podem não ser identificadas com facilidade. A</p><p>depressão, a ansiedade ou “Sofrimento Emocional do</p><p>Diabetes”, definido pela ADA como “[…] reações</p><p>psicológicas negativas relacionadas com a carga</p><p>emocional […] em ter que controlar uma doença</p><p>crônica como o diabetes”, devem ser reconhecidos e</p><p>podem exigir os cuidados de um especialista em saúde</p><p>mental. O estresse emocional pode provocar uma</p><p>mudança no comportamento, fazendo os indivíduos</p><p>deixarem de aderir ao esquema dietético, de exercícios</p><p>ou terapêutico. O indivíduo com DM terá que aceitar</p><p>que poderá desenvolver complicações relacionadas</p><p>com o DM. Os transtornos alimentares, incluindo</p><p>transtornos alimentares compulsivos, bulimia e</p><p>anorexia nervosa, parecem ocorrer com mais</p><p>frequência em indivíduos com DM tipo 1 ou tipo 2.</p><p>MONITORAÇÃO DO NÍVEL DE CONTROLE GLICÊMICO</p><p>A monitoração ideal do controle glicêmico envolve</p><p>determinações da glicose plasmática pelo paciente e</p><p>avaliação do controle em longo prazo pelos</p><p>profissionais da equipe de tratamento do diabetes</p><p>(medição da hemoglobina A1c [HbA1c] e revisão do</p><p>AMGS pelo paciente). Essas medições são</p><p>complementares: aquelas realizadas pelo paciente</p><p>fornecem um quadro do controle glicêmico em curto</p><p>prazo, enquanto a HbA1c reflete o controle glicêmico</p><p>médio ao longo dos 2 a 3 meses precedentes.</p><p>Automonitoração da glicose sanguínea A AMGS é o</p><p>padrão de assistência no controle do diabetes e</p><p>permite ao paciente monitorar a glicemia a qualquer</p><p>momento. Com a AMGS, uma pequena gota de sangue</p><p>e uma reação enzimática facilmente detectável</p><p>permitem fazer a mensuração da glicose plasmática</p><p>capilar. Muitos monitores de glicose são capazes de</p><p>fornecer uma medida rápida e acurada da glicose</p><p>(calibrados de modo a fornecer valores da glicose</p><p>plasmática, embora seja determinada a glicose do</p><p>sangue) em pequenas amostras de sangue (3-10 μL)</p><p>obtidas da ponta digital; os sítios alternativos para</p><p>exame (p. ex., antebraço) são menos confiáveis. Ao</p><p>combinar as determinações da glicose com a história</p><p>da dieta e atividade física e mudanças de medicações,</p><p>a equipe de controle do diabetes e o paciente podem</p><p>melhorar o programa de tratamento.</p><p>A frequência das mensurações da AMGS deve ser</p><p>individualizada e adaptada de maneira a atender as</p><p>metas da assistência do diabetes. Os indivíduos com</p><p>DM tipo 1 ou aqueles com DM tipo 2 em uso diário de</p><p>múltiplas injeções de insulina devem medir</p><p>rotineiramente a glicose plasmática, ≥ 3 vezes/dia</p><p>(alguns medem a glicose > 10 vezes/dia) para estimar e</p><p>selecionar os bolus de insulina de ação curta nas</p><p>refeições e modificar as doses de insulina de ação</p><p>longa. A maioria dos indivíduos com DM tipo 2</p><p>necessita de uma monitoração menos frequente,</p><p>porém a frequência ótima da AMGS ainda não foi</p><p>definida claramente. Os indivíduos com DM tipo 2 que</p><p>estão utilizando insulina devem utilizar a AMGS com</p><p>maior frequência do que aqueles que estão recebendo</p><p>agentes orais. Os indivíduos com DM tipo 2 tratados</p><p>com medicamentos orais devem usar a AMGS como</p><p>meio de avaliar a eficácia da medicação e o impacto das</p><p>escolhas dietéticas e do exercício. Como os níveis</p><p>plasmáticos de glicose flutuam menos nesses</p><p>indivíduos, uma medição da AMGS ou menos por dia</p><p>pode ser suficiente. A maioria das mensurações nos</p><p>indivíduos com DM tipo 1 ou tipo 2 deve ser realizada</p><p>antes de uma refeição e suplementada com</p><p>mensurações pós-prandiais para ajudar a alcançar os</p><p>alvos pós-prandiais da glicose (Tab. 397-2).</p><p>Os dispositivos para monitoramento contínuo da</p><p>glicose (MCG) habitualmente não eliminam a</p><p>necessidade das determinações tradicionais da glicose</p><p>e exigem calibração por AMGS. Essa tecnologia em</p><p>rápida evolução requer uma competência substancial</p><p>por parte da equipe de controle do diabetes e do</p><p>próprio paciente. Os atuais sistemas de MCG medem a</p><p>glicose no líquido intersticial, que está em equilíbrio</p><p>com a glicose sanguínea. Esses dispositivos fornecem</p><p>uma informação de curto prazo útil sobre os padrões</p><p>de mudanças da glicose, assim como uma maior</p><p>capacidade de detectar os episódios hipoglicêmicos. Os</p><p>alertas e alarmes (vibração, som) podem notificar o</p><p>paciente quando o nível de glicemia aumenta ou cai</p><p>rapidamente ou há previsão de atravessar um limiar</p><p>hiperglicêmico ou hipoglicêmico. A experiência clínica</p><p>com esses dispositivos no DM tipo 1 está crescendo</p><p>rapidamente, em particular nos indivíduos que não</p><p>alcançaram as metas glicêmicas, naqueles com</p><p>ausência de percepção da hipoglicemia para diminuir a</p><p>frequência de hipoglicemia grave (particularmente</p><p>hipoglicemia noturna) e os que desejam uma avaliação</p><p>mais frequente da glicemia. A combinação de um</p><p>dispositivo de infusão de insulina (discutido adiante)</p><p>com um MCG é atualmente um sistema de alça aberta,</p><p>ou seja, o paciente precisa ajustar o dispositivo de</p><p>infusão de insulina; entretanto, sistemas de alça</p><p>fechada (dispositivo de infusão de insulina ajustado</p><p>automaticamente por algoritmo) poderão logo estar</p><p>disponíveis na prática clínica. Um sistema que ajusta a</p><p>taxa basal foi recentemente aprovado pela Food and</p><p>Drug Administration (FDA).</p><p>Avaliação do controle glicêmico em longo prazo A</p><p>determinação da hemoglobina glicada (HbA1c)</p><p>constitui o método-padrão para avaliar o controle</p><p>glicêmico em longo prazo. Quando a glicose plasmática</p><p>está consistentemente elevada, ocorre aumento na</p><p>glicação não enzimática da hemoglobina; essa</p><p>alteração reflete a história glicêmica no decorrer dos 2</p><p>a 3 meses precedentes, visto que os eritrócitos têm</p><p>uma duração média de vida de 120 dias (o nível de</p><p>glicemia no mês precedente contribui com cerca de</p><p>50% para o valor da HbA1c). A medição da HbA1c no</p><p>“local de assistência” possibilita uma retroalimentação</p><p>mais rápida e, portanto, pode ajudar a efetuar um</p><p>ajuste no tratamento.</p><p>A HbA1c deve ser medida em todos os indivíduos com</p><p>DM durante sua avaliação inicial e como parte de sua</p><p>assistência abrangente ao diabetes. Como preditor</p><p>principal das complicações de longo prazo do DM, a</p><p>HbA1c deve refletir, até certo ponto, as medições de</p><p>curto prazo da AMGS. Essas duas mensurações são</p><p>complementares, visto que a ocorrência de doenças</p><p>intercorrentes recentes pode ter impacto sobre as</p><p>mensurações da AMGS, mas não sobre a HbA1c. De</p><p>forma semelhante, a hiperglicemia pós-prandial e</p><p>noturna pode não ser detectada pela AMGS da glicose</p><p>plasmática capilar em jejum e pré-prandial, porém irá</p><p>se refletir na HbA1c. A HbA1c representa uma “média”</p><p>e, portanto, não detecta a variabilidade da glicemia</p><p>como pode fazê-lo a AMGS e o MCG. Nos ensaios</p><p>padronizados, a HbA1c aproxima-se dos seguintes</p><p>valores plasmáticos médios da glicose: uma HbA1c de</p><p>6% = 7,0 mmol/L (126 mg/dL), 7% = 8,6 mmol/L (154</p><p>mg/dL), 8% = 10,2 mmol/L (183 mg/dL), 9% = 11,8</p><p>mmol/L (212 mg/dL), 10% = 13,4 mmol/L (240 mg/dL),</p><p>11% = 14,9 mmol/L (269</p><p>mg/dL) e 12% = 16,5 mmol/L</p><p>(298 mg/dL). Entretanto, existe uma variabilidade</p><p>interpessoal da HbA1c para a relação com a glicose</p><p>média, e, em negros, a HbA1c é, em média, 0,4% mais</p><p>alta do que nos brancos para o mesmo valor médio de</p><p>glicose. Determinadas condições clínicas, que resultam</p><p>em parâmetros eritrocitários anormais, como</p><p>hemoglobinopatias, anemias, reticulocitose,</p><p>transfusões e uremia, podem alterar o resultado da</p><p>HbA1c. Nos pacientes que alcançam o alvo glicêmico, a</p><p>ADA recomenda a determinação da HbA1c pelo menos</p><p>2 vezes/ano. Testes mais frequentes (a cada 3 meses)</p><p>justificam-se quando o controle glicêmico é</p><p>inadequado, quando a terapia foi modificada ou na</p><p>maioria dos pacientes com DM tipo 1. Padrões</p><p>laboratoriais para o teste da HbA1c foram</p><p>estabelecidos e devem estar correlacionados com o</p><p>ensaio de referência do Diabetes Control and</p><p>Complications Trial (DCCT). O grau de glicação de</p><p>outras proteínas, como albumina, ou a determinação</p><p>do 1,5-anidroglucitol podem ser usados como</p><p>indicador alternativo do controle glicêmico quando a</p><p>HbA1c não é acurada. O ensaio da frutosamina (que</p><p>mede a albumina glicada) reflete o estado da glicemia</p><p>no decorrer das 2 semanas precedentes.</p><p>TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DIABETES</p><p>A assistência abrangente ao DM tipo 1 e tipo 2 exige</p><p>uma ênfase na nutrição, nos exercícios e na</p><p>monitoração do controle da glicemia, mas também</p><p>costuma envolver o uso de medicamento(s)</p><p>hipoglicemiante(s). Este capítulo descreve as classes</p><p>desses medicamentos, porém não discute cada agente</p><p>hipoglicemiante disponível no mundo inteiro. O</p><p>primeiro passo é selecionar um alvo glicêmico</p><p>individualizado para cada paciente.</p><p>ESTABELECIMENTO DO NÍVEL-ALVO DE CONTROLE</p><p>GLICÊMICO</p><p>Como as complicações do DM estão relacionadas com</p><p>o controle glicêmico, a normoglicemia ou quase</p><p>normoglicemia é a meta desejada, porém com</p><p>frequência ilusória, para a maioria dos pacientes. A</p><p>normalização ou quase normalização da glicose</p><p>plasmática por longos períodos é extremamente difícil,</p><p>conforme demonstrado pelo DCCT e pelo United</p><p>Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS).</p><p>Independentemente do nível de hiperglicemia, a</p><p>melhora do controle glicêmico irá reduzir o risco de</p><p>complicações específicas do diabetes, mais</p><p>notavelmente as complicações microvasculares (Cap.</p><p>398).</p><p>O alvo para o controle glicêmico (conforme refletido</p><p>pela HbA1c) deve ser individualizado, e as metas da</p><p>terapia devem ser elaboradas em uma conversa com o</p><p>paciente após levar em conta inúmeros problemas</p><p>médicos, sociais e relacionados com o estilo de vida. A</p><p>ADA denomina essa abordagem como abordagem</p><p>centrada no paciente, e outras organizações, como a</p><p>IDF e a American Association of Clinical</p><p>Endocrinologists (AACE), também sugerem uma meta</p><p>glicêmica individualizada. Os fatores importantes a</p><p>considerar incluem a idade do paciente e a capacidade</p><p>de compreender e implementar um esquema de</p><p>tratamento complexo, a presença de gravidade de</p><p>complicações do diabetes, a ocorrência de doença</p><p>cardiovascular (DCV), a capacidade de reconhecer os</p><p>sintomas hipoglicêmicos, a presença de outras</p><p>condições clínicas ou tratamentos passíveis de afetar a</p><p>sobrevida ou a resposta à terapia, o estilo de vida e a</p><p>ocupação (p. ex., possíveis consequências de sofrer um</p><p>episódio de hipoglicemia no trabalho) e o nível de</p><p>apoio disponível pela família e pelos amigos.</p><p>Em geral, a ADA sugere que a meta consista em</p><p>alcançar uma HbA1c o mais próximo possível do</p><p>normal, sem hipoglicemia significativa. Na maioria dos</p><p>indivíduos, o valor-alvo da HbA1c deve ser de < 7%</p><p>(Tab. 397-2), com um alvo mais rigoroso para alguns</p><p>pacientes. Com a moderna implementação da terapia</p><p>com insulina intensiva para o DM tipo 1, o nível de</p><p>HbA1c não está mais inversamente relacionado com a</p><p>frequência e a gravidade da hipoglicemia, conforme</p><p>observado no DCCT; entretanto, pode ser ainda</p><p>apropriado estabelecer um alvo maior para a HbA1c de</p><p>< 7,5 ou 8% para pacientes com alteração da percepção</p><p>da hipoglicemia. Um nível-alvo mais alto da HbA1c</p><p>pode ser apropriado para o indivíduo muito jovem ou</p><p>idoso, ou para aqueles com expectativa de vida</p><p>limitada ou condições comórbidas. Por exemplo, um</p><p>valor-alvo apropriado para HbA1c em indivíduos idosos</p><p>com múltiplas doenças crônicas e atividades reduzidas</p><p>da vida diária pode ser de 8,0 ou 8,5%.</p><p>O controle mais rigoroso da glicemia (HbA1c de ≤ 6%)</p><p>não é benéfico e pode ser prejudicial em pacientes com</p><p>DM tipo 2 e com alto risco de DCV. Ensaios clínicos de</p><p>grande porte (UKPDS, Action to Control Cardiovascular</p><p>Risk in Diabetes [ACCORD], Action in Diabetes and</p><p>Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR</p><p>Controlled Evaluation [ADVANCE], Veterans Affairs</p><p>Diabetes Trial [VADT]; Cap. 398) examinaram o</p><p>controle glicêmico no DM tipo 2 em indivíduos com</p><p>baixo risco de DCV, alto risco de DCV ou com DCV</p><p>estabelecida e constataram que a obtenção de um</p><p>controle mais intenso da glicemia não é benéfica e, em</p><p>algumas populações de pacientes, pode até mesmo ter</p><p>um impacto negativo em alguns resultados. Esses</p><p>resultados divergentes ressaltam a necessidade de</p><p>metas glicêmicas individualizadas com base nas</p><p>seguintes diretrizes gerais: (1) no início da evolução do</p><p>diabetes tipo 2, quando o risco de DCV é menor, a</p><p>melhora no controle da glicemia provavelmente irá</p><p>levar a um melhor resultado cardiovascular, porém</p><p>esse benefício pode ser observado mais de uma década</p><p>após o período de melhora do controle glicêmico; (2) o</p><p>controle glicêmico intenso em indivíduos com DCV</p><p>estabelecida ou com alto risco de DCV não é vantajoso</p><p>e pode ser deletério no decorrer de um</p><p>acompanhamento de 3 a 5 anos; (3) deve-se evitar a</p><p>hipoglicemia nessas populações de alto risco (idosos,</p><p>DCV); e (4) a melhora do controle glicêmico reduz as</p><p>complicações microvasculares do diabetes (Cap. 398)</p><p>mesmo se não melhorar as complicações</p><p>macrovasculares, como DCV.</p><p>DIABETES MELITO TIPO 1</p><p>Aspectos gerais As recomendações da ADA para as</p><p>metas glicêmicas em jejum e ao deitar e para os alvos</p><p>da HbA1c estão resumidas na Tabela 397-2. A meta</p><p>consiste em planejar e implementar esquemas de</p><p>insulina que simulem a secreção fisiológica de insulina.</p><p>Tendo em vista que os indivíduos com DM tipo 1</p><p>carecem parcial ou totalmente de produção endógena</p><p>de insulina, a administração de insulina basal é</p><p>essencial para regular a degradação do glicogênio, a</p><p>gliconeogênese, a lipólise e a cetogênese (i.e.,</p><p>modulando, em grande parte, o metabolismo hepático</p><p>e do tecido adiposo). Do mesmo modo, a reposição de</p><p>insulina para as refeições deve ser apropriada à</p><p>ingestão de carboidratos e promover a utilização e o</p><p>armazenamento normais da glicose.</p><p>Controle intensivo A insulinoterapia intensiva tem</p><p>como objetivo alcançar uma glicemia quase normal.</p><p>Essa abordagem requer múltiplos recursos, incluindo</p><p>uma orientação completa e contínua do paciente,</p><p>registros minuciosos das mensurações da glicose</p><p>plasmática e da ingesta nutricional por parte do</p><p>paciente e um esquema variável de insulina que seja</p><p>comparável à ingestão de glicose e à dose de insulina.</p><p>Os esquemas de insulina incluem esquemas de</p><p>múltiplos componentes, múltiplas injeções diárias</p><p>(MIDs) ou infusão subcutânea (SC) contínua de insulina</p><p>(ISCI) (cada um deles discutido adiante).</p><p>Os benefícios da insulinoterapia intensiva e da melhora</p><p>do controle glicêmico incluem redução das</p><p>complicações metabólicas agudas e microvasculares</p><p>crônicas do DM. Do ponto de vista psicológico, o</p><p>paciente consegue maior controle sobre seu diabetes</p><p>e, com frequência, constata uma maior sensação de</p><p>bem-estar, uma maior flexibilidade nos horários e no</p><p>conteúdo das refeições e a capacidade de alterar a</p><p>posologia da insulina com a realização de um exercício.</p><p>Além disso, a terapia intensiva com insulina antes e</p><p>durante a gestação diminui o risco de malformações e</p><p>morbidade fetais. O controle intensivo do diabetes é</p><p>enfaticamente encorajado nos pacientes recém-</p><p>diagnosticados</p>potencialmente 
aumentado de acidose láctica com a terapia com 
metformina em pacientes com insuficiência renal, 
atualmente, as diretrizes de tratamento recomendam 
que não seja prescrita para pacientes com creatinina 
sérica maior que 1,7, embora esta recomendação 
esteja sujeita a alterações no futuro. Além disso, à 
medida que a TFG diminui, as necessidades de insulina 
podem diminuir em decorrência da redução da 
degradação e depuração da insulina pelo rim em 
processo de falência (ver Capítulo 216). 
Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 
conseguem alentecer a evolução da doença renal 
crônica (DRC ), independentemente de os pacientes 
terem ou não diabetes melito do tipo 2 (DM2). Por 
exemplo, nos pacientes com TFG entre 25 e 75 
mL/min/1,73 m2 (geralmente DRC no estágio 2 ou 3). 
Dapagliflozina (10 mg/dia) consegue reduzir a perda 
progressiva da função renal e a morte death, seja a 
causa DM2 ou não. A8c,A8d Da modo semelhante, 
empagliflozina (10 mg uma vez ao dia) consegue 
alentecer a progressão da doença renal nos pacientes 
com insuficiência cardíaca. A8e Sotagliflozina (200 a 
400 mg/dia) é outra opção. A8f O efeito hemodinâmico 
favorável dos inibidores do cotransportador de sódio-
glicose, independentemente de seus efeitos 
hipoglicemiantes, protegeriam a função renal ao 
reduzir a pressão intraglomerular. Nos pacientes com 
DM2, a finerenona, um antagonista seletivo não 
esteroide de mineralocorticoide (10 a 20 mg/ dia 
conforme tolerado por nível sérico de potássio ≤ 4,8 
mmol/L) que foi aprovado pela FDA em julho de 2021, 
também consegue reduzir o risco de perda progressiva 
da função renal e os eventos cardiovasculares. 
Os medicamentos que interferem no sistema renina-
angiotensina, sejam IECA ou BRA, são os agentes 
preferidos, com os antagonistas dos canais de cálcio 
como terapia de segunda linha.A8 No entanto, a 
terapia combinada usando um IECA e um BRA é 
contraindicada em razão do aumento dos efeitos 
colaterais. A metanálise de estudos publicados sugere 
que a adição de um antagonista mineralocorticoide a 
um IECA ou BRA pode diminuir ainda mais a proteinúria 
e aumentar a redução da pressão arterial, mas com 
risco aumentado de hiperpotassemia.A9 
Em decorrência da alta prevalência de ATR do tipo IV 
(ver Capítulo 110) e estenose da artéria renal (ver 
Capítulo 116) associada à doença renal do diabetes, os 
pacientes tratados com IECA ou BRA devem ter seus 
níveis séricos de potássio e creatinina monitorados 
atentamente na primeira semana após o início da 
terapia. Se o controle da pressão arterial não for 
alcançado com esses agentes, diuréticos e outros 
agentes anti-hipertensivos, incluindo 
betabloqueadores cardiosseletivos, bloqueadores alfa 
e bloqueadores dos canais de cálcio não di-
hidropiridínicos, podem ser adicionados (ver Capítulo 
70).A10 Bloqueadores dos canais de cálcio di-
hidropiridínicos induzem dilatação arteriolar aferente 
seletiva e podem aumentar a pressão capilar 
intraglomerular; portanto, geralmente são reservados 
para pacientes cuja pressão arterial não seja 
controlada por outros agentes. 
Outros agentes 
A atrasentana, um antagonista seletivo do receptor da 
endotelina A (0,75 mg/dia VO), reduz a albuminúria e 
pode reduzir o risco de eventos renais adversos em 
pacientes com diabetes e doença renal crônica.A10b O 
tratamento da hiperuricemia não alentece a evolução 
da nefropatia diabética. A10c 
Medidas gerais 
Como a morbidade e a mortalidade por doenças 
cardiovasculares aumentam significativamente em 
pacientes com doença renal do diabetes, os médicos 
devem encorajar o abandono do tabagismo (ver 
Capítulo 29) e prescrever estatinas para pacientes com 
hiperlipidemia (ver Capítulo 195). A restrição sensata 
da proteína dietética para 0,8 g/kg de peso corporal 
ideal por dia é recomendada pela ADA. Embora 
restrição adicional de proteína na dieta possa retardar 
a progressão da nefropatia diabética, as considerações 
de tais restrições devem ser equilibradas em relação às 
necessidades nutricionais de cada paciente. 
Terapia de substituição renal 
Mais de 80% dos pacientes com doença renal do 
diabetes em estágio terminal recebem diálise como 
modalidade de terapia de substituição renal (ver 
Capítulo 122), com cerca de 5 vezes mais em 
hemodiálise em comparação com a diálise peritoneal 
(ver Capítulo 122). Em razão das doenças 
cardiovasculares, cerebrovasculares e vasculares 
periféricas associadas, bem como do risco aumentado 
de infecção, a taxa de mortalidade de pacientes 
diabéticos que recebem qualquer tipo de diálise é 1,5 
a 2,0 vezes maior do que em pacientes não diabéticos, 
correspondendo a uma taxa de sobrevida em 5 anos 
inferior a 20% em pacientes diabéticos em diálise de 
manutenção. Os desfechos são piores em pacientes 
cujos níveis de HbA1c estão acima de 8,5%. 
Em geral, o manejo de um paciente diabético que 
esteja se aproximando da DRET é semelhante ao de um 
paciente não diabético (ver Capítulo 121). Os pacientes 
em estágio III devem estar sob os cuidados de um 
nefrologista e o planejamento deve ser iniciado para a 
modalidade de diálise. Embora a diálise geralmente 
seja iniciada quando a TFG cai para menos de 10 
mℓ/min, o início mais precoce da diálise às vezes é 
necessário em pacientes diabéticos com hipertensão 
arterial dependente de volume ou hiperpotassemia 
que não possam ser controlados sem terapia de 
substituição renal. Uremia e gastroparesia também 
podem causar desnutrição ou vômitos recorrentes 
incontroláveis. 
Aproximadamente 25% dos transplantes renais 
realizados nos EUA são realizados em pacientes 
diabéticos (mais de 90% deles têm DM1) em razão de 
sua idade mais jovem e menores graus de comorbidade 
macrovascular. A sobrevida a longo prazo e a qualidade 
de vida geralmente são superiores após o transplante 
em comparação com a diálise crônica. No entanto, as 
outras complicações microvasculares (retinopatia, 
neuropatia) não melhoram apenas com o transplante 
renal. O transplante de pâncreas e de rim-pâncreas 
combinado consegue melhorar significativamente a 
qualidade de vida de pacientes com nefropatia 
diabética, melhorando a neuropatia autônoma, 
retardando ou possivelmente corrigindo a retinopatia 
e evitando as complicações potenciais da 
administração de insulina. No entanto, todas as opções 
de transplante permanecem limitadas pela 
disponibilidade de órgãos.