GENTICAPRNATAL-230306-204015-1678236978_240812_142_240812_142331

Prévia do material em texto

<p>Genética</p><p>pré-natal</p><p>SUMÁRIO</p><p>1. Introdução .........................................................................................................3</p><p>2. Conceito ............................................................................................................3</p><p>3. Indicações .........................................................................................................3</p><p>4. Exames não Invasivos.........................................................................................3</p><p>Ultrassonografia ........................................................................................................... 3</p><p>Triagem Sérica Materna .............................................................................................. 7</p><p>5. Exames Invasivos ...............................................................................................9</p><p>Biópsia De Vilos Coriais ............................................................................................... 9</p><p>Amniocentese ............................................................................................................ 11</p><p>Cordocentese.............................................................................................................. 13</p><p>6. Teratogênese ...................................................................................................17</p><p>Referências Bibliográficas ................................................................................................23</p><p>Genética pré-natal   3</p><p>1. INTRODUÇÃO</p><p>Steele e Breg, em 1966, publicaram o artigo Chromosome analysis of human am-</p><p>niotic-fluid cells, no qual constataram, na prática, que o líquido amniótico humano</p><p>possui células viáveis que podem ser cultivadas em cultura tecidual de forma a reali-</p><p>zar uma análise de cariótipo. Nasce, assim, o primeiro teste de triagem neonatal.</p><p>A importância dos diagnósticos no pré-natal inclui avaliação da evolução da gra-</p><p>videz, programação do nascimento, antever complicações no feto e recém-nascido,</p><p>reduzir ansiedade na família e dar aos genitores possibilidades apropriadas para a</p><p>conduta dos casos, como no aconselhamento genético.</p><p>2. CONCEITO</p><p>Triagem pré-natal consiste em diversos exames que podem ser feitos para realizar</p><p>o diagnóstico de desordens genéticas ainda durante a gestação. Os exames podem</p><p>ser divididos em duas grandes categorias: não invasivos (que não adentram cavida-</p><p>de uterina) e invasivos (os que adentram cavidade uterina).</p><p>3. INDICAÇÕES</p><p>• Casos de idade materna avançada (maior que 35 anos);</p><p>• História familiar de doença cromossômica;</p><p>• Pais ou familiares com doença genética conhecida;</p><p>• Testes primários (como ultrassonografia e triagem sérica) alterados;</p><p>• Pacientes com história de abortos/perdas fetais repetidas.</p><p>4. EXAMES NÃO INVASIVOS</p><p>ULTRASSONOGRAFIA</p><p>TRANSLUCÊNCIA NUCAL</p><p>Um pequeno e fino espaço hipoecoico na região posterior do pescoço fetal é um</p><p>achado comum em fetos normais no primeiro trimestre. Em alguns fetos, esse es-</p><p>paço está aumentado devido a um higroma cístico ou edema mesenquimal, o que</p><p>configura translucência nucal aumentada. Esses fetos apresentam risco aumentado</p><p>Genética pré-natal   4</p><p>de anormalidades estruturais e aneuploidia, particularmente síndrome de Down (tris-</p><p>somia do cromossomo 21).</p><p>Figura 1: Translucência Nucal normal no primeiro trimestre.</p><p>Fonte: Autoria própria.</p><p>Figura 2: Translucência nucal aumentada no primeiro trimestre</p><p>Fonte: Autoria própria.</p><p>Genética pré-natal   5</p><p>O termo “translucência nucal” refere-se à região hipoecoica localizada entre a</p><p>pele e os tecidos moles atrás da coluna cervical. Presume-se que esse espaço hi-</p><p>poecoico represente um edema mesenquimal que está frequentemente associado o</p><p>linfonodos jugulares distendidos. Uma pequena, porém mensurável, quantidade de</p><p>fluido nucal pode ser identificada em virtualmente todos os fetos entre a 10ª e a 14ª</p><p>semana de gestação e é considerada um achado normal se estiver abaixo de um li-</p><p>mite definido. Acima desse limiar, considera-se que o feto tem TN aumentada.</p><p>Na síndrome de Turner, por exemplo, a displasia linfática pode levar ao aumento</p><p>do fluido nucal, ou o estreitamento do istmo aórtico e alargamento da aorta ascen-</p><p>dente, o que pode levar à hiperperfusão da cabeça e pescoço, contribuindo assim</p><p>para o desenvolvimento de edema subcutâneo. Em fetos com desenvolvimento linfá-</p><p>tico nucal anormal, podem ocorrer distensão dos sacos linfáticos jugulares, acúmulo</p><p>de líquido na região nucal e aumentos retrógrados da pressão venosa. Já em fetos</p><p>com doença cardíaca congênita, mutações nos genes que codificam o endotélio e</p><p>que estão envolvidos no desenvolvimento cardíaco e linfático podem contribuir para</p><p>o aumento do fluido nucal.</p><p>Para pacientes que optam por fazer o teste duplo do primeiro trimestre ou um tes-</p><p>te de triagem integrado para síndrome de Down, a TN é medida como uma parte do</p><p>exame de rotina, junto com a detecção de gonadotrofina coriônica humana beta séri-</p><p>ca materna e proteína A plasmática associada à gravidez no soro materno (PAPP-A).</p><p>O teste duplo será detalhado adiante.</p><p>Para pacientes que não conseguem decidir se querem fazer um teste de triagem</p><p>ou um teste de diagnóstico como teste inicial, a avaliação da TN pode ser útil, espe-</p><p>cialmente naqueles com maior risco de aneuploidia, na ajuda da tomada de decisão.</p><p>Se a TN for normal, os pacientes podem se sentir confortáveis em escolher um teste</p><p>de triagem não invasivo. No entanto, se a TN for aumentada, eles podem se sentir</p><p>mais confortáveis escolhendo um procedimento de diagnóstico invasivo, uma vez</p><p>que há um risco aumentado de anormalidades genômicas nesse contexto.</p><p>O diagnóstico pré-natal de TN aumentada é baseado na medição ultrassonográfi-</p><p>ca do espaço do fluido nucal quando o comprimento crânio-caudal é de 36 a 84 mm,</p><p>o que corresponde a aproximadamente 10 a 14 semanas de gestação. O momento</p><p>ideal para avaliar a TN é com 11 semanas de gestação.</p><p>As margens das bordas da translucência nucal devem ser claras com o ângulo de</p><p>insonação perpendicular à linha do NT. Abaixo, algumas considerações sobre o pro-</p><p>cedimento do exame:</p><p>• O feto deve estar no plano sagital médio, com visualização da ponta do nariz,</p><p>palato e diencéfalo.</p><p>• A cabeça, o pescoço e a parte superior do tórax fetal devem ser ampliados para</p><p>preencher a imagem.</p><p>• O pescoço fetal deve estar em uma posição neutra (a cabeça alinhada com a</p><p>coluna, não flexionada e não hiperestendida).</p><p>Genética pré-natal   6</p><p>• O âmnio deve ser visto como separado da linha de translucência nucal. Deve-se</p><p>ter cuidado ao identificar o âmnio, pois ele pode estar separado do cório até a</p><p>16ª semana de gestação e, portanto, pode ser identificado erroneamente como</p><p>a face posterior da pele fetal.</p><p>• Os calibradores eletrônicos devem ser colocados nas bordas internas da linha</p><p>nucal sem que nenhuma das barras transversais horizontais entejam projetan-</p><p>do-se no espaço. Os compassos devem ser colocados perpendicularmente ao</p><p>longo eixo do feto.</p><p>• Os cursores (+) na tela do ultrassom devem ser usados para medir a TN. A me-</p><p>dição deve ser obtida no espaço mais largo da TN.</p><p>• As medições de TN variam de semana para semana, e observamos que medi-</p><p>ções anormais podem reverter rapidamente ao normal, mesmo se o feto estiver</p><p>anormal. Portanto, quando uma medição anormal é obtida, aconselhamos o</p><p>paciente de acordo com essa medição e não mudamos o aconselhamento se</p><p>uma medição subsequente for normal.</p><p>SE LIGA! O aumento da TN foi associado aos riscos aumentados</p><p>de aneuploidia e anormalidades estruturais (particularmente doença cardíaca</p><p>congênita), que são, por sua vez, associados a riscos aumentados de aborto</p><p>espontâneo, morte fetal ou morte neonatal. O aumento da TN também pode</p><p>estar associado à síndromes de desenvolvimento e genéticas e, em gêmeos, à</p><p>síndrome de transfusão de gêmeos.</p><p>Genética pré-natal   7</p><p>MORFOLÓGICO DO SEGUNDO TRIMESTRE</p><p>Figura 3: Ultrassonografia morfológica.</p><p>Fonte: Whitetherock Photo/shutterstock.com.</p><p>Para as mulheres que optam por fazer a triagem ultrassonográfica para anomalias</p><p>estruturais fetais, o procedimento é realizado de forma ideal no segundo trimestre,</p><p>entre 20 e 24 semanas de gestação. Embora muitas anomalias congênitas possam</p><p>ser identificadas no primeiro trimestre, a sensibilidade é maior no segundo trimes-</p><p>tre, quando a organogênese do feto já está completa. Assim, é possível avaliar, por</p><p>exemplo, o perímetro cefálico do concepto, sua coluna vertebral, a genitália exter-</p><p>na, os dedos das mãos e dos pés (detectar polidactilia) etc. Testes adicionais e de</p><p>acompanhamento podem ser necessários para confirmar o diagnóstico suspeito.</p><p>TRIAGEM SÉRICA MATERNA</p><p>TESTE DUPLO: Beta-hCG e PAPP-A</p><p>Realizado entre 11 e 13 semanas. Os níveis de beta-hCG são, em média, duas ve-</p><p>zes mais altos em gestações afetadas com síndrome de Down do que em gestações</p><p>euploides. Beta-hCG pode ser testado em sua forma livre ou total.</p><p>O teste de beta-hCG livre para rastreamento da síndrome de Down é eficaz em 9</p><p>+ 0 a 13 + 6 semanas. O teste de beta-hCG total para rastreamento da síndrome de</p><p>Down é eficaz em 11 + 0 a 13 + 6 semanas. O desempenho do rastreamento melho-</p><p>ra à medida que a idade gestacional avança nesse intervalo.</p><p>Genética pré-natal   8</p><p>Entre 11 + 0 e 13 + 6 semanas, não há consenso sobre se o beta-hCG livre tem um</p><p>desempenho significativamente melhor do que o beta-hCG total para o rastreamento</p><p>da síndrome de Down quando interpretado em conjunto com a medição de PAPP-A e</p><p>translucência nucal.</p><p>PAPP-A é uma glicoproteína complexa de alto peso molecular. Seus níveis, em</p><p>média, são mais baixos em gestações afetadas com síndrome de Down fetal. Em</p><p>contraste com o beta-hCG, o desempenho do PAPP-A como um marcador de rastrea-</p><p>mento para a síndrome de Down diminui com o aumento da idade gestacional entre</p><p>9 + 0 e 13 + 0 semanas.</p><p>TESTE TRIPLO</p><p>Avalia apenas três dos quatro marcadores séricos maternos do segundo trimes-</p><p>tre, normalmente AFP, hCG livre ou total e estriol em 15 + 0 a 22 + 6 semanas de</p><p>gestação em combinação com a idade materna para estimar os riscos. Os testes de</p><p>triagem descritos acima são superiores devido à maior detecção na mesma taxa de</p><p>triagem positiva; portanto, eles substituíram o uso desse teste na maioria das áreas.</p><p>TESTE QUÁDRUPLO:</p><p>Avalia, além de AFP, hCG livre ou total, estriol, inibina A. Uma revisão sistemática</p><p>descobriu que a inclusão de inibina A (teste quádruplo) detectou mais fetos com</p><p>síndrome de Down (74 a 77 por cento contra 61 a 70 por cento com o teste triplo em</p><p>uma taxa fixa de 5 por cento de falso-positivo), mas a diferença não foi estatistica-</p><p>mente significativa.</p><p>PESQUISA DE DNA FETAL NO SANGUE MATERNO</p><p>Tanto a mãe quanto a unidade fetal-placentária produzem cfDNA (circulating free</p><p>DNA, ou DNA de circulação livre). Acredita-se que a fonte primária do chamado cfD-</p><p>NA “fetal” na circulação materna seja a apoptose das células da placenta (sincicio-</p><p>trofoblasto), enquanto as células hematopoiéticas maternas são a fonte da maior</p><p>parte do cfDNA materno. Uma fonte menor é a apoptose de eritroblastos fetais</p><p>gerando cfDNA na circulação fetal; esses fragmentos podem atravessar a placenta e</p><p>entrar na circulação materna. Uma vez que o feto e a placenta se originam de um úni-</p><p>co óvulo fertilizado, eles geralmente são geneticamente idênticos, mas as diferenças</p><p>entre a placenta e o feto são fontes importantes de resultados de testes de cfDNA</p><p>discordantes (por exemplo, mosaicismo placentário confinado).</p><p>O cfDNA circulante, qualquer que seja sua origem, é altamente fragmentado. Cada</p><p>fragmento tem entre 50 e 200 pares de bases. Há um padrão claro para os tamanhos</p><p>de fragmentação relacionados a como o DNA é envolvido em torno das proteínas</p><p>histonas para formar nucleossomos. Esses padrões diferem entre o cfDNA materno</p><p>e fetal, com fragmentos mais longos sendo ligeiramente mais prováveis de serem</p><p>derivados da mãe. Essas diferenças podem ser usadas para rastrear distúrbios es-</p><p>pecíficos, como aneuploidia, e para determinar a fração fetal.</p><p>Genética pré-natal   9</p><p>SAIBA MAIS! A fração fetal é a porcentagem de todo o cfDNA</p><p>no sangue materno derivado da unidade fetal-placentária. O cfDNA fetal-placen-</p><p>tário pode ser detectado no sangue materno logo nas cinco semanas de ges-</p><p>tação e quase sempre nas nove semanas de gestação. A concentração relativa</p><p>de cfDNA fetal aumenta ligeiramente (0,1 por cento por semana) com a idade</p><p>gestacional de 10 a aproximadamente 20 semanas e então aumenta rapida-</p><p>mente (1,0 por cento por semana) até o termo.</p><p>Uma quantidade adequada de cfDNA fetal-placentário deve estar presente para</p><p>se obter um resultado de triagem de cfDNA confiável. Em geral, um mínimo de 3 a</p><p>4 por cento do cfDNA circulante total deve ser derivado da unidade fetal-placentária</p><p>para o teste bem-sucedido. Quatro fatores podem reduzir sistematicamente a fra-</p><p>ção fetal, o que pode levar a uma falha do ensaio ou pode resultar em um resultado</p><p>falso-negativo.</p><p>5. EXAMES INVASIVOS</p><p>BIÓPSIA DE VILOS CORIAIS</p><p>Refere-se a um procedimento no qual pequenas amostras da placenta são obti-</p><p>das para o diagnóstico genético pré-natal, geralmente no primeiro trimestre, após</p><p>10 semanas de gestação. Os resultados do exame estão disponíveis mais cedo na</p><p>gravidez do que os resultados da amniocentese, o que fornece privacidade, uma vez</p><p>que a gravidez não começou a “aparecer” e encurta a duração da espera ansiosa por</p><p>informações sobre o feto. Se os resultados levarem à decisão de interromper a gra-</p><p>videz, a interrupção pode ser realizada em uma idade gestacional quando o procedi-</p><p>mento está mais amplamente disponível e tem menos riscos do que procedimentos</p><p>de interrupção no meio do segundo trimestre. No entanto, os resultados da biópsia</p><p>de vilos coriais apresentam maior incerteza diagnóstica do que a amniocentese e o</p><p>procedimento pode ser menos seguro do que a amniocentese de segundo trimestre.</p><p>A aloimunização materno-fetal é uma contraindicação relativa ao exame, porque</p><p>o sangramento fetomaternal do procedimento pode aumentar a resposta de anti-</p><p>corpos maternos, o que pode resultar em eritroblastose fetal mais grave. Tal como</p><p>acontece com a amniocentese, existe o risco de transmissão vertical de infecção</p><p>materna, como HIV, hepatite B e C. Isso é provavelmente influenciado pela carga</p><p>viral.</p><p>Genética pré-natal   10</p><p>O procedimento é ambulatorial, realizado sob orientação de ultrassom em tempo</p><p>real, geralmente em centros de cuidados terciários ou instalações especializadas em</p><p>diagnóstico pré-natal.</p><p>Normalmente a biópsia de vilos coriais é realizada entre 10 e 13 semanas de ges-</p><p>tação. O procedimento é adiado até 10 semanas de gestação porque a maioria das</p><p>perdas espontâneas de gravidez terá ocorrido nessa época e o desempenho muito</p><p>cedo na gravidez está associado a um risco aumentado de defeitos de redução de</p><p>membros. Embora o exame possa ser realizado com 14 ou mais semanas de gesta-</p><p>ção, a amniocentese é preferida em gestações ≥15 semanas porque é tecnicamente</p><p>mais fácil, mais confortável para a paciente e evita a incerteza diagnóstica relaciona-</p><p>da ao mosaicismo placentário confinado.</p><p>Quanto à preparação da paciente, um exame de ultrassom deve preceder o proce-</p><p>dimento para determinar o número de embriões e corionicidade (se houver gêmeos),</p><p>documentar a viabilidade fetal e rastrear anomalias estruturais fetais. A bexiga ma-</p><p>terna não deve estar vazia para fornecer uma janela acústica.</p><p>O tecido coriônico pode ser obtido por via transabdominal (TA-CVS) ou trans-</p><p>cervical (TC-CVS). A preferência do operador geralmente orienta a decisão, mas os</p><p>fatores técnicos predominantemente relacionados à localização da placenta favo-</p><p>recem uma abordagem sobre a outra em até 5 por cento dos procedimentos. A TA-</p><p>CVS é geralmente preferível a TC-CVS porque está associada a menos perdas fetais</p><p>relacionadas ao procedimento, menor risco de sangramento e complicações infec-</p><p>ciosas, menor necessidade de múltiplas inserções, maior taxa de sucesso de amos-</p><p>tragem na primeira tentativa e menos contaminação de células maternas.</p><p>TC-CVS é tecnicamente mais fácil do que TA-CVS quando o útero está severa-</p><p>mente retroflexionado ou a placenta está posterior. O TC-CVS também resulta em</p><p>menos desconforto materno e sangramento fetomaternal, e é provavelmente mais</p><p>seguro do que o TA-CVS quando as alças intestinais são observadas entre a pare-</p><p>de abdominal e o útero. Os fatores que aumentam a dificuldade de TC-CVS incluem</p><p>vaginismo, estenose cervical, pólipos e miomas cervicais e miomas do segmento</p><p>uterino inferior que obstruem o acesso a uma placenta fúndica. A anteflexão ou re-</p><p>troflexão severa do útero pode tornar a placenta inacessível ao cateter, apesar da</p><p>manipulação uterina.</p><p>Para a avaliação da amostra de tecido, geralmente, pelo menos 5 mg de tecido de</p><p>vilosidade são necessários. Um assistente treinado com um microscópio no local</p><p>pode fornecer uma avaliação rápida da adequação da amostra, avaliar a qualidade</p><p>da amostra obtida e selecionar as vilosidades coriônicas. Se uma grande quantidade</p><p>de sangue estiver na amostra, o sangue deve ser removido imediatamente para evi-</p><p>tar a inclusão de vilosidades em coágulos sanguíneos. Os coágulos sanguíneos são</p><p>removidos e as vilosidades separadas da decídua materna com uma pinça sob um</p><p>microscópio de dissecação e as vilosidades limpas são transferidas para um meio</p><p>apropriado.</p><p>Genética pré-natal   11</p><p>SE LIGA! As vilosidades coriônicas consistem em células sinci-</p><p>ciotrofoblásticas externas, uma camada intermediária de células citotrofoblás-</p><p>ticas e um núcleo interno de células mesenquimais. O cariótipo rápido pode</p><p>ser alcançado dentro de 2 a 48 horas após a amostragem por exame direto do</p><p>citotrofoblasto (isto é, método direto), uma vez que essas células têm um alto</p><p>índice mitótico e podem ser examinadas na metáfase. No entanto, devido ao</p><p>risco de resultados falsos positivos, culturas de longo prazo (uma semana) de</p><p>células mesenquimais devem ser realizadas simultaneamente, pois essas cé-</p><p>lulas refletem melhor o genótipo fetal, em vez do placentário. Isso é particular-</p><p>mente importante quando o exame é realizado devido a um resultado positivo</p><p>do teste de cfDNA no sangue materno, uma vez que esses ácidos nucleicos</p><p>também se originam do citotrofoblasto. O tempo necessário para as análises</p><p>depende do teste específico.</p><p>AMNIOCENTESE</p><p>A amniocentese é uma técnica diagnóstica para a retirada do líquido amniótico</p><p>da cavidade uterina por meio de uma agulha por via transabdominal. Os exames la-</p><p>boratoriais para avaliar a saúde fetal podem ser realizados no líquido amniótico, uma</p><p>vez que este líquido é amplamente composto de substâncias fetais, como urina, se-</p><p>creções, células esfoliadas e transudato.</p><p>A amniocentese deve ser precedida por aconselhamento apropriado sobre:</p><p>• Objetivo do procedimento.</p><p>• Possíveis complicações, incluindo problemas técnicos que podem exigir um</p><p>segundo procedimento.</p><p>• Tempo necessário para que os resultados estejam disponíveis.</p><p>• Precisão e limitações do(s) teste(s) de diagnóstico planejado(s), incluindo a</p><p>possível incapacidade de fazer um diagnóstico.</p><p>• Alternativas que podem fornecer informações iguais ou semelhantes.</p><p>A amniocentese para estudos genéticos pré-natais é tecnicamente possível em</p><p>qualquer idade gestacional após aproximadamente 11 semanas de gestação, mas</p><p>é realizada de forma ideal em 15 + 0 a 17 + 6 semanas de gestação. Procedimentos</p><p>realizados antes de 15 semanas (ou seja, amniocentese precoce) estão associados</p><p>à maiores taxas de perda fetal e complicações, incluindo falha de cultura, e devem</p><p>ser evitados. Os procedimentos posteriores ao segundo trimestre são seguros, mas</p><p>podem ser problemáticos se a interrupção da gravidez for planejada com base em</p><p>Genética pré-natal   12</p><p>resultados anormais. Procedimentos tardios do segundo e terceiro trimestres para</p><p>estudos genéticos são realizados em alguns casos, como quando anormalidades</p><p>fetais são descobertas no final da gestação, porque as informações podem ser úteis</p><p>para o aconselhamento e preparação dos pais, bem como para o planejamento do</p><p>parto.</p><p>Figura 4: Amniocentese, teste diagnóstico durante a gravidez</p><p>Fonte: Rumruay/shutterstock.com</p><p>A maioria das células que flutuam no líquido amniótico é morfológica e bioqui-</p><p>micamente caracterizada como epitelioides; células fibroblastoides e específicas</p><p>do líquido amniótico também estão presentes. As células que se desprendem do</p><p>âmnio e do trato urinário fetal inferior compreendem a maior proporção de células</p><p>do líquido amniótico em proliferação. Embora o líquido amniótico contenha mais</p><p>de 200.000 células/mL na 16ª semana de gestação, apenas um pequeno número</p><p>de células flutuantes (média de 3,5 ± 1,8 células/mL de líquido) são capazes de se</p><p>ligar a um substrato de cultura e produzir colônias. As células derivadas do líquido</p><p>amniótico antes de 15 semanas e em 24 a 32 semanas mostram um declínio signifi-</p><p>cativo na eficiência da clonagem (menos de 1,5 células formadoras de clones/mL de</p><p>fluido). De fato, as taxas de falha laboratorial do cariótipo convencional com banda G</p><p>aumentam significativamente com o avanço da gestação, de modo que, no terceiro</p><p>trimestre, o cariótipo tem maior probabilidade de falhar.</p><p>A escolha do teste genético a ser realizado nas células obtidas por amniocentese</p><p>depende em parte da indicação do teste. A análise cromossômica (ou seja, carióti-</p><p>po) leva de 7 a 14 dias para obter os resultados. A hibridização in situ com fluores-</p><p>cência interfase (FISH) fornece um cariótipo limitado dentro de 24 a 48 horas; as</p><p>sondas mais frequentemente usadas detectam aneuploidia dos cromossomos 13,</p><p>18, 21, X e Y, que são as causas mais comuns de aneuploidia.</p><p>http://www.shutterstock.com</p><p>Genética pré-natal   13</p><p>CORDOCENTESE</p><p>Na cordocentese, sangue fetal é coletado para auxiliar na avaliação diagnóstica</p><p>de distúrbios fetais. A principal diferença entre cordocentese e punção venosa em</p><p>crianças e adultos é o grau relativamente alto de risco relacionado ao procedimento:</p><p>a cordocentese pode ter complicações letais. Uma vez que a avaliação de amnióci-</p><p>tos ou vilosidades coriônicas pode muitas vezes fornecer informações semelhantes</p><p>às do sangue fetal, a cordocentese deve ser limitada a situações clínicas nas quais</p><p>o uso de procedimentos diagnósticos de menor risco não fornece informações diag-</p><p>nósticas adequadas ou suficientemente oportunas.</p><p>Figura 5: Cordocentese</p><p>Fonte: Kovalova Marharyta / www.shuttertock.com</p><p>A confirmação de anemia fetal grave suspeitada por causa da elevada velo-</p><p>cidade sistólica de pico da artéria cerebral média é uma indicação comum para</p><p>cordocentese.</p><p>Antes do procedimento é coletada uma amostra de sangue materno para compa-</p><p>ração com as amostras fetais que serão obtidas. Um exame de ultrassom obstétrico</p><p>também é realizado para confirmar a viabilidade fetal e para determinar a posição fe-</p><p>tal e a localização da placenta. Antes da viabilidade fetal, o exame pode ser realizado</p><p>em uma sala usada para exames ultrassonográficos ou em uma sala de parto. Após</p><p>a viabilidade, o procedimento deve ser realizado nas proximidades de uma sala de</p><p>cirurgia, uma vez que uma cesariana de emergência pode ser necessária se padrões</p><p>de frequência cardíaca fetal não aumentadores se desenvolverem durante ou após o</p><p>procedimento.</p><p>https://www.shutterstock.com/pt/g/Kovalova+Marharyta</p><p>Genética pré-natal   14</p><p>A maioria dos médicos administra glicocorticoides pelo menos 24 horas antes</p><p>dos procedimentos diagnósticos e terapêuticos em fetos entre 24 + 0 e 33 + 6 sema-</p><p>nas de gestação para aumentar a maturidade pulmonar fetal. A relação risco/bene-</p><p>fício dessa prática não foi estudada e pode ser difícil de avaliar, devido ao pequeno</p><p>risco de parto prematuro relacionado ao procedimento.</p><p>A colocação de um cateter intravenoso materno permite a administração fácil e</p><p>rápida de analgésicos, antibióticos e fluidos, conforme necessário, e é uma prepara-</p><p>ção prudente em caso de complicações relacionadas ao procedimento</p><p>que necessi-</p><p>tem de cesariana de emergência.</p><p>SE LIGA! Nenhum ensaio randomizado avaliando a eficácia da pro-</p><p>filaxia antibiótica nesse cenário foi realizado. Dado que a cordocentese é um</p><p>procedimento “limpo” com baixo risco de infecção, não há indicação de usar</p><p>profilaxia antibiótica.</p><p>A anestesia local é opcional para procedimentos diagnósticos. No entanto, é útil</p><p>para procedimentos terapêuticos (por exemplo, transfusões) para aliviar o descon-</p><p>forto do paciente associado à inserção prolongada da agulha. Geralmente, a seda-</p><p>ção materna não é necessária.</p><p>A redução do movimento fetal não é rotineiramente necessária para a cordocen-</p><p>tese, mas pode ser útil quando o movimento pode desalojar a agulha, como durante</p><p>procedimentos prolongados (por exemplo, transfusão fetal) ou para acessar outros</p><p>locais que não a inserção do cordão umbilical em uma região anterior da placenta. É</p><p>importante observar que um feto paralisado que bloqueia o acesso ao local de inser-</p><p>ção do cordão, como em uma placenta posterior, pode impedir a realização do proce-</p><p>dimento. O atracúrio (0,4 mg/kg) administrado por via intramuscular causa paralisia</p><p>por até uma hora com efeitos cardiovasculares fetais mínimos.</p><p>A maioria das máquinas de ultrassom em tempo real é equipada com um modelo</p><p>na tela do trato da agulha que é usado para direcionar o local de amostragem. Um</p><p>dispositivo guiador de agulha conectado ao transdutor pode diminuir o risco de lace-</p><p>ração do cordão umbilical ou deslocamento da agulha, mas restringe o movimento</p><p>lateral da agulha e dificulta o procedimento se a agulha precisar ser reposicionada.</p><p>Esse problema pode ser resolvido retirando o dispositivo guia durante o procedimen-</p><p>to, caso seja necessário. Uma “técnica à mão livre” também é comumente emprega-</p><p>da porque fornece flexibilidade para ajustar o caminho da agulha.</p><p>Uma agulha espinhal de calibre 20 a 22 é geralmente usada para o exame.</p><p>Agulhas de calibre menor prolongam o período de tempo necessário para obter san-</p><p>gue fetal e são mais difíceis de manipular porque se dobram. Uma agulha de calibre</p><p>22 é preferível antes de 24 semanas de gestação devido ao pequeno diâmetro dos</p><p>Genética pré-natal   15</p><p>vasos umbilicais e também quando há suspeita de trombocitopenia, pois pode re-</p><p>duzir o risco de sangramento no local de inserção. Uma técnica alternativa envolve</p><p>a inserção de um guia de biópsia com agulha de calibre 20 na cavidade amniótica,</p><p>seguido de passagem de uma agulha de calibre 25 através do guia e, em seguida, na</p><p>veia umbilical. A guia da agulha ajuda a evitar a flexão da agulha de calibre menor e</p><p>melhora a visualização.</p><p>O comprimento da agulha deve levar em consideração a distância da pele ao</p><p>segmento-alvo do cordão e a possibilidade de que eventos intervenientes, como con-</p><p>trações uterinas, possam aumentar essa distância. O comprimento padrão de uma</p><p>agulha espinhal é de 8,9 cm (excluindo o hub), mas agulhas mais longas estão dispo-</p><p>níveis (até 15 cm).</p><p>Genética pré-natal   16</p><p>MAPA MENTAL – TRIAGEM GENÉTICA PRÉ-NATAL</p><p>TRIAGEM SÉRICA</p><p>MATERNA ULTRASSONOGRAFIA</p><p>BIÓPSIA DE</p><p>VILOS CORIAIS</p><p>entre 11 e 13 semanas</p><p>entre 15 e 28 semanas</p><p>AMNIOCENTESE à partir da 11ª semana</p><p>à partir da 10ª semana</p><p>Beta hCG +PAPP-A</p><p>CORDOCENTESE à partir da 18ª semana</p><p>TRIAGEM GENÉTICA</p><p>PRÉ-NATAL EXAMES NÃO INVASIVOS</p><p>EXAMES INVASIVOS</p><p>TESTE DUPLO</p><p>Beta hCG + AFP + estriol</p><p>TESTE TRIPLO</p><p>Beta hCG + AFP + estriol + inibina A</p><p>TESTE TRIPLO</p><p>ideal: 15ª semana</p><p>segundo trimestre</p><p>(20 a 24 semanas)</p><p>MORFOLÓGICA</p><p>11ª semana</p><p>TRANSLUCÊNCIA NUCAL</p><p>Fonte: Elaborado pelo autor.</p><p>Genética pré-natal   17</p><p>6. TERATOGÊNESE</p><p>SAIBA MAIS! Um teratógeno é um agente que pode causar</p><p>anormalidades na forma ou função de um feto em desenvolvimento. Atua pro-</p><p>duzindo morte celular, alterando o crescimento normal dos tecidos ou interfe-</p><p>rindo na diferenciação celular normal ou outros processos morfológicos. As</p><p>consequências dessas ações podem ser perda fetal, restrição do crescimento</p><p>fetal, defeitos congênitos (por exemplo, redução do membro) ou desempenho</p><p>neurológico prejudicado (por exemplo, conexões neurais alteradas no sistema</p><p>nervoso central na síndrome do álcool fetal).</p><p>Aproximadamente 4 a 6 por cento dos defeitos congênitos são causados pela</p><p>exposição a teratógenos no meio ambiente. Estes incluem doenças maternas (por</p><p>exemplo, diabetes mellitus ou fenilcetonúria), agentes infecciosos (por exemplo,</p><p>toxoplasmose, sífilis, varicela-zóster, parvovírus B19, rubéola, citomegalovírus e</p><p>infecções por Herpes), agentes físicos (por exemplo, radiação ou exposição ao ca-</p><p>lor) e drogas (por exemplo, talidomida, drogas antiepilépticas) e agentes químicos</p><p>(por exemplo, mercúrio).</p><p>A resposta ao agente teratogênico é altamente individualizada e influenciada por</p><p>múltiplos fatores. Isso inclui os genótipos maternos e fetais (suscetibilidade genéti-</p><p>ca), a dose do agente, a via de exposição, o momento da exposição e exposições ou</p><p>doenças simultâneas durante a gestação.</p><p>Genética pré-natal   18</p><p>MAPA MENTAL - TERATOGÊNESE</p><p>Agentes teratogênicos TERATOGÊNESE</p><p>Genótipo fetal</p><p>Momento de exposição</p><p>Genótipo materno</p><p>Exposição e doenças</p><p>simultâneas a gestação</p><p>Dose do agente</p><p>Tempo de exposição</p><p>Via de exposição</p><p>Doenças maternas Resposta</p><p>individualizada</p><p>Agentes infecciosos</p><p>Agentes físicos</p><p>Drogas</p><p>Fonte: Elaborado pelo autor.</p><p>A composição genética do feto e da mãe determina a resistência ou susceti-</p><p>bilidade relativa aos agentes teratogênicos. O grau de suscetibilidade genética</p><p>é separado de quaisquer condições genéticas específicas que são conhecidas</p><p>como causas diretas de defeitos de nascença. Como exemplo, embora simplifica-</p><p>do demais, fetos com defeitos no metabolismo do folato (por exemplo, mutações</p><p>no gene da metilenotetra-hidrofolato redutase) parecem estar em maior risco de</p><p>malformações estruturais, como defeitos do tubo neural, fenda labial e palatina, e</p><p>malformações cardíacas. O risco dessas malformações pode ser diminuído pela</p><p>suplementação materna com ácido fólico no período pré-concepcional e no início</p><p>da gravidez. Assim, uma malformação, como um defeito do tubo neural aberto, pode</p><p>resultar de suscetibilidade genética relacionada a uma combinação de fatores que</p><p>consistem na presença de um defeito no gene MTHFR fetal e um estado de ingestão</p><p>materna inadequada de folato. Outro exemplo é que alguns fetos têm atividade de</p><p>epóxido hidrolase baixa ou deficiente que resulta em níveis aumentados de metabóli-</p><p>tos oxidativos teratogênicos quando são expostos a drogas antiepilépticas.</p><p>Finalmente, certos defeitos congênitos podem ser vistos com frequências dife-</p><p>rentes entre raças ou sexos. Por exemplo, a polidactilia pós-axial é mais comum em</p><p>afro-americanos (aproximadamente 1 por cento) do que em caucasianos (aproxi-</p><p>madamente 0,1 por cento). Os defeitos do tubo neural são mais comuns em cau-</p><p>casianos do que em afro-americanos. A estenose pilórica e a fenda labial são mais</p><p>comuns em homens do que em mulheres.</p><p>Genética pré-natal   19</p><p>A composição genética da mãe e seu estado de saúde também desempenham</p><p>um papel na teratogênese. A produção de uma malformação depende da capacidade</p><p>da mulher de absorver e metabolizar um teratógeno. Além disso, os estados de do-</p><p>ença médica materna podem atuar como teratógenos.</p><p>A rota de exposição também pode impactar os efeitos teratogênicos. Por exemplo,</p><p>a absorção e a ação de um medicamento geralmente são diferentes se a exposição</p><p>for por meio da derme ou por via sistêmica. A via sistêmica pode causar anormalida-</p><p>des, enquanto a via cutânea não pode. Por exemplo, o fluconazol tópico aplicado na</p><p>pele é considerado seguro, mas o fluconazol sistêmico é potencialmente teratogêni-</p><p>co. Outro exemplo é o uso tópico de ácido retinoico versus uso oral/sistêmico.</p><p>A dose e a duração da exposição do embrião a um teratógeno também são impor-</p><p>tantes. A maioria dos medicamentos exibe efeitos de limiar (ou seja, há uma dose</p><p>abaixo da qual a incidência de morte embrionária, malformação, restrição de cresci-</p><p>mento ou prejuízo funcional não é maior do que para controles não expostos). Esses</p><p>limiares são geralmente de uma a três ordens de magnitude abaixo da dose teratogê-</p><p>nica da droga.</p><p>Quando não há dados humanos disponíveis, uma dose teratogênica em animais</p><p>que é menos de 10 vezes maior do que a dose terapêutica humana máxima sugere</p><p>um alto risco de que a droga possa ser teratogênica em humanos. Uma diferença</p><p>de 100 vezes entre a dose teratogênica animal e a dose humana máxima indica um</p><p>baixo risco de potencial teratogenicidade humana. No entanto, os agentes terato-</p><p>gênicos podem ter efeitos diferentes em espécies diferentes. Por exemplo, a talido-</p><p>mida não é teratogênica em coelhos, mas tem efeitos devastadores em humanos.</p><p>Além disso, muitos medicamentos produzem malformações em animais quando</p><p>administrados em doses 10 a 1000 vezes superiores à dose normal administrada a</p><p>humanos. Extrapolar o risco teratogênico usando esses dados é potencialmente pro-</p><p>blemático. Como exemplo, altas doses de meclizina administradas a camundongos</p><p>causam fenda palatina devido à supressão do apetite, mas forçar a alimentação dos</p><p>camundongos previne o defeito.</p><p>Um teratógeno pode ser mais prejudicial em uma única alta dose do que na mes-</p><p>ma dose distribuída por vários dias, enquanto outro teratógeno pode ser mais preju-</p><p>dicial quando a exposição é prolongada a uma dose mais baixa do que se a mesma</p><p>dose fosse administrada de uma vez. Por exemplo, o consumo excessivo de sete</p><p>bebidas alcoólicas pode ser mais prejudicial ao feto do que a ingestão diária de ape-</p><p>nas uma bebida por uma semana. Por outro lado, uma glicose sanguínea materna</p><p>ocasional muito alta em uma mãe diabética bem controlada é provavelmente menos</p><p>prejudicial do que uma glicose sanguínea moderadamente elevada.</p><p>As interações medicamentosas também podem ser importantes. Duas drogas</p><p>administradas juntas podem ter efeitos sinérgicos, as drogas podem agir de forma</p><p>completamente independente ou uma droga pode proteger contra os efeitos tera-</p><p>togênicos da outra. Por exemplo, o ácido fólico pode proteger contra o risco au-</p><p>mentado de defeitos do tubo neural aberto quando tomado por mulheres que estão</p><p>Genética pré-natal   20</p><p>tomando medicamentos antiepilépticos, como ácido valproico e carbamazepina. No</p><p>entanto, o ácido valproico não deve ser usado na gravidez, se possível.</p><p>O padrão e o tipo de malformação dependem em parte do tempo de exposição e/</p><p>ou do local de ação do gene. Uma breve revisão do desenvolvimento embrionário hu-</p><p>mano indica que o sistema provavelmente será afetado por um problema que ocor-</p><p>reu naquele momento.</p><p>A fertilização é a primeira etapa e ocorre dentro de 24 horas após a ovulação. É</p><p>importante notar que a idade embrionária é contada a partir da fertilização (concep-</p><p>ção) e começa duas semanas após a idade gestacional, que é contada a partir do</p><p>primeiro dia da última menstruação. A seguir estão outros marcos importantes no</p><p>desenvolvimento:</p><p>• Pré-implantação e implantação nos dias 5 a 11;</p><p>• Diferenciação em três camadas germinativas (ectoderme, mesoderme e endo-</p><p>derme) no dia 16;</p><p>• Formação da placa neural no dia 19;</p><p>• Fechamento do tubo neural no dia 27;</p><p>• Aparecimento de botões de membros no dia 30;</p><p>• Formação dos arcos branquiais, fendas, bolsas e vesículas ópticas entre as se-</p><p>manas 4 e 5;</p><p>• Formação do coração e rins maduros nas semanas 5 a 7;</p><p>• Conquista da arquitetura madura do membro na semana 8;</p><p>• Diferenciação sexual da genitália interna e externa entre as semanas 7 a 10;</p><p>• Rotação dos intestinos e retorno à cavidade abdominal na semana 10.</p><p>Uma exposição significativa que ocorre durante os primeiros 10 a 14 dias após</p><p>a fertilização pode resultar em morte celular. Se um número suficiente de células</p><p>morrer, pode ocorrer aborto espontâneo. Se apenas algumas células forem dani-</p><p>ficadas, então suas funções podem ser compensadas por outras células. Isso é</p><p>conhecido como teoria do tudo ou nada. Um exemplo é uma exposição precoce sig-</p><p>nificativa à radiação, que geralmente resulta na perda da gravidez ou na ausência de</p><p>anormalidades.</p><p>SAIBA MAIS! O embrião é mais vulnerável a agressões terato-</p><p>gênicas, uma vez que a organogênese está ocorrendo durante o período em-</p><p>brionário de desenvolvimento. O período embrionário em humanos pode ser</p><p>definido a partir da fertilização até o final da 10ª semana de gestação (8ª sema-</p><p>na pós-concepção).</p><p>Genética pré-natal   21</p><p>Durante o período fetal, os teratógenos podem causar morte celular, retardo do</p><p>crescimento celular ou inibição da diferenciação normal. Isso pode resultar em res-</p><p>trição do crescimento fetal ou distúrbios do SNC que podem não ser aparentes ao</p><p>nascimento. Os olhos, a genitália, o SNC e os sistemas hematopoiéticos continuam</p><p>a se desenvolver durante o período fetal e permanecem suscetíveis a agressões</p><p>teratogênicas.</p><p>Como exemplo, os riscos associados à exposição ao inibidor da enzima de con-</p><p>versão da angiotensina (ACE) são significativos durante o segundo e terceiro tri-</p><p>mestres (categoria D) devido ao bloqueio da conversão de angiotensinogênio I em</p><p>angiotensina II no desenvolvimento de rim fetal. Essa exposição resulta em hipoten-</p><p>são, displasia tubular renal, anúria/oligoidrâmnio, restrição de crescimento e defeitos</p><p>na calvária. No entanto, esses medicamentos podem causar outros defeitos, como</p><p>cardiopatias congênitas, durante o primeiro trimestre (categoria C).</p><p>O misoprostol, um análogo da prostaglandina E1, pode causar graves rupturas</p><p>vasculares no primeiro trimestre (ou seja, defeitos terminais nos membros, síndrome</p><p>de Moebius). Também tem sido amplamente utilizado para induzir abortos no primei-</p><p>ro e segundo trimestres. No entanto, esse medicamento é seguro para uso durante o</p><p>parto para o amadurecimento do colo uterino e para induzir o parto.</p><p>Alguns teratógenos agem dentro de uma janela estreita. Como exemplo, o efeito</p><p>teratogênico da talidomida para defeitos de membros é limitado a 21 a 36 dias após</p><p>a concepção, quando o desenvolvimento dos botões dos membros começa.</p><p>Pensa-se que a teratogênese ocorre após a fertilização e resulta de diversos me-</p><p>canismos. Isso inclui morte celular (por exemplo, radiação); bloqueio de processos</p><p>metabólico (por exemplo, tioureias, iodetos); alterações no crescimento e prolifera-</p><p>ção celular, migração e apoptose (por exemplo, distúrbio do espectro do álcool fetal);</p><p>e interações entre células ou entre células e tecidos.</p><p>A exposição antes da concepção pode teoricamente causar mutações genéticas,</p><p>um processo conhecido como mutagênese tóxica, embora esse seja um assunto</p><p>controverso. O tempo desse processo difere em homens e mulheres. Nas mulheres,</p><p>a replicação do DNA ocorre durante a oogênese no feto, muitos anos antes da ovu-</p><p>lação. Em contraste, a espermatogênese contínua torna os machos suscetíveis a</p><p>mutações ao longo de sua vida reprodutiva. Os exemplos incluem os efeitos poten-</p><p>ciais da radiação ionizante na espermatogênese e os efeitos potenciais das drogas</p><p>quimioterápicas no sistema reprodutivo.</p><p>Genética pré-natal   22</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>Simpson LL. Increased nuchal translucency and cystic hygroma. UpToDate, 2021.</p><p>[acesso em 25 abr. 2021]. Disponível em: https://www.uptodate.com/contents/in-</p><p>creased-nuchal-translucency-and-cystic-hygroma?search=transluc%C3%AAncia%20</p><p>nucal&source=search_result&selectedTitle=1~147&usage_type=default&display_</p><p>rank=1.</p><p>Messerlian GN, Farina A, Palomaki GE. First-trimester combined test and in-</p><p>tegrated tests for screening for Down syndrome and trisomy 18. UpToDate,</p><p>2020. [acesso em 25 abr. 2021]. Disponível em: https://www.uptodate.com/</p><p>contents/first-trimester-combined-test-and-integrated-tests-for-screenin-</p><p>g-for-down-syndrome-and-trisomy-18?search=transluc%C3%AAncia%20</p><p>nucal&topicRef=435&source=see_link.</p><p>Messerlian GN, Palomaki GE. Down syndrome: Overview of prenatal screening.</p><p>UpToDate, 2020. [acesso em 25 abr. 2021]. Disponível em: https://www.uptodate.</p><p>com/contents/down-syndrome-overview-of-prenatal-screening?search=teste%20</p><p>triplo%20pr%C3%A9%20natal&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_</p><p>type=default&display_rank=1H461693193.</p><p>Messerlian GN, Palomaki GE, Halliday JV. Prenatal screening for common aneuploi-</p><p>dies using cell-free DNA. UpToDate, 2021. [acesso em 25 abr. 2021]. Disponível em:</p><p>https://www.uptodate.com/contents/prenatal-screening-for-common-aneuploidies-</p><p>-using-cell-free-dna?search=Cell-free%20DNA%20prenatal&source=search_result&se-</p><p>lectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1H530560198.</p><p>Ghidini A. Chorionic villus sampling. UpToDate, 2021. [acesso em 25 abr.</p><p>2021]. Disponível em: https://www.uptodate.com/contents/chorioni-</p><p>c-villus-sampling?search=invasive%20prenatal%20screening&source=search_result&-</p><p>selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1.</p><p>Ghidini A. Diagnostic amniocentesis. UpToDate, 2021. [aces-</p><p>so em 25 abr. 2021]. Disponível em:https://www.uptodate.com/con-</p><p>tents/diagnostic-amniocentesis?search=invasive%20prenatal%20</p><p>screening&topicRef=449&source=related_link.</p><p>Ghidini A. Fetal blood sampling. UpToDate, 2021. [acesso em 25</p><p>abr. 2021]. Disponível em:https://www.uptodate.com/contents/fe-</p><p>tal-blood-sampling?search=cordocentese&source=search_result&selectedTi-</p><p>tle=1~62&usage_type=default&display_rank=1.</p><p>Hendrik V. Teratogenicity, pregnancy complications, and postnatal risks of antipsy-</p><p>chotics, benzodiazepines, lithium, and electroconvulsive therapy. UpToDate, 2019.</p><p>[acesso em 25 abr. 2021]. Disponível em: https://www.uptodate.com/contents/</p><p>teratogenicity-pregnancy-complications-and-postnatal-risks-of-antipsychotics-benzo-</p><p>diazepines-lithium-and-electroconvulsive-therapy?search=teratogenese&source=se-</p><p>arch_result&selectedTitle=2~27&usage_type=default&display_rank=2.</p><p>https://www.uptodate.com/contents/increased-nuchal-translucency-and-cystic-hygroma?search=transluc%C3%AAncia%20nucal&source=search_result&selectedTitle=1~147&usage_type=default&display_rank=1</p><p>https://www.uptodate.com/contents/increased-nuchal-translucency-and-cystic-hygroma?search=transluc%C3%AAncia%20nucal&source=search_result&selectedTitle=1~147&usage_type=default&display_rank=1</p><p>https://www.uptodate.com/contents/increased-nuchal-translucency-and-cystic-hygroma?search=transluc%C3%AAncia%20nucal&source=search_result&selectedTitle=1~147&usage_type=default&display_rank=1</p><p>https://www.uptodate.com/contents/increased-nuchal-translucency-and-cystic-hygroma?search=transluc%C3%AAncia%20nucal&source=search_result&selectedTitle=1~147&usage_type=default&display_rank=1</p><p>https://www.uptodate.com/contents/first-trimester-combined-test-and-integrated-tests-for-screening-for-down-syndrome-and-trisomy-18?search=transluc%C3%AAncia%20nucal&topicRef=435&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/first-trimester-combined-test-and-integrated-tests-for-screening-for-down-syndrome-and-trisomy-18?search=transluc%C3%AAncia%20nucal&topicRef=435&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/first-trimester-combined-test-and-integrated-tests-for-screening-for-down-syndrome-and-trisomy-18?search=transluc%C3%AAncia%20nucal&topicRef=435&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/first-trimester-combined-test-and-integrated-tests-for-screening-for-down-syndrome-and-trisomy-18?search=transluc%C3%AAncia%20nucal&topicRef=435&source=see_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/chorionic-villus-sampling?search=invasive%20prenatal%20screening&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1</p><p>https://www.uptodate.com/contents/chorionic-villus-sampling?search=invasive%20prenatal%20screening&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1</p><p>https://www.uptodate.com/contents/chorionic-villus-sampling?search=invasive%20prenatal%20screening&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1</p><p>https://www.uptodate.com/contents/diagnostic-amniocentesis?search=invasive%20prenatal%20screening&topicRef=449&source=related_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/diagnostic-amniocentesis?search=invasive%20prenatal%20screening&topicRef=449&source=related_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/diagnostic-amniocentesis?search=invasive%20prenatal%20screening&topicRef=449&source=related_link</p><p>https://www.uptodate.com/contents/fetal-blood-sampling?search=cordocentese&source=search_result&selectedTitle=1~62&usage_type=default&display_rank=1</p><p>https://www.uptodate.com/contents/fetal-blood-sampling?search=cordocentese&source=search_result&selectedTitle=1~62&usage_type=default&display_rank=1</p><p>https://www.uptodate.com/contents/fetal-blood-sampling?search=cordocentese&source=search_result&selectedTitle=1~62&usage_type=default&display_rank=1</p><p>https://www.uptodate.com/contents/teratogenicity-pregnancy-complications-and-postnatal-risks-of-antipsychotics-benzodiazepines-lithium-and-electroconvulsive-therapy?search=teratogenese&source=search_result&selectedTitle=2~27&usage_type=default&display_rank=2</p><p>https://www.uptodate.com/contents/teratogenicity-pregnancy-complications-and-postnatal-risks-of-antipsychotics-benzodiazepines-lithium-and-electroconvulsive-therapy?search=teratogenese&source=search_result&selectedTitle=2~27&usage_type=default&display_rank=2</p><p>https://www.uptodate.com/contents/teratogenicity-pregnancy-complications-and-postnatal-risks-of-antipsychotics-benzodiazepines-lithium-and-electroconvulsive-therapy?search=teratogenese&source=search_result&selectedTitle=2~27&usage_type=default&display_rank=2</p><p>https://www.uptodate.com/contents/teratogenicity-pregnancy-complications-and-postnatal-risks-of-antipsychotics-benzodiazepines-lithium-and-electroconvulsive-therapy?search=teratogenese&source=search_result&selectedTitle=2~27&usage_type=default&display_rank=2</p><p>Genética pré-natal   23</p><p>Bacino CA. Birth defects: Causes. UpToDate, 2019. [acesso em 25</p><p>abr. 2021]. Disponível em: https://www.uptodate.com/contents/bir-</p><p>th-defects-causes?search=teratogenese&source=search_result&selectedTi-</p><p>tle=1~27&usage_type=default&display_rank=1H1671907210.</p><p>Imagem utilizada sob licença da Shutterstock.com, disponível em: < https://www.</p><p>shutterstock.com/pt/image-photo/ultrasound-3d-466677959>. Acesso em: 30 de ja-</p><p>neiro de 2023.</p><p>Imagem utilizada sob licença da Shutterstock.com, disponível em: < https://www.</p><p>shutterstock.com/pt/image-vector/amniocentesis-diagnostic-test-treat-lab-analy-</p><p>sis-1185649264>. Acesso em: 30 de janeiro de 2023.</p><p>Imagem utilizada sob licença da Shutterstock.com, disponível em: < https://</p><p>www.shutterstock.com/pt/image-illustration/cord-blood-collection-bag-stem-</p><p>-cell-1588009414>. Acesso em: 30 de janeiro de 2023.</p><p>sanarflix.com.br</p><p>Copyright © SanarFlix. Todos os direitos reservados.</p><p>Sanar</p><p>Rua Alceu Amoroso Lima, 172, 3º andar, Salvador-BA, 41820-770</p><p>1. INTRODUÇÃO</p><p>2. CONCEITO</p><p>3. INDICAÇÕES</p><p>4. EXAMES NÃO INVASIVOS</p><p>ULTRASSONOGRAFIA</p><p>TRIAGEM SÉRICA MATERNA</p><p>5. EXAMES INVASIVOS</p><p>BIÓPSIA DE VILOS CORIAIS</p><p>AMNIOCENTESE</p><p>CORDOCENTESE</p><p>6. TERATOGÊNESE</p><p>REFERÊNCIAS</p>