Farmacodinâmica Paul Ehrlich

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1. Farmacodinâmica 
 
Paul Ehrlich - devemos manifestar nossa gra dão a Paul Ehrlich, por haver insis do na ideia de 
que a ação dos fármacos deve ser explicada em termos de interações químicas convencionais 
entre fármacos e tecidos, e por ter refutado a ideia de que a potência e a especificidade de ação 
notáveis apresentadas por alguns fármacos os colocavam, de certo modo, fora do alcance da 
química e da sica, requerendo a intervenção de “forças vitais” mágicas. 
 
Como agem os fármacos? 
Absorção – distribuição – alvo -> mudanças bioquímicas e fisiológicas. Interações químicas que 
ocorrem (ligação de H, interações hidrofóbicas, interações eletrostá cas como a ligação iônica 
e, por fim, ligação covalente). 
Um fármaco não agirá a menos que ele esteja ligado! – Paul Ehrlich. Conceito de bala mágica – 
alvo específico. Para que o medicamento encontre seu alvo é necessário afinidade – tendência 
de interação, ou seja, fármaco deve ter mais afinidade pelo alvo do que pela p.p. para haver o 
deslocamento e liberação da molécula para exercer seu efeito. Obs. Fármacos inespecífico 
(coeficiente de par ção, pKa, ionização) exercem seu efeito sem um alvo específico. 
Alvos: proteína/ matriz óssea/ ácidos nucleicos. Os alvos mais importantes são as proteínas – 
receptores (farmacológicos – para diferenciá-lo dos receptores imunológicos que geralmente se 
ligam de maneira célula-célula e mediam reações de migração, a vação etc), enzimas, moléculas 
carreadoras, canais iônicos. Ocupação dos receptores não precisa ser de 100% para exercer 
efeito máximo – receptores de reserva (capacidade funcional de reserva – atrasa diagnós cos) 
Exemplo da ace lcolina na placa motora. 
Conceito de eficácia – capacidade de gerar um efeito após interação! É capaz de gerar uma 
mudança conformacional no alvo (receptor) que deflagra a transdução do sinal intracelular. 
Agonistas plenos e parciais – parciais são importantes para tratar dependência – vareniclina/ 
buprenorfina. 
Agonistas inverso – a vidade cons tu va do receptor. Modelo dos dois estados teoriza o 
fenômeno sico e de certa forma abstrato de a vidade cons tu va. Modelo dos múl plos 
estados – agonista tendencioso. 
Antagonista – não tem eficácia. Pode ser compe vo reversível (superável) ou compe vo 
irreversível (não superável – quando a dissociação é muito lenta ou a ligação é covalente). 
No antagonismo compe vo reversível, diz-se que a ligação ao receptor é superável. Enquanto 
que no antagonismo irreversível (na qual a ligação entre fármaco-receptor é estável, por vezes 
covalente, e a dissociação lenta) a superação não ocorre. Mudanças nas curva dose-efeito – 
mostrar no gráfico. 
Moduladores alostéricos: 
Ação ortostérica ou alostérica. Definições: Sí o ortostérico: o sí o de ligação, no receptor, que é 
reconhecido pelo agonista endógeno deste receptor. Sí o alostérico: um sí o de ligação, no 
receptor, que não tem sobreposição, é espacialmente dis nta, mas conformacionalmente ligado 
ao sí o ortostérico. Moduladores alostéricos podem ser posi vos, ou seja, aumentam a 
afinidade do ligante endógeno, e por outro lado, podem ser classificados como nega vos, e neste 
caso, diminuem a afinidade do ligante. Moduladores alostéricos podem também alterar a 
eficácia do ligante endógeno ou ainda produzir efeito per se. 
Taquifilaxia é um po dessensibilização ou refratariedade que se referem à diminuição rápida 
da resposta de um fármaco. Quando diminui-se a eficácia o termo refratariedade é mais 
comumente u lizado. O termo tolerância refere-se a uma perda mais gradual (dias ou semanas) 
de a vidade de um ligante quando este for administrado na mesma dose, contudo, as diferenças 
entre os termos ainda não são bem delineadas. No caso dos an bió cos denomina-se 
resistência. Ocorre a dessensibilização após repe das interações ou uso con nuo de uma 
substância. É um po de adaptação. Efeito esperado não ocorre com a mesma dose usual. Após 
o desuso o receptor volta a ser expresso. 
GPCR – 7TM: receptores metabotrópicos 
 
Receptores enzimá cos ou associados à a vidade enzimá ca 
Descrever sua estrutura – um domínio extracelular conectado ao domínio intracelular por um 
domínio transmembranar. Geralmente se dimerizam para deflagrar seus efeitos. São 
representados pelos receptores rosina quinase, receptores serina-treonina quinase, 
receptores guanilil-ciclase, receptores associados à a vidade rosina quinase e, por úl mo, 
receptores rosina fosfatase. Os receptores enzimá cos ou receptores ligados a enzimas são o 
segundo po principal de receptores de membrana celular com domínios intracelulares que 
estão associados a uma enzima. Em alguns casos, o domínio intracelular do próprio receptor é 
uma enzima. Os receptores enzimá cos desempenham um papel na apoptose, diferenciação 
celular, divisão celular, crescimento celular, resposta imune, inflamação e reparo de tecidos. 
Receptores nucleares 
São receptores intracelulares que se encontram no citoplasma e possuem a vidade de 
regulação gênica, podendo suprimir ou a var determinados genes e gerar uma resposta na 
escala de horas a dias. 
Sua estrutura pode ser descrita em 4 domínios principais. 
Domínio N terminal (NTD) – altamente variável e se liga a proteínas correguladoras. É alvo de 
modificações pós-traducionais. 
Domínio de ligação ao DNA (DBD) – é altamente conservado em dois subdomínios com 4 
resíduos de cisteína cada que coordenam um zinco para criar o dedo de zinco responsável pela 
ligação com o DNA. O primeiro subdomínio contém o elemento de resposta ao hormônio 
(HRE), cuja afinidade depende do sub po de receptor e da homo ou heterodimerização. Assim 
o receptor se liga especificamente em regiões promotoras do elemento de resposta aos 
androgênios (ARE), dos estrógenos (ERE), dos glicocor coides (GRE). O segundo subdomínio faz 
contatos não específicos e é responsável pela dimerização do receptor. 
Domínio de ligação ao ligante (LBD) – porção C-terminal, interage diretamente com o ligante e 
proteínas correguladores como as remodeladoras de croma na, proteínas envolvidas nos 
processos transcricionais etc. Contém uma bolsa hidrofóbica para interação com o ligante que 
geralmente é bastante lipossolúvel. 
Receptores ionotrópicos 
Canais iônicos operados por ligantes. 
Tri (P2XR) tetra (mGLUR) ou pentaméricos (GABA-A, nAchR), excitatórios ou inibitórios. Alvo de 
muitos moduladores alostéricos e cofatores. 
Canais iônicos dependentes de voltagem. Canais de sódio (NaV), potássio (KV), cálcio (CaV) e 
prótons (HV) dependentes de voltagem contém um domínio sensível à voltagem (VSD). Quatro 
subunidades alpha formadas por 6 seguimentos transmembrana, sendo S1-4 as regiões do 
VSD, e S5-6 o poro do canal que contem comportas externas e internas. O S4 é posi vo e 
detecta mudanças no potencial da membrana. São alvos de fármacos an arrítmicos, 
an convulsivantes, vasodilatadores e anestésicos locais. 
Outros receptores 
Enzimas (PDE, NOS); transportadores; discu r brevemente.