Estrutura e Morfologia dos Fungos

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<p>A Studocu não é patrocinada ou endossada por nenhuma faculdade ou universidade</p><p>Tutoria 5-Fungos</p><p>Tutorias medicina (Universidade de Franca)</p><p>A Studocu não é patrocinada ou endossada por nenhuma faculdade ou universidade</p><p>Tutoria 5-Fungos</p><p>Tutorias medicina (Universidade de Franca)</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=tutoria-5-fungos</p><p>https://www.studocu.com/pt-br/document/universidade-de-franca/tutorias-medicina/tutoria-5-fungos/12247208?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=tutoria-5-fungos</p><p>https://www.studocu.com/pt-br/course/universidade-de-franca/tutorias-medicina/4518941?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=tutoria-5-fungos</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=tutoria-5-fungos</p><p>https://www.studocu.com/pt-br/document/universidade-de-franca/tutorias-medicina/tutoria-5-fungos/12247208?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=tutoria-5-fungos</p><p>https://www.studocu.com/pt-br/course/universidade-de-franca/tutorias-medicina/4518941?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=tutoria-5-fungos</p><p>Caracterizar a estrutura e morfologia dos fungos</p><p>Organismos eucarióticos: Com células muito parecidas com as células animais, entretanto as diferenças</p><p>se encontram na parede celular e na membrana plasmática.</p><p> Parede celular rígida: composta de quitina e glicano.</p><p> Membrana plasmática: composta de ergosterol</p><p>Características dos fungos</p><p>A identificação das leveduras, assim como a identificação das bactérias, envolve testes bioquímicos.</p><p>Entretanto, fungos multicelulares são identificados considerando seu aspecto, incluindo características da</p><p>colônia e dos esporos reprodutivos.</p><p>Estruturas vegetativas</p><p>As colônias dos fungos são descritas como estruturas vegetativas porque são compostas de células</p><p>envolvidas no catabolismo e no crescimento.</p><p>Fungos filamentosos e fungos carnosos</p><p>O talo (corpo) de um fungo filamentoso ou de um fungo carnoso consiste em filamentos longos de células</p><p>conectadas; esses filamentos são denominados hifas, que podem crescer até imensas proporções. As</p><p>hifas de um único fungo em Oregon, nos Estados Unidos, se estendem por 5,6 quilômetros. Na maioria</p><p>dos fungos filamentosos, as hifas contêm paredes cruzadas denominadas septos, que dividem as hifas em</p><p>distintas unidades celulares uninucleadas (um único núcleo). Essas hifas são chamadas de hifas septadas</p><p>(Figura 12.1a). Em algumas poucas classes de fungos, as hifas não contêm septos e se apresentam como</p><p>células longas e contínuas com muitos núcleos. Elas são chamadas de hifas cenocíticas (Figura 12.1b).</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=tutoria-5-fungos</p><p>Mesmo nos fungos com hifas septadas, geralmente há aberturas nos septos que fazem com que o</p><p>citoplasma de “células” adjacentes seja contíguo; esses fungos também são, na verdade, organismos</p><p>cenocíticos. As hifas crescem por alongamento das extremidades (Figura 12.1c). Cada parte de uma hifa é</p><p>capaz de crescer, e quando um fragmento é quebrado, ele pode se alongar para formar uma nova hifa. Em</p><p>laboratório, os fungos geralmente crescem a partir de fragmentos obtidos de um talo do fungo. A porção de</p><p>uma hifa que obtém nutriente é chamada de hifa vegetativa; a porção envolvida com a reprodução é a hifa</p><p>reprodutiva ou aérea, assim chamada porque se projeta acima da superfície sobre a qual o fungo está</p><p>crescendo. As hifas aéreas frequentemente sustentam os esporos reprodutivos (Figura 12.2a), discutidos</p><p>adiante. Quando as condições ambientais são favoráveis, as hifas crescem formando uma massa</p><p>filamentosa chamada de micélio, que é visível a olho nu (Figura 12.2b)</p><p>Leveduras</p><p>As leveduras são fungos unicelulares, não filamentosos, tipicamente esféricos ou ovais. Da mesma forma</p><p>que os fungos filamentosos, as leveduras são amplamente distribuídas na natureza: com frequência são</p><p>encontradas como um pó branco cobrindo frutas e folhas. As leveduras de brotamento, como as</p><p>Saccharomyces, dividem-se formando células desiguais. No brotamento, a célula parental forma uma</p><p>protuberância (broto) na sua superfície externa. À medida que o broto se alonga, o núcleo da célula</p><p>parental se divide, e um dos núcleos migra para o broto. O material da parede celular é então sintetizado</p><p>entre o broto e a célula parental, e o broto acaba se separando. Uma célula de levedura pode produzir</p><p>mais de 24 células- -filhas por brotamento. Algumas leveduras produzem brotos que não se separam uns</p><p>dos outros; esses brotos formam uma pequena cadeia de células denominada pseudo-hifa. Candida</p><p>albicans se fixa a células epiteliais humanas na forma de levedura, mas normalmente necessita estar na</p><p>forma de pseudo-hifas para invadir os tecidos mais profundos. As leveduras de fissão, como</p><p>Schizosaccharomyces, dividem- -se produzindo duas novas células iguais. Durante a fissão binária, as</p><p>células parentais se alongam, seus núcleos se dividem, e duas células-filhas são produzidas. O aumento</p><p>do número de células de leveduras em meio sólido produz uma colônia similar às colônias de bactérias. As</p><p>leveduras são capazes de crescimento anaeróbico facultativo, podendo utilizar oxigênio ou um composto</p><p>orgânico como aceptor final de elétrons; esse é um atributo valioso porque permite que esses fungos</p><p>sobrevivam em vários ambientes. Se houver acesso ao oxigênio, as leveduras respiram aerobicamente</p><p>para metabolizar hidratos de carbono formando dióxido de carbono e água; na ausência de oxigênio, elas</p><p>fermentam os hidratos de carbono e produzem etanol e dióxido de carbono. Essa fermentação é usada na</p><p>fabricação de cerveja e vinho e nos processos de panificação. Espécies de Saccharomyces produzem</p><p>etanol nas bebidas fermentadas e dióxido de carbono para fermentar a massa do pão.</p><p>Fungos Dimórficos</p><p>Alguns fungos, mais notadamente as espécies patogênicas, exibem dimorfismo – duas formas de</p><p>crescimento. Tais fungos podem crescer tanto na forma de fungos filamentosos quanto na forma de</p><p>levedura. A forma de fungo filamentoso produz hifas aéreas e vegetativas; a forma de levedura se</p><p>reproduz por brotamento. O dimorfismo nos fungos patogênicos é dependente de temperatura: a 37°C, o</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>fungo apresenta forma de levedura; a 25°C, de fungo filamentoso. Contudo, o aparecimento de dimorfismo</p><p>no fungo mostrado na Figura 12.4 (nesse exemplo, não patogênico) muda com a concentração de CO2</p><p>Ciclo de vida</p><p>Fungos filamentosos podem reproduzir-se assexuadamente pela fragmentação de suas hifas. Além disso,</p><p>tanto a reprodução sexuada quanto a assexuada em fungos ocorrem pela formação de esporos. Na</p><p>realidade, os fungos normalmente são identificados pelo tipo de esporo. Os esporos de fungos, entretanto,</p><p>são completamente diferentes dos endosporos de bactérias. Os endosporos bacterianos permitem que as</p><p>células sobrevivam a condições ambientais adversas. Uma única célula bacteriana vegetativa forma um</p><p>endosporo, que eventualmente germina para produzir uma única célula bacteriana. Esse processo não é</p><p>reprodução, uma vez que o número total de células não aumenta. Entretanto, após um fungo filamentoso</p><p>formar um esporo, o mesmo se separa da célula parental e germina, originando um novo fungo</p><p>filamentoso. Ao contrário dos endosporos de bactérias, esse processo é uma verdadeira</p><p>reprodução por</p><p>meio de esporos, pois um segundo organismo cresce a partir do esporo. Embora os esporos de fungos</p><p>possam sobreviver por períodos extensos em ambientes secos ou quentes, a maioria não exibe a mesma</p><p>tolerância extrema e longevidade apresentadas pelos endosporos bacterianos. Os esporos são formados a</p><p>partir das hifas aéreas de diferentes maneiras, dependendo da espécie. Os esporos de fungos podem ser</p><p>assexuais ou sexuais. Os esporos assexuais são formados pelas hifas de um organismo. Quando esses</p><p>esporos germinam, tornam- -se organismos geneticamente idênticos ao parental. Os esporos sexuais</p><p>resultam da fusão de núcleos de duas linhagens opostas de cruzamento de uma mesma espécie do fungo.</p><p>Os fungos produzem esporos sexuais com menos frequência que os esporos assexuais. Os organismos</p><p>que crescem a partir de esporos sexuais apresentarão características de ambas as linhagens parentais.</p><p>Como os esporos são de considerável importância na identificação dos fungos, examinaremos a seguir</p><p>alguns dos vários tipos de esporos assexuais e sexuais.</p><p>Esporos assexuais</p><p>Os esporos assexuais são produzidos pelos fungos por mitose e subsequente divisão celular; não há</p><p>fusão de núcleos de células. Dois tipos de esporos assexuais são produzidos pelos fungos. Um deles é o</p><p>conidiósporo ou conídio, um esporo unicelular ou multicelular que não é armazenado em uma bolsa. Os</p><p>conídios são produzidos em cadeias na extremidade do conidióforo. Tais esporos são produzidos por</p><p>Aspergillus. Os conídios formados pela fragmentação de uma hifa septada em células únicas, levemente</p><p>espessas, são denominados artroconídios. Uma espécie que produz esses esporos é o Coccidioides</p><p>immitis. Outro tipo de conídio, o blastoconídio, consiste em um broto originado de uma célula parental.</p><p>Esses esporos são encontrados em algumas leveduras, como Candida albicans e Cryptococcus. Um</p><p>clamidoconídio é um esporo com paredes espessas, formado pelo arredondamento e alargamento no</p><p>interior de um segmento de hifa. Um fungo que produz clamidoconídios é a levedura C. albicans. Outro</p><p>tipo de esporo assexual é o esporangiósporo, formado no interior de um esporângio, ou bolsa, na</p><p>extremidade de uma hifa aérea denominada esporangióforo. O esporângio pode conter centenas de</p><p>esporangiósporos. Esses esporos são produzidos por Rhizopus.</p><p>Esporos sexuais</p><p>Um esporo sexual fúngico resulta da reprodução sexuada, consistindo de três etapas:</p><p>1. Plasmogamia. Um núcleo haploide de uma célula doadora (+) penetra no citoplasma da célula receptora</p><p>(–).</p><p>2. Cariogamia. Os núcleos (+) e (–) se fundem para formar um núcleo zigoto diploide.</p><p>3. Meiose. O núcleo diploide origina um núcleo haploide, esporos sexuais, dos quais alguns podem ser</p><p>recombinantes genéticos. Os esporos sexuais produzidos pelos fungos caracterizam os filos. Em</p><p>laboratório, a maioria dos fungos apresenta apenas esporos assexuais. Consequentemente, a</p><p>identificação clínica é baseada no exame microscópico dos esporos assexuais.</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=tutoria-5-fungos</p><p>Adaptações nutricionais</p><p>Os fungos geralmente são adaptados a ambientes que poderiam ser hostis a bactérias. Os fungos são</p><p>quimio-heterotróficos e, assim como as bactérias, absorvem nutrientes em vez de ingerí-los, como fazem</p><p>os animais. Todavia, os fungos diferem das bactérias em determinadas necessidades ambientais e nas</p><p>características nutricionais apresentadas a seguir:</p><p>Os fungos normalmente crescem melhor em ambientes em que o pH é próximo a 5, que é muito ácido</p><p>para o crescimento da maioria das bactérias comuns.</p><p>Quase todos os fungos são aeróbicos. A maioria das leveduras é anaeróbica facultativa.</p><p>A maioria dos fungos é mais resistente à pressão osmótica que as bactérias; muitos, consequentemente,</p><p>podem crescer em concentrações relativamente altas de açúcar ou sal.</p><p>Os fungos podem crescer em substâncias com baixo grau de umidade, em geral tão baixo que impede o</p><p>crescimento de bactérias.</p><p>Os fungos necessitam de menos nitrogênio para um crescimento equivalente ao das bactérias.</p><p>Os fungos com frequência são capazes de metabolizar carboidratos complexos, como a lignina (um dos</p><p>componentes da madeira), que a maioria das bactérias não pode utilizar como nutriente. Essas</p><p>características permitem que os fungos se desenvolvam em substratos diversos como paredes de</p><p>banheiro, couro de sapatos e jornais velhos.</p><p>Caracterize a reprodução dos fungos</p><p>Zigomiceto</p><p>Os zigomicetos, ou fungos de conjugação, são fungos filamentosos saprofíticos que apresentam hifas</p><p>cenocíticas. Um exemplo é o Rhizopus stolonifer, o conhecido mofo preto do pão. Os esporos assexuais</p><p>do Rhizopus são esporangiósporos (Figura 12.6, parte inferior, à direita). Os esporangiósporos pretos</p><p>dentro do esporângio conferem ao Rhizopus seu nome comum. Quando o esporângio se abre, os</p><p>esporangiósporos se dispersam. Se eles caírem em um meio adequado, irão germinar, originando um</p><p>novo talo de fungo. Os esporos sexuais são zigósporos. Um zigósporo é um esporo grande no interior de</p><p>uma parede espessa (Figura 12.6, parte inferior, à esquerda). Esse tipo de esporo resulta da fusão de</p><p>núcleos de duas células que são morfologicamente similares.</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>Ascomiceto</p><p>Os ascomicetos, ou “fungos de saco”, incluem fungos com hifas septadas e algumas leveduras. Seus</p><p>esporos assexuais normalmente são conídios produzidos em longas cadeias a partir do conidióforo. O</p><p>termo conídio significa pó, e esses esporos são facilmente liberados da cadeia formada no conidióforo ao</p><p>menor contato e flutuam no ar como poeira. Um ascósporo se origina da fusão do núcleo de duas células</p><p>que podem ser morfologicamente similares ou diferentes. Esses esporos são produzidos em uma estrutura</p><p>em forma de saco conhecida como asco (Figura 12.7, parte superior, à esquerda). Os membros deste filo</p><p>são chamados de “fungos de saco” por causa dos ascos.</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=tutoria-5-fungos</p><p>Basidiomiceto</p><p>Os basidiomicetos também possuem hifas septadas. Esse filo inclui fungos que produzem cogumelos. Os</p><p>basidiósporos são formados externamente em um pedestal conhecido como basídio (Figura 12.8). (O</p><p>nome comum do fungo é derivado da forma de clava do basídio.) Existem normalmente quatro</p><p>basidiósporos por basídio. Alguns dos basidiomicetos produzem conidiósporos assexuais. Os fungos que</p><p>apresentamos até agora são teleomorfos, isto é, eles produzem esporos sexuais e assexuais. Alguns</p><p>ascomicetos perderam a capacidade de se reproduzir sexuadamente. Esses fungos assexuais são</p><p>chamados de anamorfos. Penicillium é um exemplo de um anamorfo que surgiu da mutação em um</p><p>teleomorfo. Historicamente, os fungos cujo ciclo sexual ainda não havia sido observado eram colocados</p><p>em uma “categoria de espera” denominada Deuteromiceto. Atualmente, os micologistas estão usando o</p><p>sequenciamento de rRNA para classificar esses organismos. Muitos dos que foram previamente</p><p>classificados como deuteromicetos são fases anamórficas dos ascomicetos, e alguns são basidiomicetos.</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=tutoria-5-fungos</p><p>Mecanismo de agressão e evasão dos fungos</p><p>Mecanismo de agressão</p><p>TOXICIDADE DOS FUNGOS:</p><p>os fungos patogênicos secretam várias enzimas hidrolíticas, tais como</p><p>proteinases, lipases e fosfolipases que podem ser encontradas em meio de cultivo, causam danos às</p><p>células hospedeiras.Algumas toxinas fúngicas como o Ergot, alcaloide capaz de causar alucinações,</p><p>podem também causar vasoconstrição capilar e possível gangrena nos membros por impedir a</p><p>microcirculação.Alguns cogumelos (como o Amanita)produzem Micotoxinas, que são neurotoxinas</p><p>capazes de causar a morte quando ingeridas.</p><p>Proteinase ácida: é uma aspatil proteinase, cuja atividade ideal ocorre em pH ácido e possui</p><p>especificidade de substrato ampla, incluindo queratina, colágeno, albumina, hemoglobina, cadeia pesada</p><p>de imunoglobulina e proteínas de matriz extracelular. As CandidaAlbicans com grande atividade</p><p>proteolítica aderem mais rapidamente às células epiteliais.</p><p>Fosfolipase: a maior atividade lipolítica da fosfolipase encontra-se nas extremidades das formas</p><p>filamentosas, exercendo papel importante no crescimento do fungo e facilitando a adesão celular. Nas C</p><p>Albicans tem sido discutidas fosfolipases A, B e C, e p pH ótimo em torno de 4.</p><p>Urease: o CriptococusNeoformans, além de possuir a cápsula que exerce proteção contra a fagocitose,</p><p>tem a capacidade de produzir a enzima uréase, que hidrolisa a uréia, levando à produção de amônia, que</p><p>inativa o complemento facilitando sua proliferação. Essa levedura também produz a enzima fenol-oxidase,</p><p>que aumenta sua patogenicidade.</p><p>Nos dermatófitos, as atividades das queratinases, elastases e sulfitases são importantes na implantação</p><p>da infecção. Alguns lipídios contendo de 10 a 12 átomos de C, presentes no fungo, são capazes de</p><p>estimular respostas alérgicas. Acredita-se que estas lipases auxiliam esses fungos a superarem a ação</p><p>dos ácidos graxos na pele, os quais possuem ação fungicida.</p><p>Consequências dos Fungos para o hospedeiro</p><p>Três tipos de doença humana estão relacionadas a elementos fúngicos ou a seus produtos metabólicos:</p><p>* Doenças alérgicas: interação de um hospedeiro sensibilizado com antígenos fúngicos,</p><p>imunologicamente reativos, existentes no ar ou associada com elementos fúngicos de localização</p><p>endógena de um hospedeiro.</p><p>* Doenças toxigênicas: diz respeito a ingestão de alimentos contaminados com fungos microscópicos,</p><p>produtores de micotoxinas, as micotoxicoses, ou pela ingestão de fungos macroscópicos venosos –</p><p>micetismo.</p><p>* Doenças infecciosas: acontece quando o agente fúngico possui propriedade de agir como patógeno</p><p>primário ou oportunista, como a candidíase. O reservatório dos fungos que infectam o homem pode ser o</p><p>próprio homem, animais ou um sítio da natureza, onde o fungo se desenvolve como saprófita</p><p>Fatores da Patogenicidade dos Fungos</p><p>1. Capacidade de desenvolvimento dos fungos nos tecidos do hospedeiro;</p><p>2. Capacidade dos fungos de adaptação a novas condições de desenvolvimento. Ex. as diferenças no</p><p>desenvolvimento no ambiente e hospedeiro;</p><p>3. Afinidade dos fungos para certas estruturas do hospedeiro;</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>4. Adesão à célula hospedeira. Ex. presença de autênticos órgãos perfurantes (dermatófitos) ou</p><p>equipamento enzimático exocelular (digestão de componentes estruturais do hospedeiro);</p><p>5. Interferência nos mecanismos imunitários, mediados pelas leveduras ou seus componentes que</p><p>deprimem a resposta imune específica mediada por células, bloqueio na formação de anticorpos em</p><p>células competentes e inativação do complemento;</p><p>6. Toxicidade dos fungos – liberação de endotoxinas.</p><p>- Algumas infecções fúngicas são endêmicas, essas infecções geralmente são causadas por fungos que</p><p>estão presentes no ambiente e cujos esporos são inalados pelo homem.</p><p>- Outras infecções fúngicas são ditas oportunistas, pois os agentes ecológicos causam doença branda ou</p><p>nenhuma doença em indivíduos sadios, mas podem infectar e causar doença grave em pessoas</p><p>imunodeficientes.</p><p>- O imunocomprometimento é um fator predisponente mais importante para as infecções fúngicas. A</p><p>deficiência de neutrófilos como resultado de supressão ou dano da medula óssea é frequentemente</p><p>associada a tais infecções.</p><p>- Embora os fungos causem doenças, eles não possuem um conjunto de fatores de virulência bem</p><p>definido. Alguns fungos possuem produtos metabólicos que são tóxicos ao hospedeiro humano. Nesses</p><p>casos, entretanto, a toxina é apenas uma causa indireta da doença, uma vez que o fungo já está</p><p>crescendo no hospedeiro ou sobre ele. Infecções fúngicas crônicas, como o crescimento de mofo em</p><p>residências, provocam respostas alérgicas no hospedeiro.</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=tutoria-5-fungos</p><p>- Tricotecenos são toxinas fúngicas que inibem a síntese proteica em células eucarióticas. A ingestão</p><p>dessas toxinas causa dores de cabeça, calafrios, náuseas fortes, vômito e distúrbios visuais. Essas</p><p>toxinas são produzidas pelos fungos Fusariume Stachybotrys, que crescem em grãos e em placas de</p><p>madeira usadas na construção de casas.</p><p>- Existem evidências de que alguns fungos possuem fatores de virulência. Dois fungos que causam</p><p>infecções de pele, a Candida albicans e o Trichophyton, secretam proteases. Essas enzimas podem</p><p>modificar as membranas celulares do hospedeiro, permitindo a aderência do fungo. Existem fungos que</p><p>possuem uma cápsula que auxilia na resistência à fagocitose. Alguns são resistentes à drogas antifúngicas</p><p>ao reduzirem a síntese de receptores para elas.</p><p>- Algumas toxinas fúngicas como o Ergot, alcaloide capaz de causar alucinações, podem também causar</p><p>vasoconstrição capilar e possível gangrena nos membros por impedir a microcirculação.</p><p>- Alguns cogumelos (como o Amanita) produzem Micotoxinas, que são neurotoxinas capazes de causar a</p><p>morte quando ingeridas.</p><p>PATÓGENOS FÚNGICOS PRIMÁRIOS:</p><p>- Todos os patógenos fúngicos primários são agentes de infecções respiratórios e nenhum deles é parasita</p><p>obrigatório. Cada um tem uma fase saprófita caracterizada por hifas septadas fragmentadas encontradas</p><p>no solo ou vegetais em decomposição e que se disseminam pelo ar. Da mesma maneira, a fase parasitária</p><p>de cada fungo está adaptada ao crescimento a 37C e a reprodução assexuado, no nicho ambiental</p><p>alternativo da mucosa respiratória do hospedeiro. Esta habilidade em existir em formas morfogenéticas</p><p>alternadas (dimorfismo) é uma das várias características especiais (fatores de virulências) que permitem</p><p>esses fungos competirem com condições ambientais hostis do hospedeiro.</p><p>PATÓGENOS OPORTUNISTAS:</p><p>- O estado do hospedeiro é de fundamental importância na determinação da patogenicidade de patógenos</p><p>fúngicos oportunistas. Na maioria dos casos, estes organismos podem existir como colonizadores</p><p>benignos ou saprófitos ambientais, só causando infecções sérias quando há uma diminuição das defesas</p><p>do hospedeiro. Existem fatores associados a estes organismos, que podem ser considerados “fatores de</p><p>virulência”, por contribuírem para o processo patológico entre as patogenicidades dos diversos</p><p>organismos.</p><p>Mecanismo de evasão</p><p>Bastomyces: (dimórfico) patógeno inalado alcança os alvéolos, sofre transformação para outra fase</p><p>(levedura ou esférula) e se replica a 37°C e coloniza a mucosa respiratória = Dimorfismo térmico. As</p><p>leveduras são capazes de resistir ao ataque fagocíticos nos estágios iniciais. Eles desprendem seus</p><p>antígenosimunodominantes da superfície da parede célula e modificam a composição de sua parede</p><p>celular, permitindo que escapem ao reconhecimento pelos macrófagos.</p><p>O principal componente imunorreativo das leveduras é uma glicoproteína da parede</p><p>célula de 120KDa, WI-</p><p>1 (BAD-1), esta promove a adesão das célulaleveduriformes ao macrófago e induz uma resposta do</p><p>sistema imune humoral e cel. Alguns fungos desprendem essa proteína da parede não sendo</p><p>reconhecidos. A composição da parede célulatambém desempenha função importante, a alfa(1,3)-glucana</p><p>apresenta relação inversa entra a detecção da BAD-1 e a quantidade desse composto. Fungos detectáveis</p><p>apresentam paredes finas com pouca alfa(1,3)-glucana. A incorporação desse composto mascara a</p><p>glicoproteína de superfície, desempenhando papel importante na liberação de um antígeno modificado,</p><p>componente de 85KDa. Esse se liga a anticorpos opsionizadores permitindo a evasão do fungo.</p><p>Apos o contato com um antígeno, células TH podem se tornar polarizadas, secretando predominantemente</p><p>IL-2 e interferons-g (TH1) ou IL-4, IL-5, IL-10 (TH-2). IFN-g e IL-2 ativam respectivamente macrófagos e</p><p>célulacitotóxicas T e NK, para a eliminação de organismos intracelulares, enquanto as citocinas TH2</p><p>favorecem o crescimento e diferenciação de células B, a mudança de isotipos para imunoglobulina E e</p><p>diferenciação e ativação de eosinófilos.</p><p>A resposta imune mediada por célula T é essencial contra esse patógenos. Sendo a resposta mediada por</p><p>TH1 eficiente e a medicado por TH2 ineficiente.</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>O fragmento 85kDa pode enganar as duas vias ativando a TH2 representando um mecanismos de evasão</p><p>do fungo.</p><p>Coccidioides: apresentam resistência a destruição fagocítica e a capacidade de estimular a resposta</p><p>TH2 ineficiente, produção de ureases e proteinases extracelulares e a capacidade de mimetismos</p><p>molecular.</p><p>Resistencia dos conídios à destruição: A fase saprofítica consiste em hifas septadas, que, quando</p><p>maduras, produzem artroconídios em forma de barril. Suas paredes células são compostas por proteínas,</p><p>incluindo peptídeoscisteina conhecidos como hidrofobinas, lipídeos, carboidratos e pigmentos. A credita-se</p><p>que essa camada hidrofóbica tenha propriedades antifagociticas.</p><p>Estimulo a resposta TH2 ineficiente: produzem anticorpos contra uma glicoproteína predominante</p><p>(SOWgp) de uma camada externa da parede das células parasitárias. A TH1 e 2são estimuladas por essa</p><p>proteína. Acredita-se que estes fungos produzam citotcinas semelhantes a IL-10 e IL-4, as quais</p><p>estimulam a resposta TH2.</p><p>Produção de urease: estes fungos liberam íonsamônio em condições acidas (ph5) o que por sua vez</p><p>alcaliniza o ambiente e produz um halo alcalino ao seu redor.</p><p>Proteinases extracelulares: produzem proteinases acidas, neutras e alcalinas que são ativas ao longo de</p><p>um extensa faixa de ph. Estas podem permitir a penetração em barreiras cutâneas e mucosas, a</p><p>neutralização de defesas do organismo, a transmigração de camadas endoteliais e subsequente</p><p>disseminação hematogenica.</p><p>Entre elas existe uma proteinase extracelular 36KDa capaz de quebrar o colágeno, a elastina e a</p><p>hemoglobina, bem como IgG e IgA.</p><p>A proteína alcalina 66kDa é capas de digerir proteínas estruturais encontradas no tecido pulmonar.</p><p>Mimetismo molecular: produção de moléculas semelhantes as produzidas pelo hospedeiro. Pode resultar</p><p>na geração de anticorpos que apresentam reação cruzada com tecido hospedeiro, gerando um resposta</p><p>autoimune. Podem produzir moléculas semelhantes aintegrinas, a hormônios sexuais.</p><p>Histoplasmacapsulatum:</p><p>Infecção de macrofagos: conversão do conídio em levedura. Certos esfingolipídios contendo fosfoinositol</p><p>na parede célula dos fungos interferem com a resposta oxidativa dos macrófagos. Além disso, o fungo</p><p>pode persistir dentro do fogolissisomo por modulação do pH, captação de ferro e cálcio e alteração da</p><p>parede célula.</p><p>Modulação do pH: apos a ingestão das leveduras o pH do fogolisossomo se eleva (6 - 6,5) acima do valor</p><p>ideal de muitas enzimas.</p><p>Captação de Ferro e Cálcio: os microorganismos captam ferro do ambiente produzindo sideróforos que</p><p>provocam a quelação do ferro ferrico e formam complexos solúveis de ferro. Este ainda depende da</p><p>modulação do pH.As célulaleveduriformes liberam grande quantidade de um proteínaligadora de cálcio,</p><p>CBP1.</p><p>Alterações da composição da parede célula: fungos com componente alfa-(1,3)-glucana infectam e</p><p>persistem no interior dos macrófagos, podendo proliferar dentro dos fagolisossomos e destruir o fagócito.</p><p>Paracoccidioides:</p><p>Glucanas: A parede cel contém 4 polissacarídeos a galactomanana, a alfa-(1,3)glucanas, a beta-</p><p>(1,3)glucanas e a quitina. A fração beta agem como imunomodulador provocando intensa resposta</p><p>inflamatória.</p><p>Resposta ao antígenoimunodominante gp43: a fase de levedura secreta uma</p><p>glicoproteínaimunodominante de 43KDa, que é ao mesmo tempo um antígenosorodiagnóstico. A gp43 é</p><p>um receptor de laminina-1 e pode ser responsável pela adesão das célula de leveduras à membrana basal</p><p>do hospedeiro. Este antígenotambém se liga a macrófagos e provoca tanto uma forte resposta humoral</p><p>quanto uma resposta de hipersensibilidade tardia.</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=tutoria-5-fungos</p><p>Oportunistas:</p><p>Candidaspecies: coloniza a mucosa gastrointestinal e atinge a corrente sanguínea por translocação</p><p>invadindo órgãos alvos como fígado, baco, rins, coração e cérebro. Tem grande capacidade de aderir aos</p><p>tecidos, dimorfismo, hidrofobicidade, secreta proteinases e muda de fenótipo.</p><p>O tipo e graus de glicosilação das manoproteinas na superfície podem afetar a hidrofobicidade da célula e</p><p>a adesão a célula epiteliais.</p><p>Podem secretar aspartil proteinases, que hidrolisam as proteínas do hospedeiro envolvidas em defesas</p><p>contra infecções, permitindo que as leveduras rompam paredes de tecido conjuntivo.</p><p>Cryptococcus spp.:</p><p>Estes fungos podem se proliferar a 37°C, produzir espessa capsula de polissacarídeos, sintetizar melanina</p><p>e apresentar um fenótipo do tipo MATalfa.</p><p>A capsula protege contra a fagocitose e e citocinas induzidas pelos fagócitos, além de suprimir a</p><p>imunidade celular e humoral. Ela bloqueia a opsionização do complemento e anticorpos, além disso</p><p>produz uma repulsão eletrostática contra as célula do fungo e as do hospedeiro. Interfere com a</p><p>apresentação de antígenos e limita a produção de oxido nítrico.</p><p>A melanina se deposita na parece célula, esta confere resistênciaa parede e impede a fagocitose.</p><p>O fenótipoMATalfa esta associado a presença do gene STE12alfa e modula a expressão de vários outros</p><p>genes que produzem a capsula e melanina.</p><p>Aspergillusspecies: secretam muitos produtos metabólicos como glicotoxinas e varias enzimas,</p><p>elastases, fosfolipases, proteases e catalases. A glicotoxina inibe a fagocitose e ativação de célula T. As</p><p>aspergilosesinavasiva esta altamente associada aneutropenia.</p><p>- Cápsula</p><p>- Vários mecanismos para resistência a fagocitose (enzimas  catalase, urase, adenosina)</p><p>- Variabilidade antigênica, genotípica e morfológica (dimorfismo),</p><p>- Mimetismo molecular</p><p>- Induzem respostas imunes ineficientes (Th2).</p><p>Imunidade Inata e adquirida contra os fungos</p><p>Imunidade contra os fungos</p><p>As infecções fúngicas, também chamadas de micoses, são importantes causas de morbidade e</p><p>mortalidade em seres humanos. Algumas infecções fúngicas são endêmicas e estas infecções são</p><p>normalmente causadas por fungos presentes no ambiente e cujos esporos penetram nos humanos. Outras</p><p>infecções fúngicas são chamadas de oportunísticas, pois os agentes causadores causam doenças</p><p>brandas ou não manifestam doença em indivíduos sadios, mas podem infectar e causar doença grave em</p><p>pessoas imunodeficientes. A imunidade comprometida é o fator predisponente mais importante para</p><p>infecções fúngicas clinicamente significativas. A deficiência de neutrófilos como um resultado da supressão</p><p>ou de dano na medula óssea é frequentemente associada a tais infecções. Infecções por fungos</p><p>oportunistas também estão associadas à imunodeficiência causada pelo HIV e à terapia para o câncer</p><p>disseminado e rejeição ao transplante. Uma infecção fúngica oportunista grave associada à AIDS é a</p><p>pneumonia por Pneumocystis jiroveci, mas muitos outros contribuem para a morbidade e mortalidade</p><p>causada pelas imunodeficiências.</p><p>Diferentes fungos infectam os seres humanos e podem viver em tecidos extracelulares e dentro de</p><p>fagócitos. Portanto, as respostas imunológicas a estes microrganismos são frequentemente combinações</p><p>das respostas a bactérias extracelulares e intracelulares. No entanto, pouco se sabe sobre a imunidade</p><p>antifúngica quando comparada à imunidade contra bactérias e vírus. Esta falta de conhecimento é em</p><p>parte devido à escassez de modelos animais para micoses e em parte devido ao fato de que estas</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>infecções ocorrem normalmente em indivíduos que são incapazes de oferecer respostas imunológicas</p><p>eficazes.</p><p>Fatores físicos: São a temperatura corporal, a pele e as mucosas ciliadas. A temperatura do homem é</p><p>suficientemente alta para impedir o desenvolvimento de muitos fungos ou para resistir a localização de</p><p>outros às partes mais frias do corpo. A integridade da pele e seu baixo teor de umidade são responsáveis</p><p>pela resistência natural a muitas infecções fúngicas. O epitélio ciliado das mucosas previne a entrada de</p><p>fungos.</p><p>Fatores químicos: Os fatores químicos que auxiliam as defesas naturais do organismo não são bem</p><p>conhecidos, mas algumas evidencias sugerem que podem ser importantes. Por exemplo, há estreita</p><p>correlação entre o aumento de ácidos graxos da pele e resistência a certas dermatomicoses. Além disso,</p><p>estudos experimentais e clínicos têm demonstrado que a deficiência em certos componentes do</p><p>complemento favorece a patogenicidade de alguns fungos. A explicação para isso seria o papel</p><p>desempenhado por estes componentes na fagocitose das células fúngicas.</p><p>Fagocitose: Os principais mediadores são os neutrófilos e macrófagos. Pacientes com neutropenia são</p><p>extremamente suscetíveis às infecções fúngicas oportunistas. Os fagócitos e as células dendríticas</p><p>reconhecem os fungos através do TLR e dos receptores do tipo lectina chamados dectinas. Os neutrófilos</p><p>presumivelmente liberam substâncias fungicidas, tais como espécies reativas de oxigênio e enzimas</p><p>lisossômicas, e fagocitam os fungos para a morte intracelular.</p><p>Flora normal: Tem sido demonstrado que a flora bacteriana, em condições normais, controla a</p><p>proliferação de fungos como a Candida albicans. Indivíduos que recebem antibioticoterapia prolongada,</p><p>pela destruição da sua flora bacteriana normal, tendem a desenvolver candidíase oral, intestinal e/ou</p><p>vaginal.</p><p>Imunidade inata e adquirida contra os fungos</p><p>Os principais mediadores da imunidade inata contra fungos são os neutrófilos e macrófagos. Os</p><p>pacientes com neutropenia são extremamente suscetíveis a infecções por fungos oportunistas. Os</p><p>fagócitos e células dendríticas reconhecem os organismos fúngicos através dos TLRs e dos receptores do</p><p>tipo lectina chamados dectinas (Cap. 4 ). Os neutrófilos presumivelmente liberam substâncias fungicidas,</p><p>tais como as espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossomais e fagocitam os fungos para a morte</p><p>intracelular. As cepas virulentas de Cryptococcus neoformans inibem a produção de citocinas, tais como o</p><p>TNF e a IL-12 por macrófagos e estimulam a produção de IL-10, inibindo assim a ativação dos</p><p>macrófagos.</p><p>A imunidade celular é o principal mecanismo de imunidade adaptativa contra infecções</p><p>fúngicas. Histoplasma capsulatum, um parasita intracelular facultativo que vive em macrófagos, é</p><p>eliminado pelos mesmos mecanismos celulares que são eficazes contra bactérias intracelulares. As</p><p>células T CD4+ e CD8+ cooperam para eliminar a forma de levedura de C. neoformans, que tendem a</p><p>colonizar os pulmões e o cérebro de hospedeiros imunodeficientes. Pneumocystis jiroveci é outro fungo</p><p>que causa infecções graves em indivíduos com a imunidade celular defeituosa.</p><p>Muitos fungos extracelulares provocam fortes reações TH17, impulsionadas em parte pela ativação de</p><p>células dendríticas, pela ligação de glucanas fúngicas à dectina-1, um receptor para este polissacarídeo</p><p>fúngico. As células dendríticas ativadas através deste receptor de lectina produzem citocinas indutoras de</p><p>TH17, como IL-6 e IL-23 (Cap. 10 ). As células TH17 estimulam a inflamação e os neutrófilos e monócitos</p><p>recrutados destroem os fungos. Os indivíduos com respostas TH17 defeituosas são suscetíveis a infecções</p><p>por Candida mucocutânea crônica. As respostas TH1 são protetoras em infecções fúngicas intracelulares,</p><p>como a histoplasmose, mas estas respostas podem provocar a inflamação granulomatosa, que é uma</p><p>importante causa de lesão tecidual no hospedeiro nessas infecções. Fungos também induzem respostas</p><p>específicas de anticorpos que podem ser protetoras.</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=tutoria-5-fungos</p><p>- A imunidade mediada por células é o principal mecanismo da imunidade adquirida contra infecções</p><p>fúngicas.</p><p>- As células TCD4+ e TCD8+ cooperam para eliminar as leveduras, que tendem a colonizar os pulmões e</p><p>o cérebro em hospedeiros imunodeficientes.</p><p>- Muitos fungos extracelulares induzem fortes respostas TH17, que são induzidas em parte pela ativação</p><p>de células dendríticas através da ligação de glucanas fúngicas a dectina 1, um receptor para esse</p><p>polissacarídeo fúngico, resultando na produção de citocinas indutoras de respostas TH17 (IL-6, IL-23) em</p><p>células dendríticas. As células TH17 estimulam a inflamação e os neutrófilos e monócitos recrutados</p><p>destroem os fungos.</p><p>- As respostas TH1 são protetoras nas infecções por fungos intracelulares, mas essas respostas podem</p><p>induzir inflamação granulomatosa, que é uma causa importante da lesão tecidual do hospedeiro nessas</p><p>infecções.</p><p>- Anticorpos: O papel desempenhado por anticorpos na defesa do organismo contra as infecções</p><p>fúngicas é especulativo e contraditório. Por exemplo, em certas micoses, como histoplasmose, um</p><p>aumento no título de anticorpos fixadores do complemente indica que a doença está se disseminando.</p><p>Além disso, estudos recentes sugerem que elevados índices de anticorpos podem impedir o</p><p>desenvolvimento da imunidade celular. Não obstante a existência dessas evidencias, vários estudos</p><p>clínicos demonstram que os anticorpos são protetores. Por exemplo, pacientes com elevados títulos de</p><p>anticorpos contra C. neoformans se recuperaram mais facilmente de criptococose do que pacientes que</p><p>não desenvolveram anticorpos. Há também evidencia de correlação entre presença de IgA secretora e</p><p>resistência a candidíase vaginal.</p><p>Mecanismo de ação dos antifúngicos</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>Terminologia:</p><p>Espectro antifúngico: Variação de atividade de um agente antifúngico contra fungos. Um agente</p><p>antifúngico de amplo espectro inibe uma ampla variedade de fungos, incluindo os leveduriformes e</p><p>filamentosos, enquanto um agente de espectro restrito é ativo somente contra um número limitado deles.</p><p>Atividade fungistática: Nível da atividade antifúngica que inibe o crescimento de um organismo. Isso é</p><p>determinado in vitro testando-se uma concentração padronizada de organismos contra uma série de</p><p>diluições do antifúngico. A menor concentração</p><p>do medicamento que inibe o crescimento do organismo é</p><p>referida como concentração inibitória mínima (CIM).</p><p>Atividade fungicida: Habilidade de um agente antifúngico para matar um organismo in vitro ou in vivo. A</p><p>menor concentração do medicamento que mata 99,9% do teste populacional é denominada concentração</p><p>fungicida mínima (CFM).</p><p>Combinações de agentes antifúngicos: As combinações de agentes antifúngicos podem ser utilizadas (1)</p><p>para aumentar a eficácia no tratamento de uma infecção fúngica refratária; (2) para ampliar o espectro da</p><p>terapia antifúngica empírica; (3) para prevenir a emergência de organismos resistentes e (4) para alcançar</p><p>um efeito sinérgico.</p><p>Sinergismo antifúngico: Combinações de agentes antifúngicos que têm atividade antifúngica intensificada</p><p>quando utilizados juntos, comparada com a atividade de cada agente isoladamente.</p><p>Antagonismo antifúngico: Combinação de agentes antifúngicos em que a atividade de um dos agentes</p><p>interfere na atividade do outro agente.</p><p>Bombas de efluxo: Famílias de transportadores de medicamentos que servem para bombear ativamente</p><p>agentes antifúngicos para fora das células fúngicas, diminuindo assim a quantidade de medicamento</p><p>intracelular disponível para se ligar ao seu alvo.</p><p>Agentes Antifúngicos Ativos Sistemicamente</p><p>A anfotericina B e suas formulações lipídicas são antifúngicos macrolídeos poliênicos utilizados no</p><p>tratamento de infecções fúngicas graves com risco de morte. Outro poliênico, a nistatina, é um agente para</p><p>uso tópico. Uma formulação lipídica de nistatina foi desenvolvida para uso sistêmico, porém permanece</p><p>em investigação.</p><p>A estrutura básica dos poliênicos consiste em um anel lactâmico, uma cadeia lipofílica rígida contendo 3</p><p>a 7 duplas ligações e uma porção hidrofílica flexível contendo vários grupos hidroxilas. A anfotericina B</p><p>contém 7 duplas ligações conjugadas e pode ser inativada pelo calor, luz e extremos de pH. É pouco</p><p>solúvel em água e não é absorvida pela administração por via oral e intramuscular. A formulação</p><p>convencional da anfotericina B para administração intravenosa (IV) é a anfotericina B desoxicolato. As</p><p>formulações lipídicas da anfotericina B foram desenvolvidas na tentativa de contornar a natureza</p><p>nefrotóxica da anfotericina B convencional e, em muitos casos, substituir a forma desoxicolato.</p><p>A anfotericina B (e suas formulações lipídicas) exerce sua ação antifúngica por pelo menos dois</p><p>diferentes mecanismos. O mecanismo primário envolve a ligação da anfotericina B ao ergosterol, o</p><p>principal esterol da membrana do fungo. Essa ligação produz canais iônicos, que destroem a integridade</p><p>osmótica da membrana celular fúngica e leva à perda de constituintes intracelulares e morte da célula. A</p><p>anfotericina B também se liga ao colesterol, o principal esterol da membrana celular dos mamíferos, porém</p><p>menos avidamente que ao ergosterol. A ligação da anfotericina B ao colesterol é responsável pela maior</p><p>parte da toxicidade observada quando ela é administrada em humanos. Um mecanismo de ação adicional</p><p>da anfotericina B envolve dano direto à membrana, causado pela geração de uma cascata de reações</p><p>oxidativas desencadeada pela oxidação da própria anfotericina B. Esse processo pode ser o maior</p><p>contribuinte para uma atividade fungicida rápida da anfotericina B via geração de radicais livres tóxicos.</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=tutoria-5-fungos</p><p>FIGURA 61-3 Mecanismos de ação da anfotericina B.</p><p>O espectro de atividade da anfotericina B é amplo e inclui muitas cepas de Candida, Cryptococcus</p><p>neoformans, Aspergillus spp., Mucormicetos e patógenos dismórficos (Blastomyces</p><p>dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis e Talaromyces</p><p>marneffei). Aspergillus terreus, Fusarium spp., Pseudallescheria boydii, Scedosporium</p><p>prolificans, Trichosporonspp. e certos fungos dematiáceos podem ser resistentes à anfotericina B.</p><p>Igualmente, suscetibilidade reduzida à anfotericina B tem sido observada entre algumas cepas de Candida</p><p>guilliermondii, Candida glabrata, Candida krusei, Candida lusitaniae e Candida rugosa. A resistência à</p><p>anfotericina B tem sido associada a alterações nos esteróis da membrana, na maioria das vezes uma</p><p>redução no ergosterol.</p><p>A anfotericina B é amplamente distribuída em vários tecidos e órgãos, incluindo fígado, pâncreas, rim,</p><p>medula óssea e pulmão. Embora concentrações insignificantes possam ser encontradas no líquido</p><p>cefalorraquidiano, ela é geralmente efetiva no tratamento de infecções fúngicas do sistema nervoso</p><p>central. A anfotericina B é considerada fungicida contra a maioria dos fungos.</p><p>As principais indicações clínicas para anfotericina B incluem candidíase invasiva, criptococose,</p><p>aspergilose, mucormicose, blastomicose, coccidioidomicose, histoplasmose, paracoccidioidomicose,</p><p>peniciliose (Talaromicoses) marneffei e esporotricose. As formulações lipídicas da anfotericina B são mais</p><p>eficazes e com toxicidade diminuída e são principalmente recomendadas no tratamento de pacientes com</p><p>infecções fúngicas documentadas, que não responderam à anfotericina B convencional ou com função</p><p>renal deficiente.</p><p>Os principais efeitos adversos da anfotericina B incluem nefrotoxicidade e efeitos colaterais relacionados</p><p>à infusão, como febre, calafrios, mialgias, hipotensão e broncospasmo. A principal vantagem das</p><p>formulações lipídicas desse antifúngico são os efeitos colaterais significativamente reduzidos, em especial</p><p>a nefrotoxicidade. As formulações lipídicas não são superiores à anfotericina B convencional em termos de</p><p>eficácia e seus custos são mais elevados.</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>Azólicos</p><p>A classe azólicos dos antifúngicos pode ser dividida, em termos de estrutura, em imidazólicos (dois</p><p>nitrogênios no anel azólico) e triazólicos (três nitrogênios no anel azólico) (Fig. 61-2 ). Entre os</p><p>imidazólicos, somente o cetoconazol tem atividade sistêmica. Todos os triazólicos têm atividade sistêmica</p><p>e incluem o fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol e isavuconazol (Tabela 61-1 ). O ravuconazol</p><p>e albaconazol são também triazólicos, e estão atualmente sendo avaliados (Tabela 61-1 ).</p><p>Tanto os imidazólicos como os triazólicos agem por inibição da enzima lanosterol 14-α-demetilase</p><p>dependente do citocromo fúngico P450 (Fig. 61-4 ). Esta enzima está envolvida na conversão do lanosterol</p><p>em ergosterol, e sua inibição interrompe a síntese da membrana da célula fúngica. Dependendo do</p><p>organismo e do azólico específico, a inibição da síntese do ergosterol resulta na inibição do crescimento</p><p>da célula fúngica (fungistático) ou na morte celular (fungicida). Em geral, os azólicos apresentam atividade</p><p>fungistática contra fungos leveduriformes como Candida spp. e C. neoformans; entretanto, itraconazol,</p><p>voriconazol, posaconazol e isavuconazol parecem ser fungicidas contra Aspergillus spp.</p><p>FIGURA 61-4 Via metabólica da síntese do ergosterol, mostrando os sítios de inibição pelos agentes antifúngicos</p><p>alilaminas, azólicos e polienos. Ac-CoA, Acetil-coenzima A; HMG-CoA, hidroximetil glutaril-coenzima A.</p><p>O cetoconazol é um membro lipofílico da classe imidazol dos agentes antifúngicos, absorvido por via</p><p>oral. Seu espectro de atividade inclui os patógenos dismórficos, Candida spp., C.</p><p>neoformans e Malassezia spp., embora seja quase sempre menos ativo que os agentes antifúngicos</p><p>triazólicos (Tabela 61-2 ). Ele é variavelmente ativo contra P. boydii e tem pouca ou nenhuma atividade</p><p>clínica contra Mucormicetos, Aspergillus spp., S. prolificans ou Fusarium spp.</p><p>A absorção do cetoconazol</p><p>por administração oral é irregular e necessita de um pH gástrico ácido. Sua</p><p>característica lipofílica assegura a penetração e concentração nos tecidos adiposos e exsudatos</p><p>purulentos; todavia, como é altamente (> 99%) ligado à proteína, ele penetra pouco no sistema nervoso</p><p>central.</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=tutoria-5-fungos</p><p>O cetoconazol pode causar efeitos adversos sérios, incluindo toxicidade gástrica e hepática, náusea,</p><p>vômitos e erupções. Em doses altas, significativos efeitos colaterais endócrinos, secundários à supressão</p><p>dos níveis de testosterona e cortisol, têm sido observados.</p><p>Devido à disponibilidade de agentes mais potentes e menos tóxicos, as indicações clínicas para o uso</p><p>do cetoconazol são bastante limitadas. É o melhor agente de segunda linha para o tratamento de formas</p><p>não meníngeas e sem risco à vida de histoplasmose, blastomicose, coccidioidomicose e</p><p>paracoccidioidomicose em indivíduos imunocompetentes. Similarmente, ele pode ser utilizado no</p><p>tratamento de candidíase mucocutânea e esporotricose linfocutânea.</p><p>O fluconazol é um triazólico de primeira geração com excelente biodisponibilidade oral e baixa</p><p>toxicidade. Ele é utilizado extensivamente e é ativo contra a maioria das espécies de Candida, C.</p><p>neoformans, dermatófitos, Trichosporon spp., H. capsulatum, C. immitis e P. brasiliensis (Tabela 61-2 ).</p><p>Entre Candida spp., suscetibilidade diminuída é observada em C. krusei e C. glabrata. Ainda que C.</p><p>krusei deva ser considerada intrinsecamente resistente ao fluconazol, infecções por C. glabrata podem ser</p><p>tratadas com sucesso com altas doses (p.ex., 12 mg/kg/dia) de fluconazol. Resistência pode se</p><p>desenvolver quando o fluconazol é utilizado no tratamento da histoplasmose, e ele apresenta apenas</p><p>atividade limitada contra B. dermatitidis. O fluconazol não é ativo contra os fungos oportunistas,</p><p>incluindo Aspergillus spp., Fusarium spp. e Mucormicetos.</p><p>O fluconazol é um agente solúvel em água e pode ser administrado por via oral ou intravenosa. A</p><p>ligação à proteína é fraca, e o medicamento é distribuído a todos os órgãos e tecidos, inclusive o sistema</p><p>nervoso central. Efeitos colaterais graves, como dermatite esfoliativa ou insuficiência hepática, são</p><p>incomuns.</p><p>Devido à sua baixa toxicidade, facilidade de administração e atividade fungistática contra a maioria dos</p><p>fungos leveduriformes, o fluconazol tem um papel importante no tratamento de candidíase, criptococose e</p><p>coccidioidomicose. É utilizado como terapia primária na candidemia e na candidíase de mucosa e como</p><p>profilaxia em populações selecionadas de alto risco. É utilizado em terapia de manutenção de meningite</p><p>criptocócica em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), e é o agente de escolha no</p><p>tratamento da meningite causada por C. immitis. O fluconazol é um agente de segunda linha no tratamento</p><p>de histoplasmose, blastomicose e esporotricose.</p><p>O itraconazol é um triazólico lipofílico que pode ser administrado por via oral, em cápsula ou em</p><p>solução. O itraconazol tem um amplo espectro de atividade antifúngica, incluindo Candida spp., C.</p><p>neoformans, Aspergillus spp., dermatófitos, fungos dematiáceos, P. boydii, Sporothrix schenckii patógenos</p><p>dismórficos (Tabela 61-2 ). O medicamento tem atividade contra algumas, mas não todas as cepas de C.</p><p>glabrata e C. krusei resistentes ao fluconazol. Cepas de Aspergillus fumigatus resistentes ao itraconazol</p><p>têm sido relatadas; mas são raras. Os Mucormicetos, Fusarium e S. prolificans são resistentes a ele.</p><p>Do mesmo modo que o cetoconazol, a absorção oral do itraconazol é irregular e necessita de um pH</p><p>gástrico ácido. A absorção é aumentada com a solução oral administrada em jejum. O itraconazol tem uma</p><p>alta ligação à proteína e exibe atividade fungistática contra fungos leveduriformes e fungicida</p><p>contra Aspergillus spp.</p><p>A eficácia do itraconazol no tratamento de candidíase hematogênica não foi avaliada adequadamente,</p><p>apesar de ser útil no tratamento das formas cutâneas e de mucosas das candidíases. O itraconazol é</p><p>utilizado, muitas vezes, no tratamento de infecções dermatofíticas, sendo o tratamento de escolha para a</p><p>esporotricose linfocutânea e sem risco à vida, para as formas não meníngeas da histoplasmose,</p><p>blastomicose e paracoccidioidomicose. Ele pode ser utilizado na coccidioidomicose não meníngea, no</p><p>tratamento de manutenção da meningite criptocócica e em algumas formas de feo-hifomicoses (Tabela 61-</p><p>2). O itraconazol é considerado um agente de segunda linha no tratamento da aspergilose invasiva;</p><p>entretanto, não é útil para combater infecções causadas por Fusarium spp., Mucormicetos ou S prolificans.</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>Em contraste com o fluconazol, interações com outros medicamentos são comuns com o itraconazol. A</p><p>hepatoxicidade grave é rara, e outros efeitos colaterais, como intolerância gastrointestinal, hipocalemia,</p><p>edema, erupções e transaminases elevadas, ocorrem ocasionalmente.</p><p>O voriconazol é um triazólico de amplo espectro com atividade contra Candida spp., C.</p><p>neoformans, Trichosporon spp., Aspergillus spp., Fusarium spp., fungos dematiáceos e fungos dismórficos</p><p>(Tabela 61-2 ). Entre as espécies de Candida, voriconazol é ativo contra C. krusei e algumas, mas não</p><p>todas as, cepas de Candida albicans e C. glabrata com suscetibilidade reduzida ao fluconazol. Embora o</p><p>voriconazol não tenha nenhuma atividade contra os Mucormicetos, ele é ativo contra fungos resistentes à</p><p>anfotericina B, incluindo A. terreus e P. boydii.</p><p>Está disponível em formulações oral e IV. Tem excelente penetração no sistema nervoso central, assim</p><p>como em outros tecidos. O voriconazol apresenta atividade fungistática contra fungos leveduriformes e</p><p>fungicida contra Aspergillus spp.</p><p>Tem indicação primária no tratamento da aspergilose invasiva. Ele é também aprovado no tratamento de</p><p>infecções causadas por P. boydii e Fusarium spp. em pacientes intolerantes ou com infecções refratárias a</p><p>outros agentes antifúngicos. O voriconazol tem eficácia comprovada no tratamento de várias formas de</p><p>candidíase e tem sido utilizado com sucesso no tratamento de uma variedade de infecções causadas por</p><p>patógenos emergentes ou refratários, incluindo abscessos cerebrais causados por Aspergillus spp. e P.</p><p>boydii.</p><p>O voriconazol é em geral bem tolerado, embora cerca de um terço dos pacientes apresente</p><p>perturbações visuais transitórias. Outros efeitos adversos incluem anormalidades nas enzimas hepáticas,</p><p>reações na pele e alucinações ou confusão. As interações com outros medicamentos que são</p><p>metabolizados pelo sistema enzimático P450 hepático são comuns.</p><p>O posaconazol é um derivado triazólico com uma estrutura química semelhante à do itraconazol. O</p><p>posaconazol apresenta potente atividade contra Candida, Cryptococcus, fungos dismórficos e fungos</p><p>filamentosos, incluindo Aspergillus e os Mucormicetos.</p><p>O posaconazol está disponível como suspensão oral de liberação imediata, contendo polissorbato 80</p><p>como agente emulsificante, e em uma formulação IV. Em contraste com o voriconazol, a absorção do</p><p>posaconazol é aumentada com a ingestão de alimentos e é maior com a ingestão concomitante de</p><p>refeições ricas em gorduras. Uma grande variabilidade na concentração sérica pode existir de paciente</p><p>para paciente, sugerindo que o monitoramento de posaconazol na terapêutica pode ser importante na</p><p>otimização do uso deste agente. Um novo comprimido com liberação prolongada e absorção no intestino</p><p>delgado, conduzindo a uma melhor biodisponibilidade, também tem sido desenvolvido. Similar ao</p><p>voriconazol,</p><p>o posaconazol apresenta atividade fungistática contra fungos leveduriformes e é fungicida</p><p>contra Aspergillus spp.</p><p>O posaconazol tem aprovação do U.S. Food and Drug Administration (FDA) para a profilaxia de</p><p>infecções fúngicas invasivas nos receptores de transplantes de células-tronco hematopoéticas (TCTH)</p><p>com doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD, do inglês, graft-versus-host disease), em pacientes</p><p>com malignidades hematológicas e neutropenia prolongada. A FDA também o aprovou para o tratamento</p><p>de candidíase orofaríngea. Na Europa, posaconazol é adicionalmente aprovado para as seguintes</p><p>infecções fúngicas refratárias à anfotericina B e/ou ao itraconazol: aspergilose, fusariose,</p><p>cromoblastomicose, micetoma e coccidioidomicose.</p><p>O posaconazol é geralmente bem tolerado. Os eventos adversos mais comuns são leves e incluem</p><p>desconforto gastrointestinal, erupção cutânea, rubor facial, boca seca e dor de cabeça. Como em outros</p><p>azólicos, toxicidade hepática tem sido descrita e o monitoramento dos testes de função hepática é</p><p>recomendado, antes e durante o tratamento com tal medicamento. Interações com outras drogas que são</p><p>metabolizadas pelo sistema enzimático P450 hepático são comuns.</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=tutoria-5-fungos</p><p>O Isavuconazol (Astellas Pharma, Basilea Pharmaceutica) é um agente antifúngico triazólico solúvel</p><p>em água que pode ser administrado por via oral ou intravenosa. O isavuconazol tem farmacocinética e</p><p>proporcionalidade de dose previsíveis e concluiu os ensaios clínicos para o tratamento da candidemia e</p><p>candidíase invasiva, tratamento de aspergilose invasiva e tratamento de infecções por mofos raros. O</p><p>isavuconazol demonstrou boa atividade in vitro contra Candida e outras espécies de leveduras, bem</p><p>como Aspergillus spp. diferentes de A. niger e dos membros Mucormicetos. Recentemente (em 2015), foi</p><p>aprovado pela FDA para o tratamento da aspergilose invasiva e mucormicose invasiva.</p><p>Equinocandinas</p><p>As equinocandinas são uma nova classe, altamente seletiva, de lipopeptídeos semissintéticos (Fig. 61-2 )</p><p>que inibem a síntese de β-1,3-glicanas, constituintes importantes da parede celular fúngica (Fig. 61-</p><p>5; ver Tabela 61-1 e Fig. 61-1 ). Uma vez que as células de mamíferos não contêm β-1,3-glicanas, essa</p><p>classe de agentes é seletiva, em sua toxicidade, para os fungos em que as glicanas desempenham papel</p><p>importante na manutenção da integridade osmótica da célula fúngica. As glicanas também são importantes</p><p>na divisão e no crescimento celular. A inibição do complexo enzimático da síntese de glicana resulta em</p><p>atividade fungicida contra Candida spp. e atividade fungistática contra Aspergillus spp. Atualmente,</p><p>existem três equinocandinas (anidulafungina, caspofungina, micafungina) aprovadas para utilização em</p><p>tratamento ou prevenção de várias micoses (Tabela 61-1 )</p><p>FIGURA 61-5 Mecanismo de ação das equinocandinas.</p><p>O espectro de atividade das equinocandinas é limitado àqueles fungos nos quais β-1,3-glicanas</p><p>constituem o componente glicana, dominante na parede celular. Como tal, são ativas</p><p>contra Candida e Aspergillus spp. e têm atividade variável contra os fungos demáceos e os fungos</p><p>dismórficos (Tabela 61-2 ). Elas são inativas contra C. neoformans, Trichosporon spp., Fusariumspp. e</p><p>outros bolores hialinos e Mucormicetos. As equinocandinas têm excelente atividade contra cepas</p><p>de Candida spp. resistentes ao fluconazol, ainda que estirpes de C. glabrata, com corresistência a ambos</p><p>os azóis e equinocandinas, tenham sido descritas nos Estados Unidos e na Europa. A resistência primária</p><p>ou adquirida a essa classe de agentes parece ser incomum entre os isolados clínicos de espécies</p><p>de Candida e Aspergillus.</p><p>As equinocandinas devem ser administradas por via intravenosa e apresentam uma alta ligação a</p><p>proteína (> 95%). Elas são distribuídas para todos os principais órgãos, embora as concentrações no</p><p>líquido cefalorraquidiano sejam baixas. Todas as equinocandinas são muito bem toleradas e apresentam</p><p>poucas interações com outros medicamentos.</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>Entre as três equinocandinas, todas têm espectro e potência similares contra espécies</p><p>de Candida e Aspergillus. A caspofungina é aprovada para o tratamento da candidíase invasiva, incluindo</p><p>candidemia, e para o tratamento de pacientes com aspergilose invasiva refratária ou intolerantes a outras</p><p>terapias antifúngicas aprovadas. Anidulafungina é aprovada para o tratamento da candidíase esofágica e</p><p>candidemia, e a micafungina é aprovada para o tratamento da candidíase esofágica, candidemia e</p><p>prevenção de candidíase invasiva.</p><p>Antimetabólitos</p><p>A flucitosina (5-fluorocitosina [5-FC]) é o único agente antifúngico disponível que atua como um</p><p>antimetabólito. É um análogo da pirimidina fluorada, que exerce atividade antifúngica por interferência na</p><p>síntese do ácido desoxirribonucleico (DNA), ácido ribonucleico (RNA) e proteínas da célula fúngica</p><p>(Fig. 61-1 ). A flucitosina penetra na célula fúngica via citosina permease e é desaminada em 5-fluoruracil</p><p>(5-FU) no citoplasma. O 5-FU é convertido em ácido 5-fluoruridílico, que então compete com o uracil na</p><p>síntese do RNA, resultando em RNA defeituoso e inibição do DNA e da síntese proteica.</p><p>O espectro antifúngico da flucitosina é limitado a Candida spp., C.</p><p>neoformans, Rhodotorula spp., Sacha-romyces cerevisae, e fungos filamentosos dematiáceos (Tabela 61-</p><p>2). Embora a resistência primária à flucitosina seja rara entre isolados de Candida spp., a resistência pode</p><p>se desenvolver entre Candida e C. neoformans durante a monoterapia com flucitosina. Esse medicamento</p><p>não é ativo contra Aspergillus spp., Mucormicetos ou outros fungos filamentosos hialinos.</p><p>A flucitosina é solúvel em água e tem excelente biodisponibilidade quando administrada por via oral.</p><p>Altas concentrações de flucitosina podem ser obtidas no soro, líquido cefalorraquidiano e outros fluidos</p><p>corporais. As principais toxicidades são observadas quando as concentrações séricas de flucitosina</p><p>excedem 100 μg/ml e incluem supressão da medula óssea, hepatotoxicidade e intolerância</p><p>gastrointestinal. A monitoração das concentrações séricas de flucitosina é importante na prevenção da</p><p>toxicidade.</p><p>Tal antifúngico não é utilizado como monoterapia, devido à propensão à resistência secundária. As</p><p>combinações de flucitosina com anfotericina B ou fluconazol mostraram-se eficazes no tratamento da</p><p>criptococose e candidíase.</p><p>Alilaminas</p><p>A classe alilamina dos agentes antifúngicos inclui a terbinafina, que tem atividade sistêmica, e a naftifina,</p><p>que é um agente tópico (Tabela 61-1 ). Esses agentes inibem a enzima esqualeno epoxidase, o que resulta</p><p>na diminuição do ergosterol e no aumento de esqualeno dentro da membrana da célula fúngica (Figs. 61-</p><p>1 e 61-4).</p><p>A terbinafina é um agente antifúngico lipofílico com um amplo espectro de atividade que inclui</p><p>dermatófitos, Candida spp., Malassezia furfur, C. neoformans, Trichosporon spp., Aspergillusspp., S.</p><p>schenckii, e T. marneffei (Tabela 61-2 ). Está disponível em formulações oral e tópica e alcança altas</p><p>concentrações em tecidos adiposos, pele, cabelos e unhas.</p><p>A terbinafina é eficaz no tratamento de praticamente todas as formas de dermatofitoses, incluindo</p><p>onicomicoses, e exibe poucos efeitos colaterais. Ela tem mostrado eficácia clínica no tratamento da</p><p>esporotricose, aspergilose e cromoblastomicose, e tem-se apresentado promissora no tratamento de</p><p>infecções causadas por Candida spp. resistentes</p><p>ao fluconazol quando utilizada em combinação com</p><p>fluconazol.</p><p>Griseofulvina</p><p>A griseofulvina é um agente oral utilizado no tratamento de infecções causadas por dermatófitos. Ela inibe</p><p>o crescimento fúngico pela interação com os microtúbulos dentro da célula fúngica, resultando na inibição</p><p>da mitose (Tabela 61-1 e Fig. 61-1 ).</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=tutoria-5-fungos</p><p>Tal medicamento é considerado um agente de segunda linha no tratamento das dermatofitoses. Agentes</p><p>mais novos, como itraconazol e terbinafina, são de ação mais rápida e maior eficácia. A griseofulvina</p><p>também está associada a um número de efeitos colaterais leves, incluindo náusea, diarreia, dor</p><p>de cabeça, hepatotoxicidade, erupções cutâneas e efeitos colaterais neurológicos.</p><p>Agentes Antifúngicos Tópicos</p><p>Uma ampla variedade de preparações de antifúngicos tópicos está disponível para o tratamento de</p><p>infecções fúngicas cutâneas superficiais e de mucosas (Tabela 61-1 ). Preparações tópicas estão</p><p>disponíveis para a maioria das classes de agentes antifúngicos, como poliênicos (anfotericina B, nistatina,</p><p>pimaricina), alilaminas (naftifina e terbinafina) e numerosos imidazólicos e agentes variados (Tabela 61-1 ).</p><p>Cremes, loções, pomadas, pós e aerossóis estão disponíveis para utilização no tratamento de infecções</p><p>cutâneas e onicomicoses, enquanto as infecções de mucosa são mais bem tratadas com suspensões,</p><p>comprimidos, pastilhas ou supositórios.</p><p>A escolha de terapia tópica ou sistêmica para o tratamento das infecções fúngicas cutâneas ou de</p><p>mucosas geralmente depende da condição do hospedeiro e do tipo e extensão da infecção. Enquanto a</p><p>maioria das infecções dermatofíticas cutâneas e as candidíases oral e vaginal respondem à terapia tópica,</p><p>a natureza refratária das infecções como onicomicoses ou tinea capitis (tinha do couro cabeludo) requer,</p><p>geralmente, terapia sistêmica de longo prazo.</p><p>Baixado por MAYCON LUIZ WINTER (A) (ra-23043912-2@alunos.unicesumar.edu.br)</p><p>lOMoARcPSD|29362323</p><p>Agentes Antifúngicos Ativos Sistemicamente</p><p>Azólicos</p><p>Equinocandinas</p><p>Antimetabólitos</p><p>Alilaminas</p><p>Griseofulvina</p><p>Agentes Antifúngicos Tópicos</p>