Mieloma Multiplo e Hipercalcemia

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Mieloma Multiplo e Hipercalcemia 
Gamopatias Mnoclonais: 
As gamopatias monoclonais são um grupo de condições associadas à 
proliferação clonal de plasmócitos, células capazes de produzir e secretar 
imunoglobulinas, fragmentos de imunoglobulinas (cadeias leves) ou 
ambos. Ou seja, assim como linfomas são neoplasias de células linfoides, 
as gamopatias monoclonais são neoplasias de células plasmocitárias. 
Como todas as células precursoras hematopoiéticas, os progenitores 
linfoides concentram-se na medula óssea, onde se diferenciarão 
progressivamente em linfócitos B e em linfócitos T. Essas células, no 
entanto, não completam sua maturação no meio medular, devendo ganhar o 
sangue periférico e dirigir-se a tecidos linfoides periféricos. 
Os linfócitos B serão expostos a antígenos no baço e nos linfonodos, 
transformando-se, proliferando e gerando as células B de memória ou os 
plasmócitos. Estes últimos, como vimos acima, são capazes de produzir 
uma classe específica de anticorpos (imunoglobulinas), que pode ser 
identificada em sua superfície: IgG, IgA, IgM, IgD ou IgE. Os plasmócitos 
maduros, então, retornam à medula óssea, onde comporão cerca de 5% das 
células. 
As gamopatias monoclonais, também chamadas de discrasias 
plasmocitárias, ocorrem justamente quando mutações afetam essa 
maturação normal das células B, levando à proliferação desenfreada de um 
clone anormal de plasmócitos e à produção excessiva de um único tipo de 
imunoglobulina. 
No caso das gamopatias monoclonais, um único clone de plasmócitos 
prolifera desenfreadamente, levando à produção de apenas uma forma de 
imunoglobulina. Temos, assim, uma proteína monoclonal (proteína-M ou 
paraproteína), que pode ser identificada por meio do famoso pico 
monoclonal, isto é, uma elevação espiculada no gráfico da eletroforese de 
proteínas, representando a presença de grande quantidade de apenas um 
único tipo de proteína, como mostra a figura abaixo. 
Nem toda proteína monoclonal será detectada pela eletroforese, que possui 
uma sensibilidade capaz de identificar picos de pelo menos 0,2 a 0,5 g/dL. 
Além disso, muitas vezes, o clone neoplásico secreta apenas partes de 
imunoglobulinas, as chamadas cadeias leves, raramente identificadas na 
eletroforese de proteínas. Por isso, em casos suspeitos de gamopatia 
monoclonal, devemos solicitar a imunofixação, mesmo diante de uma 
eletroforese normal. 
Na imunofixação ou imunoeletroforese, procedemos com uma eletroforese 
normal, separando as proteínas nos cinco grupos que já conhecemos. A 
seguir, utilizamos anticorpos corantes contra IgG, IgA, IgM, cadeias leves 
kappa e cadeias leves lambda. Dessa forma, conseguimos identificar qual o 
tipo da proteína monoclonal responsável pelo pico, além de baixar os 
limites de detecção para 0,1 g/dL. 
Mieloma Multiplo: 
Introducao: 
O mieloma é uma doença caracterizada pela proliferação clonal de células 
plasmocitárias anômalas. É, basicamente, uma neoplasia de plasmócitos. 
As células malignas proliferam descontroladamente, levando às alterações 
clínico-laboratoriais típicas da doença. 
O mieloma é responsável por cerca de 1% de todas as formas de câncer e 
de 10% de todas as malignidades hematológicas, afetando principalmente 
pacientes idosos, com média de 65- 70 anos de idade ao diagnóstico. 
Apenas cerca de 10-12% dos casos ocorrem abaixo dos 50 anos de idade! A 
doença é discretamente mais frequente em homens e negros são quase duas 
vezes mais acometidos. 
Os fatores risco incluem: doenças imunológicas crônicas, exposição a 
radiação, solventes orgânicos e alguns vírus (HIV e HSV8). 
Fisiopatologia: 
A doença é marcada pela presença de plasmocitose medular, gamopatia 
monoclonal e lesões de órgão-alvo (como anemia, lesões ósseas líticas, 
hipercalcemia e insuficiência renal). 
O MM é caracterizado por expansão clonal na MO e produção de 
imunoglobulina monoclonal, promovendo progressivamente a destruição 
ósseas, falência renal, supressão hematopoiética e infecções. 
A origem do clone neoplásico do MM parece ser um linfócito B de 
memória ou plasmablasto; essas células são formadas no tecido linfoide a 
partir de centrócitos (cél. B presentes nos centros germinativos e que foram 
selecionadas pela estimulação antigênica). O plasmoblasto sai do tecido 
linfoide e migra para a MO, onde se transforma em plasmócito (célula 
altamente capaz de produzir anticorpos). 
No MM o clone plasmático pode surgir inicialmente no tecido linfoide, 
mas na MO encontra o microambiente para se proliferar, tonando-a repleta 
de plasmócitos neoplásicos (“células do mieloma”). Células do mieloma se 
proliferam na MO, ocupando o espaço das células hematopoiéticas; nesse 
processo, liberam substâncias que inibem a proliferação dos eritrócitos, 
justificando a anemia, e ativam os osteoclastos, células que atuam na 
reabsorção óssea. Também liberam células que inibem os osteoblastos, que 
promovem a formação óssea. 
Quadro clinico: 
O quadro clínico do MM manifesta-se comumente por dor óssea, anemia, 
poliúria e polidipsia (associadas à lesão renal e hipercalcemia), infecções e 
sangramentos, falaremos de cada uma a seguir. 
Lesoes Esqueleticas: 
O termo mieloma múltiplo vem do fato da doença acometes múltiplos 
focos da medula óssea funcionante (vermelha), presente nas costelas, 
coluna vertebral, esterno, clavícula, osso do crânio, pelve, escápulas e 
extremidades proximais. Esses ossos podem ser fontes de dores contínuas, 
fraturas patológicas e lesões líticas na radiografia. 
No MM, observa-se aumento da ativação de osteoclastos. Paralelamente, 
há inibição de osteoblastos por ação das mesmas citocinas locais, 
resultando, desse desequilíbrio, na hipercalemia, osteoporose difusa, lesões 
líticas, diminuição da estatura e na suscetibilidade a fraturas patológicas. 
A maior parte dos pacientes apresentam dor de intensidade variável, com 
frequência no dorso ou nas costelas, que piora ao movimento e melhora ao 
repouso. Dor súbita e severa sugere a fratura patológica ou colapso de 
corpo vertebral. 
Alterações radiológicas incluem presença de lesões líticas, arredondadas, 
do tipo insflates, saca-bocado; sendo nas costelas de aspecto pontilhado. 
Principais exames para diagnóstico incluem RX, TC, RNM e PET-Scan. 
Suscetibilidade a Infeccoes: 
As infecções são causadas por diminuição da produção e aumento da 
destruição das imunoglobulinas normais - por elevação do catabolismo -, 
diminuição dos linfócitos TCD4+, plasmócitos normais, comprometimento 
da função de neutrófilos, monócitos/macrófagos e do sistema complemento 
e uso de medicamentos imunossupressores, como a dexametasona. 
As principais manifestações clínicas infecciosas no MM são pneumonia e 
pielonefrite, e os principais agentes, Streptococcus pneumoniae, 
Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae e Escherichia coli. 
Infecção viral, como herpes-zóster, também é comum. 
Envolvimento Renal: 
Dois principais fatores contribuem para a insuficiência renal: acúmulo de 
proteínas monoclonais e hipercalcemia. 
O acúmulo tubular de proteínas monoclonais de cadeias leves resulta em 
nefropatia obstrutiva (rim do mieloma), caracterizada por atrofia dos 
túbulos proximais, obstrução dos túbulos distais e coletores, inflamação e 
fibrose intersticial. É a primeira causa de IR no MM. O principal dano 
tubular causa acidose tubular renal do tipo II - proximal, com redução na 
capacidade de reabsorção do bicarbonato. 
A hipercalcemia é a segunda principal causa de nefropatia, ocasionando 
diminuição da capacidade de concentração urinária, por induzir resistência 
ao ADH, levando a poliúria e desidratação. A hipercalciúria acarreta 
aumento da diurese por osmose e, consequentemente, depleção volêmica e 
IR do tipo pré-renal (causando vômitos e anorexia). Nesses casos, a 
vasoconstrição renal aumenta a toxicidade das cadeias leves. Pode haver, 
ainda, depósito de Ca nos túbulos renais, evoluindo para nefrite intersticial. 
Envolvimento Neurologico: 
A radiculopatia configura-se como a principal complicaçãoneurológica do 
MM, resultante, em geral, de plasmocitoma paravertebral compressivo ou 
colapso vertebral. Compressão da ME por plasmocitoma ou fragmento 
ósseo é uma emergência médica e necessita de intervenção imediata, com 
radioterapia e/ou com corticoterapia em altas doses. 
Neuropatia periférica, pouco comum, ocorre como resultado do depósito de 
substância amiloide ou efeito adverso de medicamento. 
Sindrome da Hiperviscosidade: 
As altas concentrações de proteína M plasmática levam ao aumento da 
viscosidade do plasma, responsável por distúrbio circulatório, que se 
manifesta principalmente por disfunções cerebral, pulmonar, cardíaca e 
renal. Em geral, está associada à manifestação hemorrágica pela relação 
entre a coagulopatia e distúrbio circulatório, provocados pelo excesso de 
imunoglobulina. 
Na síndrome de hiperviscosidade, o quadro clínico pode ser bastante 
severo, com sangramento de mucosas - epistaxe é frequente -, distúrbios 
visuais, hipoacusia, cefaleia, sonolência (até coma), IAM e grande 
quantidade de sintomas neurológicos isquêmicos, causados pela redução da 
oxigenação tecidual. 
O risco aumentado de sangramento é causado pela ligação das proteínas 
monoclonais aos fatores de coagulação e às plaquetas, e muito raramente 
há trombocitopenia. 
O tratamento é feito com plasmaférese. 
Diagnostico: 
Diante de um quadro suspeito de mieloma múltiplo, a avaliação inicial do 
paciente deve buscar as principais manifestações da doença, os sintomas 
CRAB: o hemograma pode identificar a presença de anemia e de rouleaux, 
enquanto a insuficiência renal e a hipercalcemia podem ser verificadas pela 
dosagem sérica de creatinina e de cálcio. 
A pesquisa de lesões ósseas, por sua vez, deve ser feita por radiografia de 
esqueleto (pouco sensível, só mostra lesões extensas), PET-CT (tomografia 
por emissão de pósitrons), tomografia de baixa dose ou ressonância 
magnética. 
Por fim, a eletroforese de proteínas e a imunofixação devem 
ser realizadas no soro e na urina de 24 horas para identificação e 
caracterização da proteína monoclonal, acompanhadas da dosagem de 
cadeias leves livres séricas. 
O diagnóstico só será confirmado, no entanto, com a comprovação da 
presença de pelo menos 10% de plasmócitos clonais na medula óssea ou 
infiltração plasmocitária em algum tecido extramedular (plasmocitoma). 
Por isso, diante de uma suspeita de mieloma, o estudo da medula óssea é 
um exame primordial. Deve ser feito pela combinação da biópsia de 
medula óssea e do mielograma com imunofenotipagem. 
Para fechar o diagnóstico de MM é preciso a presença de um critério 
obrigatório, isto é, plasmocitose celula ≥ 10% e/ou presença de 
plasmocitoma (confirmado por biópsia). Além disso, é preciso ter 1 ou 
mais dos critérios a seguir: 
1. Presença de alguma lesão de órgão-alvo (“CARO”/ “CRAB”). 
2. Presença de algum biomarcador de alta malignidade (são eles: ≥ 
60% de plasmócitos na medula, relação de cadeias leves livres séricas 
≥ 100 e mais de uma lesão focal em ressonância magnética). 
Diagnostico Diferencial: 
- Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado: pico 
monoclonal em eletroforese de proteína (<3g/dl), plasmocitose medular 
<10%, ausência de evidências de outra doença linfoproliferativa de 
células B, ausência de lesão em órgão-alvo ou amiloidose AL; patologia 
plasmocitária mais comum; presente em aproximadamente 3% da 
população acima de 50 anos; risco de evolução para mieloma de 1% ao 
ano até os 60 anos e cerca de 5% após os 70 anos. 
- Mieloma múltiplo assintomático: proteína M sérica > ou = 3g/dl ou 
proteína M urinária > ou = 500mg/24 horas; plasmocitose medular 
clonal entre 10-60%; ausência de lesão de órgão-alvo ou amiloidose. 
- Plamocitoma Solitário: tumor ósseo de plasmócitos neplásicos 
monoclonais; ausência de proteína M sérica ou urinária; lesão única, 
cística; não há acometimento de outras áreas do esqueleto e nem 
componente M; Mieloma localizado; tem que investigar MM; grande 
parte desses pacientes evoluem para MM. 
- Mieloma Múltiplo Não-Secretor: ausência de proteína M sérica ou 
urinária com imunofixação; plasmocitose medular > ou = 10% ou 
plasmocitoma; lesão de órgão-alvo. 
Estadiamento: 
 Além dos exames usados para o diagnóstico do mieloma, é preciso lembrar 
de alguns testes que ajudam a estratificar o risco dos portadores da doença. 
Já vimos alguns marcadores no texto acima, como o mieloma IgA e a 
presença de cadeias leves na urina. 
Doença extramedular (plasmocitomas) ou plasmócitos circulantes em 
sangue periférico também são clássicos fatores de mau prognóstico, bem 
como algumas alterações citogenéticas, como a deleção do 17p (del17p) e 
as translocações do cromossomo 
14: t(4;14), t(14;16). 
Esses achados citogenéticos compõem os sistemas mais 
modernos de estadiamento, em conjunto com a dosagem da albumina, 
beta-2-microglobulina (B2M, proteína da membrana celular, níveis 
elevados indicam alto turnover celular) e desidrogenase lática (DHL, 
proteína intracelular, também relacionada à morte celular). 
Tratamento: 
 
Hipercalcemia: 
Introducao: 
A hipercalcemia é definida como cálcio sérico maior que 10,5 mg/dL e 
cálcio iônico acima do valor normal (4,68 a 5,28 mg/dL). 
Fisiologia do Calcio: 
Quando cálcio sérico estiver baixo (não pode deixar isso acontecer, muita 
coisa do nosso corpo depende de cálcio) a paratireóide começa a liberar 
PTH, aumenta o PTH e ativa os osteoclastos que irão reabsorver o osso e 
liberar o cálcio no sangue. Além disso, tem produção de vitamina D, que 
irá regular a atividade de osteoblastos e osteoclastos no osso, aumenta a 
absorção intestinal de cálcio e diminui a excreção renal de cálcio. 
**Paratormônio vai fazer ativar a conversão de vitamina D** 
Quanto maior o nível de cálcio menor PTH e vice-versa. Assim, quando 
cálcio estiver muito alto irá diminuir PTH e ativar as células C da tireoide a 
produzirem calcitonina para diminuir o cálcio. 
*PTH → AUMENTA CÁLCIO* 
*CALCITONINA → ESTIMULA A DEPOSIÇÃO DE CÁLCIO NO OSSO 
(ESTIMULA OSTEOBLASTOS), REDUZ ABSORÇÃO INTESTINAL DE 
CÁLCIO E REDUZ ABSORÇÃO RENAL DO CÁLCIO, AUMENTA A 
LIBERAÇÃO DE CÁLCIO NA URINA* 
A maior parte do cálcio é absorvido no túbulo proximal, de tudo que é 
filtrado de cálcio apenas 2% é secretado na urina. A maioria do cálcio é 
reabsorvido de forma paracelular, através das células junto com a água no 
túbulo proximal → acontece primeira fase de hidroxilação da vitamina D. 
Precisa de um fígado bom e um rim bom para conversão de vitamina D, se 
um paciente insuficiente renal não tem boa absorção de vitamina D e não 
vai ajudar em nada na absorção de cálcio, é preciso dar a vitamina D pronta 
para esse paciente. A paratireoide também ativa o processo de hidroxilação 
renal. 
Etiologia: 
A hipercalcemia é relativamente frequente, podendo ocorrer em 10 a 30% 
dos pacientes com neoplasias malignas internados e o hiperparatireoidismo 
primário é uma das neoplasias endócrinas mais frequentes; apesar disso, a 
crise hipercalcêmica é relativamente incomum, ocorrendo em cerca de 1% 
dos pacientes com hiperparatireoidismo primário, e a minoria dos pacientes 
com neoplasia maligna e hipercalcemia desenvolve crise hipercalcêmica. 
Manifestacoes Clinicas: 
 
Tratamento: 
• Leve: Cálcio total >12mg/dL; Cálcio iônico até 6mg/dL (1,5mmol/L), 
evitar situações que elevem os níveis de cálcio, como desidratação, 
imobilidade e uso de drogas hipercalcêmicas (como a hidroclorotiazida). 
• Moderada: Cálcio total 12-14mg/ dL; Cálcio iônico de 6 a 7 mg/dL (1,5 a 
1,75 mmol/L), mesmas orientações anteriores e, se sintomas mais 
proeminentes, tratar igual à hipercalcemia grave. 
• Grave: Cálcio total > 14md/dL; Cálcio iônico >7mg/dL (3,5mmol/L). 
Referencias Bibliograficas: 
• Apostila Estratégia Med 2024 - Mieloma Múltiplo 
• Capítulo de Livro Medcel - Mieloma Múltiplo 
• Apostila Endocrinologia volume 2 medcurso 2023 
• Apostila Endocrinologia Estratégia Med 2024 
• Medicina de Emergência - USP - 15a Edição 2021 – Velasco