Antivirais: Ciclo de Replicação e Resistência

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Antivirais
Liliane Souto Pacheco
Infectologista, Msc
Curso de Medicina, UFN
2019
Introdução – Ciclo de Replicação Viral
1. Absorção: Ligação das moléculas 
presentes na partícula viral com os 
receptores da membrana celular do 
hospedeiro.
A presença ou ausência de receptores 
determina o tropismo viral, ou seja, os 
tipos de celular que são capazes de 
ser replicados.
O vírus pode infecta microorganismos, 
vegetais e animais (em diferentes 
órgãos)
Introdução – Ciclo de Replicação Viral
2. Penetração: Entrada do vírus na 
célula hospedeira.
Introdução – Ciclo de Replicação Viral
3. Desnudamento: Exposição do 
genoma para replicação
RNA – Citoplasma, com excessão do 
Influenza.
DNA – Entrada no núcleo celular
Introdução – Ciclo de Replicação Viral
4. Síntese Viral: 
RNA – RNAm -> Ribossomos –Ex: 
Influenza
RNA -> DNA -> RNA – Ex: HIV 
(Transcriptase reversa, integrase)
DNA -> RNA -> DNA – Ex: Herpes (DNA 
girasse)
>>>>> produção de proteínas virais, 
estruturais e não estruturais 
(enzimas).
Introdução – Ciclo de Replicação Viral
5. Montagem e Maturação
Proteínas são agregadas ao genoma 
resultando em novas partículas virais.
Depende de enzimas virais e de 
enzimas da célula hospedeira.
Introdução – Ciclo de Replicação Viral
6. Liberação
- Lise da célula hospedeira
- Brotamento
Consequências para célula hospedeira:
- Ausencia de alterações – infecção 
assintomática
- Efeito citopático seguido de morte
- Transformação celular
Antivirais
• > 50 agentes, destes 23 para HIV;
• Categorias – baseadas na atividade antiviral:
1 – Agentes que inibem o vírus
Inibem algum passo especifico da replicação viral que dependente das funções metabólicas 
do hospedeiro. Por isso a maioria dos antivirais atua também nas células do hospedeiros 
(toxicidade) e possui baixa resposta terapêutica, incapazes de promover eliminação dos 
vírus latentes ou não replicantes.
2 – Agentes que modificam as defesas do hospedeiros (imunmoduladores)
1. 
Inibidores 
de 
entrada
2. 
Inibidores 
de fusão
Liga-se à proteína viral 
(gp41) inibindo a fusão 
com a célula hospedeira
3. Inibidores do desnudamento
• Exemplos Amantadina e 
Rimantadina para o vírus Influenza A
• Inibem a remoção do revestimento 
do vírus após sua entrada na célula 
do hospedeiro.
• Baixa barreira genética: alterações 
simples de aminoácidos podem 
tornar os vírus resistentes.
4. Inibidores da 
Síntese viral
4.1 Inibidores 
da Transcriptase
reversa
4. Inibidores 
da síntese viral
4.2 Inibidores 
da 
Transcriptase
reversa
4. Inibidores 
da síntese viral
4.3 Inibidores 
da Integrase
4.4 Nucleotideos anti-sentido RNA
• Inibem a transcrição do RNA m
• Ex: Fomivirsen utilizado intra-vítreo para retinite por citomegalovírus 
em pacientes com HIV/SIDA.
4. Inibidores da síntese viral
4.5 Inibição da Síntese de Acido Nucleico Viral
4.5.1 Análogos dos Nucleosídeos ou Nucleotídeos virais.
Promovem inibição da síntese do DNA viral por inativação da DNA 
girase
- Análogos Nucleosídeos: 
• Aciclovir, penciclovir e Ganciclovir: Ativos contra cepas de Herpes simples e 
Zoster.
- Analogos Nucleotídeos: 
• Cidofovir, atua contra cepas resistentes ao aciclovir e penciclovir de herpes 
4. Inibidores da síntese viral
4.6 Inibição da síntese de Acido Nucleico 
• Foscarnet – Pirofosfato que bloqueia o sitio de ligação da DNA 
polimerase viral.
• Amenamevire Pritelivir – Inibição do complexo helicase-prima, 
essenciais para replicação do DNA viral. Ativos contra herpes 
resistentes ao análogos nucleosideos.
4. Inibidores da síntese viral
5. Inibidores da Montagem e Maturação
5.1 Inibidores da Protease
Proteases: clivam e estruturam as novas proteínas virais, ativando 
proteínas virais essenciais em alguns vírus, como é o caso do HIV e HCV.
• Para o HIV: Atazanavir, Ritonavir
• Para o HCV: Boceprevir e Teleprevr
• Estão em desenvolvimentos novos inibidores para o HCV.
6. Inibição da liberação do virus
• Inibidores da Neuramidase: Interferem com a liberação do vírus de 
células infectadas. 
Olsetamivir
Zanamivir
Agentes que modificam a defesa do 
hospedeiro
• Interferon – Citocinas que induzem estado anti-viral no sistema imune 
do hospedeiro. As citocinas ativadas inibem múltiplos passos na 
replicação viral.
Utilizados no tratamento de hepatite B e C, em esquemas de combinação com 
Ribavirina e inibidores de Protease.
• Umiquimod – Estimulador do sistema imune inato. Aplicação tópica 
para tratamento de verrugas genitais.
• DAS181 – Inibidores de Sialidase (receptor de Influenza e 
Parainfluenza), em estudo clinico. 
Resistência aos Antivirais
• Resulta de mutações no genoma viral, que podem ser esporádicas ou 
surgir em decorrência da exposição ao anti-viral.
• Pressão seletiva do anti-viral seleciona cepas resistentes formando 
populações resistentes.
• É reconhecida pela falta de resposta clínica ou virológica ao 
tratamento.
• Falhas clinicas também podem estar relacionadas á imunidade do 
individuo, sem haver concomitante resistência viral.
Resistência Viral
• Fatores de risco:
• Alta carga viral replicativa
• Alta taxa de mutação intrínseca viral (RNA>DNA)
• Grau de pressão seletiva da droga
• Ciclos prolongados de terapia antiviral
• Uso de doses subótimas.
• Alvo anti-viral que pode sofrer mutação sem alterar o turnover viral.
• Se as variantes resistentes apresentarem alguma desvantagem biológica (a 
mutação de resistência levar a menor turnover) o impacto global da 
resistência é menor.
Medida da Carga Viral
• Amplificação de Ácido Nucleico – Altamente sensíveis e específicos.
• Resultados em numero de cópias/mL.
• Utilidades: 
• Monitorar efeitos da terapia – Resposta virológica do HIV e Hepatites B e C.
• Monitorar Pacientes imunodeprimidos – Citomegalovirus em transplantados 
renais, BK e adenovírus em hematológicos.
Drogas contra Vírus do grupo Herpes
• Grupo Herpes – Família herpesviridae
• Simplexvirus – Herpes simples 1 e 2 (HSV 1 e HSV2)
• Varicellovirus – HHV3
• Epstein-Barr – HHV4
• Citomegalovirus – HHV5
• Herpes Virus 6 e 7 – Exantema súbito, fagida crônica e outras síndromes 
virais.
• Rhadinovirus (HHV8) – Sarcoma de Kaposi
Forma Clássica
Simétrica 
Cadeia Cervical posterior
Pode generalizar
Pico primeira semana 
Edema e Exsudato branco, 
cinza ou necrótico
Petéquias no paláto
Pode complicar com abscesso
Geralmente benigna
Retrocede a partir da 3 semana
Ruptuta e infarto esplênicos são 
complicações rara.
Maculopapular
Urticariforme
Petequial
Eritema nodoso
Na maioria das vezes ocorre após 
exposição ã betalactâmico
Aciclovir e Valaciclovir
• Análogo Nucleosídeo;
• Ativado pela Timidina Quinase viral, enzima presente em células 
infectadas pelo HSV. 
• É incorporado ao DNA viral, onde termina a cadeia.
• Molde terminado com aciclovir: Inibe, competitivamente a DNA 
polimerase viral, bloqueando a síntese do DNA.
• Espectro: Herpes Simples 10X >> VZV >>>> CMV ou EBV
• Não afeta crescimento celular em mamíferos, mesmo em altas doses.
Aciclovir e Valaciclovir
• Baixa biodisponibilidade oral (15-21%)
• < Em crianças e imunodeprimidos
• Valaciclovir – melhor absorção VO, e rápida conversão ao Aciclovir.
• Distribuição: Ampla
• Baixa ligação proteica (<20%)
• Penetração em SNC – 20%
• Penetração Leite materno e liquido amniótico – Niveis maiores que 
no soro materno’
• ½ vida: 2,5 a 3 horas.
Aciclovir e Valaciclovir
• Excreção: Renal até 90% da dose em sua forma ativa.
• Ajustar dose conforme Clcr
• HD remove 30-60% da concentração sérica.
• Toxicidade: Geralmente bem tolerado.
• Uso tópico – Irritação
• EV: Flebite
• VO: Nauseas
• Uso Sistêmicos: 
Erupções cutâneas
Neurotoxicidade – rara
Insuficiência Renal – Nefropatia Cristalina e Nefrite Intersticial
• FR: Co-administração com outros fármacos nefrotóxicos, infusão em bolus, 
desidratação DRC ou agudizada, altos níveis plasmáticos de aciclovir
Outras drogas ativas contra HSV
• Famciclovir e Penciclovir: Inibem a DNA polimeraseviral, Menos 
potentes porém com maiores concentrações.
• Ganciclovir e Valganciclovir: possui atividade contra Herpes simples e 
inibe potentemente CMV
• Possui sinergismo com Foscarnet
Olsetamivir
• Ação contra influenza A e B
• H5N1 atividade in vitro
• Resistência em torno de 5%
• Inibe Neuramidase – agregação e liberação viral
• Biodisponibilidade 75%
• Metabolização hepática, eliminação das formas inativas pelo rim e 
fezes.
• Ligação proteica – 42%, amplamente distribuído.
Olsetamivir
• Pode encurtar duração da febre e outros sintomas da gripe, quando 
iniciado em 48 horas do inicio dos sintomas;
• Náuseas e vômitos
Síndrome Gripal
• Doença Aguda; 
• Etiologia: Influenza A, B ou C;
• Maior frequência no inverno – No Brasil predomina no Sul e Sudeste;
• Natureza Epidêmica: 
Elevada transmissibilidade;
Mutações periódicas com mudanças estruturais.
O Vírus 
• Classificação – Vírus RNA
- Influenza A – Epidemias, infecta vários mamíferos e 
aves.
Subtipos – Diferenças em glicoproteínas de 
superfície, H(Hemaglutinina, responsável pela ligação na 
célula do hospedeiro - 16 subtipos) e N (Neuramidase, 
responsável pela saída do vírus, 9 subtipos).
- Influenza B – Sazonal, somente humanos.
- Influenza C - Casos leves, em crianças