Síndrome de Cushing APG 01 SOI V S3P2

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<p>Anatomia, histologia e fisiologia</p><p>da glândula suprarrenal</p><p>As duas glândulas suprarrenais localizam-se</p><p>acima dos rins e apresentam formato de pirâmide</p><p>e meia lua. Durante seu desenvolvimento</p><p>embrionário, elas se diferenciam em duas partes</p><p>estruturais e funcionais: um córtex grande e</p><p>periférico, que compreende boa parte da</p><p>glândula; e uma pequena medula, localizada</p><p>centralmente. Uma capsula de tecido conjuntivo</p><p>reveste a glândula. E assim como a tireoide, ela é</p><p>ricamente vascularizada.</p><p> Córtex da glândula suprarrenal</p><p>O córtex da glândula suprarrenal é subdivida em</p><p>três zonas, e cada uma delas secreta hormônios</p><p>diferentes. A zona mais externa é a glomerulosa.</p><p>Suas células são distribuídas em grupos esféricos</p><p>e colunas arqueadas. Elas secretam hormônios</p><p>denominados mineralocorticoides, os quais</p><p>afetam homeostasia mineral.</p><p>A zona do meio é a zona fasciculada. Ela consiste</p><p>em células distribuídas em colunas longas e retas.</p><p>Suas células secretam principalmente</p><p>glicocorticoides, em especial cortisol, que afeta a</p><p>homeostasia da glicose. A zona mais interna,</p><p>denominada zona reticular, possui células</p><p>distribuídas em cordões ramificados. Elas</p><p>sintetizam hormônios esteroides que exercem</p><p>efeitos masculinizantes, os androgênios.</p><p>Mineralocorticoides</p><p>A aldosterona é o principal mineralocorticoide.</p><p>Ele regula a homeostasia de íons sódio e potássio,</p><p>e ajuda a ajustar a pressão arterial e o volume de</p><p>sangue. A aldosterona também promove a</p><p>excreção de H+ na urina; essa remoção de ácidos</p><p>do corpo ajuda a evitar uma acidose (PH < 7,35).</p><p>A via renina-angiotensina-aldosterona (RAA)</p><p>controla a secreção de aldosterona.</p><p>Desidratação, deficiência de Na+ e hemorragia</p><p>são estímulos que iniciam essa via. Essas</p><p>condições promovem a diminuição do volume</p><p>sanguíneo. O volume sanguíneo reduzido</p><p>promove a queda da pressão arterial. A pressão</p><p>arterial mais baixa estimula certas células renais,</p><p>chamadas de células justaglomerulares, a</p><p>secretar a enzima renina. A renina converte</p><p>angiotensina em angiotensina I.</p><p>Conforme o sangue com angiotensina I flui pelos</p><p>capilares, sobretudo nos pulmões, a enzima</p><p>conversora de angiotensina (ECA) converte</p><p>angiotensina I no hormônio angiotensina II.</p><p>A angiotensina II estimula o córtex da glândula</p><p>suprarrenal a secretar aldosterona. Nos rins, a</p><p>aldosterona aumenta a reabsorção de Na+ que</p><p>promove a reabsorção de água por osmose.</p><p>Assim, perde-se menos água na urina.</p><p>A aldosterona ainda estimula os rins a</p><p>intensificarem a secreção de íons K+ e H+ na urina.</p><p>Com a maior reabsorção de água pelos rins, o</p><p>volume de sangue aumenta. Na medida que o</p><p>volume de sangue aumenta, a pressão arterial</p><p>sobe. A angiotensina II também estimula a</p><p>contração da musculatura lisa da parede das</p><p>arteríolas. Isso também aumenta a pressão</p><p>sanguínea. Além da angiotensina II, um segundo</p><p>fator que estimula a secreção de aldosterona é</p><p>maior concentração de K+ no sangue.</p><p>Glicocorticoides</p><p>Os glicocorticoides, que regulam o metabolismo e</p><p>a resistência ao estresse, são o cortisol, a</p><p>corticosterona e a cortisona. Os glicocorticoides</p><p>exercem os seguintes efeitos:</p><p>1.Degradaç��o de proteínas</p><p>Eles intensificam a taxa de degradação proteica,</p><p>principalmente nas fibras musculares, e dessa</p><p>forma aumentam a liberação de aminoácidos na</p><p>corrente sanguínea. Os aminoácidos podem ser</p><p>utilizados na síntese de novas proteínas ou na</p><p>produção de ATP.</p><p>2.Formação de glicose</p><p>Ao serem estimulados pelos glicocorticoides, os</p><p>hepatócitos convertem determinados</p><p>aminoácidos ou ácido lático em glicose, que será</p><p>usada por neurônios e outras células para</p><p>produzir ATP (gliconeogênese).</p><p>3.Lipólise</p><p>Os glicocorticoides estimulam a lipólise,</p><p>degradação dos triglicerídeos e liberação de</p><p>ácidos graxos do tecido adiposo para o sangue.</p><p>4. Resistência o estresse</p><p>Os glicocorticoides trabalham de muitas maneiras</p><p>para promover a resistência ao estresse. A glicose</p><p>extra fornecida pelos hepatócitos oferece aos</p><p>tecidos uma ponta forte de ATP para combater</p><p>inúmeros estresses, inclusive exercício, jejum,</p><p>medo, temperaturas extremas, altitudes</p><p>elevadas, sangramento, infecção, cirurgia,</p><p>traumatismo e doença.</p><p>Uma vez que tornam os vasos sanguíneos mais</p><p>sensíveis a outros hormônios que causam</p><p>vasoconstrição, os glicocorticoides elevam a</p><p>pressão sanguínea. Esse efeito é vantajoso nos</p><p>casos de perda de sangue significativa, que faz</p><p>com que a pressão arterial caia.</p><p>5. Efeitos anti-inflamatórios</p><p>Os glicocorticoides inibem a participação dos</p><p>leucócitos nas respostas inflamatórias. Contudo,</p><p>como consequência disso, eles também atrasam</p><p>o processo de reparo tecidual, retardando a</p><p>cicatrização de feridas. Devido a isso são muito</p><p>úteis no tratamento de condições inflamatórias</p><p>crônicas como artrite reumatoide.</p><p>6.Depressão das respostas imunes</p><p>Doses elevadas de glicocorticoides deprimem as</p><p>repostas imune. Devido a isso são prescritos para</p><p>receptores de órgãos transplantados com o</p><p>objetivo de retardar a rejeição tecidual</p><p>promovida pelo sistema imune.</p><p>O controle da secreção de glicocorticoides ocorre</p><p>por meio de um sistema de feedback negativo</p><p>típico. Níveis sanguíneos baixos de</p><p>glicocorticoides, principalmente cortisol,</p><p>estimulam as células neurossecretoras do</p><p>hipotálamo a secretarem hormônio liberador da</p><p>corticotrofina (CRH). O CRH (junto com a baixa</p><p>concentração de cortisol) promove a liberação de</p><p>ACTH da adeno-hipófise. O ACTH flui no sangue</p><p>para o córtex da glândula suprarrenal onde</p><p>estimula a secreção de glicocorticoides (e em</p><p>grau muito menor de aldosterona).</p><p>Androgênios</p><p>O principal androgênio secretado pelo córtex das</p><p>suprarrenais é a desidroepiandrosterona (DHEA).</p><p>Nos homens, após a puberdade, o androgênio</p><p>testosterona também é liberado pelos testículos.</p><p>Os androgênios secretados pelas glândulas</p><p>suprarrenais masculinas possuem efeitos</p><p>insignificantes. Nas mulheres, no entanto,</p><p>promovem a libido e são convertidos em</p><p>estrogênios por outros tecidos corporais. Eles</p><p>estimulam o crescimento de pelos axilares e</p><p>púbicos. O principal hormônio que estimulam sua</p><p>secreção é o ACTH.</p><p> Medula da glândula suprarrenal</p><p>A medula da glândula suprarrenal consiste em</p><p>tecido neuroendócrino, um gânglio simpático da</p><p>divisão autônoma do sistema nervoso</p><p>modificado. As células produtoras de hormônios</p><p>denominadas células cromafins são inervadas por</p><p>neurônios pré-ganglionares simpáticos, que se</p><p>projetam a partir da medula. Devido a isso, a</p><p>liberação de hormônios pode ocorrer de forma</p><p>rápida.</p><p>Os dois principais hormônios sintetizados na</p><p>medula adrenal são a epinefrina e a</p><p>norepinefrina, também chamadas de adrenalina e</p><p>noradrenalina. As células cromafins (neurônios</p><p>pós-ganglionares modificados) da medula da</p><p>glândula suprarrenal secretam quantidade</p><p>desiguais desses hormônios, os quais intensificam</p><p>a resposta simpática que ocorre em outras partes</p><p>do corpo.</p><p>Em situações de estresse e durante a prática de</p><p>exercícios, impulsos provenientes do hipotálamo</p><p>acionam neurônios pré-ganglionares simpáticos</p><p>que, por sua vez, estimulam as células cromafins</p><p>a secretarem epinefrina e norepinefrina. Esses</p><p>dois hormônios intensificam a resposta de luta ou</p><p>fuga.</p><p>Ao aumentar a frequência e a força de contração</p><p>cardíacas, esses hormônios elevam o débito</p><p>cardíaco e a pressão arterial. Além disso,</p><p>aumentam o fluxo de sangue para o coração,</p><p>fígado, músculos esqueléticos e tecido adiposo;</p><p>dilatam as vias respiratórias para os pulmões e</p><p>elevam os níveis sanguíneos de glicose e ácidos</p><p>graxos.</p><p>Síndrome de Cushing</p><p>A síndrome de Cushing é um conjunto de sinais e</p><p>sintomas causado pelo excesso de crônico de</p><p>glicocorticoides endógenos ou exógenos. A</p><p>principal causa do aparecimento dessa síndrome</p><p>é iatrogênica,</p><p>ou seja, pelo uso de</p><p>glicocorticoides exógenos, que estão contidos em</p><p>medicamentos orais ou esteroides tópicos, e,</p><p>algumas vezes, de forma oculta em suplementos</p><p>nutricionais ou medicamentos naturopáticos.</p><p>•</p><p>A síndrome de Cushing costuma ser considerada</p><p>uma doença rara. Sua incidência é de 1 a 2 por</p><p>100.000 indivíduos por ano. Entretanto,</p><p>questiona-se se o excesso leve de cortisol pode</p><p>ser mais prevalente entre pacientes com várias</p><p>características da síndrome de Cushing, como</p><p>obesidade centrípeta, diabetes tipo 2 e fraturas</p><p>vertebrais osteoporóticas, tendo em vista o fato</p><p>de que essas características são relativamente</p><p>inespecíficas e comuns na população.</p><p>Na maioria dos pacientes, a síndrome de Cushing</p><p>é causada por um adenoma corticotrófico</p><p>produtor de ACTH da hipófise, quando recebe o</p><p>nome de doença de Cushing, conforme</p><p>inicialmente descrito por Harvey Cushing, em</p><p>1912. A doença de Cushing afeta mais as</p><p>mulheres, exceto nos casos pré-puberais, quando</p><p>é mais comum em meninos. Em contrapartida, a</p><p>síndrome de ACTH ectópico é identificada com</p><p>mais frequência em homens.</p><p>Apenas 10% dos pacientes com síndrome de</p><p>Cushing apresentam uma causa suprarrenal</p><p>primária da doença (p. ex., excesso de cortisol</p><p>autônomo, independente de ACTH), e a maioria</p><p>desses pacientes consiste em mulheres. De modo</p><p>global, o uso clínico de glicocorticoides para</p><p>imunossupressão ou para o tratamento de</p><p>doenças inflamatórias constitui a causa mais</p><p>comum da síndrome de Cushing.</p><p>•</p><p>A classificação da SC pode ser feita em primária</p><p>(ACTH-dependente) e secundária (ACTH-</p><p>independente). A síndrome de Cushing primária é</p><p>caracterizada pela hipersecreção de ACTH e CRH</p><p>no eixo hipotálamo-hipofisário, em razão de um</p><p>adenoma hipofisário ou de neoplasias não-</p><p>hipofisárias (secreção ectópica de ACTH por um</p><p>tumor não hipofisário). Isso resulta em</p><p>hiperplasia da zona fasciculada e reticular da</p><p>suprarrenal e, desse modo, aumenta a secreção</p><p>de cortisol, androgênios e desoxicorticoesterona</p><p>(DOC), um precursor de cortisol.</p><p>Já a síndrome de Cushing secundária, em geral,</p><p>resulta de uma iatrogenia (administração de</p><p>glicocorticoides exógenos para o tratamento de</p><p>condições inflamatórias) em sua maior parte, mas</p><p>também pode ter como causa uma neoplasia</p><p>suprarrenal ou ainda uma hiperplasia suprarrenal</p><p>nodular.</p><p> Síndrome de Cushing primária ou ACTH-</p><p>dependente</p><p>Doença de Cushing</p><p>Em pelo menos 90% dos pacientes com síndrome</p><p>de Cushing, o excesso de ACTH é causado por um</p><p>microadenoma corticotrófico hipofisário,</p><p>frequentemente com apenas alguns milímetros</p><p>de diâmetro. Esses casos recebem a</p><p>denominação de doença de Cushing, ou seja, são</p><p>casos que a síndrome de Cushing decorre do</p><p>excesso na produção de ACTH.</p><p>Os microadenomas são localizados no interior da</p><p>adeno-hipófise; eles não são encapsulados,</p><p>porém são circundados por um anel de células</p><p>normais da adeno-hipófise comprimidas. Estes</p><p>tumores são compostos de camadas compactas</p><p>de células basofílicas bem granuladas em um</p><p>arranjo sinusoidal. O ACTH, a -lipotropina (LPH)</p><p>e a endorfina foram demonstrados nessas células</p><p>tumorais.</p><p>Um achado típico desses adenomas é a presença</p><p>de feixes de microfilamentos perinucleares</p><p>circundando o núcleo; estes são responsáveis</p><p>pelas alterações hialinas de Crooke visíveis à</p><p>microscopia de luz.</p><p>Os macroadenomas hipofisários (tumores com ></p><p>1 cm de tamanho) são encontrados em apenas 5</p><p>a 10% dos pacientes. Eles, geralmente, são</p><p>invasivos, expandindo-se para fora da sela</p><p>túrcica. Os adenomas corticotróficos da hipófise</p><p>costumam ocorrer de modo esporádico; todavia,</p><p>muito raramente, podem ser encontrados no</p><p>contexto da neoplasia endócrina múltipla tipo 1</p><p>(NEM 1).</p><p>A doença de Cushing afeta mais as mulheres com</p><p>pico de diagnóstico entre 20 e 40 anos de idade,</p><p>porém pode variar desde a infância até os 70</p><p>anos de idade.</p><p>Hipersecreção ectópica de ACTH</p><p>Este distúrbio é responsável por 10% dos</p><p>pacientes com síndrome de Cushing, com</p><p>apresentação mais comum no sexo masculino e</p><p>pico de diagnóstico entre 40 e 60 anos de idade.</p><p>A produção ectópica de ACTH é</p><p>predominantemente causada por tumores</p><p>carcinoides ocultos, principalmente no pulmão</p><p>(carcinoide brônquico e carcinoma pulmonar de</p><p>pequenas células), mas também no timo ou no</p><p>pâncreas. Em razão de seu pequeno tamanho, é</p><p>muitas vezes difícil localizar esses tumores.</p><p>O câncer de pulmão de pequenas células</p><p>avançado pode causar produção ectópica de</p><p>ACTH. Em raros casos, foi constatado que a</p><p>produção ectópica de CRH e/ou de ACTH origina-</p><p>se de carcinoma medular da tireoide ou</p><p>feocromocitoma, apresentando, este último, uma</p><p>cossecreção de catecolaminas e ACTH.</p><p>A produção de ACTH por parte de um tumor de</p><p>origem não hipofisária pode resultar em um</p><p>hipercortisolismo severo, porém muitos desses</p><p>pacientes não apresentam os achados clássicos</p><p>de excesso de glicocorticoides. Isso</p><p>presumivelmente reflete o caráter agudo do</p><p>curso clinico da síndrome de ACTH ectópico.</p><p>A síndrome de ACTH ectópico também pode</p><p>apresentar-se de uma maneira idêntica à doença</p><p>de Cushing clássica e representa um dilema</p><p>diagnóstico desafiador.</p><p>O prognóstico em pacientes com síndrome de</p><p>ACTH ectópico geralmente é ruim e em grande</p><p>parte é relacionado ao tumor primário. Indivíduos</p><p>com síndrome de ACTH ectópico decorrente de</p><p>um carcinoma pulmonar de pequenas células</p><p>apresentam uma sobrevida média menor de 12</p><p>meses.</p><p>A. Regulação fisiológica da secreção de cortisol. B. Causas da síndrome</p><p>de Cushing ACTH-dependente: adenoma hipofisário secretor de ACTH</p><p>(doença de Cushing) e tumor ectópico secretor de ACTH. A AVP</p><p>estimula a secreção de ACTH, potencializando o efeito do CRH. As linhas</p><p>com ponta de seta representam estimulação, enquanto as linhas de</p><p>ponta romba representam inibição. CRH: hormônio liberador de</p><p>corticotrofina; AVP: argininavasopressina; ACTH: hormônio</p><p>adrenocorticotrófico (corticotrofina).</p><p> Síndrome de Cushing secundária ou ACTH-</p><p>independente</p><p>Como já relatado, além de causas iatrogênicas, a</p><p>síndrome de Cushing pode ser causada por</p><p>tumores suprarrenais primários, hiperplasia</p><p>suprarrenal nodular e, de forma mais rara, a</p><p>síndrome de McCune-Albright.</p><p>Tumores suprarrenais primários</p><p>Os pacientes com excesso de cortisol</p><p>independente de ACTH são, em sua maioria,</p><p>portadores de adenoma suprarrenal produtor de</p><p>cortisol; foram identificadas mutações</p><p>intratumorais, isto é, mutações somáticas na</p><p>subunidade catalítica da PKA, PRKACA, como</p><p>causa da doença em 40% desses tumores. Os</p><p>carcinomas adrenocorticais também podem</p><p>causar doença independente de ACTH e, com</p><p>frequência, são de grandes dimensões, com</p><p>produção excessiva de várias classes de</p><p>corticosteroides.</p><p>Hiperplasia suprarrenal nodular</p><p>Uma causa rara, porém, notável, de excesso de</p><p>cortisol suprarrenal é a hiperplasia suprarrenal</p><p>macronodular com baixos níveis circulantes de</p><p>ACTH, porém com evidência de estimulação</p><p>autócrina da produção de cortisol por meio da</p><p>produção intrassuprarrenal de ACTH.</p><p>Com frequência, esses nódulos hiperplásicos</p><p>caracterizam-se também pela expressão ectópica</p><p>de receptores acoplados à proteína G que em</p><p>geral não são encontrados na suprarrenal,</p><p>incluindo receptores para hormônio luteinizante,</p><p>vasopressina, serotonina, interleucina 1,</p><p>catecolaminas ou peptídeo inibitório gástrico,</p><p>também chamado peptídeo insulinotrófico</p><p>glicose-dependente (GIP), cuja expressão resulta</p><p>na modulação da produção de cortisol, causando</p><p>a síndrome de Cushing dependente de alimento</p><p>(GIP mediada).</p><p>A ativação desses receptores resulta na</p><p>suprarregulação da sinalização da PKA, como</p><p>ocorre fisiologicamente com o ACTH, com</p><p>aumento subsequente da produção de cortisol.</p><p>Uma combinação de mutações germinativas e</p><p>somáticas no gene supressor tumoral</p><p>ARMC5 foi</p><p>identificada como causa prevalente de síndrome</p><p>de Cushing devido a hiperplasia suprarrenal</p><p>macronodular. As mutações de linhagem</p><p>germinativa na subunidade catalítica da PKA,</p><p>PRKACA, podem representar uma causa rara de</p><p>hiperplasia suprarrenal macronodular associada</p><p>ao excesso de cortisol.</p><p>São encontradas mutações em uma das</p><p>subunidades reguladoras da PKA, PRKAR1A, em</p><p>pacientes com doença suprarrenal nodular</p><p>pigmentada primária (DSRNPP), um distúrbio</p><p>genético relacionado com herança autossômica</p><p>dominante, que se apresenta durante a</p><p>adolescência e em adultos jovens, e está</p><p>associado do complexo de Carney, uma condição</p><p>de neoplasia múltipla autossômica dominante</p><p>associada a mixomas (cardíacos, cutâneos e</p><p>mamários), hiperlentiginose, tumores de células</p><p>de Sertoli, hiperatividade endócrina, precocidade</p><p>sexual, acromegalia e DSRNPP.</p><p>A DSRNPP pode ocorrer na forma de hiperplasia</p><p>micronodular, macronodular ou ambas. As</p><p>fosfodiesterases podem influenciar o AMPc</p><p>intracelular e, portanto, podem ter impacto na</p><p>ativação da PKA. Foram identificadas mutações</p><p>em PDE11A e PDE8B em pacientes com</p><p>hiperplasia bilateral suprarrenal e síndrome de</p><p>Cushing, com e sem evidências de DSRNPP.</p><p>Na DSRNPP, as suprarrenais são normais ou</p><p>pequenas, com vários nódulos pigmentados</p><p>cercados, geralmente, por um córtex atrófico.</p><p>Síndrome de McCune-Albright</p><p>Outra causa rara de síndrome de Cushing</p><p>independente de ACTH é a síndrome de McCune-</p><p>Albright, em que há uma esteroidogênese</p><p>constitutiva nos nódulos suprarrenais portadores</p><p>de mutações. Ela está associada a displasia</p><p>fibrosa poliostótica (desgaste ósseo e</p><p>crescimentos ou lesões em um ou mais ossos do</p><p>corpo, incluindo ossos do crânio ou face),</p><p>manchas café com leite unilaterais e puberdade</p><p>precoce.</p><p>A síndrome de McCune-Albright é causada por</p><p>mutações ativadoras na subunidade alfa da</p><p>proteína G estimuladora 1, GNAS-1 (polipeptídeo</p><p>1 com atividade estimuladora α, proteína de</p><p>ligação do nucleotídeo de guanina), e essas</p><p>mutações também foram encontradas na</p><p>hiperplasia macronodular bilateral sem outras</p><p>características de McCune-Albright e, em raros</p><p>casos, também em adenomas suprarrenais</p><p>isolados produtores de cortisol.</p><p>•</p><p> Doença de Cushing</p><p>Na doença de Cushing, a hipersecreção de ACTH é</p><p>aleatória e episódica e causa hipersecreção de</p><p>cortisol na ausência de ritmo circadiano normal.</p><p>A retroalimentação inibitória do ACTH pelos</p><p>níveis fisiológicos de glicocorticoides é suprimido;</p><p>assim, a hipersecreção de ACTH persiste apesar</p><p>da secreção elevada de cortisol e resulta em um</p><p>excesso crônico de glicocorticoides.</p><p>A secreção episódica de ACTH e cortisol resulta</p><p>em níveis plasmáticos variados que</p><p>ocasionalmente podem encontrar-se dentro da</p><p>normalidade. No entanto, a elevação do cortisol</p><p>urinário livre ou a demonstração dos níveis</p><p>noturnos séricos ou salivares de cortisol, elevados</p><p>devido à ausência da variabilidade diurna,</p><p>confirmam a hipersecreção de cortisol.</p><p>O aumento geral da secreção de glicocorticoides</p><p>causa as manifestações clinicas da síndrome de</p><p>Cushing. De modo geral, a secreção de ACTH e -</p><p>LPH não são elevadas o suficiente a ponto de</p><p>causar hiperpigmentação.</p><p>Consequências da secreção de ACTH</p><p>Apesar da hipersecreção de ACTH, a</p><p>responsividade ao estresse está ausente, e, em</p><p>razão disso, estímulos como hipoglicemia ou</p><p>cirurgia falham em elevar a secreção de ACTH e</p><p>cortisol. Isso provavelmente é ocasionado pela</p><p>supressão da função hipotalâmica e da secreção</p><p>de CRH devido ao hipercortisolismo, resultando</p><p>na perda do controle hipotalâmico da secreção</p><p>de ACTH</p><p>Efeitos do excesso de cortisol</p><p>O excesso de cortisol não inibe somente a função</p><p>hipofisária e hipotalâmica normal, afetando a</p><p>liberação de ACTH, TSH, GH e gonadotrofina,</p><p>como também resulta nos efeitos do excesso de</p><p>glicocorticoides, os quais serão descritos mais</p><p>adiante.</p><p>Excesso de androgênios</p><p>A secreção de androgênios suprarrenais também</p><p>é aumentada na doença de Cushing, e os graus de</p><p>excesso de androgênios igualam-se ao do ACTH e</p><p>do cortisol. Assim, os níveis plasmáticos de DHEA,</p><p>sulfato de DHEA e androstenediona podem estar</p><p>moderadamente elevados na doença de Cushing.</p><p>A conversão periférica desses hormônios em</p><p>testosterona e di-hidrotestosterona levam ao</p><p>excesso de androgênio. Em mulheres, isso causa</p><p>hirsutismo, acne e amenorreia. Em homens com</p><p>doença de Cushing, a supressão do cortisol sobre</p><p>a secreção de LH reduz a secreção de</p><p>testosterona pelo testículo, e nem mesmo a</p><p>secreção suprarrenal aumentada de androgênios</p><p>é suficiente para compensar a produção de</p><p>testosterona diminuída, o que resulta na queda</p><p>da libido e causando impotência.</p><p> Síndrome de ACTH ectópico</p><p>Nesses casos, em comparação com a doença de</p><p>Cushing, a secreção de ACTH é maior. Essa</p><p>hipersecreção de ACTH é aleatória e episódica,</p><p>estão seus níveis elevados com bastante</p><p>frequência. Como a secreção de ACTH, por</p><p>tumores ectópicos não está sujeita à</p><p>retroalimentação negativa, os níveis altos de</p><p>ACTH e, consequentemente cortisol, não é</p><p>suprimível com doses farmacológicas de</p><p>glicocorticoides.</p><p>Os níveis plasmáticos, taxas de secreção e</p><p>excreção urinária do cortisol, androgênios</p><p>suprarrenais e DOC com frequência apresentam-</p><p>se acentuadamente elevados. Apesar disso, os</p><p>achados típicos da síndrome de Cushing podem</p><p>estar ausentes, presumivelmente devido ao início</p><p>rápido do hipercortisolismo, anorexia e outras</p><p>manifestações da doença maligna associada.</p><p>Os achados do excesso de mineralocorticoides</p><p>(hipertensão e hipocalemia) frequentemente</p><p>estão presentes e têm sido atribuídos ao</p><p>aumento da secreção de DOC e dos efeitos</p><p>mineralocorticoides do cortisol. Com a secreção</p><p>ectópica de CRH, são observadas a hiperplasia</p><p>corticotrófica hipofisária e a hipersecreção de</p><p>ACTH juntamente com uma resistência à</p><p>retroalimentação negativa do cortisol.</p><p>Secreção ectópica de ACTH por tumor e ausência de feedback</p><p>negativo para o aumento da quantidade de ACTH.</p><p> Tumores de suprarrenais</p><p>Secreção autônoma</p><p>Os tumores suprarrenais primários, tanto</p><p>adenomas como adenocarcinomas,</p><p>hipersecretam o cortisol de maneira autônoma.</p><p>Os níveis circulantes de ACTH plasmático são</p><p>suprimidos, resultando em uma atrofia cortical da</p><p>suprarrenal que não está comprometida. A</p><p>secreção é aleatoriamente episódica, e é comum</p><p>estes tumores não responderem à manipulação</p><p>do eixo hipotalâmico-hipofisário com agentes</p><p>farmacológicos como a dexametasona e a</p><p>metirapona.</p><p>Adenoma suprarrenais</p><p>Os adenomas suprarrenais causadores de</p><p>síndrome de Cushing geralmente apresentam-se</p><p>somente por meio de manifestações clinicas de</p><p>excesso de glicocorticoides, uma vez que é</p><p>comum eles secretarem apenas cortisol.</p><p>Carcinomas suprarrenais</p><p>Os carcinomas suprarrenais frequentemente</p><p>hipersecretam vários esteroides adrenocorticais e</p><p>seus precursores. O cortisol e os androgênios são</p><p>os esteroides mais frequentemente secretados</p><p>em excesso. O 11-desoxicortisol frequentemente</p><p>encontra-se elevado e pode haver um aumento</p><p>da secreção de DOC, aldosterona ou estrogênios.</p><p>O cortisol plasmático e o cortisol livre urinário</p><p>com frequência estão acentuadamente</p><p>aumentados; o excesso de androgênios em geral</p><p>é ainda maior do que o do cortisol. Assim sendo,</p><p>altos níveis de DHEA, sulfato de DHEA e</p><p>testosterona acompanham o excesso de cortisol.</p><p>Nesses pacientes, as manifestações clínicas do</p><p>hipercortisolismo são severas e progridem</p><p>rapidamente. Em mulheres, os achados de</p><p>excesso de androgênio são proeminentes;</p><p>ocasionalmente pode ocorrer virilização. A</p><p>hipertensão e a hipocalemia também são</p><p>frequentes e resultam mais comumente dos</p><p>efeitos mineralocorticoides do cortisol; com</p><p>menos frequência, a hipersecreção de DOC e</p><p>aldosterona também contribuem.</p><p>Manifestações</p><p>clínicas da síndrome</p><p>de Cushing</p><p>Os glicocorticoides afetam quase todas as células</p><p>do corpo, e, em consequência, os sinais de</p><p>excesso de cortisol têm impacto em múltiplos</p><p>sistemas fisiológicos, com suprarregulação da</p><p>gliconeogênese, da lipólise e do catabolismo das</p><p>proteínas, causando manifestações mais</p><p>proeminentes.</p><p>Além disso, a secreção excessiva de</p><p>glicocorticoides supera a capacidade da 11β-</p><p>HSD2 de inativar rapidamente o cortisol a</p><p>cortisona no rim, exercendo, assim, ações</p><p>mineralocorticoides, as quais se manifestam na</p><p>forma de hipertensão diastólica, hipopotassemia</p><p>e edema.</p><p>Os glicocorticoides em excesso também</p><p>interferem nos sistemas reguladores centrais,</p><p>levando à supressão das gonadotrofinas, com</p><p>desenvolvimento subsequente de hipogonadismo</p><p>e amenorreia, e supressão do eixo hipotálamo-</p><p>hipófise-tireoide, resultando em diminuição da</p><p>secreção do hormônio estimulante da tireoide</p><p>(TSH).</p><p>Os sinais e sintomas clínicos observados na</p><p>síndrome de Cushing são, em sua maioria,</p><p>relativamente inespecíficos e consistem em</p><p>manifestações como obesidade, diabetes melito,</p><p>hipertensão diastólica, hirsutismo e depressão.</p><p>A obesidade é a manifestação mais comum e o</p><p>ganho de peso, em geral, o primeiro sintoma. Ela</p><p>é classicamente central, afetando principalmente</p><p>a face, o pescoço, o tronco e o abdome, não</p><p>comprometendo relativamente as extremidades.</p><p>O acúmulo de gordura na face leva a uma típica</p><p>fácies de lua, que se encontra presente em 75%</p><p>dos casos e é acompanhada por pletora facial na</p><p>maioria dos pacientes.</p><p>O hirsutismo está presente em aproximadamente</p><p>80% das pacientes do sexo feminino devido à</p><p>hipersecreção de androgênios suprarrenais. O</p><p>hirsutismo facial é mais comum, porém o</p><p>crescimento aumentado de pelos também ocorre</p><p>no abdome, mamas, tórax e parte superior das</p><p>coxas.</p><p>A hipertensão, por sua vez, o é uma característica</p><p>clássica da síndrome de Cushing espontânea; ela</p><p>está presente em 75% dos casos e a pressão</p><p>arterial diastólica é maior do que 100 mmHg em</p><p>mais de 50% dos casos. Junto com as suas</p><p>complicações, é responsável em grande parte</p><p>pela morbimortalidade presentes na SC.</p><p>Por conseguinte, uma avaliação clínica cuidadosa</p><p>constitui um importante aspecto na avaliação dos</p><p>casos suspeitos. Deve-se considerar o diagnóstico</p><p>de síndrome de Cushing quando são observadas</p><p>várias manifestações clínicas no mesmo paciente,</p><p>em particular quando são encontradas</p><p>manifestações mais específicas. Esses achados</p><p>incluem fragilidade da pele, com equimoses</p><p>fáceis e estrias cutâneas largas (> 1 cm) e</p><p>violáceas, e sinais de miopatia proximal, que se</p><p>torna mais evidente quando o paciente tenta se</p><p>levantar de uma cadeira sem a ajuda das mãos,</p><p>ou quando sobe uma escada.</p><p>As alterações cutâneas são frequentes, e sua</p><p>presença deve levantar uma suspeita do excesso</p><p>de cortisol. A atrofia da epiderme e de seu tecido</p><p>conjuntivo subjacente causa diminuição da</p><p>espessura (um aspecto transparente da pele) e</p><p>pletora facial.</p><p>O surgimento de equimoses após um trauma</p><p>mínimo encontra-se presente em</p><p>aproximadamente 40% dos casos. Estrias</p><p>ocorrem em 50% dos casos, porém são bastante</p><p>incomuns em pacientes acima dos 40 anos de</p><p>idade.</p><p>Estas geralmente apresentam uma coloração</p><p>vermelho purpúrea, depressão abaixo da</p><p>superfície cutânea devido à perda do tecido</p><p>conectivo subjacente e mais largas</p><p>(frequentemente entre 0,5-2 em) quando</p><p>comparadas com as estrias róseas e brancas que</p><p>podem ocorrer com a gestação ou rápido ganho</p><p>de peso. Estas estrias mais comumente são</p><p>abdominais, porém também podem ocorrer na</p><p>região das mamas, quadris, nádegas, coxas e</p><p>axilas.</p><p>Manifestações clínicas da síndrome de Cushing. A. Obesidade central e</p><p>as estrias largas e violáceas (B. detalhe). C. Pele fina e frágil de um</p><p>paciente idoso com síndrome de Cushing. D. Hiperpigmentação das</p><p>articulações dos dedos da mão de um paciente com excesso de</p><p>hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) ectópico.</p><p>A acne apresentando-se na forma de lesões</p><p>pustulares ou papulares pode ser resultante do</p><p>excesso de glicocorticoides ou</p><p>hiperandrogenismo. Lesões de menor gravidade e</p><p>abrasões podem cicatrizar lentamente e</p><p>ocasionalmente as incisões cirúrgicas podem</p><p>sofrer deiscência. Pode ocorrer também infecção</p><p>fúngicas mucocutâneas, incluindo a tinea</p><p>versicolor, comprometimento ungueal</p><p>(onicomicose) e candidíase oral.</p><p>As manifestações clínicas da síndrome de Cushing</p><p>não diferem significativamente entre as diversas</p><p>causas. Na síndrome de ACTH ectópico, pode-se</p><p>observar uma hiperpigmentação das articulações</p><p>dos dedos, das cicatrizes ou de áreas da pele</p><p>expostas a maior atrito, que é causada pelos</p><p>efeitos estimuladores do excesso de ACTH e de</p><p>outros produtos de clivagem da POMC sobre a</p><p>produção de pigmento dos melanócitos.</p><p>Além disso, os pacientes com síndrome de ACTH</p><p>ectópico e alguns com carcinoma adrenocortical</p><p>como causa de síndrome de Cushing podem ter</p><p>um início mais súbito e progressão mais rápida</p><p>dos sinais e sintomas clínicos.</p><p>Os pacientes com síndrome de Cushing podem</p><p>correr risco agudo de trombose venosa profunda,</p><p>com embolia pulmonar subsequente, devido a</p><p>um estado hipercoagulável associado à síndrome.</p><p>A maioria dos pacientes também apresenta</p><p>sintomas psiquiátricos, em sua maior parte na</p><p>forma de ansiedade, depressão severa, psicose</p><p>paranoide ou depressiva aguda. Sintomas de</p><p>intensidade leve consistem em labilidade</p><p>emocional e aumento da irritabilidade.</p><p>Ansiedade, depressão, como já citado, além de</p><p>má concentração e memória ruim também estão</p><p>presentes. A euforia é frequente e</p><p>ocasionalmente os pacientes manifestam</p><p>comportamento maníaco. Ocorrem distúrbios do</p><p>sono na maioria dos pacientes, com insônia ou</p><p>acordar precoce pela manhã. Alguns pacientes</p><p>acabam por cometer suicídio. Foi observada uma</p><p>perda de volume cerebral, a qual é reversível</p><p>após a correção do hipercortisolismo.</p><p>Pode haver ainda nesses pacientes uma disfunção</p><p>gonadal, resultado muito comum da elevação dos</p><p>androgênios (no sexo feminino) e do cortisol (no</p><p>sexo masculino e em menor intensidade no sexo</p><p>feminino). A amenorreia ocorre em 75% das</p><p>mulheres pré-menopáusicas e frequentemente é</p><p>acompanhada por infertilidade. A redução da</p><p>libido é frequente no sexo masculino e alguns</p><p>ainda apresentam redução dos pelos corporais e</p><p>testículos de consistência amolecida.</p><p>Em 15-20% dos pacientes com síndrome de</p><p>Cushing há a presença de fraqueza muscular,</p><p>mais proeminente nas extremidades inferiores,</p><p>em decorrência da diminuição da massa muscular</p><p>magra e das proteínas corporais totais.</p><p>Em menor frequência esses pacientes ainda</p><p>podem ter uma litíase renal, decorrente de</p><p>hipercalciúria induzida por glicocorticoides, sede</p><p>e poliúria, em função da inibição de vasopressina,</p><p>e desaceleração do crescimento.</p><p>Mesmo depois da cura, o estado de saúde em</p><p>longo prazo pode permanecer afetado, devido ao</p><p>comprometimento persistente da qualidade de</p><p>vida relacionada com o estado de saúde e a um</p><p>risco aumentado de doença cardiovascular e</p><p>osteoporose com fraturas vertebrais,</p><p>dependendo da duração e do grau de exposição</p><p>ao excesso significativo de cortisol.</p><p>Diagnóstico da síndrome de</p><p>Cushing</p><p>A primeira etapa mais importante no manejo de</p><p>pacientes com suspeita de síndrome de Cushing</p><p>consiste em estabelecer o diagnóstico correto.</p><p>Os erros no manejo clínico, que levam à</p><p>realização desnecessária de exames de imagem</p><p>ou de cirurgia, são cometidos, em sua maior</p><p>parte, porque o protocolo diagnóstico não é</p><p>seguido.</p><p>Esse protocolo requer o estabelecimento do</p><p>diagnóstico da síndrome de Cushing de forma</p><p>irrefutável antes de recorrer a quaisquer exames</p><p>usados para o diagnóstico diferencial da</p><p>condição. Em princípio, após excluir o uso de</p><p>glicocorticoides exógenos como</p><p>causa dos sinais e</p><p>sintomas clínicos, é preciso submeter os casos</p><p>suspeitos a exames na presença de</p><p>manifestações múltiplas e progressivas da</p><p>síndrome de Cushing, sobretudo características</p><p>com valor discriminativo potencialmente mais</p><p>alto. A exclusão da síndrome de Cushing também</p><p>está indicada para pacientes com massas</p><p>suprarrenais descobertas de modo incidental.</p><p>Pode-se considerar o diagnóstico de síndrome de</p><p>Cushing como estabelecido se os resultados de</p><p>vários exames forem consistentemente</p><p>sugestivos da síndrome. Esses exames podem</p><p>incluir aumento da excreção de cortisol livre na</p><p>urina de 24 horas em três coletas separadas,</p><p>incapacidade de suprimir de maneira apropriada</p><p>o cortisol pela manhã após exposição noturna à</p><p>dexametasona e evidências de perda do ritmo</p><p>circadiano de cortisol com níveis elevados à meia-</p><p>noite, o momento em que a secreção está</p><p>fisiologicamente mais baixa.</p><p>Os fatores que afetam potencialmente os</p><p>resultados desses testes diagnósticos precisam</p><p>ser excluídos, como coleta incompleta da urina de</p><p>24 horas ou rápida inativação da dexametasona,</p><p>devido ao uso concomitante de medicamentos</p><p>indutores da CYP3A4 (p. ex., antiepilépticos,</p><p>rifampicina). O uso concomitante de</p><p>contraceptivos orais que elevam a CBG e,</p><p>portanto, o cortisol total pode levar uma falta de</p><p>supressão após a administração de</p><p>dexametasona.</p><p>Se houver qualquer dúvida, deve-se repetir os</p><p>testes depois de 4 a 6 semanas sem estrogênios.</p><p>Os pacientes com estados de pseudo-Cushing,</p><p>isto é, relacionados com o consumo de álcool, e</p><p>aqueles com síndrome de Cushing cíclica podem</p><p>exigir a realização de exames adicionais para</p><p>confirmar ou descartar com segurança o</p><p>diagnóstico de síndrome de Cushing.</p><p>Além disso, os ensaios bioquímicos empregados</p><p>podem afetar os resultados dos testes,</p><p>representando a especificidade um problema</p><p>comum com os ensaios baseados em anticorpos</p><p>para a medição do cortisol livre urinário. Esses</p><p>ensaios foram muito melhorados com a</p><p>introdução da espectrometria de massa em</p><p>tandem altamente específica.</p><p> Teste de supressão de dexametasona</p><p>O exame emprega a administração de 1 mg/dl</p><p>dexametasona ao deitar (23 horas), com</p><p>determinação do cortisol plasmático no início da</p><p>manhã seguinte. Indivíduos normais devem</p><p>suprimir o cortisol plasmático para menos de 1,8</p><p>g/dL (50 nmol/L} após o teste noturno de 1 mg.</p><p>Os resultados falso-negativos podem ocorrer em</p><p>alguns pacientes com hipercortisolismo leve e</p><p>uma sensibilidade incomum da retroalimentação</p><p>negativa aos glicocorticoides e naqueles com</p><p>hipercortisolismo intermitente.</p><p>Esse teste deve ser usado apenas como</p><p>ferramenta de rastreamento para a consideração</p><p>de uma síndrome de Cushing, e a confirmação</p><p>bioquímica deve ser baseada em exames</p><p>bioquímicas adicionais. Os resultados falso-</p><p>positivos com o teste noturno de supressão de</p><p>dexametasona de 1 mg podem ser causados por</p><p>pacientes que estão recebendo fármacos que</p><p>acelerem o metabolismo da dexametasona</p><p>(fenitoína, fenobarbital, rifampicina). Os</p><p>resultados falso -positivos também ocorrem em</p><p>pacientes com insuficiência renal, depressão,</p><p>alcoolismo ou em pacientes submetidos a um</p><p>evento estressante ou enfermidade severa.</p><p> Cortisol livre</p><p>Outro exame na confirmação da síndrome de</p><p>Cushing é a determinação do cortisol urinário</p><p>livre medido por HPLC ou LC/MS/MS em uma</p><p>amostra de urina de 24 horas.</p><p>Esses métodos são altamente precisos e</p><p>específicos. Fármacos comumente usadas e</p><p>outras medicações não interferem; no entanto, a</p><p>carbamazepina e o fenofibrato podem ocasionar</p><p>resultados falsamente elevados com o HPLC, uma</p><p>vez que elas interferem com o cortisol. O cortisol</p><p>urinário livre geralmente é menor do que 50</p><p>g/24 horas ( < 135 nmol/24 horas) quando</p><p>medidos por HPLC ou LC/MS/MS.</p><p>As determinações de cortisol urinário livre</p><p>proporcionam uma discriminação clara entre</p><p>pacientes com hipercortisolismo e pacientes</p><p>obesos sem síndrome de Cushing, apesar de</p><p>poderem ocorrer exceções.</p><p>O principal problema do cortisol urinário livre é a</p><p>sua baixa sensibilidade para a detecção de</p><p>pacientes com hipercortisolismo leve</p><p>(sensibilidade < 75%). Consequentemente, esta</p><p>modalidade não deve ser usada de forma isolada</p><p>para excluir a síndrome de Cushing.</p><p> Cortisol sérico e salivar noturno</p><p>Como a obtenção de tais níveis de cortisol é</p><p>pouco prática de modo ambulatorial, a medição</p><p>do cortisol salivar proporciona meios mais</p><p>simples e mais convenientes de testar a secreção</p><p>noturna de cortisol. A saliva pode ser facilmente</p><p>obtida no domicílio do paciente por meio de uma</p><p>variedade de técnicas. As referências variam para</p><p>as concentrações de cortisol salivar noturno e são</p><p>dependentes do teste empregado; entretanto,</p><p>usando um radioimunoensaio, indivíduos normais</p><p>devem apresentar valores menores de 0,15 g/dL</p><p>(4 nmol/L).</p><p> Exames laboratoriais gerais</p><p>É comum a ocorrência de níveis de hemoglobina,</p><p>hematócrito e da contagem da linhagem celular</p><p>vermelha em níveis normais altos; a policitemia é</p><p>rara. A contagem de leucócitos totais geralmente</p><p>é normal; no entanto, tanto a porcentagem de</p><p>linfócitos como a contagem total de linfócitos</p><p>podem ser subnormais. Os eosinófilos também se</p><p>encontram diminuídos, e a contagem total de</p><p>eosinófilos abaixo de 100/L encontra-se</p><p>presente na maioria dos pacientes.</p><p>O Os eletrólitos séricos, com raras exceções, são</p><p>normais na doença de Cushing; no entanto,</p><p>ocorre alcalose hipocalêmica quando existe uma</p><p>hipersecreção acentuada de esteroides na</p><p>síndrome de ACTH ectópico ou adenocarcinoma</p><p>adrenocortical. O cálcio sérico é normal; o fósforo</p><p>sérico é normal-baixo ou levemente reduzido. A</p><p>hipercalciúria ocorre em 40% dos casos.</p><p>Apesar de a hiperglicemia em jejum ocorrer em</p><p>apenas 10 a 15% dos pacientes, a intolerância à</p><p>glicose é um achado relativamente comum,</p><p>ocorrendo em 60% dos pacientes. A maioria dos</p><p>pacientes apresenta hiperinsulinemia secundária</p><p>e testes anormais de tolerância à glicose.</p><p> Exames de imagem e ECG</p><p>As radiografias de rotina podem revelar</p><p>cardiomegalia devido à doença cardíaca</p><p>aterosclerótica ou hipertensiva ou alargamento</p><p>mediastinal devido ao acúmulo de gordura</p><p>central. Fraturas de compressão vertebral,</p><p>fraturas de costelas e cálculos renais podem estar</p><p>presentes. Alterações hipertensivas, isquêmicas e</p><p>eletrolíticas podem ocorrer no</p><p>eletrocardiograma.</p><p>Um grande problema diagnóstico é a diferenciação</p><p>entre pacientes com síndrome de Cushing leve</p><p>daqueles com hipercortisolismo leve fisiológico devido a</p><p>condições classificadas como pseudo-Cushing. Essas</p><p>situações incluem a fase depressiva de um distúrbio</p><p>afetivo, alcoolismo, abstinência decorrente de uma</p><p>intoxicação alcoólica ou distúrbios alimentares como</p><p>anorexia e bulimia nervosa. Estas condições podem</p><p>apresentar características bioquímicas de uma síndrome</p><p>de Cushing, incluindo elevações do cortisol urinário livre,</p><p>interrupções do padrão diurno normal da secreção de</p><p>cortisol e falta de supressão do cortisol após o teste de</p><p>supressão com 1 mg de dexametasona à noite.</p><p>Outro estudo para distinguir uma síndrome de Cushing</p><p>leve de um pseudo-Cushing é o uso de supressão com</p><p>dexametasona seguido pela estimulação com CRH. Esse</p><p>exame apresenta a vantagem de uma resposta</p><p>diferente em pacientes com síndrome de Cushing e</p><p>pseudo-Cushing tanto à dexametasona como pelo CRH</p><p>por meio da combinação desses exames para</p><p>proporcionar uma maior acurácia no diagnóstico.</p><p>Diagnóstico diferencial</p><p>A introdução de vários avanços tecnológicos,</p><p>incluindo IRMAs ou ICMAs especificos para ACTH,</p><p>teste de estimulação com CRH, amostragem do</p><p>seio petroso inferior (IPSS), TC e RM das</p><p>glândulas suprarrenais e hipófise proporcionaram</p><p>meios de realizar um diagnóstico diferencial</p><p>preciso.</p><p>A avaliação dos pacientes com síndrome de</p><p>Cushing confirmada deve ser realizada por um</p><p>endocrinologista e começa com o diagnóstico</p><p>diferencial do excesso de cortisol dependente de</p><p>ACTH e independente de ACTH.</p><p>Em geral, os níveis plasmáticos de ACTH estão</p><p>suprimidos nos casos de excesso de cortisol</p><p>suprarrenal autônomo em consequência do</p><p>feedback negativo aumentado para o hipotálamo</p><p>e a hipófise. Em contrapartida, os pacientes com</p><p>síndrome de Cushing dependente de ACTH</p><p>apresentam níveis plasmáticos normais ou</p><p>aumentados de ACTH, com níveis muito elevados</p><p>observados em alguns pacientes com síndrome</p><p>de ACTH ectópico.</p><p>É importante assinalar que o exame de imagem</p><p>só deve ser realizado após estabelecer se o</p><p>excesso de cortisol é dependente ou</p><p>independente de ACTH, visto que os nódulos da</p><p>hipófise ou das suprarrenais constituem um</p><p>achado comum na população geral.</p><p>Nos pacientes com excesso independente de</p><p>ACTH confirmado, indica-se um exame de</p><p>imagem das suprarrenais, de preferência com</p><p>tomografia computadorizada (TC) sem contraste.</p><p>Isso permite examinar a morfologia das</p><p>suprarrenais e determinar a densidade do tumor</p><p>em Unidades Hounsfield (UH), o que ajuda a</p><p>distinguir entre lesões suprarrenais benignas e</p><p>malignas.</p><p>Imagem das suprarrenais na síndrome de Cushing. A. Tomografia</p><p>computadorizada (TC) das suprarrenais, mostrando a morfologia</p><p>bilateral normal das glândulas (setas). B. TC mostrando um</p><p>adenoma adrenocortical direito (seta) causando síndrome de</p><p>Cushing. C. Ressonância magnética (RM) mostrando a hiperplasia</p><p>suprarrenal bilateral, devido à estimulação excessiva do hormônio</p><p>adrenocorticotrófico na doença de Cushing. D. RM revelando</p><p>hiperplasia macronodular bilateral causando síndrome de Cushing.</p><p>No excesso de cortisol dependente de ACTH, a</p><p>ressonância magnética (RM) da hipófise constitui</p><p>o exame de escolha; todavia, pode não revelar</p><p>nenhuma anormalidade em até 40% dos casos, já</p><p>que os pequenos tumores estão abaixo da</p><p>sensibilidade de detecção.</p><p>Em geral, os adenomas corticotróficos</p><p>hipofisários não apresentam realce após a</p><p>administração de gadolínio em imagens de RM</p><p>ponderadas em T1. Em todos os casos de</p><p>síndrome de Cushing dependente de ACTH</p><p>confirmada, são necessários exames adicionais</p><p>para o diagnóstico diferencial da doença de</p><p>Cushing hipofisária e da síndrome do ACTH</p><p>ectópico.</p><p>Esses testes exploram o fato de que a maioria dos</p><p>adenomas corticotróficos hipofisários ainda exibe</p><p>características reguladoras, incluindo supressão</p><p>residual do ACTH por glicocorticoides em altas</p><p>doses e responsividade ao CRH. Por outro lado, as</p><p>fontes ectópicas de ACTH são resistentes à</p><p>supressão com dexametasona e não respondem</p><p>ao CRH.</p><p>Todavia, convém assinalar que uma pequena</p><p>minoria de tumores produtores de ACTH ectópico</p><p>exibe respostas dinâmicas semelhantes aos</p><p>tumores de corticotrofos hipofisários. Se os dois</p><p>testes tiverem resultados discordantes, ou se</p><p>houver qualquer motivo de dúvida, o diagnóstico</p><p>diferencial pode ser esclarecido pela realização</p><p>de amostragem do seio petroso inferior (IPSS)</p><p>bilateral, com obtenção concomitante de</p><p>amostras de sangue para medição do ACTH nos</p><p>seios petrosos inferiores direito e esquerdo e na</p><p>veia periférica.</p><p>Uma razão do ACTH plasmático central/periférico</p><p>elevado de > 2 no estado basal e de > 3 dentro de</p><p>2 a 5 minutos após a injeção de CRH indica a</p><p>presença de doença de Cushing, com</p><p>sensibilidade e especificidade muito altas. É</p><p>importante ressaltar que nenhum agente capaz</p><p>de reduzir o cortisol deve ser administrado antes</p><p>da IPSS.</p><p>Se o teste para diagnóstico diferencial indicar</p><p>síndrome do ACTH ectópico, os exames de</p><p>imagem adicionais devem incluir TC de alta</p><p>resolução e corte fino do tórax e do abdome para</p><p>exame dos pulmões, do timo e do pâncreas. Se</p><p>não for identificada nenhuma lesão, pode-se</p><p>considerar a realização de RM do tórax, já que os</p><p>tumores carcinoides costumam exibir uma alta</p><p>intensidade de sinal nas imagens ponderadas em</p><p>T2.</p><p>Além disso, a cintilografia com octreotida pode</p><p>ser útil em alguns casos, pois os tumores</p><p>produtores de ACTH ectópico frequentemente</p><p>expressam receptores de somatostatina.</p><p>Dependendo da causa suspeita, os pacientes com</p><p>síndrome de ACTH ectópico também devem</p><p>realizar uma coleta de sangue para determinação</p><p>dos hormônios intestinais em jejum,</p><p>cromogranina A, calcitonina e exclusão</p><p>bioquímica de feocromocitoma.</p><p>Tratamento para a síndrome de</p><p>Cushing</p><p>A síndrome de Cushing manifesta está associada</p><p>a um prognóstico ruim se não tratada. O</p><p>tratamento da doença independente de ACTH</p><p>difere da síndrome de Cushing dependente de</p><p>ACTH. O objetivo do tratamento da síndrome de</p><p>Cushing é a remoção ou destruição da lesão</p><p>básica, corrigindo assim a hipersecreção de</p><p>hormônios suprarrenais sem induzir danos</p><p>hipofisários ou suprarrenais, o que requer terapia</p><p>de reposição permanente para as deficiências</p><p>hormonais.</p><p> Doença de Cushing</p><p>O tratamento da doença de Cushing é dirigido</p><p>para a hipófise, a fim de controlar a</p><p>hipersecreção de ACTH; os métodos disponíveis</p><p>incluem microcirurgia, várias formas de</p><p>radioterapia e inibição farmacológica da secreção</p><p>de ACTH. O tratamento do hipercortisolismo por</p><p>meio de suprarrenalectomia cirúrgica ou</p><p>medicamentosa é mais raramente usado.</p><p> Síndrome de ACTH tópico</p><p>A cura para a síndrome do ACTH ectópico</p><p>geralmente é possível apenas em casos que</p><p>envolvam os tumores mais benignos como os</p><p>carcinoides brônquicos ou tímicos, ou os</p><p>feocromocitomas. O tratamento torna-se difícil</p><p>pela presença de tumores metastáticos e devido</p><p>ao hipercortisolismo severo associado. O</p><p>tratamento direcionado para o tumor primário</p><p>frequentemente é malsucedido, devendo ser</p><p>usados outros meios para corrigir o estado de</p><p>excesso de esteroides. A hipocalemia severa pode</p><p>necessitar de reposição de potássio em altas</p><p>doses e espironolactona para bloquear os efeitos</p><p>mineralocorticoides.</p><p>Fármacos que bloqueiam a síntese de esteroides</p><p>(cetoconazol e metirapona) são úteis, porém</p><p>podem ocasionar hipoadrenalismo e a secreção</p><p>de esteroides deve ser monitorada, devendo ser</p><p>administrada reposição de esteroides caso</p><p>necessário.</p><p>A dosagem de cetoconazol deve ser entre 400 e</p><p>800 mg/dia em doses fracionadas, sendo comum</p><p>ser bem tolerado. Devido ao início lento de ação,</p><p>pequena janela terapêutica e possíveis efeitos</p><p>colaterais graves, o mitotano é menos útil. Caso</p><p>seja usado, podem ser necessárias várias</p><p>semanas de tratamento antes de ser obtido o</p><p>controle da secreção de cortisol. Pode ser</p><p>necessária uma suprarrenalectomia bilateral caso</p><p>o hipercortisolismo não possa ser controlado de</p><p>outra maneira.</p><p> Tumores suprarrenais</p><p>Adenomas suprarrenais</p><p>Pacientes com adenomas suprarrenais são</p><p>adequadamente tratados por meio de uma</p><p>adrenalectomia unilateral e o resultado é</p><p>excelente.</p><p>Outra alternativa é a cirurgia suprarrenal</p><p>laparoscópica, que se tornou largamente usada</p><p>em pacientes com tumores Suprarrenais</p><p>pequenos ou benignos. Como o eixo</p><p>hipotalâmico-hipofisário e a suprarrenal</p><p>contralateral são suprimidas pela secreção</p><p>prolongada de cortisol, estes pacientes</p><p>apresentam insuficiência suprarrenal pós-</p><p>operatória e necessitam de terapia com</p><p>glicocorticoides durante e após a cirurgia até que</p><p>a suprarrenal remanescente se recupere.</p><p>Carcinomas suprarrenais</p><p>Nos casos de carcinoma o tratamento é menos</p><p>satisfatório, visto que tumor frequentemente</p><p>metastatizou-se (em geral para o retroperitônio,</p><p>fígado e pulmões) quando o diagnóstico é</p><p>realizado.</p><p>Existem duas alternativas de tratamento, o</p><p>cirúrgico e o tratamento medicamentoso. A cura</p><p>cirúrgica é rara, porém a excisão serve para</p><p>reduzir a massa tumora1 e o grau de</p><p>hipersecreção de esteroide. A secreção de</p><p>esteroides persistente e não supressível</p><p>no</p><p>período pós-operatório imediato indica a</p><p>presença de um tumor residual ou metastático.</p><p>O tratamento farmacológico possui o mitotano</p><p>como fármaco de escolha. A dosagem é de 6 a 12</p><p>g/dia por via oral em 3 a 4 doses fracionadas.</p><p>Frequentemente, a dose necessita ser reduzida</p><p>devido aos efeitos colaterais em 80% dos</p><p>pacientes (diarreia, náuseas e vômitos,</p><p>depressão, sonolência). Aproximadamente 70%</p><p>dos pacientes obtêm uma redução da secreção</p><p>de esteroides, porém apenas 35% alcançam uma</p><p>redução nas dimensões do tumor.</p><p>O cetoconazol e a metirapona (isolados ou em</p><p>combinação) são úteis no controle da</p><p>hipersecreção de esteroides em pacientes que</p><p>não respondem ao mitotano.</p><p> Hiperplasia suprarrenal nodular</p><p>Quando a dependência do ACTH hipofisário pode</p><p>ser demonstrada, a hiperplasia macronodular</p><p>pode ser tratada como os outros tipos de doença</p><p>de Cushing. Quando a dependência de ACTH não</p><p>estiver presente, como na hiperplasia</p><p>micronodular e em alguns casos de hiperplasia</p><p>macronodular, a suprarrenalectomia bilateral é</p><p>adequada.</p>