Prévia do material em texto

<p>NOSSO CAMINHO NA MATÉRIA CARACTERÍSTICAS [FÁRMACO] X RESPOSTA FÁRMACO] X RECEPTOR E ESPECIFICIDADES AGONISTAS ANTAGONISTAS VARIABILIADADE MECANISMO DE AÇÃO FINISH 28</p><p>Caso clínico Um homem de 51 anos procura atendimento médico por causa de uma dificuldade em respirar. O paciente está afebril e normotenso, porém taquipneico. A ausculta do tórax revela sibilos difusos. O médico faz diagnóstico provisório de asma brônquica e administra epinefrina por injeção intramuscular, melhorando a respiração do paciente após alguns minutos. Foi feita uma radiografia de tórax que não apresentou anormalidades, e na história médica relata-se apenas hipertensão leve, recentemente tratada com propranolol. O médico instrui paciente a suspender uso do propranolol e substituir a medicação anti-hipertensiva por verapamil. Por que médico está correto em suspender propranolol? Por que verapamil é uma escolha melhor para controle da hipertensão neste paciente? Resposta no final da seção CONCEITOS Os efeitos terapêuticos e tóxicos dos fármacos resultam de suas interações com moléculas do paciente. A maioria dos fármacos atua por associação a macromoléculas específicas, de modo a alterar suas atividades bioquímicas e biofísicas. Essa ideia, que tem mais de um século de idade, está incorporada no termo receptor: componente de uma célula ou organismo que interage com um fármaco e inicia a cadeia de eventos que leva aos efeitos observados desse fármaco. Em geral, os fármacos alteram a velocidade ou a magnitude de uma resposta celular intrínseca, em vez de produzir reações que antes não ocorriam. Os receptores dos fármacos geralmente se localizam nas superfícies das células, mas também podem estar localizados nos compartimentos intracelulares específicos (p. ex., núcleo). ESPECIFICIDADE DO FÁRMACO A força da interação reversível entre um fármaco e seu receptor, que pode ser medida por sua constante de dissociação, é definida como afinidade de um pelo outro. A afinidade de um fármaco por seu receptor e sua atividade intrínseca são pela estrutura química da substância. F 29</p><p>Os receptores determinam as relações quantitativas entre dose ou concentração de fármacos e efeitos farmacológicos. CARACTERÍSTICAS Os receptores são responsáveis pela DOS RECEPTORES seletividade da ação do fármaco. Os receptores medeiam as ações de agonistas e antagonistas farmacológicos. Os receptores de fármacos mais bem caracterizados são proteínas reguladoras, que medeiam as ações de sinais quí- micos endógenos, como neurotransmissores, autacoides e hormônios. Outras classes de proteínas que têm sido identificadas como receptores de fármacos incluem enzimas, que podem ser inibidas (ou, menos comumente, ativadas) por ligação com um fármaco (p. ex., di-hidrofolato redutase, receptor para fármaco antineoplásico metotrexato); proteínas de transporte (p. ex., Na+/K+-ATPase, receptor de membrana para glicosídeos digitálicos cardioativos); e proteínas estruturais (p. ex., tubulina, receptor para a colchicina, um agente anti-inflamatório). RELAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO DO FÁRMACO COM A RESPOSTA A relação entre a dose de um fármaco e a resposta observada clinicamente pode ser complexa. Entretanto, em sistemas in vitro cuidadosamente controlados, a relação entre concentração de um fármaco e seu efeito com frequência é simples e pode ser descrita com precisão matemática. Essa relação idealizada está por trás das relações mais complexas entre dose e efeito, que ocorrem quando fármacos são dados a pacientes. Mesmo em pacientes ou animais intactos, as respostas a doses baixas de um fármaco em geral aumentam em proporção direta à dose. À medida que as doses são aumentadas, entretanto, incremento da resposta diminui; finalmente, podem ser atingidas doses nas quais nenhum aumento adicional de resposta é obtido. 30</p><p>Essa relação entre concentração do fármaco e efeito é descrita tradicionalmente por uma curva hiperbólica conforme a seguinte equação: Resposta máxima pelo fármaco Efeito esperado nessa concentração Emax X C + EC50 50 Concentração do Concentração fármaco que produz 50% Essa relação hiperbólica do efeito máximo. assemelha-se à lei de ação das massas que descreve a associação entre duas 1,0 moléculas de uma determinada afinidade. Emax Essa semelhança sugere que fármacos agonistas agem por 0,5 ligação ("ocupação") a uma do classe distinta de moléculas biológicas com uma afinidade característica pelo receptor do EC50 fármaco. Nesses sistemas, fármaco ligado a receptores Concentração do fármaco (C) relaciona-se com a concentração de fármaco livre (não ligado). Como mostra a Concentração total de fórmula abaixo: sítios receptores Fármaco ligado ao receptor máx Constante de equilíbrio se a Kd é baixa, a de dissociação afinidade de ligação é [concentração de alta, e vice-versa. fármaco livre] 31</p><p>Dados de dose-resposta frequentemente são apresentados como um gráfico do efeito do fármaco (ordenada) contra o logaritmo da dose ou concentração (abscissa), transformando a curva hiperbólica anterior em uma curva sigmoide com uma porção média linear, figura abaixo. Essa transformação é conveniente porque expande a escala do eixo de concentração em concentrações baixas (nas quais o efeito está mudando com rapidez) e a comprime em concentrações altas (nas quais o efeito está mudando lentamente), mas, afora isso, não tem significado biológico ou farmacológico. A B C D do 0,5 E EC50 (B) EC50 (C) 50 (D,E) = Kd Concentração do agonista (C) (log escala) Quando um agonista ocupa um receptor, ocorrem alterações de conformação na proteína do receptor que representa a base fundamental de ativação do receptor e primeiro de muitos passos necessários para produzir uma resposta farmacológica. Esse processo é chamado de acoplamento. A eficiência relativa do acoplamento ocupação-resposta é determinada, em parte, no próprio receptor; agonistas totais tendem a desviar equilíbrio de conformação de receptores mais fortemente que os agonistas parciais. 32</p><p>Em alguns casos a resposta oriunda da ligação do fármaco com seu receptor, é proporcional a ocupação do mesmo, como acontece na ligação com canais na maioria dos casos. Porque a corrente produzida por um fármaco com frequência é diretamente proporcional ao número de receptores (canais ligados. Para outros receptores, como aqueles ligados a cascatas enzimáticas de transdução de sinal, a relação ocupação-resposta quase sempre é mais complexa, pois a resposta biológica atinge um máximo antes que a ocupação total do receptor seja conseguida. Muitos fatores podem contribuir para acoplamento ocupação-resposta não linear e, com frequência, são compreendidos apenas em parte. Um conceito útil para se pensar sobre isso é de receptor de reserva ou receptor sobressalente. Receptor que é responsável pelo fenômeno de receptores de reserva? Em alguns reserva? casos, os receptores podem simplesmente sobrar em número em relação ao número total de mediadores de sinalização a jusante presentes na célula, de modo que uma resposta máxima ocorra sem ocupação de todos os receptores. Em outros casos, a "sobra" de receptores parece ser temporária. ANTAGONISTAS COMPETITIVOS E IRREVERSÍVEIS Antagonistas ligam-se a receptores, mas não os ativam; a ação primária dos antagonistas é reduzir os efeitos de agonistas (outros fármacos ou moléculas reguladoras endógenas) que em geral ativam receptores. Mesmo que se pense tradicionalmente que os antagonistas não têm efeito funcional na ausência de um agonista, alguns antagonistas exibem atividade "agonista inversa" porque também reduzem a atividade do receptor abaixo dos níveis basais observados na ausência de agonista algum. Os fármacos antagonistas são divi- didos ainda em duas classes, que dependem se atuam ou não de forma competitiva ou não competitiva em relação a um agonista presente ao mesmo tempo. 33</p><p>Na presença de uma concentração fixa do agonista, concentrações crescentes de um antagonista competitivo inibem de forma progressiva a resposta ao agonista; altas concentrações do antagonista impedem por completo a resposta. Inversamente, concentrações do agonista elevadas suficiente podem superar efeito de uma dada concentração do antagonista; isto é, Emáx do agonista permanece mesmo em qualquer concentração fixa do antagonista. Como antagonismo é competitivo, a presença do antagonista aumenta a concentração necessária do agonista para um determinado grau de resposta, e, assim, a curva de concentração-efeito do agonista é desviada para a direita. A (E) Agonista isolado do Agonista + antagonista competitivo C Concentração do agonista Para clínico, essa relação competitiva tem duas implicações terapêuticas importantes: - grau de inibição produzido por um antagonista competitivo depende da concentração do - A resposta clínica a um antagonista competitivo depende da concentração do agonista que compete pela ligação a receptores. 34</p><p>As ações de um antagonista não competitivo são diferentes porque, uma vez que um receptor seja ligado por um fármaco, agonistas não podem suplantar o efeito inibidor independentemente de sua concentração. Em muitos casos, antagonistas não competitivos ligam-se ao receptor em uma maneira irreversível, ou quase irreversível, algumas vezes formando uma ligação covalente com o receptor. Depois de ocupada alguma proporção de receptores por um antagonista, número remanescente de receptores desocupados pode ser baixo demais para que o agonista (mesmo em altas concentrações) provoque uma resposta comparável à resposta máxima anterior. B (E) Agonista isolado do Agonista + antagonista não competitivo EC50 Concentração do agonista AGONISTAS PARCIAIS E TOTAIS Com base na resposta farmacológica máxima que ocorre quando todos os receptores estão ocupados, os agonistas podem ser divididos em duas classes: os agonistas parciais que produzem uma resposta mais baixa na ocupação plena dos receptores do que os agonistas totais. 35</p><p>VARIABILIDADE A INDIVIDUAL E POPULACIONAL Os indivíduos variam quanto à magnitude de suas respostas à mesma concentração de um único fármaco ou de compostos semelhantes e determinado indivíduo nem sempre pode responder da mesma forma à mesma concentração do fármaco. Pesquisadores tentaram definir e medir a "sensibilidade" (ou "resistência") individual aos fármacos na prática clínica e, recentemente, foram realizados avanços no sentido de entender alguns dos determinantes da sensibilidade aos fármacos que atuam em receptores específicos. A reatividade ao fármaco pode alterar-se em consequência de doenças, ou porque este composto já foi administrado antes. Os receptores são dinâmicos e sua concentração e sua função podem ser reguladas para cima ou para baixo por fatores endógenos, e exógenos. A variabilidade da resposta da população pode ser analisada construindo-se uma curva quântica de concentração efeito: A dose do fármaco necessária para produzir determinado efeito 100 A em 50% da população é a dose eficaz mediana. Nos estudos pré- Distribuição de 80 frequências clínicos dos fármacos, a dose letal cumulativas mediana (LD50) é determinada que nos animais de laboratório. A 60 razão LD50/ED50 é um indicador do índice terapêutico, que 40 descreve a seletividade com que Distribuição de de frequência fármaco produz efeitos desejáveis versus indesejáveis. 20 DE50 Um termo semelhante a janela terapêutica, refere-se à faixa de 0 concentrações no estado de 5 7 10 20 equilíbrio do fármaco que Concentração (mg/L) produzem eficácia terapêutica com efeitos tóxicos mínimos. 36</p><p>Janela terapêutica 100 que Resposta terapêutica 50 de Efeitos adversos 1 2 3 4 6 Concentração do fármaco no plasma (ng/mL) Fatores que podem afetar a relação entre a dose prescrita e o efeito do fármaco DOSE - Erros de medicação PRESCRITA - Adesão do paciente - Taxa de amplitude de absorção - Dimensões e composição corporal DOSE - Distribuição dos líquidos corporais ADMINISTRADA - Ligação às proteínas a aos tecidos - Taxas de metabolismo e excreção - Variações fisiológicas - Fatores patológicos CONCENTRAÇÃO - Fatores genéticos NOS LOCAIS DE - Interação com outros fármacos AÇÃO - Desenvolvimento de tolerância e dessensibilização - Interação fármaco-receptor - Estado funcional do sistema objetivado - EFEITOS Seletividade do fármaco, tendência a produzir FARMACOLÓGICOS efeitos indesejáveis - Efeito placebo - Resistência (antimicrobianos) 37</p><p>MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS Muitos fármacos atuam alterando a síntese, armazenamento, a liberação, transporte ou metabolismo dos LIGANTES ENDÓGENOS como neurotransmissores, hormônios e outros mediadores intercelulares. Mas principal mecanismo de ação dos fármacos é baseado na interação com proteína "receptoras". É importante entender, que essas proteínas (receptores), são utilizadas por ligantes endógenos, no processo de sinalização, são componentes do controle interno da homeostasia. Sendo assim, os fármacos irão ativar ou bloquear determinada família de proteínas, sempre que necessário, ou seja, quando sistema de controle está com "defeito". Essas famílias de proteínas incluem receptores na superfície celular e dentro da célula, bem como enzimas e outros componentes que geram, ampliam, coordenam e terminam a sinalização pós-receptor por segundos mensageiros químicos no citoplasma. 1 2 3 4 5 Fármaco Exterior da célula R R R R E Membrana G Interior da célula A B Y -Y~P C D R Cinco mecanismos básicos de sinalização transmembrana são bem compreendidos. Cada um representa uma família diferente de proteína de receptor e usa uma estratégia diferente para contornar a barreira representada pela bicamada lipídica da membrana plasmática. Essas estratégias usam: (1) um ligante lipossolúvel que cruza a membrana e age sobre um receptor intracelular; (2) uma proteína receptora transmembrana cuja atividade enzimática intracelular é regulada de maneira alostérica por um ligante que se prende a um sítio no domínio extracelular da proteína; (3) um receptor trans- membrana que se liga e estimula uma proteína tirosina-cinase; (4) um canal transmembrana com portão de ligante que pode ser induzido a se abrir ou fechar pela ligação a um ligante; e (5) uma proteína do receptor transmembrana que estimula uma proteína transdutora de sinal ligadora de GTP (proteína G), a qual por sua vez modula a produção de segundos mensageiros. 38</p><p>Amarrando as uma proteína do receptor pontas soltas transmembrana que estimula uma proteína transdutora de sinal (1) um ligante lipossolúvel ligadora de GTP (proteína G), que cruza membrana e qual por sud vez modula d age sobre um receptor produção de segundos intracelular mensageiros. Tipos de Receptores (4) um canal transmembrana com portão de (2) um receptor ligante que pode ser induzido se que se liga e estimula uma abrir ou fechar pela ligação d um proteína tirosina-cinase ligante (3) uma proteína receptora transmembrana cuja atividade enzimática intracelular é regulada de maneira alostérica por um ligante que se prende um sítio no domínio extracelular da proteína Receptores intracelulares para agentes lipossolúveis 1 Vários ligantes biológicos são suficientemente lipossolúveis para atravessar a membrana plasmática e agir sobre receptores intracelulares. Uma classe desses ligantes inclui esteroides (corticosteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuais, vitamina D) e hormônio tireoidiano, cujos receptores estimulam a transcrição de genes por ligação a sequências específicas de DNA (chamadas de elementos de resposta) próximas ao gene cuja expressão deve ser regulada. mecanismo usado por hormônios que atuam pela regulação da expressão de genes tem duas consequências terapêuticas importantes: Todos esses hormônios produzem efeitos depois de um período de defasagem característico de 30 minutos a várias horas; Os efeitos desses agentes podem persistir por horas ou dias depois que a concentração do agonista tiver sido reduzida a zero. 39</p><p>Receptores intracelulares para agentes lipossolúveis 1 Vários ligantes biológicos são suficientemente lipossolúveis para atravessar a membrana plasmática e agir sobre receptores intracelulares. Uma classe desses ligantes inclui esteroides (corticosteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuais, vitamina D) e hormônio tireoidiano, cujos receptores estimulam a transcrição de genes por ligação a sequências específicas de DNA (chamadas de elementos de resposta) próximas ao gene cuja expressão deve ser regulada. mecanismo usado por hormônios que atuam pela regula- ção da expressão de genes tem duas consequências terapêuticas importantes: Todos esses hormônios produzem efeitos depois de um período de defasagem característico de 30 minutos a várias horas; - Os efeitos desses agentes podem persistir por horas ou dias depois que a concentração do agonista tiver sido reduzida a zero. Ex: Glicocorticóides GLICOCORTICOIDE - Os glicocorticoides são substâncias atravessam por difusão NÚCLEO simples as membranas biológicas. GRa No citoplasma ligam-se ao GRa receptor de transporte hsp Proteína transportadora mantém-se inativado pela -13 ligação com a proteína hsp. complexo GRa+GC muda de que permite hsp transporte para núcleo pelo transportador Importina-alfa e -13. - No complexo liga-se a GRa região promotora GRE que interage seu SRC-2 co-ativador de receptor de esteróide tipo 2 Iniciando a resposta GRE - Dentro do núcleo encontramos uma isoforma do GR = GRB. que desempenha um papel de ELEMENTO DE inativação do processo de ligação RESPOSTA AD Indivíduos resistentes aos glicocorticoides apresentam maior expressão do 40</p><p>26 Enzimas reguladas por ligante (tirosinas-cinase) 2 Essa classe de moléculas receptoras medeia as primeiras etapas na sinalização por insulina, fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), natriurético atrial (ANP), fator de crescimento transformador e muitos outros hormônios tróficos. Esses receptores são polipeptídeos que apresentam um domínio extracelular de ligação de hormônio e um domínio citoplasmático enzimático, que pode ser uma proteína tirosina-cinase, uma serina-cinase ou uma guanililciclase. Em todos esses receptores, os dois domínios são conectados por um segmento hidrofóbico do polipeptídeo que atravessa a bicamada lipídica da membrana plasmática. domínio rico em Ex: Insulina cisteína liga-se à insulina. Sítio de A alteração de conformação do glicosilação receptor resultante causa a ligação de duas moléculas receptoras uma à outra (dimeriza), que, por sua vez, junta os domínios da tirosina-cinase, que se tornam enzimaticamente ativos e fosforilam um ao outro, bem como proteínas de sinalização adicionais a jusante. Os receptores ativados catalisam a fosforilação de resíduos de tirosina B em diferentes proteínas-alvo de sinalização, permitindo que um só tipo de receptor ativado module Domínio tirosina- Sítios de fosforilação vários processos bioquímicos. cinase 41</p><p>Receptores de citocinas 3 Os receptores de citocinas respondem a um grupo heterogêneo de ligantes que incluem hormônio do crescimento, eritropoietina, vários tipos de interferona e outros reguladores de crescimento e diferenciação. Esses receptores usam um mecanismo que se assemelha ao dos receptores de tirosinas-cinase, exceto quanto à atividade de proteína tirosina-cinase, que não é intrínseca à molécula do receptor. Em vez disso, uma proteína tirosina-cinase separada, da família Janus- cinase (JAK), liga-se de forma não covalente ao receptor. ligante ativa a proteína, permitindo que as JAK ligadas se tornem ativadas para fosforilar resíduos de tirosina no receptor. Ligante Moleculas de citocina + Citocina Ativação Y~P R R R R JAK JAK JAK JAK Y~P P~Y STAT STAT Fosforilação de resíduos de STAT STAT P~Y tirosina</p><p>Canais com portões regulados por ligantes 4 Muitos dos fármacos mais úteis em medicina clínica agem mimetizando ou bloqueando as ações de ligantes endógenos que regulam fluxo de íons por meio de canais da membrana plasmática. Os ligantes naturais desses canais incluem acetilcolina, serotonina, GABA e glutamato. Todos esses agentes são transmissores sinápticos e podemos chamar esses receptores de receptores "ionotrópicos". Cada um desses receptores transmite seu sinal através da membrana plasmática aumentando a condutância transmembrana do íon relevante e, assim, alterando potencial elétrico por meio da membrana. Na+ Ex: Acetilcolina ACh ACh a a Exterior Interior Efeito em milissigundos Na+ O tempo decorrido entre a ligação do agonista a um canal com portão controlado por ligante e a resposta celular frequentemente pode ser mensurado em milissegundos. A rapidez desse mecanismo de sinalização é muito importante para a transferência de informações momento a momento por meio das sinapses. Os canais com canais controlados por ligantes podem ser regulados por múltiplos mecanismos, inclusive fosforilação e endocitose. No sistema nervoso central, esses mecanismos contribuem para a plasticidade sináptica envolvida em aprendizado e memória. 43</p><p>Receptores acoplados d proteína G e segundos mensageiros GPCRs 5 Muitos ligantes extracelulares agem aumentando as concentrações intracelulares de segundos mensageiros como 3',5' monofosfato de adenosina cíclico íon cálcio, ou os fosfoinositídeos (descritos adiante). Na maioria dos casos, usam um sistema de sinalização transmembrana com três componentes separados. Em primeiro lugar, ligante extracelular é detectado seletivamente por um receptor da superfície celular. receptor por sua vez desencadeia a ativação de uma proteína que liga GTP (proteína G) localizada na face citoplasmática da membrana plasmática. A proteína G ativada, então, muda a atividade de um elemento efetor, em geral uma enzima ou canal Esse elemento modifica a concentração do mensageiro secundário intracelular. seres humanos expressam mais de 800 GPCRs N receptor (R) consiste Ligante em sete segmentos que Depois do acoplamento do receptor e a atravessam a membrana. subunidade alfa da proteína G sofrem uma alteração de conformação que resulta na liberação do no acoplamento do GTP 2 receptor interage com a proteína G, C promovendo uma mudança Espaço conformacional e a troca 1 extracelular de GDP por GTP. o ligante se acopla ao receptor e o ativa. E1 E1 R a E2 R E2 GDP E3 GDP GTP Proteína G Citosol Quando ligante está receptor e heterotrímero de proteína G formam um complexo na membrana a subunidade G-alfa ligada ao GDP. 3 4 A proteína As subunidades dissocia do receptor. GTP e E1 E1 R E2 R E2 GTP GTP Ocorre então a dissociação do complexo 44</p><p>Receptores acoplados proteína G e segundos mensageiros GPCRs 5 5 4 Tanto como By podem agora interagir com seus efetores apropriados (E1, E2). As subunidades GTP e Byse dissociam. E1 E1 R E2 R a E2 GTP GTP Ocorre então a dissociação do complexo As subunidades ? alfa e gama passam a regulares efetores Quem são 6 A hidrólise de GTP em GDP catalisada por inativa essa subunidade e promove a remontagem do efetores?? E1 R Y RGS E2 GDP Membros da família Por fosforilação e pelas P RGS de reguladores de Pelo By proteínas estruturais Pelo proteína Gestimulam a hidrólise de GTP em I sistema volta ao algumas, mas não todas, subunidades s estado basal com a Y Y a hidrólise do GTP Efetor GTP 1 PI3 K Canal de K+ AC GRKs Arrestina Canal de AC PLC Amarrando as pontas soltas Que regulam diferentes Existem vários tipos efetores de "proteínas G" Essas proteínas são transdutores de E estes. estimulam diferentes sinais, que transmitem d informação de "segundos mensageiros" que agonista está ligado do receptor de uma ou mais proteínas efetoras 45</p><p>Receptores acoplados d proteína G e segundos mensageiros GPCRs 5 Tipos de proteína G e efetores G-alfa + AMP cíclico PKA A PKA pode fosforilar uma variedade de alvos fisiológicos, inclusive enzimas proteínas transportadoras e várias outras proteínas reguladoras, inclusive outras proteinocinases, canais e fatores de transcrição Gi 1P3, DAG Liberação de Ca2+ + Ativação de cinases sensíveis Fosfolipase do + Principais segundos G12/13 mensageiros GMP cíclico + Beta -Y Canais de Ca2+ e K+ Os indivíduos variam bastante em sua resposta a um fármaco; de fato, um só indivíduo pode responder de modo diferente ao mesmo fármaco em ocasiões distintas durante curso do tratamento. vezes, indivíduos exibem uma resposta ao fármaco incomum ou idiossincrásica, observada com pouca frequência na maioria dos pacientes. 46</p><p>Alteração nd concentração do fármaco que alcança 0 receptor Os pacientes podem diferir na velocidade de absorção de um fármaco, na sua distribuição pelos compartimentos do corpo, ou na depuração do fármaco do sangue. Ao se alterar a concentração do fármaco que atinge receptores relevantes as diferenças farmacocinéticas modificam a resposta clínica. Algumas diferenças são previstas com base em idade, peso, sexo, estado mórbido, funções hepática e renal e pelo teste específico para diferenças genéticas que pos- sam resultar da herança de um complemento funcionalmente distinto das enzimas que metabolizam fármacos Variação nd concentração de um ligante receptor endógeno Esse mecanismo contribui muito para a variabilidade de respostas a antagonistas farmacológicos. Assim, propranolol, um antagonista adrenoceptor, reduz bastante a frequência cardíaca de um paciente cujas catecolaminas endógenas estão elevadas (como no feocromocitoma), mas não afeta a frequência cardíaca em repouso de um corredor de maratona bem treina- do. Variação nd concentração de um ligante receptor endógeno Estudos experimentais têm documentado mudanças na res- posta a fármacos causadas por aumentos ou diminuições do número de sítios receptores ou por alterações na eficiência do acoplamento de receptores a mecanismos efetores distais. Caso clínico - resposta O propranolol, um bloqueador não seletivo, é um agente anti- hipertensivo útil porque reduz débito cardíaco e, provavelmente, a resistência vascular. Entretanto, também impede a broncodilatação induzida por receptor e pode precipitar constrição brônquica em indivíduos suscetíveis. Bloqueadores de canais de cálcio, como verapamil, também reduzem a pressão sanguínea, mas não causam constrição brônquica nem impedem a broncodilatação. A seleção do fármaco ou grupo de fármacos mais apropriado a uma condição requer conhecimento das outras condições que paciente apresenta e da seletividade dos receptores dos grupos de fármacos disponíveis. 47</p>