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Questões Nascimento
1) Por que e como o GnRH é liberado sob estimulação pulsátil? 
	Após a formação do hipotálamo, cerca de 800-3000 neurônios capazes de sintetizar GnRH estão distribuídos na área pré-ótica e/ou hipotálamo médio basal, constituindo, no conjunto, o pulso gerador de GnRH. Estes neurônios são conectados entre si ou a outros neurônios dentro e fora do hipotálamo e expressam receptores mobilizadores de cálcio (catecolaminas, α-1adrenérgicos e endotelina), ativadores do sistema adenilciclase (β-adrenérgico, dopaminérgico), da tirosinoquinase (insulina, fatores de crescimento insulina-símiles I e II, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento dos fibroblastos e prolactina). Todos estes elementos exercem funções autócrinas e parácrinas na secreção de GnRH.
Basicamente, os pulsos de GnRH são modulados pelo sistema supra-hipotalâmico noradrenalina-dopamina, com influência facilitadora da noradrenalina e inibidora da dopamina. Esse sistema pode ser influenciado por opioides endógenos, catecolestrogênios e outros neurotransmissores.
A interação GnRH-receptor no gonadotropo altera o número dos receptores disponíveis e a própria sensibilidade do gonadotropo ao GnRH. Enquanto a exposição contínua do GnRH dessensibiliza o gonadotropo, a exposição pulsátil previne a dessensibilização e aumenta a sensibilidade.
Um estudo utilizando macacas que tiveram o núcleo arqueado destruído por irradiação elucidou as características de secreção de GnRH em ciclos ovulatórios. Após a destruição do núcleo arqueado, os animais apresentavam níveis baixíssimos de gonadotrofinas; quando o GnRH era administrado em altas doses ou em infusão contínua, também não havia resposta hipofisária. A secreção gonadotrófica era compatível com o ciclo ovulatório apenas quando a infusão era pulsátil.
https://www.scielo.br/j/rbgo/a/nnWbPWGQk4gPp6G9ZbKxdbv/?format=pdf&lang=pt
https://www.passeidireto.com/arquivo/37130605/ciclo-menstrual
	
2) O corpo lúteo produz estrogênio? E a teca e granulosa, produzem hormônios, quais? 
	Sim. Em folículos antrais (antes da ovulação), os receptores de LH estão presentes apenas na célula da teca, e os receptores de FSH, nas células da granulosa. As células da teca, sob estímulo do LH, sintetizam androstenediona e testosterona; as células da granulosa, mediante atividade da enzima aromatase, dependente de FSH, convertem os androgênios em estradiol e estrona. A esteroidogênese ovariana é dependente de LH. O LH estimula a esteroidogênese nas células da teca, fornecendo o substrato (androgênios) para a conversão a estrogênios nas células da granulosa.
	A seleção do folículo que irá ovular ocorre no quinto ou sexto dia do ciclo, enquanto os outros folículos recrutados entram progressivamente em atresia. O folículo dominante tem maior atividade da enzima aromatase, que lhe permite maior produção de estradiol, maior número de receptores de FSH e, paralelamente, estimula a expressão de receptores de LH também nas células da granulosa.
	As células da teca do folículo pré-ovulatório (dominante) são bem vascularizadas; as células da granulosa expressam receptores tanto de FSH como de LH e produzem quantidades cada vez maiores de estradiol, atingindo um platô aproximadamente 24 a 36 horas antes da ovulação. Os altos níveis de estradiol secretados pelo folículo dominante desencadeiam o pico de LH.
	Com o pico de LH, o ovócito reassume a meiose, a síntese de prostaglandinas (importantes no processo de ruptura folicular) é estimulada e as células da granulosa são luteinizadas, passando a sintetizar progesterona e estradiol. Provavelmente, a progesterona em níveis baixos produzida pelo folículo antes da ruptura é o sinal para que ocorra a descarga de FSH no meio do ciclo. Alguns estudos sugerem que a elevação do FSH pré-ovulatória assegura a expressão de um maior número de receptores de LH nas células da granulosa, permitindo ao corpo lúteo uma função adequada.
Rotinas em Ginecologia
3) O que é o corpo albicans? 
	É uma cicatriz de tecido conjuntivo que ocorre quando não há a fecundação do ovócito. Se a fertilização do ovócito e/ou a implantação não ocorrer, o corpo lúteo entra em remissão 12 a 14 dias após a ovulação. Quando ocorre a gestação, a gonadotrofina coriônica humana (hCG) produzida pelo embrião evita a regressão lútea, e a hCG mantém a esteroidogênese ovariana até a placenta assumir a produção hormonal da gestação.
3B) O folículo produz progesterona? Caso sim, em qual proporção e em qual momento do ciclo? 
	Sim. Após a ovulação, o folículo reorganiza-se para formar o corpo lúteo. Vasos sanguíneos penetram na membrana basal do folículo e suprem-no com níveis adequados de lipoproteína de baixa densidade (LDL), fração do colesterol que serve de substrato para a síntese de progesterona e estradiol. A função lútea é controlada pela secreção hipofisária de LH. As concentrações elevadas de progesterona da segunda fase do ciclo reduzem a frequência e a amplitude dos pulsos de GnRH. 
	Ao fim da fase lútea do ciclo anterior, com o decréscimo do estradiol, da progesterona e da inibina A, ocorre o aumento do FSH nos primeiros dias da fase folicular. Esse é o sinal para que os folículos antrais, capazes de responder ao estímulo do FSH, iniciem o crescimento e para que comece um novo ciclo.
4) Quais são e como funcionam os contraceptivos isolados? 
	Os contraceptivos isolados são aqueles constituídos apenas de progesterona, havendo o progestogênio oral e injetável e as minipílulas. O componente progestogênico inibe predominantemente a secreção de hormônio luteinizante (LH), bloqueando o pico desse hormônio necessário para ovulação.
	As minipílulas são compostos por acetato de noretindrona e levonorgestrel. Minipílulas têm maior índice de falha .A eficácia contraceptiva pode ser perdida em 27 horas após a última dose. Sua ação envolve espessamento do muco cervical e inibição da implantação do embrião no endométrio.
	O uso deve ser bastante regular, respeitando rigorosamente o horário de tomada. Se a paciente esquecer 1 ou 2 comprimidos, deve tomar um assim que lembrar e outro no horário habitual, utilizando métodos adicionais até que 14 comprimidos tenham sido tomados. Se esquecer mais de 2 comprimidos, iniciar outro método de contracepção até que ocorra fluxo menstrual. 
	O progestogênio isolado constituído de 75 µ g de desogestrel, provoca anovulação em 97% das usuárias e torna o muco cervical espesso, dificultando a ascensão dos espermatozoides. É mais eficaz que as minipílulas, pois como os ACOs, são capazes de inibir o eixo hipotálamo-hipófise-ovário. Sua eficácia contraceptiva é excelente.
	O uso deve ser contínuo, isto é, uma pílula/dia, sem pausa entre cartelas. Tem a vantagem de poder ser tomado com atraso de até 12 horas, sem comprometer a sua eficácia.
5) O que são e como agem os contraceptivos combinados monofásicos e bifásicos? 
	Os ACOs são formulações que incluem etinilestradiol (EE), valerato de estradiol ou 17- β -estradiol associados a diversos progestogênios. Se a concentração dos dois hormônios for a mesma em todos os comprimidos da cartela, eles são monofásicos. A eficácia dos ACOs é de 99,9%, e sua efetividade varia entre 97 e 98%.
	Os ACOs inibem a secreção de gonadotrofinas, impedindo a ovulação. O componente progestogênico inibe predominantemente a secreção de hormônio luteinizante (LH), bloqueando o pico desse hormônio necessário para ovulação. Já o componente estrogênico age predominantemente sobre o hormônio folículo-estimulante (FSH), impedindo o desenvolvimento folicular e a emergência do folículo dominante. Mesmo havendo algum recrutamento folicular, a ação sobre o LH garantirá a eficácia contraceptiva. 
Os estrogênios apresentam duas outras funções: estabilizar o endométrio, evitando a descamação irregular (spotting), e potencializar a ação do progestogênio, por meio do aumento dos receptores intracelulares para esse hormônio. Assim, apenas uma mínima dose de estrogênio é necessária para manter a eficácia da pílula combinada.
	Em relação à distribuição dos hormôniosnos diferentes momentos do ciclo de ingestão das pílulas, os AHCOs são classificados em: monofásico, bifásico e trifásico. O monofásico apresenta a mesma dosagem de estrogênio e progestagênio em todas as pílulas da cartela. O bifásico e o trifásico podem mudar a quantidade e o tipo de hormônio nos diferentes momentos do ciclo de ingestão das pílulas.
https://aps.bvs.br/aps/qual-a-diferenca-entre-o-numero-de-pilula-por-cartela-de-anticoncepcional-hormonal-combinado-oral/#:~:text=O%20monof%C3%A1sico%20apresenta%20a%20mesma,ciclo%20de%20ingest%C3%A3o%20das%20p%C3%ADlulas.
https://slideplayer.com.br/slide/5605666/2/images/14/Bif%C3%A1sicas+e+Trif%C3%A1sicas.jpg
6) Contraceptivos aumentam o risco de doenças cardiovasculares ou eventos trombóticos? 
	ACOs estão preferencialmente indicados para mulheres sadias, não fumantes, com menos de 35 anos de idade e sem fatores de risco para trombose venosa profunda (TVP) (sedentarismo, história familiar ou pessoal de TVP ou tromboembolismo pulmonar [TEP], obesidade), pois muitos dos efeitos deletérios desses fármacos se expressam predominantemente quando há condições adicionais de risco.
	Entretanto, atualmente não existe justificativa para o emprego de ACOs de concentração estrogênica alta, pois estudos epidemiológicos demonstraram que aqueles com menos de 50 µ g de EE (inclusive os com 15 µ g de EE) possuem a mesma eficácia contraceptiva, com definida redução de risco de fenômenos tromboembólicos (TVP e TEP) e cardiovasculares.
	Em relação aos tipos de progestogênios, os compostos com levonorgestrel continuam sendo os ACOs de escolha, já que parecem estar associados com menor risco de trombose. O número de casos de TEV por ano em 10 mil usuárias é menor com levonorgestrel e maior com desogestrel, ciproterona e drospirenona.
	Assim, não parece haver nenhuma indicação para a prescrição de ACO que inclua esses progestogênios na associação, como fármacos de referência. Para pacientes que vão iniciar o ACO ou para aquelas com perfil de risco para TVP (com história familiar, sobrepeso ou sedentarismo), preferir sempre as combinações com levonorgestrel e, para aquelas com perfil de risco para TVP, principalmente na presença de mais de um fator de risco, considerar métodos não hormonais ou pílulas de progestogênios isolados, uma vez que seu uso não acarreta risco de TEV.
7) Contraceptivos aumentam o risco de câncer? Quais tipos de hormônios? Quais tipos de câncer mais comumente induzidos por estes medicamentos? 
	https://repositorio.ufc.br/bitstream/riufc/50022/1/2020_tese_mpcc.pdf
8) Quem é a inibina na fila do pão? Como ela atua no controle neuro hormonal no eixo HHO? 
	Inibinas são glicoproteínas da família do fator de crescimento TGFβ, produzidas por diversos tipos celulares em vários tecidos e órgãos, com destaque para os ovários, testículos e placenta.
	O FSH estimula a secreção de inibina B pelas células da granulosa, enquanto a inibina A é secretada pelo corpo lúteo, sob controle de LH. A concentração da inibina A, secretada pelas células da granulosa luteinizadas, diminui paralelamente ao estradiol e à progesterona, mantendo-se baixa na fase folicular. Juntamente com o estradiol, a inibina A controla a secreção de FSH na fase de transição luteofolicular.
	A inibina B parece ser um bom marcador da função das células da granulosa sob controle de FSH, enquanto a inibina A espelha a função lútea sob controle do LH. 
9) Quais as vantagens e desvantagens entre estradiol e etinilestradiol? 
	Existem várias formulações de estrógeno, e, na rota oral, as mais utilizadas são o etinilestradiol e os estrógenos eqüinos conjugados. Essas formulações, na rota oral, são convertidas predominantemente em estrona, cuja atividade biológica é menor que o estradiol. O estradiol natural (17 β-estradiol) tem baixa absorção oral e é inativado durante a passagem hepática. Para melhorar a absorção, deverá ser micronizado ou administrado em compostos derivados, como etinil, valerato, enantato e cipionato de estradiol. De todos esses compostos, o etinilestradiol é o composto de maior potência, por sofrer menor conversão à estrona.
	A reposição estrogênica injetável, do ponto de vista fisiológico, propicia concentrações plasmáticas mais estáveis de estradiol e reduz sua conversão à estrona, quando comparada à rota oral. Por isso, os injetáveis são compostos geralmente de enantato de estradiol 10 mg + acetato de di-hidroxiprogesterona 150 mg; valerato de estradiol 5 mg + enantato de noretisterona 50 mg e cipionato de estradiol 5 mg + acetato de medroxiprogesterona 25 mg. 
	Na busca de melhor perfil de tolerabilidade e efeitos adversos dos ACOs, novas formulações surgiram nos últimos anos, empregando formas de estrogênios mais “fisiológicas”, como 17- β - estradiol (E) ou valerato de estradiol (VE), associadas a progestogênios.
https://www.scielo.br/j/abem/a/5mJ6kw4zJrZ3KPmy8MRsctn/?lang=pt&format=pdf
10) Há contraceptivos de primeira escolha e segunda escolha? A indicação difere para uma mulher de 20 anos hígida ou pra uma mulher de 35 anos hipertensa e tabagista? 
	Sim. O uso em pacientes acima dos 40 anos é recomendado pela Comissão sobre Fertilidade e Saúde Materna do Food and Drug Administration (FDA) e American Congress of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) para mulheres sadias e com perfil de risco conhecido, de preferência em baixas concentrações de estrogênios e progestogênios. 
	Em mulheres com fatores de risco para TVP considerar métodos não hormonais ou pílulas de progestogênios isolados, uma vez que seu uso não acarreta risco de TEV.
11) Como funciona (e qual é e em qual dose) a pílula de emergência? Ela pode ser considerada abortiva? Explique. 
	Com a anticoncepção de emergência, a chance de gravidez é reduzida em torno de 85%. 
	Para anticoncepção de emergência, utiliza-se levonorgestrel isolado ou acetato de ulipristal (modulador seletivo dos receptores da progesterona, ainda não comercializado no Brasil), e também há o uso off-label de combinação de anticoncepcionais orais (método de Yuzpe). O levonorgestrel isolado, na dose de 0,75 mg, é considerado seguro em todas as idades, e, desde 2003, seu uso foi liberado sem prescrição médica. O levonorgestrel isolado tem eficácia superior ao método de Yuzpe.
	O método de Yuzpe consiste no emprego de ACOs em altas doses (100 µ g de EE e 0,5 mg levonorgestrel, 2 doses com intervalo de 12 horas). Sua eficácia está ao redor de 57%. A perda de eficácia está muito associada à ocorrência de vômitos (devido à dose elevada de estrogênios) e ao esquecimento da tomada da segunda dose. 
	Anticoncepção de emergência deve ser feita com dose única de 0,75 mg de levonorgestrel, administrada preferencialmente até 72 horas após relação sexual na ausência de contracepção.
	Os espermatozóides precisam esperar entre um e cinco dias no trato genital feminino, até que se produza a ovulação. E é exatamente nesse espaço de tempo que a AE atua. Entretanto, o mecanismo de ação varia bastante conforme o momento do ciclo menstrual em que a AE é administrada. 
Assim, se utilizada na primeira fase do ciclo menstrual, antes do pico do hormônio luteinizante (LH), a AE altera o desenvolvimento dos folículos, impedindo a ovulação ou retardando por vários dias. A ovulação pode ser impedida ou retardada em quase 85% dos casos e, nessas circunstâncias, os espermatozóides não terão qualquer oportunidade de contato com o óvulo. 
Na segunda fase do ciclo menstrual, após a ovulação, a AE atua por outros mecanismos. Nesses casos, a AE altera o transporte dos espermatozóides e do óvulo nas trompas. O mais importante é que a AE modifica o muco cervical, tornando-o espesso e hostil, impedindo ou dificultando a migração dos espermatozóides do trato genital feminino até as trompas, em direção ao óvulo. Além disso, a AE interfere na capacitação dos espermatozóides, processo fundamental para a fecundação. Por meio de um ou mais desses mecanismos é que a AE impede a fecundação.
As pesquisas asseguram que os mecanismos de ação da AE evitam ou retardam a ovulação,ou impedem a migração dos espermatozóides. Não há encontro entre os gametas masculino e feminino e, portanto, não ocorre a fecundação. A diminuição progressiva da efetividade da AE, conforme transcorre o tempo a partir da relação sexual, e a incapacidade de produzir sangramento imediato ou em caso de gravidez são demonstrações simples, mas evidentes, de que a AE é capaz de evitar a gravidez, nunca de interrompê-la. A AE impede a fecundação e não há indicadores de que ela atue após esse evento.
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/caderno3_saude_mulher.pdf
12) Quais as vantagens e desvantagens entre CCPs orais e injetáveis? Quais cuidados com relação a esta diferença? 
	A anticoncepção hormonal combinada (estrogênio + progestogênio) injetável é especialmente recomendada para pacientes com dificuldade de aderir à tomada diária do ACO ou que apresentam problemas de absorção entérica (doença inflamatória intestinal). 
	O mecanismo de ação é o mesmo dos ACOs: supressão da ovulação, supressão do desenvolvimento folicular, espessamento do muco cervical e redução de espessura endometrial. O padrão de sangramento menstrual com o injetável mensal é previsível, com fluxos ocorrendo por privação hormonal a cada 3 semanas após a injeção (22° dia). Quando comparado com os ACOs, o injetável mensal está relacionado ao menor sangramento intermenstrual e à maior ocorrência de amenorreia. 
13) Quais são os constituintes dos fármacos de marca Yasmin, Diane 35, Ciclo 21 e Selene? Quais as principais diferenças entre eles? 
	Yasmin: Cada comprimido revestido contém 3 mg de drospirenona e 0,03 mg de etinilestradiol.
	Diane 35 é em forma de drágea, sendo que cada drágea contém 2,0 mg de acetato de ciproterona e 0,035 mg de etinilestradiol. 
	Ciclo 21: Cada comprimido contém: levonorgestrel 0,15 mg e etinilestradiol 0,03 mg.
	Selene: 0,035 mg de etinilestradiol + 2,0 mg de acetato de ciproterona.
	A principal diferença entre eles é basicamente o componente de progesterona, classificando-os em segunda (Ciclo 21) ou terceira geração. Além disso, o Diane 35 é um medicamento indicado em primeiro lugar para o tratamento de doenças relacionadas aos hormônios andrógenos produzidos pelo organismo feminino e não para a atuação de contracepção. A ciproterona, presente em medicamentos como o Selene, Diane 35, Diclin apresentam alta concentração de progesterona. Normalmente mulheres que apresentam esses problemas são portadoras da síndrome de ovário policístico, sendo nesse caso o ACO indicado como agente terapêutico além de contraceptivo.
	Em relação aos tipos de progestogênios, os compostos com levonorgestrel continuam sendo os ACOs de escolha, já que parecem estar associados com menor risco de trombose. O número de casos de TEV por ano em 10 mil usuárias é menor com levonorgestrel e maior com desogestrel, ciproterona e drospirenona.
14) Hormônios estrógenos ou progestágenos podem ser utilizados também para tratamento da infertilidade? Como? Sob qual mecanismo?
	Sim, através da FIV. Entre os principais objetivos da FIV estão: a obtenção de múltiplos oócitos de boa qualidade por meio de uma hiperestimulação ovariana controlada, que possam ser fertilizados e desenvolvidos em embriões; promover gravidez por meio da transferência de embriões; e criopreservar o excedente de embriões de boa qualidade para aperfeiçoar o potencial reprodutivo do ciclo.
	Os hormônios mais descritos são: contraceptivos orais combinados (COC), utilizados no ciclo prévio à estimulação ovariana; agonistas do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRHa), utilizados para o bloqueio do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HHO) e também para a indução da maturação final dos folículos em ciclos de antagonistas de GnRH; antagonistas de GnRH, utilizados bloqueio do eixo HHO; hormônio estimulador de folículos (FSH), principal hormônio na indução da ovulação, que pode ser derivado da urina de mulheres menopausadas, recombinante e, mais atualmente, a forma recombinante de liberação prolongada (corifolicotrofina alfa); gonadotrofina coriônica humana (hCG), utilizado na indução da maturação final dos oócitos, disponível na forma derivada da urina e na forma recombinante; hormônio luteinizante (LH) utilizado como coadjuvante na indução da ovulação, que pode ser derivado da urina de mulheres menopausadas ou recombinante; e letrozol, um modulador seletivo do receptor do estradiol, que pode também pode ser utilizado como coadjuvante na indução da ovulação. 
	Meios de atuação: http://files.bvs.br/upload/S/0100-7254/2010/v38n2/a009.pdf