UCT17 sp4

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SP 4
1. Explicar as doenças infecciosas relacionadas à coagulação, abordando a fisiopatologia (efeitos Haldane, Bohr e Shunt)
A inflamação sistêmica está envolvida na patogenia do TEV por meio da inflamação e danos da parede do vaso, bem como da hipercoagulabilidade sistêmica. Pacientes com doenças autoimunes do tecido conjuntivo, sobretudo artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil e lúpus eritematoso sistêmico, correm risco aumentado de TEV. A psoríase, uma doença imunoinflamatória associada a risco cardiovascular e eventos aterotrombóticos, também demonstrou, em um estudo de coorte, risco aumentado de TEV; o risco foi considerado mais alto em pacientes mais jovens com psoríase grave. Outras doenças de pele de etiologia autoimune não foram associadas ao risco de TEV em outro estudo caso-controle de base populacional.
A taxa de trombose global foi descrita como 9,5% em pacientes hospitalizados com infecção por SARS-CoV-2 e COVID-19. Aproximadamente 20% dos pacientes com SARS-CoV-2 e COVID-19 apresentam TTPa prolongado, do qual aproximadamente 90% são causados por anticoagulante lúpico. Esse achado, entretanto, não deve ser considerado obstáculo à anticoagulação quando houver indicação.
Efeito Bohr
Quando a hemoglobina (Hb) se liga ao oxigênio, ela libera prótons H+ e quando se desliga do O2, ela incorpora H+.
Assim, se a Hb é colocada num meio contendo excesso de prótons (pH mais baixo) ela diminui sua afinidade pelo O2, e cede O2 com mais facilidade; e se colocada num meio de pH mais elevado, ela aumenta sua afinidade pelo O2.
Efeito Haldane
Quando a Hb se liga ao O2 , sua afinidade pelo CO2 é diminuída e quando se desoxigena, sua afinidade pelo CO2 aumenta.
Assim, em meio de maior pressão de CO2, a afinidade de O2 diminui, em meio de menor pressão de CO2, a afinidade pelo O2 aumenta.
Nos tecidos
O2 H+ O2 H+
No Pulmão
 Hemoglobina
Hemoglobina
 CO2 CO2
Esses efeitos são adjuvantes no transporte de H+ e CO2: No pulmão a Hb se liga ao oxigênio, e desprende H+ e CO2 que forma H.HCO3 e são exalados. Nos tecidos, a Hb libera o O2 e se combina com maior afinidade ao H+ e CO2.
2. Referente ao CIVD, abordar a fisiopatologia, nos quadros infecciosos e seu impacto no prognóstico do paciente. 
>fisiopatologia
Em linhas gerais, pode-se dizer que a deposição sistêmica de fibrina é resultado da geração de trombina mediada pelo complexo fator tissular/fator VII ativado (FT/FVIIa) e da inibição ou disfunção dos anticoagulantes naturais (antitrombina [AT], proteína C [PC], proteína S [PS] e inibidor da via do fator tissular [TFPI]). Em adição, a inibição da atividade fibrinolítica pelo aumento dos níveis do inibidor do ativador do plasminogênio do tipo 1 (PAI-1) resulta em remoção inadequada de fibrina, contribuindo desta forma para a trombose da microvasculatura. Citocinas, principalmente a interleucina-6, têm ação central neste processo. A ativação sistêmica da coagulação promove não somente deposição de fibrina e trombose, mas também consumo e conseqüente depleção dos fatores da coagulação e plaquetas o que freqüentemente resulta em manifestações hemorrágicas. No conjunto, esses mecanismos fisiopatológicos explicam a ocorrência simultânea de trombose e sangramento na CIVD. Neste ponto, deve ser salientado que, não obstante as manifestações hemorrágicas sejam freqüentemente observadas ao exame clínico, a trombose microvascular pode contribuir sobremaneira para a disfunção de órgãos-alvo e mortalidade associadas à CIVD.
Geração de trombina. Diversas evidências apontam para o complexo FT/FVIIa como principal mediador da geração de trombina. O bloqueio da via do FT/FVIIa por anticorpos monoclonais anti-FT ou anti-FVIIa resulta em completa inibição da geração de trombina e previne a ocorrência de CIVD e morte em primatas submetidos a infusão de endotoxina. Em adição, demonstrou-se que a expressão de FT in vivo encontra-se aumentada em modelos de endotoxemia em humanos, sendo diretamente associada a marcante ativação da coagulação. Experimentos envolvendo o sistema de contato da coagulação (previamente designado “via intrínseca”) mostraram que esta via não contribui de modo importante para a geração de trombina, mas exerce funções relacionadas a outros sintomas da resposta inflamatória sistêmica como, por exemplo, a ocorrência de hipotensão.
Supressão dos inibidores fisiológicos da coagulação. A atividade dos principais reguladores da ativação da coagulação (AT, PC, PS e TFPI) está inibida nos pacientes com CIVD, contribuindo para a formação e deposição de fibrina na microvasculatura. Os níveis plasmáticos de AT(antitrombina) estão reduzidos em conseqüência do consumo secundário à geração contínua de trombina, aumento da degradação pela elastase liberada por neutrófilos ativados e diminuição da sua síntese. A atividade do sistema PC/PS também se encontra diminuída em decorrência do consumo e da diminuição da expressão de trombomodulina nas células endoteliais, além da diminuição da fração livre da PS, importante cofator da atividade da PC. Os níveis plasmáticos de TFPI em geral não estão reduzidos, porém há evidências de que sua atividade reguladora não seja exercida adequadamente em pacientes com CIVD.
Fibrinólise. Modelos experimentais demonstraram que a bacteremia e a endotoxemia resultam num rápido aumento da atividade fibrinolítica seguida de sua supressão, sustentada pelo aumento mantido nos níveis plasmáticos do PAI-1, o principal inibidor do sistema fibrinolítico. Com efeito, sua atividade remanescente não é capaz de compensar a deposição sistêmica maciça de fibrina. Configura exceção a coagulopatia relacionada à leucemia promielocítica aguda, na qual estado de intensa fibrinólise é usualmente observado.
Inflamação e coagulação. A relação existente entre inflamação e coagulação é notável. A reação inflamatória ativa a coagulação sangüínea por promover a expressão de fator tissular no espaço intravascular, eliciar a expressão de moléculas de adesão de leucócitos na parede vascular, diminuir a atividade fibrinolítica e a função da via anticoagulante da PC. As citocinas são importantes mediadores destas alterações e seu papel no desenvolvimento da CIVD vem se tornando cada vez mais claro. A síndrome da resposta inflamatória sistêmica, secundária a infecções e lesões teciduais extensas, é mediada por diversas citocinas capazes de ativar a coagulação in vitro. Diferentes investigações demonstraram que o fator de necrose tumoral-a (TNF-a) é o primeiro cujos níveis plasmáticos aumentam, seguido da elevação de interleucina 6 (IL-6) e interleucina 1 (IL-1). Estudos envolvendo a administração destas interleucinas em voluntários saudáveis ou em modelos animais, assim como o uso de anticorpos bloqueando sua ação, sugeriram que a IL-6 é a principal responsável pela geração de trombina, possivelmente por regular a expressão de fator tissular. O papel do TNF-a na ativação da coagulação é relacionado à sua capacidade de induzir o aumento da IL-6. Adicionalmente, o TNF-a parece ser o principal mediador da depressão da atividade do sistema da PC, por induzir diminuição da expressão de trombomodulina nas células endoteliais. A IL-1 é um potente agonista da expressão de fator tissular in vitro, no entanto seu papel in vivo ainda é pouco claro e o fato de sua elevação só ocorrer depois das principais alterações procoagulantes que seguem a administração de endotoxinas torna a possibilidade de um papel direto no desenvolvimento da CIVD pouco provável.
A ativação descontrolada do sistema de coagulação não resulta apenas em trombose, mas também em inflamação e proliferação celular, mediadas principalmente pela ação da trombina. Desta forma, estabelece-se uma alça de retroalimentação positiva que se não controlada pode progredir promovendo lesão vascular, falência de múltiplos órgãos e morte. Os mecanismos controladores desse processo ainda não foram completamente elucidados, porém a PC parece ser um importante mediador deste controle o que pode ao menos em parte explicar os resultados promissores recentemente obtidoscom o uso deste inibidor fisiológico da coagulação no tratamento de pacientes sépticos graves.
O significado clínico da presença da CIVD não é completamente claro. É indiscutível a importância da plaquetopenia e depleção de fatores da coagulação em pacientes com sangramento ou submetidos a procedimentos invasivos. Entretanto, a magnitude da contribuição da deposição de fibrina na microvasculatura para a falência de múltiplos órgãos e morte é ainda desconhecida. De qualquer forma, diversas evidências apontam para a contribuição da CIVD neste processo e uma hipótese atraente é a de que as interações entre coagulação e inflamação, como expostas acima, estejam diretamente envolvidas.
Fisiopatologia
A CIVD é um processo trombótico, onde o processo de coagulação e fibrinólise estão anormalmente ativados, levando à coagulação e fibrinólise contínuas.
O processo trombótico é desencadeado pela entrada na circulação sanguínea de substâncias pró-coagulantes que desencadeiam a ativação do sistema de coagulação e plaquetas, levando ao depósito disseminado e formação de trombos de fibrina-plaquetas. Na maioria dos casos, esse estímulo pró-coagulante é o fator tecidual. 
Na CIVD o fator tecidual, que normalmente encontra-se protegido da circulação, adentra o vaso sanguíneo pela lesão tecidual ou como produto de algumas bactérias. Componentes da resposta inflamatória e do sistema de coagulação são ativados mutuamente. O fator tecidual é responsável pela indução da formação de fibrina e pela ativação plaquetária.
Nesse processo agudo de coagulação disseminada não compensada, os fatores de coagulação são consumidos além da capacidade de síntese, assim como as plaquetas. Isso resulta em alterações laboratoriais como aumento do tempo de protrombina (TP) e do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e em trombocitopenia.
A formação aumentada de fibrina estimula o processo compensatório da fibrinólise secundária, onde há ativação do plasminogênio com geração de plasmina para degradação da fibrina e formação dos produtos de degradação de fibrina (PDF). Como consequência, ocorrem as manifestações hemorrágicas da CIVD. 
Ou seja, a CIVD pode ser classificada em CIVD aguda (descompensada) e CIVD crônica (compensada). Ambas podem estar associadas a sangramento e/ou trombose, mas a frequencia de sangramentos é muito maior na CIVD aguda.
A trombose microvascular presente na CIVD pode causar comprometimento no suprimento sanguíneo de alguns orgãos, causando a falência de múltiplos órgãos. 
Pacientes com COVID-19 têm apresentado um número de anormalidades clínicas e laboratoriais que sugerem uma coagulopatia sistémica, provavelmente devido a lesão endotelial resultante da invasão da SARS -Cov2 vírus para o endotélio. Entretanto, os mecanismos e fatores de risco para essas alterações não estão completamente caracterizados.
Citocina 1,6,8,10 e TNF (prova)
Quadro clínico de CIVD
As manifestações clínicas dependem da natureza, intensidade e duração da causa que origina o distúrbio hematológico. A CIVD leve frequentemente é assintomática e só é diagnosticada através de anormalidades laboratoriais. 
As complicações trombóticas ocorrem com maior frequência quando associadas a doenças crônicas. A hemorragia é o achado mais comum na CIVD aguda não compensada. Mas também podem haver manifestações como gangrena dos dedos ou membros, necrose hemorrágica da pele ou púrpura.
Além disso, em ambos contextos (agudo ou crônico), podem haver disfunções orgânicas como disfunção renal, hepática, respiratória, tromboembolismo e choque.
Lembrar do score de CIVD da conferência
>Diagnóstico
Não existe exame laboratorial que isoladamente estabeleça ou afaste o diagnóstico de CIVD, porém a combinação de alterações clínicas e laboratoriais compatíveis e principalmente a presença de doença sabidamente relacionada à síndrome permite diagnóstico confiável na maioria dos casos.
Clinicamente pode-se observar os sinais de resposta inflamatória sistêmica, como febre, hipotensão, acidose, manifestações de sangramento difuso (petéquias, equimoses, sangramento em locais de punção venosa e cicatriz cirúrgica ou traumática) e sinais de trombose. A CIVD é um processo de gravidade progressiva o que permite caracterizar sua evolução em fases (ativação “compensada” da coagulação, ativação “descompensada” da coagulação, e CIVD plenamente manifesta)..
Os exames laboratoriais necessários para a confirmação diagnóstica de CIVD são discutidos a seguir.
Tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e tempo de trombina (TT). O prolongamento do TP e do TTPa reflete o consumo dos fatores da coagulação e portanto uma fase de ativação franca da coagulação. O resultado normal destes exames não exclui a presença de CIVD uma vez que nas fases iniciais da síndrome não há consumo suficiente de fatores da coagulação para prolongar o TP e o TTPa. Estes são exames amplamente disponíveis e sua realização seriada, diante da suspeita de CIVD, permite avaliar a evolução do quadro assim como a resposta terapêutica. O TT, por sua vez, reflete a hipofibrinogenemia relacionada ao consumo de fibrinogênio além de alterar-se mediante ação dos produtos de degradação da fibrina/fibrinogênio (PDFs) sobre o fibrinogênio.
Contagem de plaquetas. A contagem de plaquetas inicialmente baixa e particularmente a sua queda progressiva é um achado sensível, ainda que pouco específico, para avaliar a evolução da síndrome, uma vez que a agregação plaquetária é conseqüência da geração de trombina. A estabilização da contagem de plaquetas sugere que a formação de trombina tenha cessado.
Fibrinogênio e produtos da degradação da fibrina (PDFs). A dosagem de fibrinogênio plasmático deve ser feita, porém em fases iniciais da CIVD seus níveis podem permanecer normais ou mesmo elevados apesar da ativação da coagulação, uma vez que se trata de proteína de fase aguda. A hipofibrinogenemia aparece em casos graves de CIVD. O aumento dos PDFs são em geral observados desde o início do quadro de CIVD. Nos últimos anos mostrou-se que testes de quantificação de dímeros-D (um dos produtos da degradação da fibrina no palsma) são mais sensíveis que os ensaios de PDFs e que níveis normais de dímeros-D têm um alto valor preditivo negativo para a presença de degradação intravascular da fibrina. Uma vez que o fibrinogênio é também degradado em regiões extravasculares, a elevação dos PDFs e dos dímeros-D não implica necessariamente a presença de fibrinólise intravascular. Deve-se ainda considerar que PDFs são metabolizados pelo fígado e excretados pelos rins e portanto os níveis plasmáticos destes produtos são influenciados pela função destes órgãos.
Dosagem de fatores da coagulação e anticoagulantes naturais (proteína C, antitrombina). A diminuição dos níveis plasmáticos de fatores da coagulação é refletida, como já foi dito, no prolongamento dos tempos de coagulação e é resultado do seu consumo. A dosagem de fatores específicos (por exemplo, fatores V e VIII) pode ser útil em algumas situações como, por exemplo, para auxiliar na diferenciação entre coagulopatia associada à insuficiência hepática e CIVD. A dosagem plasmática de AT e PC pode também ter valor diagnóstico complementar em casos em que a hipótese de CIVD não pôde ser estabelecida mesmo após a realização dos exames mencionados anteriormente.
Marcadores de ativação da coagulação: fibrinopeptídeo A (FPA), fragmento1+2 da protrombina (F1+2), fibrina solúvel e complexo trombina-antitrombina (TAT). Considerando-se a definição de CIVD (que leva em conta a formação intravascular de fibrina), a medida direta dos níveis de fibrina solúvel no plasma poderia contribuir para o diagnóstico definitivo da síndrome. No entanto, testes dessa natureza não se encontram disponíveis ou validados para utilização na rotina de investigação diagnóstica da CIVD. Os marcadores FPA, F1+2 e TAT são indicadores sensíveis da geração de trombina, com sensibilidade e especificidade que variam de 80 a 90%, porém são exames caros e em geral não disponíveis para uso rotineiro.Apesar de úteis em situações clínicas de maior complexidade, não são essenciais na prática clínica diária.
Observação do esfregaço de sangue periférico. Tem importância nos casos de suspeita de CIVD na medida em que a presença de hemácias fragmentadas (esquisócitos) é indicativa da presença de trombose microvascular.
Em suma, diante da suspeita de CIVD, os seguintes exames devem ser realizados: contagem de plaquetas e visualização do esfregaço de sangue periférico, TP, TTPa, TT, dosagem de fibrinogênio, dímeros-D e/ou PDFs. É importante enfatizar que a repetição seriada destes exames tem maior valor que seus resultados isolados, e permite melhor avaliação da evolução da síndrome. Em casos selecionados, a depender de análise individual e disponibilidade do método diagnóstico, dosagens de AT, PC ou fatores da coagulação podem também ser efetuadas.
Scores. Nas últimas décadas, numerosos sistemas de score foram propostos com a intenção de permitir o diagnóstico e acompanhamento mais precisos da CIVD, porém até o momento nenhum deles foi amplamente aceito. Recentemente o Subcomitê Científico de CIVD da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH) propôs um sistema que considera duas situações diferentes: CIVD fases I/II e CIVD plenamente manifesta. O diagnóstico de CIVD plenamente manifesta é baseado na aplicação de algoritmo de cinco passos com atribuição de pontos cuja soma maior ou igual a cinco é compatível com o diagnóstico de CIVD plenamente manifesta, levando-se em conta que uma pontuação menor não exclui o diagnóstico. A presença de uma doença de base sabidamente associada à síndrome é o primeiro passo do algoritmo e condição sine qua non para sua execução. O subcomitê recomenda que o score seja calculado diariamente a fim de que se caracterize a gravidade e a evolução do quadro. 
>Tratamento de CIVD
CIVD AGUDA
Os pacientes com CIVD têm alto risco de sangramento. Com isso, nas devidas situações, a hemostasia precisa ser recuperada, enquanto se busca a solução da doença de base. Podem ser administrados plaquetas e concentrado de fatores. 
Em relação à transfusão de plaquetas, em pacientes com CIVD aguda e sangrando, deve-se objetivar valores entre 30-50.000/mm3 até a resolução do quadro hemorrágico e a compensação da hemostasia. Pacientes sem sangramento devem receber transfusão de plaquetas sempre quando afebris com valores <10.000/ mm3 ou febris com plaquetas <20.000/mm3. Caso haja necessidade de procedimentos cirúrgicos/invasivos, as plaquetas devem ser mantidas acima de 50.000/mm
Dessa forma, quando indicada, a reposição geralmente é feita com uma ou duas unidades de concentrado de plaquetas randômicas a cada 10 Kg do paciente ou uma unidade de concentrado por aférese por transfusão. Essa reposição pode ser feita uma ou mais vezes conforme a necessidade do paciente ao longo do dia.18
Fatores de coagulação devem ser repostos em casos de sangramento ativo e com TP ou TTPa alargados (> 3 segundos do valor de referência); o fibrinogênio deve ser reposto com o objetivo de manter seus valores séricos acima de 150 mg/dL em vigência de sangramento. O uso de hemocomponentes, como o plasma fresco congelado, pode ser utilizado para a reposição de fatores de coagulação e fibrinogênio. O crioprecipitado pode ser utilizado quando se objetiva uma reposição específica de fibrinogênio, com a vantagem de se usar menores volumes do que com o plasma. O uso de hemoderivados, como concentrado de fibrinogênio em pó (Haemocomplettan®), estão disponíveis comercialmente.8,17
No caso de sangramento com TP > 3 segundos de alargamento e com fibrinogênio >100 mg/dL, é recomendado o uso de plasma fresco. No caso de sangramento com TP e TTPa alargados com fibrinogênio < 100 mg/dL, é recomendada a associação do crioprecipitado com o plasma fresco.
O volume inicial de reposição de plasma fresco é de 10 a 20 ml/Kg do paciente, com a expectativa de aumentar em 30% os fatores de coagulação e fibrinogênio. Para correções mais agressivas, o uso de volumes maiores como 30 ml/Kg, pode ser necessário, porém pode levar a sobrecargas hídricas. A reposição de plasma fresco congelado em pacientes com CIVD pode ser feita a cada 6 horas, conforme a manutenção do sangramento e o alargamento do tempo de protrombina.8, 19
Para a reposição de fibrinogênio, o crioprecipitado apresenta como vantagem uma concentração maior de fibrinogênio em relação ao plasma fresco congelado. Nos casos de hipofibrinogenemia < 100 mg/dL, pode ser preferível associar crioprecipitado com o plasma fresco. A transfusão é feita com 1 unidade de crioprecipitado a cada 10 Kg de peso do paciente, com reposição no mínimo a cada 12 hora.8, 19 No mercado, existe a opção do Haemocomplettan® P 2g, que deve ser reconstituído em 100 ml de água para injetáveis levando a uma concentração de 20 mg/ml de fibrinogênio. Os 100 ml dessa solução devem promover um aumento de 50-100 mg/dL no fibrinogênio do paciente.
Transfusão de hemácias pode ser dada no caso de hemoglobina < 8 g/dL para manter a oxigenação adequada aos tecidos.8 A resposta à terapia de reposição de componentes sanguíneos deve ser monitorizada pela clínica e pelo laboratório com diversas medidas de plaquetas e parâmetros de coagulação, após a reposição.17
Nos pacientes com CIVD e necessidade de suporte hemoterápico, em especial plaquetas, crioprecipitado e plasma fresco, é necessário realizar medidas laboratoriais de 6/6 horas até a estabilização dos valores do TP, TTPa, plaquetas e fibrinogênio (Tabela 4). Essas avaliações seriadas devem ser usadas como base para a continuação do controle hemostático até que seus valores estejam dentro da normalidade.11
 
CIVD CRÔNICA
Na CIVD crônica, o paciente está compensado. Há a estimulação da coagulação com o aumento da degradação de fibrina, mas sem a diminuição dos fatores de coagulação por não ser um processo agudo. Assim, existe um risco maior para eventos tromboembólicos do que eventos hemorrágicos, por isso o uso de anticoagulantes pode ser apropriado para manter a homeostasia.10, 19
O ISTH recomenda uso de heparina no fenótipo trombótico da CIVD para tratamento de tromboembolismo arterial e venoso.7 Ainda faltam estudos para averiguar a resposta à mortalidade de pacientes no uso de heparina, principalmente devido às complicações que o medicamento está associado. Enquanto isso, é indicado o uso de anticoagulante na presença de tromboembolismo, semelhante a pacientes sem CIVD.17, 18
Conforme explicado, na CIVD crônica, há risco de trombose. Contudo, o uso profilático da heparina ainda é discutível, com exceção de pacientes graves, que tenham indicação de seu uso, independente da CIVD, como internação por agudização de doenças, no perioperatório ou pacientes críticos na UTI. Nesses pacientes, deve ser usado como profilaxia, já nos outros casos há pouca evidência, devendo cada caso ser avaliado individualmente.1, 8, 19
Geralmente, HBPM ou HNF são as opções para uso no tratamento e profilaxia da trombose.7, 8 Em relação a qual tipo de heparina utilizar, foi demonstrado que a HBPM é superior à HNF para tratamento de CIVD.
O tratamento deve ser voltado para a resolução da causa subjacente, que originou essa condição clínica, visando eliminar o estímulo para coagulação e trombose contínuas. O tratamento da CIVD propriamente dito é através de medidas de suporte, que são adotadas de forma individual. Podem ser ofertadas:
Suporte hemodinâmico e/ou ventilatório
Hidratação agressiva para reação hemolítica
Transfusão de concentrados de hemácias devido ao sangramento
Transfusões de plaquetas – não é feita rotineiramente, mas pode ser instituída na vigência de sangramento grave e plaquetopenia
Plasma congelado fresco ou crioprecipitado
Tratamento com heparina nos casos de trombose. Não há indicação para uso de anticoagulação profilática em pacientes com CIVD aguda ou crônica.
Agentes antifibrinolíticos, como ácido tranexâmico, ácido epsilon-aminocapróico ou aprotinina são contra – indicados.
3. Determinar as manifestações e complicações sistêmicas decorrentes da CIVD.A CIVD ocorre no espectro entre sangramento e trombose. Dentre os sinais da manifestação inflamatória sistêmica, cabe ressaltar febre, hipotensão e acidose. Os achados consistentes com CIVD aguda compreendem manifestações de sangramento difuso, podendo haver a presença de petéquias, equimoses, epistaxe e gengivorragia. Além desses, podem ser encontrados disfunção renal, hepática e respiratória; choque; tromboembolismo e envolvimento do sistema nervoso central
Na CIVD crônica, história de malignidade e tromboembolismo venoso e arterial são achados comuns. Os sinais e sintomas encontrados são redução da consciência, delírio, coma, gangrena, oligúria e anemia hemolítica. É importante lembrar que as manifestações clínicas dependem da natureza e da gravidade da doença de base.3 Por mais que se tenha uma relação entre hemorragia e trombose com a fase da doença, ambos achados podem ocorrer tanto na CIVD aguda quanto crônica.10 Os achados laboratoriais serão explicados a seguir.
A coagulação intravascular disseminada (CIVD) que se desenvolve lentamente ocasiona primariamente manifestações tromboembólicas venosas (p. ex., trombose venosa profunda, embolismo pulmonar), embora, às vezes, ocorram vegetações da valva cardíaca; sangramento anormal é incomum.
A coagulação intravascular disseminada (CIVD) que evolui rapidamente, em contraste, causa trombocitopenia, depletação dos fatores de coagulação de plasma e fibrinogênio e sangramento. Sangramento para dentro de órgãos, juntamente com tromboses microvasculares, pode acarretar disfunção e deficiência em múltiplos órgãos. A dissolução demorada de polímeros de fibrina pela fibrinólise pode resultar na ruptura mecânica de eritrócitos, produzindo esquistócitos e hemólise intravascular leve.
4. Identificar os quadros infecciosos e situações clínicas que mais predispõe à uma CIVD (COVID…)
A CIVD pode ocorrer em associação a uma grande variedade de condições clínicas, as principais listadas na Figura 1. A incidência da síndrome nas diferentes situações citadas não pode ser estabelecida com precisão, em parte pela dificuldade em defini-la e também pela falta de critérios diagnósticos claros(1,2). As principais condições clínicas envolvidas na etiolo- gia da CIVD serão discutidas a seguir.
As doenças infecciosas, em particular a septicemia, são as mais comumente associadas à CIVD.
Apesar de virtualmente qualquer microorganismo (como vírus e parasitas) desencadear a síndrome, as infecções bacterianas são as mais frequentemente associadas à CIVD. Cerca de 30% a 50% dos pacientes em septicemia cursam com CIVD em fase II ou III e, virtualmente, todos apresentam CIVD em fase I (Figura 6). Diferente do que se acreditava, a ocorrência de CIVD em septicemia por germes do tipo gram-positivo é tão comum quanto na septicemia por gram-negativo. Diversos fatores, como componentes de membrana dos microorganismos (lipopolissacarídeos ou endotoxinas) e exotoxinas de bactérias (por exemplo, α-toxina estafilocócica), estão envolvidos e resultam em resposta inflamatória generalizada, com liberação sistêmica de citocinas que estão diretamente envolvidas no distúrbio hemostático que caracteriza o quadro de CIVD. 
Trauma grave também é freqüentemente relacionado à CIVD e uma combinação de mecanismos, que inclui liberação de gordura e fosfolipídios tissulares na circulação, hemólise e lesão endotelial, contribui para a ativação sistêmica da coagulação em tal situação. O padrão de liberação de citocinas em pacientes politraumatizados é semelhante àquele observado em pacientes sépticos, reforçando as evidências do seu papel fundamental no desenvolvimento da síndrome. A incidência de CIVD em pacientes que sofreram trauma grave com síndrome da resposta inflamatória sistêmica é de 50% a 70%(1, 2).
Tumores sólidos e neoplasias hematológicas podem cursar com CIVD. O mecanismo envolvido é ainda pouco compreendido, mas parece estar relacionado ao fator tissular (FT), expresso na superfície das células tumorais. Dez a 15% dos pacientes com tumores metastáticos e 15% a 20% dos pacientes com leucemia exibem evidências de ativação intravascular da coagulação. A leucemia promielocítica aguda cursa com uma forma distinta de CIVD, caracterizada por hiperfibrinólise e, apesar de o sangramento ser a manifestação clínica mais comum nesses pacientes, a trombose disseminada também ocorre(1, 2).
A CIVD é uma complicação clássica de condições obstétricas, como descolamento de placenta e embolia de líquido amniótico. A liberação de material tromboplástico é o que provavelmente desencadeia a síndrome, uma vez que o grau de descolamento placentário correlaciona-se com a gravidade do quadro e o líquido amniótico é um potente ativador da coagulação in vitro. A pré-eclâmpsia e eclâmpsia também podem cursar com CIVD, no entanto, a coagulopatia
que faz parte da síndrome HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) caracteriza-se melhor como secundária à anemia hemolítica microangiopática, situação distinta da CIVD e discu- tida abaixo(1,2). Outras causas obstétricas de CIVD encontram-se listadas na Figura 1.
Doenças vasculares, como hemangiomas gigantes (síndrome de Kasabach-Merritt) ou grandes aneurismas de aorta, podem resultar em ativação local da coagulação e ter como conseqüência a depleção sistêmica dos fatores da coagulação e plaquetas, consumidos localmente. Com menor freqüência, fatores ativados podem atingir a circulação sistêmica, desencadeando a CIVD. A incidência de CIVD cli- nicamente detectável em pacientes com hemangioma gigante é de 25% e em aneurisma de aorta é de 0,5% a 1%(1, 2).
Vale ainda mencionar um grupo de doenças caracterizado por anemia hemolítica microangiopática e que inclui púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), síndrome hemolítico-urêmica (SHU), anemia hemolítica microangiopática induzida por quimioterapia, hipertensão maligna e síndrome HELLP. O evento comum nessas doenças é a lesão endotelial, que causam adesão e agregação plaquetária, formação de trombo e alteração da fibrinólise. A patogênese da PTT e da SHU envolve a deficiência de uma protease que cliva multímeros de fator de von Willebrand, levando ao seu acúmulo anormal e hiperagregação plaquetária. A coagulopatia presente em tais doenças envolve, essencialmente, o consumo de plaquetas e não dos fatores da coagulação e é, portanto, distinta daquela relacionada CIVD(1, 2).
A literatura vigente descreve que a forma grave da COVID-19 é frequentemente complicada com coagulopatia. Dentro desse contexto, a CIVD é relatada em grande parte dos óbitos. Em torno do 7º ao 12º dia dos sintomas transcorrem as complicações. A manifestação grave da infecção é marcada por uma resposta inflamatória imunológica acentuada, caracterizada pela presença de monócitos, linfócitos, neutrófilos e macrófagos. Em trabalhos já publicados, análises histológicas foram evidenciadas dano alveolar difuso, infiltrado inflamatório intersticial mononuclear com trombose em microcirculação e formação de membrana hialina. Essa resposta se dá pelo os altos índices de citocinas pró-inflamatórias no sistema circulatório, como IFN-γ, IL 1 e 6 e TNF-α, formando o conceito de tempestade de citocinas. Também, injúrias fora do âmbito do aparelho respiratório, bem como trombose podem acontecer sem que haja assiduidade local confirmada do vírus, admitindo que a infecção pelo SARS-CoV-2 compreenda uma severa resposta inflamatória, com estado de hipercoagulabilidade. Pacientes com infecção e que consequentemente desenvolvem resposta inflamatória sistêmica podem evoluírem com lesão endotelial e consecutivo aumento na geração de trombina e diminuição da fibrinólise endógena. Pode-se assim denominar o estado pró-trombótico de Coagulopatia Induzida pela Sepse (SIC) que antecede a CIVD. A fisiologia que rege a SIC finaliza em uma condição pró hemostática. Indivíduos que são acometidos por infecções virais estão sujeitos a evoluir para sepse associada à disfunção orgânica. A sepse está bem especificada como um dos fatores causais mais comuns da CIVD, que se desenvolvecom a liberação de citocinas próinflamatórias, como fator de Von Willebrand e expressão do fator tecidual, que ativam monócitos e células endoteliais. A trombina circulante, não impedida pela via fisiológica anticoagulante, pode ativar as plaquetas e incitar a fibrinólise apontando para um estado hipercoagulável em pacientes diagnosticados com infecção, como na COVID-19. Ademais, o estado de hipóxia gerado na forma grave da patologia pode estimular a trombose, pelo aumento da viscosidade sanguínea e por uma via de sinalização dependente do fator de transcrição provocado por hipóxia. Estudos mostram relação cruzada entre inflamação e coagulação, sendo a inflamação responsável por provocar a ativação da coagulação. Contudo, fora do estado patológico, há um controle da ativação da coagulação por três vias anticoagulantes: sistema ativado da proteína C, inibidor da via do fator tecidual e o sistema antitrombina. No entanto, essas vias fisiológicas sofrem alterações na sepse.
A COVID-19 provoca um estado inflamatório com hipercoagulabilidade, levando a uma complicação importante nos casos severos que é a coagulopatia com tromboembolismo venoso e arterial. Essa condição encontrada na COVID-19 mimetiza a CIVD, mas parece se comportar com certas diferenças à normalmente observada em sepse.1
A principal alteração de coagulação nesses pacientes é a elevação de dímero-D em 46% dos pacientes, sendo relacionada a piores desfechos. Também é encontrado um TP moderadamente aumentado e trombocitopenia, porém mais moderada. Por outro lado, o TTPa prolongado é menos evidente. Nos estágios iniciais, contudo, apenas o dímero-D está elevado no COVID-19 e outros marcadores como número de plaquetas e TP estão normais. Cabe destacar o fibrinogênio que pode estar aumentado, corroborando contra uma coagulopatia consumptiva. 1, 2
Assim, a COVID-19 promove alterações inflamatórias com franca ativação dos fatores de coagulação e degradação de fibrina, levando a um estado prótrombótico com alta prevalência de tromboembolismo venoso e sem muitas alterações hemorrágicas. Alguns pacientes podem apresentar sangramentos também.
5. Compreender as medidas preventivas para prevenir a evolução para uma CIVD
6. Abordagem terapêutica e os protocolos da CIVD (doenças infecciosas) 
Diagnóstico:
- Score Diagnóstico proposto pela International Society on Thrombosis and Haemostasis (tabela em anexo):
-- > ou = 5: compatível com CIVD → repetir exames diariamente
-- < 5: sugestivo CIVD → repetir exames em 24 a 48h
Exames Complementares:
Hemograma completo, TP, TTPA, fibrinogênio, quantificação de D-dímeros.
Tratamento:
1. Controle / Resolução da doença de base;
2. Se ausência de Sangramento ativo
- Manter esquema de profilaxia antitrombótica habitual, preferencialmente HBPM;
- Se PLQ < 20.000: Transfusão plaquetária
- Se predomínio de eventos trombóticos como a) trombose arterial ou venosa, b) púrpura fulminante grave associada à isquemia acral ou infarto vascular cutâneo: iniciar a heparinização plena.
3. Se sangramento ativo ou alto risco para sangramento
- PLQ < 50.000: Transfusão plaquetária;
- TP (INR) > 1,5: Transfusão de plasma fresco congelado (PFC) 10 a 15 ml/kg;
- Fibrinogênio < 150 mg/dl: considerar transfusão de Crioprecipitado se níveis de fibrinogênio se manterem baixos após transfusão de PFC
 7. MINTI
O diagnóstico de Embolia Pulmonar é difícil, porque os sinais e sintomas não são específicos. O sintoma mais comum é falta de ar sem explicação. Quando uma EP oculta ocorre com insuficiência cardíaca congestiva franca ou com pneumonia, em geral não há melhora clínica a despeito do tratamento clínico padrão da doença concomitante. Esse quadro é um indicador clínico da possível coexistência de EP. A hospitalização por síncope foi associada com uma taxa de 17% de EP de diagnóstico recente em um estudo multicêntrico italiano com 560 pacientes.
 A TC do tórax com contraste intravenoso (IV) é o principal exame de imagem para o diagnóstico de EP aguda. As “imagens de TC torácica de cortes finos” podem fornecer detalhes primorosos. A TC também proporciona excelentes imagens no plano de quatro câmaras do coração. Quando se estendem os cortes tomográficos para as regiões abaixo do tórax chegando ao joelho, a TVP na pelve e na parte proximal do membro inferior também pode ser diagnosticada por TC. Nos pacientes sem EP, as imagens do parênquima pulmonar podem estabelecer diagnósticos alternativos não evidentes na radiografia de tórax que expliquem os sinais e sintomas de apresentação, como pneumonia, enfisema, fibrose pulmonar, massa pulmonar e patologia aórtica. Algumas vezes, diagnostica-se incidentalmente câncer de pulmão assintomático em estágio inicial.