APG 15 INFLAMAÇÃO JÚLIA CARVALHO

Prévia do material em texto

<p>COMPREENDER o processo de</p><p>inflamação aguda, destacando as células e</p><p>fenômenos vasculares envolvidos;</p><p>DIFERENCIAR inflamação aguda e crônica;</p><p>COMPREENDER o processo de reparo tecidual</p><p>(cicatriz e fibrose);</p><p>EXPLICAR o papel dos elementos do tecido</p><p>conjuntivo no processo de reparo;</p><p>A inflamação é uma resposta dos tecidos</p><p>vascularizados às infecções e aos danos teciduais que</p><p>recruta células e moléculas do sistema de defesa do</p><p>hospedeiro da circulação para os locais onde são</p><p>necessários, a fim de eliminar os agentes agressores.</p><p>Usualmente os agentes flogógenos desencadeadores</p><p>de lesão celular promovem os fenômenos irritativos nos</p><p>tecidos, por meio da liberação, nos mesmos, de</p><p>moléculas sinalizadoras de agressão (alarminas),</p><p>provenientes do agente flogógeno e próprias do tecido,</p><p>que, por seu lado, levam ao surgimento dos fenômenos</p><p>alterativos, que, em sentido amplo, compreendem as</p><p>alterações teciduais vasculares e exsudativas</p><p>(fenômenos vasculares e exsudativos), as</p><p>degenerações e as necroses, e os fenômenos</p><p>produtivos, resolutivos e reparativos. (BOGLIOLO,</p><p>2018).</p><p>Características</p><p>1.● Curta duração (minutos, horas, poucos dias).</p><p>2.● Exsudação de fluido e proteínas do plasma (>3g%)</p><p>para o interstício tissular.</p><p>3.● Emigração leucocitária dos vasos para o interstício.</p><p>4.● Predomínio de neutrófilos na fase inicial, nas</p><p>primeiras 24 horas, nas inflamações desencadeadas</p><p>pela maioria dos agentes flogógenos, pela ação de</p><p>citocinas e quimiocinas liberadas por macrófagos e</p><p>células dendríticas residentes, ativadas, nos tecidos</p><p>com lesão. Depois das 48 horas, os monócitos,</p><p>ativados como macrófagos M1 (pró-inflamatórios),</p><p>passam a ser os dominantes no sítio inflamatório. Nas</p><p>inflamações decorrentes de infecções virais ou por</p><p>micobactérias, por exemplo, predominam os linfócitos,</p><p>plasmócitos, monócitos e macrófagos. Os neutrófilos</p><p>também podem estar presentes nas inflamações</p><p>crônicas de longa duração como, por exemplo, na</p><p>osteomielite bacteriana crônica, em pneumonites</p><p>crônicas, etc. Nas inflamações relacionadas com</p><p>reações de hipersensibilidade predominam os</p><p>eosinófilos, mastócitos e basófilos, como, por exemplo,</p><p>na asma brônquica, dermatite atópica, dermatite de</p><p>contato alérgica, reações de anafilaxia, etc. Os</p><p>eosinófilos estão também presentes em parasitoses</p><p>(helmintíases) e os basófilos nos sítios de picada na</p><p>pele por ácaros. Nos tecidos com necrose, após cerca</p><p>de 48 horas, o infiltrado infamatório com neutrófilos é</p><p>substituído por monócitos e macrófagos. (ABBAS,</p><p>2019).</p><p>1. Vasoconstrição arteriolar passageira.</p><p>2. Vasodilatações arteriolar e capilar, associadas</p><p>com o aumento da velocidade do fluxo</p><p>sanguíneo regional.</p><p>3. Aumento da permeabilidade vascular, que, em</p><p>conjunto com a redução da velocidade do fluxo</p><p>sanguíneo, favorecem, respectivamente, a</p><p>exsudação e a estase, promovendo o edema</p><p>intersticial e a redução acentuada ou a parada</p><p>do fluxo sanguíneo local.</p><p>4. Marginação leucocitária, onde os leucócitos</p><p>ativados entrando em contato com o endotélio,</p><p>também ativado, são estimulados a saírem da</p><p>luz vascular para o interstício tecidual,</p><p>caracterizando a diapedese (predominantemente</p><p>na região venular).</p><p>• Tumor = Edema & Infiltração leucocitária +</p><p>• Rubor = Vasodilatação +</p><p>• Calor = Aumento da velocidade do fluxo</p><p>sanguíneo +</p><p>• Dor = Mediadores químicos</p><p>•Comprometimento da função = Fenômenos</p><p>alterativos + Repercussões fisiopatológicas, teciduais,</p><p>locais.</p><p>A resposta inflamatória inclui a participação de</p><p>diferentes tipos celulares, tais como neutrófilos,</p><p>macrófagos, mastócitos, linfocitos, plaquetas, células</p><p>dendríticas, células endoteliais e fibroblastos, entre</p><p>outras. (GOLDMAN, 2018).</p><p>Durante a infecção, a quimiotaxia é um importante</p><p>evento para o recrutamento de células para o sítio de</p><p>inflamação. O primeiro leucócito a ser recrutado do</p><p>sangue para os sítios de inflamação é o neutrófilo, por</p><p>ser o leucócito mais abundante no sangue e aquele que</p><p>responde mais rápido aos sinais quimiotáticos.</p><p>Os monócitos sanguíneos, que se transformam em</p><p>macrófagos no tecido, tornam-se cada vez mais</p><p>proeminentes com o passar do tempo e podem formar a</p><p>população dominante em algumas reações.</p><p>Entre as proteínas plasmáticas importantes que</p><p>entram nos sítios inflamatórios, estão as proteínas do</p><p>complemento, os anticorpos e os reagentes de fase</p><p>aguda. (ROBBINS, 2019).</p><p>As alterações que ocorrem nos vasos sanguíneos da</p><p>microcirculação nas primeiras horas após uma injúria</p><p>subletal envolvem, em graus variados, a modificação no</p><p>calibre dos vasos e no fluxo sangíneo, aumento da</p><p>permeabilidade vascular e exsudação de plasma e de</p><p>células para o meio extravascular.</p><p>Inicialmente há uma vasoconstricção arteriolar</p><p>transiente, isto é, de curta duração. O próximo e</p><p>fundamental evento é a vasodilatação. Ela envolve</p><p>primeiro as arteríolas e depois resulta na abertura de</p><p>novos leitos microvasculares na área, resultando em</p><p>aumento do fluxo sanguíneo local.</p><p>Segue-se a diminuição da velocidade do sangue</p><p>devido ao aumento da permeabilidade vascular, com a</p><p>saída de fluído rico em proteína para os tecidos</p><p>extravasculares. Enquanto a estase se desenvolve,</p><p>pode-se ver a orientação periférica dos leucócitos,</p><p>principalmente neutrófilos, ao longo do endotélio</p><p>vascular, processo denominado de marginação</p><p>leucocitária. (ROBBINS, 2019).</p><p>Todas essas alterações são induzidas por citocinas e</p><p>pequenas moléculas mediadoras inicialmente derivadas</p><p>de células sentinela residentes no tecido, como</p><p>mastócitos, macrófagos, DCs e células endoteliais, em</p><p>resposta à estimulação por PAMPs e DAMPs.</p><p>À medida que o processo inflamatório se desenvolve,</p><p>os mediadores podem ser derivados dos leucócitos</p><p>recém-chegados e ativados, bem como de proteínas do</p><p>complemento.</p><p>Formação de exsudatos e transudatos. Fonte: Robbins, patologia</p><p>básica, 2013.</p><p>O extravasamento de líquidos, proteínas e células</p><p>sanguíneas do sistema vascular para tecidos</p><p>intersticiais ou cavidades corporais é conhecido como</p><p>exsudação. Exsudato é um líquido extravascular que</p><p>contém alta concentração de proteína e detritos</p><p>celulares. Sua presença indica que há aumento na</p><p>permeabilidade de pequenos vasos sanguíneos,</p><p>geralmente durante a reação inflamatória. Em</p><p>contrapartida, o transudato é um líquido com baixo teor</p><p>de proteínas, pouco ou nenhum material celular e baixa</p><p>gravidade específica. É essencialmente um ultrafiltrado</p><p>de plasma sanguíneo que é produzido como resultado</p><p>do desequilíbrio osmótico ou hidrostático em vasos com</p><p>permeabilidade vascular normal. Edema é o excesso de</p><p>líquido no tecido intersticial ou cavidades serosas; pode</p><p>ser um exsudato ou um transudato. Pus, ou exsudato</p><p>purulento, é um exsudato inflamatório rico em leucócitos</p><p>(principalmente neutrófilos), detritos de células mortas e,</p><p>em muitos casos, microrganismos. (ABBAS, 2019).</p><p>Quando a inflamação aguda atinge o objetivo de</p><p>eliminar os agentes agressores, a reação diminui e a</p><p>lesão residual é reparada. No entanto, se a resposta</p><p>inicial não conseguir eliminar o estímulo</p><p>desencadeador, a reação progride para um tipo de</p><p>inflamação mais prolongada denominada inflamação</p><p>crônica.</p><p>O primeiro passo nas respostas inflamatórias é o</p><p>reconhecimento de microrganismos e células necróticas</p><p>por meio de receptores celulares e proteínas</p><p>circulantes. As células e os receptores que reconhecem</p><p>agentes invasores evoluíram como adaptações de</p><p>organismos multicelulares à presença de</p><p>microrganismos no meio ambiente, e as respostas que</p><p>desencadeiam são críticas para a sobrevivência.</p><p>• Receptores celulares para microrganismos.</p><p>Fagócitos, células dendríticas (células em epitélios e</p><p>em todos os</p><p>tecidos cuja função é capturar</p><p>microrganismos) e muitas outras células expressam</p><p>receptores que detectam a presença de patógenos</p><p>infecciosos. A melhor definição desses receptores</p><p>pertence à família dos receptores Toll-like (TLRs),</p><p>que são nomeados de acordo com o membro</p><p>original, Toll, um gene descoberto em Drosophila.</p><p>Os TLRs estão localizados nas membranas</p><p>plasmáticas e endossomos, por isso são capazes</p><p>de detectar microrganismos extracelulares e</p><p>ingeridos. Outros sensores microbianos estão</p><p>presentes no citoplasma das células. Os TLRs</p><p>reconhecem “motivos” comuns a muitos</p><p>microrganismos, muitas vezes chamados padrões</p><p>moleculares associados a patógenos (pathogen-</p><p>associated molecular patterns – PAMPs). O</p><p>reconhecimento dos microrganismos por meio</p><p>desses receptores estimula a produção e a</p><p>expressão de uma série de proteínas secretadas e</p><p>de membrana. Essas proteínas incluem citocinas</p><p>que induzem inflamação, citocinas antivirais</p><p>(interferons) e citocinas e proteínas de membrana</p><p>que promovem a ativação de linfócitos e respostas</p><p>imunes ainda mais potentes.</p><p>• Sensores de lesões celulares. Todas as células</p><p>apresentam receptores citosólicos que reconhecem</p><p>moléculas que são liberadas ou alteradas em</p><p>consequência do dano celular e, portanto, são</p><p>adequadamente denominados padrões moleculares</p><p>associados aos danos (damage-associated</p><p>molecular patterns – DAMPs). Essas moléculas</p><p>incluem o ácido úrico (um produto da degradação</p><p>do DNA), o ATP (liberado por mitocôndrias</p><p>danificadas), redução das concentrações</p><p>intracelulares de K+ (que reflete a perda de íons</p><p>devido à lesão da membrana plasmática), o DNA</p><p>(quando é liberado para o citoplasma e não</p><p>sequestrado no núcleo, como deveria acontecer</p><p>normalmente) e muitos outros. Os receptores ativam</p><p>um complexo citosólico multiproteico denominado</p><p>inflamassomo, que induz a produção da citocina</p><p>interleucina-1 (IL-1). A IL-1 recruta leucócitos e,</p><p>portanto, induz inflamação (discutido mais adiante).</p><p>As mutações de ganho de função nos receptores</p><p>citosólicos são a causa de doenças raras</p><p>conhecidas como síndromes autoinflamatórias</p><p>caracterizadas por inflamação espontânea; os</p><p>antagonistas de IL-1 são tratamentos eficazes para</p><p>esses distúrbios. O inflamassomo também está</p><p>envolvido nas reações inflamatórias aos cristais de</p><p>urato (a causa da gota), cristais de colesterol (na</p><p>aterosclerose), lipídeos (síndrome metabólica e</p><p>diabetes associado à obesidade) e depósitos</p><p>amiloides no cérebro (na doença de Alzheimer).</p><p>• Proteínas circulantes. Várias proteínas plasmáticas</p><p>reconhecem microrganismos e apresentam a função</p><p>de destruir microrganismos transmitidos pelo</p><p>sangue e estimular a inflamação em locais de</p><p>infecção no tecido. O sistema complemento reage</p><p>contra microrganismos e produz mediadores de</p><p>inflamação. Uma proteína circulante chamada</p><p>lectina ligante de manose reconhece os açúcares</p><p>microbianos e promove a ingestão deles e a</p><p>ativação do sistema complemento. Outras proteínas</p><p>chamadas colectinas também se ligam aos</p><p>microrganismos e promovem sua fagocitose.</p><p>• A vasodilatação é induzida por mediadores</p><p>inflamatórios como a histamina e é a causa do</p><p>eritema e da estase do fluxo sanguíneo.</p><p>• O aumento da permeabilidade vascular é induzido</p><p>por histamina, cininas e outros mediadores que</p><p>produzem lacunas entre células endoteliais, pela</p><p>lesão endotelial direta ou induzida por leucócitos, ou</p><p>pelo aumento da passagem de fluidos através do</p><p>endotélio.</p><p>• O aumento da permeabilidade vascular permite que</p><p>as proteínas plasmáticas e os leucócitos, os</p><p>mediadores da defesa do hospedeiro, entrem em</p><p>locais de infecção ou danos nos tecidos. O</p><p>extravasamento de líquidos dos vasos sanguíneos</p><p>(exsudação) resulta em edema.</p><p>• Os vasos linfáticos e os linfonodos também estão</p><p>envolvidos na inflamação, e muitas vezes exibem</p><p>vermelhidão e tumefação. (ROBBINS, 2019).</p><p>Os leucócitos são recrutados do sangue para o tecido</p><p>extravascular onde os patógenos infecciosos ou os</p><p>tecidos lesados podem estar localizados, migrando para</p><p>o local da infecção ou de lesão tecidual e são ativados</p><p>para executar suas funções. (ABBAS, 2019).</p><p>• O recrutamento de leucócitos é um processo de</p><p>múltiplas etapas, que consiste em aderência e</p><p>rolamento no endotélio (mediado por selectinas);</p><p>aderência firme ao endotélio (mediado por integrinas); e</p><p>migração por entre lacunas interendoteliais.</p><p>• Várias citocinas promovem a expressão de selectinas</p><p>e ligantes de integrina no endotélio (TNF, IL-1),</p><p>aumentam a afinidade das integrinas por seus ligantes</p><p>(quimiocinas) e promovem a migração direcional dos</p><p>leucócitos (também quimiocinas). Os macrófagos</p><p>teciduais e outras células que respondem aos agentes</p><p>patogênicos ou aos tecidos danificados produzem</p><p>muitas dessas citocinas.</p><p>• Os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório</p><p>inicial e são posteriormente substituídos por monócitos</p><p>e macrófagos.</p><p>As duas principais aminas vasoativas, assim</p><p>denominadas porque executam ações importantes nos</p><p>vasos sanguíneos, são a histamina e a serotonina. São</p><p>armazenadas como moléculas pré-formadas nas células</p><p>e estão entre os primeiros mediadores a serem</p><p>liberados durante a inflamação. As fontes mais ricas de</p><p>histamina são os mastócitos, que normalmente estão</p><p>presentes no tecido conjuntivo adjacente aos vasos</p><p>sanguíneos. A histamina também é encontrada em</p><p>basófilos do sangue e plaquetas. (ABBAS, 2019).</p><p>A histamina provoca a dilatação das arteríolas e</p><p>aumenta a permeabilidade das vênulas. A histamina é</p><p>considerada o principal mediador da fase transitória</p><p>imediata de aumento da permeabilidade vascular,</p><p>produzindo lacunas interendoteliais nas vênulas pós-</p><p>capilaresOs seus efeitos vasoativos são mediados</p><p>principalmente através da ligação a receptores,</p><p>denominados receptores H1, em células endoteliais</p><p>microvasculares.</p><p>A serotonina (5-hidroxitriptamina) é um mediador</p><p>vasoativo pré-formado presente nas plaquetas e em</p><p>certas células neuroendócrinas, como no trato</p><p>gastrointestinal e nos mastócitos em roedores, mas não</p><p>nos seres humanos. Sua função principal é a de</p><p>neurotransmissor no trato gastrointestinal. Também é</p><p>um vasoconstritor, mas a importância desta ação na</p><p>inflamação ainda não está clara.</p><p>Os mediadores lipídicos prostaglandinas e</p><p>leucotrienos são produzidos a partir do ácido</p><p>araquidônico presente em fosfolipídeos da membrana e</p><p>estimulam reações vasculares e celulares na inflamação</p><p>aguda.</p><p>Ao contrário da inflamação aguda, que se manifesta</p><p>por alterações vasculares, edema e infiltração</p><p>predominantemente neutrofílica, a inflamação crônica</p><p>caracteriza-se por:</p><p>• Infiltração de células mononucleares, que</p><p>incluem macrófagos, linfócitos e plasmócitos.</p><p>• Destruição tecidual induzida pelo agente</p><p>ofensivo persistente ou pelas células</p><p>inflamatórias.</p><p>• Tentativas de cura pela troca do tecido</p><p>danificado por tecido conjuntivo, pela</p><p>angiogênese (proliferação de pequenos vasos</p><p>sanguíneos) e, em particular, pela fibrose.</p><p>A inflamação crônica é uma resposta</p><p>prolongada do hospedeiro a estímulos</p><p>persistentes que pode se desenvolver em</p><p>decorrência de uma inflamação aguda não</p><p>resolvida ou, ainda, por uma resposta crônica</p><p>desde o início do processo.</p><p>• Causada por microrganismos que resistem à</p><p>eliminação, por respostas imunes a antígenos</p><p>próprios ou ambientais e por algumas</p><p>substâncias tóxicas (p. ex., sílica); é a base de</p><p>muitas doenças importantes sob o ponto de</p><p>vista médico.</p><p>• Caracterizada por inflamação coexistente,</p><p>lesão tecidual, tentativas de reparo por</p><p>cicatrização e resposta imune.</p><p>• Infiltrado celular constituído por macrófagos,</p><p>linfócitos e plasmócitos e outros leucócitos.</p><p>• Mediada por citocinas produzidas pelos</p><p>macrófagos e linfócitos (notavelmente linfócitos</p><p>T); as interações bidirecionais entre essas</p><p>células tendem</p><p>a amplificar e prolongar a</p><p>reação inflamatória. (ROBBINS, 2019).</p><p>Os macrófagos, as células dominantes da inflamação</p><p>crônica, são células teciduais derivadas dos monócitos</p><p>do sangue circulante, após sua emigração da corrente</p><p>sanguínea. Estes são ativados por duas principais vias,</p><p>a clássica e a alternativa. (ROBBINS, 2019).</p><p>Os macrófagos classicamente ativados produzem</p><p>enzimas lisossômicas, NO e ERO, todas aumentando</p><p>sua habilidade em destruir organismos fagocitados e</p><p>secretando citocinas que estimulam a inflamação. Ao</p><p>contrário, o papel dos macrófagos ativados</p><p>alternativamente é no reparo tecidual.</p><p>Vias de ativação dos macrófagos. Fonte: Robbin. Patologia</p><p>básica, 2013.</p><p>A ativação de linfócitos B e T é parte da resposta</p><p>imune adaptativa em infecções e doenças imunológicas</p><p>e são mobilizados sob a manifestação de qualquer</p><p>estímulo imune específico (p. ex., infecções), bem como</p><p>na inflamação não mediada imunologicamente (p. ex.,</p><p>devido a necrose isquêmica ou trauma) e são os</p><p>principais orientadores da inflamação em muitas</p><p>doenças autoimunes e inflamatórias crônicas.</p><p>Os linfócitos T e B migram para os locais inflamatórios</p><p>usando alguns dos mesmos pares de moléculas de</p><p>adesão e quimiocinas que recrutam outros leucócitos.</p><p>Nos tecidos, os linfócitos B podem se desenvolver em</p><p>plasmócitos, que secretam anticorpos, e os linfócitos T</p><p>CD4+ são ativados para secretar citocinas.</p><p>Linfócitos e macrófagos interagem de modo</p><p>bidirecional, e essas interações têm um papel</p><p>importante na inflamação crônica. Os macrófagos</p><p>apresentam os antígenos às células T, expressam</p><p>moléculas de membrana (chamadas coestimuladoras) e</p><p>produzem citocinas (IL-12 e outras) que estimulam as</p><p>respostas da célula T.</p><p>Os linfócitos T ativados, por sua vez, produzem</p><p>citocinas, descritas anteriormente, que recrutam e</p><p>ativam macrófagos e depois promovem mais</p><p>apresentação do antígeno e mais secreção de citocinas.</p><p>Por mais que neutrófilos, eosinófilos e mastócitos são</p><p>células clássicas da inflamação aguda, muitas formas</p><p>de inflamação crônica podem continuar a mostrar</p><p>extensos infiltrados dessas células, como resultado da</p><p>persistência do agente agressor. (ROBBINS, 2019).</p><p>Se a lesão do tecido é grave ou crônica e resulta em</p><p>dano às células do parênquima e do tecido conjuntivo</p><p>ou se células que não se dividem forem lesadas, o</p><p>reparo não pode ser feito apenas por regeneração, mas</p><p>sim por substituição com tecido conjuntivo e formação</p><p>de cicatriz.</p><p>O reparo por deposição de tecido conjuntivo consiste</p><p>em um processo sequencial que segue a resposta</p><p>inflamatória com formação de novos vasos</p><p>(angiogênese), migração e proliferação de fibroblastos,</p><p>formação do tecido de granulação e maturação e</p><p>reorganização do tecido fibroso (remodelamento) para</p><p>produzir uma cicatriz fibrosa estável.</p><p>O reparo por tecido conjuntivo começa com a</p><p>formação de tecido de granulação (formado por</p><p>fibroblastos junto com a abundância de vasos e</p><p>leucócitos dispersos, tendo aparência granular e rósea)</p><p>e termina com deposição de tecido fibroso. Múltiplos</p><p>fatores de crescimento estimulam a proliferação dos</p><p>tipos celulares envolvidos no reparo, incluindo TGF-b,</p><p>PDGF e FGF. (ABBAS, 2019).</p><p>O reparo tecidual é o processo curativo que ocorre</p><p>após o término de uma reação inflamatória e envolve a</p><p>proliferação e diferenciação de vários tipos celulares e</p><p>depósito de tecido conjuntivo.</p><p>Os defeitos do reparo de tecidos têm sérias</p><p>consequências. De modo oposto, o depósito excessivo</p><p>de tecido conjuntivo (fibrose) é também causa de</p><p>anormalidades significativas. Portanto, os mecanismos</p><p>e a regulação do processo de reparo são de grande</p><p>importância fisiológica e patológica.</p><p>O reparo de tecidos, muitas vezes chamado de cura,</p><p>se refere a restauração da arquitetura e função do</p><p>tecido após a lesão. Ocorre por dois tipos de reações:</p><p>regeneração do tecido lesado e formação de cicatriz</p><p>pela deposição de tecido conjuntivo</p><p>Na regeneração, alguns tecidos são capazes</p><p>de substituir células lesadas e retornar ao estado</p><p>normal. Este processo ocorre por proliferação de células</p><p>residuais (não lesadas) que retêm a capacidade de</p><p>divisão e por substituição de células-tronco teciduais.</p><p>Constitui a resposta típica a lesão em epitélios que se</p><p>dividem rapidamente, como na pele e nos intestinos e</p><p>em alguns órgãos, principalmente no fígado. Mas, se os</p><p>tecidos lesados são incapazes de regeneração ou se as</p><p>estruturas de suporte do tecido são gravemente</p><p>lesadas, o reparo ocorre por deposição de tecido</p><p>conjuntivo (fibrose), um processo que resulta em</p><p>formação de cicatriz. (ROBBINS, 2019).</p><p>Embora a cicatriz fibrosa não possa realizar a função</p><p>das células perdidas do parênquima, ela fornece</p><p>estabilidade estrutural suficiente para tornar o tecido</p><p>lesado hábil nas suas funções.</p><p>O termo fibrose é mais frequentemente usado para</p><p>descrever a extensa deposição de colágeno que ocorre</p><p>nos pulmões, fígado, rins e outros órgãos, resultante da</p><p>inflamação crônica, ou no miocárdio após extensa</p><p>necrose isquêmica. Se a fibrose se desenvolve em um</p><p>espaço do tecido ocupado por exsudato inflamatório, ela</p><p>é chamada de organização, como na pneumonia.</p><p>A regeneração e a formação de cicatriz contribuem, em</p><p>vários graus, para o reparo. Ambos os processos</p><p>envolvem a proliferação de várias células e interações</p><p>estreitas entre células e matriz extracelular (MEC).</p><p>A regeneração de célula e tecidos lesados envolve a</p><p>proliferação celular, que é orientada por fatores de</p><p>crescimento e criticamente dependente da integridade</p><p>da matriz extracelular. Vários tipos celulares proliferam</p><p>durante o reparo do tecido.</p><p>Estas incluem as células restantes do tecido lesado</p><p>que tentam restaurar a estrutura normal, as células</p><p>endoteliais para criar novos vasos que fornecem</p><p>nutrientes necessários ao processo de reparo, e</p><p>fibroblastos que são fonte de tecido fibroso, que forma a</p><p>cicatriz para preencher os defeitos que não podem ser</p><p>corrigidos por regeneração.</p><p>A proliferação desses tipos celulares é guiada por</p><p>proteínas chamadas fatores de crescimento. A</p><p>produção de fatores de crescimento polipeptídicos e a</p><p>habilidade das células de se dividirem em resposta a</p><p>esses fatores constituem determinantes importantes na</p><p>adequação do processo de reparo.</p><p>O tamanho normal das populações celulares é</p><p>determinado por um equilíbrio entre proliferação celular,</p><p>morte celular por apoptose e diferenciação de novas</p><p>células a partir de células-tronco, como está</p><p>representado na figura abaixo. Os processos-chave na</p><p>proliferação celular são a replicação do DNA e a</p><p>mitose. A sequência de eventos que controlam esses</p><p>processos é conhecida como ciclo celular. (GOLDMAN,</p><p>2018).</p><p>Imagem: Mecanismos que regulam as populações</p><p>celulares. Fonte: Robbins, 2013.</p><p>A habilidade dos tecidos em se autorreparar é</p><p>criticamente influenciada por sua capacidade</p><p>proliferativa intrínseca. Com base neste critério, os</p><p>tecidos do corpo são divididos em três grupos:</p><p>As células desses tecidos são continuamente</p><p>perdidas e substituídas pela maturação de células</p><p>tronco e por proliferação das células maduras.</p><p>As células lábeis incluem as hematopoiéticas na</p><p>medula óssea e a maioria dos epitélios de</p><p>superfície, como o epitélio estratificado escamoso da</p><p>pele, cavidade oral, vagina e colo uterino; o epitélio</p><p>cúbico dos ductos das glândulas exócrinas como, por</p><p>exemplo, glândulas salivares, pâncreas, vias biliares; o</p><p>epitélio colunar do trato gastrointestinal, útero e tubas</p><p>uterinas; e o epitélio de transição do trato urinário.</p><p>Esses tecidos se regeneram rapidamente após a lesão,</p><p>já que o pool de células-tronco é preservado.</p><p>As células desses tecidos são quiescentes e, em seu</p><p>estado normal, possuem baixa atividade replicativa.</p><p>Entretanto, essas células são capazes de proliferar em</p><p>resposta a lesão ou perda de massa tecidual. As células</p><p>estáveis constituem o parênquima da maioria</p><p>dos tecidos sólidos, como fígado, rim e pâncreas.</p><p>Nesse grupo, estão também as células endoteliais, os</p><p>fibroblastos e as células musculares lisas, sendo que a</p><p>proliferação dessas células é particularmente importante</p><p>na cura de feridas. Com exceção do fígado, os tecidos</p><p>estáveis possuem capacidade limitada de regeneração</p><p>após a lesão.</p><p>As células desses tecidos são consideradas</p><p>terminalmente diferenciadas e não proliferativas na vida</p><p>pós-natal. A maioria dos neurônios e as células</p><p>musculares cardíacas pertence a essa categoria.</p><p>Assim, uma lesão ao cérebro ou ao coração é</p><p>irreversível porque os neurônios e os miócitos cardíacos</p><p>não se regeneram, resultando em cicatriz.</p><p>Contudo, ocorrem replicação e diferenciação limitada</p><p>da célula-tronco em algumas áreas do cérebro adulto e</p><p>existe alguma evidência de que a célula-tronco cardíaca</p><p>possa proliferar após necrose do miocárdio. Todavia,</p><p>qualquer que seja a capacidade proliferativa que exista</p><p>nesses tecidos, ela é insuficiente para regenerar o</p><p>tecido lesado.</p><p>O músculo esquelético é classificado como tecido</p><p>permanente, porém células satélites aderidas a bainha</p><p>endomisial fornecem alguma capacidade regenerativa a</p><p>este tecido. Nos tecidos permanentes, o reparo é</p><p>tipicamente dominado por formação de cicatriz.</p><p>Com exceção dos tecidos compostos primariamente</p><p>por células permanentes que não se dividem, a maioria</p><p>dos tecidos maduros contém proporções variáveis dos</p><p>três tipos celulares: células em divisão contínua, células</p><p>quiescentes que podem retornar ao ciclo celular e</p><p>células que perderam a habilidade replicativa.</p><p>Na maioria dos tecidos que se dividem, as células</p><p>maduras são terminalmente diferenciadas e de curta</p><p>duração. Quando essas células morrem, o tecido é</p><p>substituído por células geradas das células-tronco e que</p><p>se diferenciam.</p><p>Assim, nesses tecidos há um equilíbrio homeostático</p><p>entre a replicação, a autorrenovação, a diferenciação</p><p>das células-tronco e a morte das células maduras,</p><p>totalmente diferenciadas. Essas relações são</p><p>particularmente evidentes nos epitélios da pele e do</p><p>trato gastrointestinal, que se dividem continuamente,</p><p>nos quais as células-tronco localizam-se próximas a</p><p>camada basal do epitélio e se diferenciam quando</p><p>migram para camadas superiores do epitélio, antes que</p><p>morram e se desprendam da superfície. (ROBBINS,</p><p>2019).</p><p>As células-tronco são caracterizadas por duas</p><p>propriedades importantes: capacidade de</p><p>autorrenovação e replicação assimétrica. A replicação</p><p>assimétrica significa que, quando uma célula-tronco se</p><p>divide, uma célula-filha entra na via de diferenciação e</p><p>origina uma célula madura, enquanto a outra</p><p>permanece como célula-tronco indiferenciada, retendo</p><p>sua capacidade de autorrenovação. A autorrenovação</p><p>permite às células-tronco manter uma população</p><p>funcional de precursores por longos períodos.</p><p>Embora a literatura científica esteja repleta de</p><p>descrições dos vários tipos de células-tronco,</p><p>basicamente há duas espécies. As células-tronco</p><p>embrionárias (células ES) são as células-tronco mais</p><p>indiferenciadas, presentes na massa celular interna</p><p>do blastocisto e que possuem extensa capacidade</p><p>de renovação. Por isso, podem ser mantidas em</p><p>cultura por mais de um ano sem sofrer diferenciação.</p><p>Em condições apropriadas de cultura, as células ES</p><p>podem ser induzidas a formar células especializadas</p><p>dos três folhetos germinativos, incluindo neurônios,</p><p>células cardíacas, hepáticas e células das ilhotas</p><p>pancreáticas. E as células-tronco adultas, também</p><p>chamadas células-tronco teciduais, são menos</p><p>indiferenciadas do que as células ES e encontradas</p><p>entre células diferenciadas dentro de um órgão ou de</p><p>um tecido. Embora possuam capacidade de</p><p>autorrenovação, como as células ES, essa</p><p>propriedade é muito mais limitada. Além disso, seu</p><p>potencial de linhagem, ou seja, habilidade em originar</p><p>células especializadas, é restrito a algumas ou todas as</p><p>células diferenciadas do tecido ou órgão onde são</p><p>encontradas. (ABBAS, 2019).</p><p>Enquanto a função normal das células ES é originar</p><p>todas as células do corpo, as células-tronco adultas</p><p>estão envolvidas na homeostasia do tecido. Elas</p><p>mantêm o tamanho do compartimento em tecidos com</p><p>alta renovação, como pele, medula óssea, epitélio</p><p>intestinal e naqueles de baixa renovação celular, como</p><p>coração e vasos.</p><p>Apesar do interesse em isolar e infundir células-tronco</p><p>teciduais para recolocar células especializadas em</p><p>órgãos como coração (após infarto) e cérebro (após</p><p>acidente vascular encefálico), as células-tronco</p><p>teciduais são raras e muito difíceis de isolar. Além disso,</p><p>elas estão presentes em microambientes</p><p>especializados, dentro do órgão, chamados de</p><p>nichos de células-tronco. Aparentemente, os sinais de</p><p>outras células nesses nichos mantêm as células-tronco</p><p>quiescentes e indiferenciadas. Os nichos têm sido</p><p>identificados em muitos órgãos. (BOGLIOLO, 2018).</p><p>No cérebro, as células-tronco neurais ocorrem na</p><p>zona subventricular e no giro denteado; na pele, são</p><p>encontradas no bulbo do folículo piloso; e na córnea são</p><p>encontradas no limbo. Provavelmente, as células-</p><p>tronco mais extensivamente estudadas são as</p><p>hematopoiéticas, encontradas na medula óssea.</p><p>Apesar de raras, podem ser purificadas através de</p><p>seus marcadores de superfície.</p><p>As células-tronco hematopoiéticas podem ser isoladas</p><p>da medula óssea, bem como do sangue periférico, após</p><p>mobilização por administração de certas citocinas, como</p><p>o fator estimulador de colônia de granulócito (G-CSF).</p><p>Como bem conhecido, as células-tronco podem originar</p><p>todas as linhagens celulares sanguíneas e reabastecer</p><p>continuamente os elementos do sangue quando são</p><p>consumidos na periferia.</p><p>Na prática clínica, as células-tronco da medula são</p><p>usadas para o tratamento de doenças, como a leucemia</p><p>e os linfomas. Além das células-tronco hematopoiéticas,</p><p>a medula óssea contém uma população distinta de</p><p>células-tronco, conhecidas como células-tronco</p><p>mesenquimais. Essas células podem originar várias</p><p>células mesenquimais, como condroblastos,</p><p>osteoblastos e mioblastos, e geram grande interesse</p><p>pelo seu potencial terapêutico.</p><p>A identificação e o isolamento de células-tronco</p><p>originaram um novo campo, o da medicina regenerativa,</p><p>cujo principal objetivo é o repovoamento de órgãos</p><p>danificados pelo uso de progênies diferenciadas de</p><p>células ES ou células-tronco adultas.</p><p>Como as células ES possuem extensa capacidade</p><p>de autorrenovação e originam todas as linhagens</p><p>celulares, são consideradas ideais para o</p><p>desenvolvimento de células especializadas para as</p><p>propostas terapêuticas. Entretanto, como as células</p><p>ES são derivadas de blastocistos humanos, produzidos</p><p>a partir de fertilização in vitro, sua progênie exibe</p><p>moléculas de histocompatibilidade (antígeno leucocitário</p><p>humano [HLA]) dos doadores do óvulo e do</p><p>espermatozoide e, portanto, podem suscitar rejeição</p><p>imunologicamente mediada pelo hospedeiro, como os</p><p>órgãos transplantados também fazem. (ABBAS, 2019).</p><p>Muitos esforços são feitos para a produção de células</p><p>com potencial de células ES, a partir de tecidos de</p><p>pacientes. Para realizar este objetivo, os genes</p><p>expressos nas células ES e nas células diferenciadas</p><p>têm sido comparados, e pequena quantidade de genes</p><p>críticos para as células-tronco ES foi identificada. A</p><p>introdução de tais genes em células totalmente</p><p>diferenciadas, como fibroblastos ou células da</p><p>epiderme, leva, extraordinariamente, a reprogramação</p><p>do núcleo da célula somática, de tal modo que as</p><p>células adquirem muitas das propriedades das células</p><p>ES. Essas células são chamadas de células-tronco</p><p>pluripotenciais induzidas (células iPS). Como as</p><p>células iPS podem ser derivadas de cada paciente, sua</p><p>progênie diferenciada poderia enxertar com sucesso e</p><p>restaurar ou substituir</p><p>células lesadas ou deficientes do</p><p>paciente, por exemplo, células β secretoras de insulina</p><p>de um paciente com diabetes. Apesar de as células iPS</p><p>apontarem como promessa considerável, seu uso</p><p>clínico ainda tem de ser provado. (BOGLIOLO, 2018).</p><p>BOGLIOLO G. Brasileiro Filho Patologia Geral, 6a ed., Rio de</p><p>Janeiro: Guanabara Koogan, 2018.</p><p>ABBAS, A.K; LICHTMAN, A.H; PILLAI, S. (org).Imunologia celular e</p><p>molecular, 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2019.</p><p>ROBBINS & COTRAN – Patologia – Bases Patológicas Das</p><p>Doenças – 9a Ed. 2016.</p>