Devolutiva 01

Prévia do material em texto

Explicar as bases biológicas e fisiológicas do envelhecimento 
 
➜ Com o estudo do envelhecimento, tentaram identificar e categorizar as características celulares e moleculares do 
envelhecimento. 
➜ Proporam 9 marcas que geralmente são consideradas como contribuintes para o processo de envelhecimento e, 
juntas, determinam seu fenótipo. Cada "marca" deve cumprir os seguintes critérios: 
(I) deve se manifestar durante o envelhecimento normal; 
(II) seu agravamento experimental deve acelerar o envelhecimento; 
(III) sua melhoria experimental deve retardar o processo normal de envelhecimento e, aumentar a vida útil saudável. 
➜ Essas marcas são: instabilidade genômica, atrito de telômeros, alterações epigenéticas, perda de proteostase, 
desregulação de nutrientes, disfunção mitocondrial, senescência celular, exaustão de células-tronco e alteração da 
comunicação intracelular 
 
INSTABILIDADE GENÔMICA 
➜ Um denominador comum do envelhecimento é o acúmulo de danos genéticos. Muitas doenças do envelhecimento 
prematuro, como síndrome de Werner e de Bloom, são consequência do aumento do acúmulo de danos ao DNA. 
➜ Integridade e estabilidade do DNA são continuamente desafiadas por agentes físicos, químicos e biológicos 
exógenos, e endógenas, incluindo erros de replicação, reações hidrolíticas espontâneas e espécies reativas de 
oxigênio (ROS). ➜ As lesões genéticas decorrentes de danos extrínsecos ou intrínsecos são diversas e incluem 
mutações pontuais, translocações, ganhos e perdas cromossômicas, encurtamento de telômeros e interrupção 
gênica. Para minimizar essas lesões, os organismos desenvolveram uma rede complexa de mecanismos de reparo 
de DNA que são capazes de lidar com a maioria dos danos infligidos ao DNA nuclear. Os sistemas de estabilidade 
genômica também incluem mecanismos específicos para manter comprimento e funcionalidade apropriados dos 
telômeros e garantir integridade do DNA mitocondrial (mtDNA). Além dessas lesões diretas no DNA, defeitos na 
arquitetura nuclear, conhecidos como laminopatias, podem causar instabilidade do genoma e resultar em síndromes 
de envelhecimento prematuro 
 
 
DNA Nuclear 
� Mutações somáticas se acumulam dentro de células de humanos idosos. Outras formas de danos ao DNA, como 
aneuploidias cromossômicas e variações de número de cópias, também foram associadas a envelhecimento. Todas, 
podem afetar genes essenciais e vias transcricionais, resultando em células disfuncionais que se não eliminadas por 
apoptose/senescência, podem comprometer a homeostase do tecido e do organismo. Ainda mais relevante quando 
danos ao DNA afetam a competência funcional das células-tronco, comprometendo seu papel na renovação 
�Evidências para ligações propostas entre aumento ao longo da vida no dano genômico e envelhecimento surgiram 
mostrando que deficiências nos mecanismos de reparo de DNA causam envelhecimento acelerado em camundongos 
e estão subjacentes a várias síndromes progeroidianas humanas. Camundongos transgênicos que superexpressam 
BubR1 (ponto de verificação mitótico= segregação dos cromossomos) exibem maior proteção contra aneuploidia e 
câncer e prolonga a vida útil saudável. 
 
DNA mitocondrial 
� O mtDNA tem sido alvo para mutações somáticas associadas ao envelhecimento devido ao microambiente 
oxidativo das mitocôndrias, falta de histonas protetoras e eficiência limitada dos mecanismos de reparo do mtDNA 
�Devido a multiplicidade de genomas mitocondriais, permite coexistência de genomas mutantes e normais dentro da 
mesma célula (heteroplasma). No entanto, análises unicelulares revelaram que, apesar do baixo nível geral de 
mutações do mtDNA, a carga mutacional das células em envelhecimento individuais se torna significativa e pode 
atingir um estado de homoplasma (mutante domina o normal). A maioria das mutações de mtDNA em células 
adultas ou envelhecidas parece ser causada por erros de replicação no início da vida, e não por danos oxidativos. 
 
Arquitetura nuclear 
� Além dos danos genômicos que afetam o nuclear ou mtDNA, defeitos na lâmina nuclear também podem causar 
instabilidade do genoma, essas, participam da manutenção do genoma, fornecendo um andaime para amarrar 
complexos de cromatina e proteínas que regulam a estabilidade genômica. Mutações em genes que codificam 
componentes proteicos dessa estrutura, ou fatores que afetam sua maturação e dinâmica, causam síndromes de 
envelhecimento acelerado. Alterações da lâmina nuclear e produção de uma forma de prelamina A aberrante 
chamada progerina também foram detectadas durante o envelhecimento normal. 
 
ATRITO DE TELÔMEROS 
➜ Acúmulo de danos ao DNA com a idade, afeta o genoma aleatoriamente, mas algumas regiões cromossômicas, 
como telômeros, são particularmente suscetíveis à deterioração relacionada à idade. As polimerases de DNA 
replicativas não têm capacidade de replicar completamente as extremidades terminais de moléculas lineares de DNA, 
função da telomerase. Mas, a maioria das células somáticas não expressa telomerase e isso leva à perda progressiva 
e cumulativa de sequências de proteção de telômeros das extremidades cromossômicas. A exaustão de telômero 
explica a capacidade proliferativa limitada de alguns tipos de células, chamada senescência replicativa. A expressão 
ectópica da telomerase é suficiente para imortalidade a células mortais, sem transformação oncogênica 
➜ Telômeros podem ser considerados quebras de DNA que são tornadas invisíveis para maquinaria reparo de DNA 
através da formação de complexo especializado de nucleoproteína conhecido como shelterina. Não apenas 
telômeros são progressivamente encurtados na ausência de telomerase, mas, mesmo na presença, danos exógenos 
ao DNA às telômeros torna-se invisível para as máquinas de reparo devido à presença de shelterinas. Portanto, dano 
do DNA em telômeros causa um persistente dano ao DNA que leva a efeitos celulares deletérios, incluindo 
senescência/apoptose 
➜ Deficiência de telomerase é associada a desenvolvimento prematuro de doenças (fibrose pulmonar, disqueratose 
congênita e anemia aplástica) que envolvem perda da capacidade regenerativa de diferentes tecidos. Vários modelos 
de perda de função para componentes de proteção são caracterizados pelo rápido declínio da capacidade 
regenerativa dos tecidos e envelhecimento acelerado, que ocorre mesmo em telômeros com comprimento normal 
➜ Modelos animais geneticamente modificados estabeleceram ligações entre perda de telômeros, senescência 
celular e envelhecimento do organismo. Camundongos com telômeros encurtados ou alongados exibem diminuição 
ou aumento da vida útil. Evidências indicam que o envelhecimento pode ser revertido pela ativação da telomerase. O 
envelhecimento prematuro de camundongos deficientes em telomerase pode ser revertido quando a telomerase é 
geneticamente reativada. Em humanos, meta-análises recentes indicaram uma forte relação entre telômeros curtos e 
risco de mortalidade, particularmente em idades mais jovens 
➜ Então, envelhecimento normal é acompanhado por atrito de telômeros. Além disso, a disfunção patológica de 
telômeros acelera o envelhecimento, enquanto estimulação experimental da telomerase pode atrasar envelhecimento 
em camundongos, cumprindo assim todos os critérios para uma marca registrada do envelhecimento 
ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS 
➜ Uma variedade de alterações epigenéticas afeta as células e tecidos ao longo da vida. As alterações epigenéticas 
envolvem alterações nos padrões de metilação do DNA, modificação pós-traducional das histonas e remodelação da 
cromatina. O aumento da acetilação da histona H4K16, a trimetilação H4K20 ou a trimetilação H3K4, bem como a 
diminuição da metilação de H3K9 ou trimetilação H3K27, constituem marcas epigenéticas associadas à idade. 
 
Modificações na Histona 
�A metilação de histona atende aos critérios para uma marca do envelhecimento. Histonas desmetilases modulam a 
vida útil visando componentesdas principais rotas de longevidade, como a via de sinalização de insulina/IGF-1. 
� A família sirtuina de proteínas deacetilases dependentes de NAD e ADP-ribosiltransferases tem sido estudada como 
potenciais fatores antienvelhecimento. O interesse nesta família de proteínas em relação ao envelhecimento decorre 
de uma série de estudos em leveduras, moscas e vermes que relatam que o único gene sirtuin desses organismos, 
chamado Sir2, teve uma atividade de longevidade notável. A superexpressão de Sir2 foi mostrada pela primeira vez 
para estender a vida útil replicativa em Saccharomyces cerevisiae, e relatórios subsequentes indicaram que a 
expressão aprimorada dos ortologs de verme (sir-2.1) e mosca (dSir2) poderia prolongar a vida útil em ambos os 
sistemas modelo Essas descobertas foram recentemente questionadas, no entanto, com o relatório de que a 
extensão da vida útil originalmente observada nos estudos de verme e mosca foi principalmente devido a diferenças 
de fundo genético confuso e não à superexpressão de sir-2.1 ou dSir2, respectivamente. Na verdade, reavaliações 
cuidadosas indicam que a superexpressão do sir-2.1 só resulta em uma extensão modesta da vida útil em C. elegans 
� Nos mamíferos, estudos mostraram que várias das 7 sirtuinas podem retardar parâmetros de envelhecimento. Em 
particular, a superexpressão transgênica do SIRT1, homólogo do invertebrado Sir2, melhora aspectos da saúde, mas 
não aumenta longevidade. Os mecanismos envolvidos nos efeitos benéficos do SIRT1 são complexos e interligados, 
incluindo ampla gama de ações celulares, desde a melhoria da estabilidade genômica até aumento da eficiência 
metabólica. Evidências convincentes para um papel de pró-longevidade mediada por sirtuína foram obtidas para o 
SIRT6, que regula estabilidade genômica, sinalização NF-κB e homeostase da glicose através da desacetilação da 
histona H3K9, enquanto camundongos transgênicos machos que superexpressam Sirt6 têm uma vida útil mais longa 
do que os animais de controle, associados à redução de ndicadores de sinalização IGF-1. Foi relatado que o SIRT3 
localizado na mitocôndria media alguns dos efeitos benéficos da restrição alimentar na longevidade, embora seus 
efeitos não sejam devidos a modificações de histonas, mas à desacetilação de proteínas mitocondriais. Foi relatado 
que a superexpressão do SIRT3 reverte a capacidade regenerativa das células-tronco hematopoiéticas envelhecidas 
 
Metilação do DNA 
�A relação entre a metilação do DNA e o envelhecimento é complexa. Estudos iniciais descreveram uma 
hipometilação global associada à idade, mas análises subsequentes revelaram que vários loci, incluindo aqueles 
correspondentes a vários genes supressores de tumor e genes-alvo Polycomb, realmente se tornam hipermetilados 
com a idade. Células de pacientes e camundongos com síndromes progeroidianas exibem padrões de metilação do 
DNA e modificações de histonas que recapitulam em grande parte as encontradas no envelhecimento normal . Todos 
esses defeitos epigenéticos ou epimutações acumulados ao longo da vida podem afetar especificamente o 
comportamento e a funcionalidade das células-tronco. No entanto, até agora não há demonstração experimental 
direta de que a vida útil do organismo possa ser estendida alterando os padrões de metilação do DNA. 
Remodelação de cromatina 
�As enzimas modificadoras de DNA e histona atuam em conjunto com as principais proteínas cromossômicas, como 
a proteína HP1α e fatores de remodelação da cromatina, como as proteínas Polycomb ou o complexo NuRD, cujos 
níveis são diminuídos em células normalmente e patologicamente envelhecidas. Alterações nesses fatores 
epigenéticos, juntamente com modificações epigenéticas determinam mudanças na arquitetura da cromatina, como 
perda e redistribuição global de heterocromatina, que constituem características do envelhecimento. 
�Há conexão notável entre formação de heterocromatina em domínios de DNA repetido e estabilidade cromossômica. 
Em particular, a montagem de heterocromatina em regiões pericêntricas requer trimetilação das histonas H3K9 e 
H4K20, bem como ligação HP1α, e é importante para a estabilidade cromossômica. As repetições teloméricas 
também são enriquecidas por modificações de cromatina, indicando que as extremidades dos cromossomos são 
montadas em domínios de heterocromatina. As regiões subteloméricas também mostram características da 
heterocromatina constitutiva, incluindo trimetilação H3K9 e H4K20, ligação HP1α e hipermetilação do DNA. 
Alterações epigenéticas podem entrar diretamente na regulação do comprimento dos telômeros. Além disso, em 
resposta aos danos ao DNA, o SIRT1 e outras proteínas modificadoras de cromatina se relocalizam para quebras de 
DNA para promover o reparo e a estabilidade genômica. SIRT1 também modula a proteostase, a função mitocondrial, 
as vias de detecção de nutrientes e a inflamação, ilustrando a interconexão entre as marcas do envelhecimento 
 
Alterações transcricionais 
�O envelhecimento está associado a um aumento no ruído transcricional e a uma produção aberrante e maturação de 
muitos mRNAs. Comparações baseadas em microarranjos de tecidos jovens e velhos de várias espécies 
identificaram alterações transcricionais relacionadas à idade em genes que codificam componentes-chave de vias de 
degradação inflamatória, mitocondrial e lisossômica. Essas assinaturas transcricionais associadas ao 
envelhecimento também afetam os RNAs não codificantes, incluindo uma classe de miRNAs (gero-miRs) que está 
associada ao processo de envelhecimento e influencia a vida útil visando componentes de redes de longevidade ou 
regulando o comportamento das células-tronco 
 
Reversão de alterações epigenéticas 
�Ao contrário das mutações no DNA, as alterações epigenéticas são - pelo menos teoricamente - reversíveis, 
oferecendo oportunidades para o design de novos tratamentos antienvelhecimento. A restauração da acetilação 
fisiológica de H4 através da administração de inibidores da histona deacetilase, evita a manifestação de 
comprometimento da memória associado à idade em camundongos, indicando que a reversão de alterações 
epigenéticas pode ter efeitos neuroprotetores. Os inibidores das histonas acetiltransferases também melhoram o 
fenótipo do envelhecimento prematuro e prolongam a longevidade dos camundongos progeroides. Além disso, a 
recente descoberta da herança epigenética transgeracional da longevidade em C. elegans sugere que a manipulação 
de modificações específicas da cromatina nos pais pode induzir uma memória epigenética da longevidade em seus 
descendentes. Conceitualmente semelhante aos inibidores da histona acetiltransferase, os ativadores da histona 
deacetila pode promover a longevidade. O resveratrol tem sido extensivamente estudado em relação ao 
envelhecimento e entre seus múltiplos mecanismos de ação está a regulação ascendente da atividade do SIRT1, mas 
também outros efeitos associados a déficits energéticos 
 
PERDA DE PROTEOSTASE 
➜ O envelhecimento e algumas doenças relacionadas a ele estão ligados à homeostase proteica prejudicada ou 
proteostase. Todas as células aproveitam uma variedade de mecanismos de controle de qualidade para preservar a 
estabilidade e a funcionalidade de seus proteomas. A proteostase envolve mecanismos para a estabilização de 
proteínas corretamente dobradas, mais proeminentemente a família de proteínas de choque térmico, e mecanismos 
para a degradação de proteínas pelo proteassoma ou pelo lisossoma. Além disso, existem reguladores da 
proteotoxicidade relacionada à idade, como o MOAG-4, que atuam através de uma via alternativa distinta das 
chaperonas moleculares e proteases. Todos esses sistemas funcionam de forma coordenada para restaurar a 
estrutura de polipeptídeos dobrados incorretamente ou para removê-los e degrada-los completamente, evitando 
assim o acúmulo de componentes danificados e garantindo a renovação contínua de proteínasintracelulares. Assim, 
muitos estudos demonstraram que a proteostase é alterada com o envelhecimento. Além disso, a expressão crônica 
de proteínas desdobradas, mal dobradas ou agregadas contribui para o desenvolvimento de algumas patologias 
relacionadas à idade, como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a catarata 
 
Dobragem e estabilidade de proteínas mediadas por chaperona 
�Síntese induzida pelo estresse de chaperonas citosólicas específicas de organelas é prejudicada no envelhecimento. 
Vários modelos animais apoiam um impacto causador do declínio da chaperona na longevidade. Em particular, 
vermes transgênicos e moscas que superexpressam acompanhantes são de longa duração. Além disso, 
camundongos mutantes deficientes em uma co-chaperona da família de choque térmico exibem fenótipos de 
envelhecimento acelerado, enquanto as cepas de camundongos de longa duração mostram uma regulação 
acentuada de algumas proteínas de choque térmico. Além disso, a ativação do regulador mestre da resposta de 
choque térmico, o fator de transcrição HSF-1, aumenta a longevidade e a termotolerância em nematóides, enquanto 
os componentes de ligação ao amiloid podem manter a proteostase durante o envelhecimento e prolongar a vida útil 
�Várias abordagens para manter ou melhorar a proteostase visam ativar a dobramento de proteínas e a estabilidade 
mediada por chaperonas. A indução farmacológica da proteína de choque térmico Hsp72 preserva a função muscular 
e retarda a progressão da patologia distrófica em modelos de distrofia muscular de camundongos. Pequenas 
moléculas também podem ser empregadas como chaperões farmacológicos para garantir o redobramento de 
proteínas danificadas e melhorar os fenótipos relacionados à idade em organismos modelo 
 
Sistemas proteolíticos 
�As atividades dos 2 principais sistemas proteolíticos implicados no controle da qualidade da proteína, a saber, o 
sistema autosssômico de autofagia e o sistema ubiquitina-proteassoma, diminuem com o envelhecimento, apoiando 
a ideia de que o colapso da proteostase constitui uma característica 
�Em relação à autofagia, camundongos transgênicos com uma cópia extra do receptor de autofagia mediado por 
chaperona LAMP2a não experimentam declínio associado ao envelhecimento na atividade autofágica e preservam a 
melhoria da função hepática com o envelhecimento 
�Intervenções usando indutores químicos da macroautofagia (outro tipo de autofagia diferente da autofagia mediada 
por chaperona) estimularam um interesse extraordinário após a descoberta de que a administração constante ou 
intermitente do inibidor mTOR rapamicina pode aumentar a vida útil de camundongos de meia-idade . O efeito de 
extensão da vida útil da rapamicina é estritamente dependente da indução de autofagia em leveduras, nematóides e 
moscas. No entanto, evidências semelhantes ainda não existem para os efeitos da rapamicina no envelhecimento de 
mamíferos e outros mecanismos, como a inibição da proteína ribossomal S6 quinase 1 (S6K1) implicada na síntese 
de proteínas, podem contribuir para explicar os efeitos pró-ongevidade da rapamicina (veja a seção sobre 
sensoriamento A espermidina, outro indutor de macroautofagia que, em contraste com a rapamicina, não tem efeitos 
colaterais imunossupressores, também promove a longevidade em leveduras, moscas e vermes através da indução 
da autofagia. Da mesma forma, a suplementação de nutrientes com preparações de poliamina contendo espermidina 
ou o fornecimento de uma flora intestinal produtora de poliamina aumenta a longevidade em camundongos. 
�Em relação ao proteassoma, a ativação da sinalização EGF estende a longevidade em nematóides, aumentando a 
expressão de vários componentes do sistema ubiquitina-proteasome. Da mesma forma, o aumento da atividade do 
proteassoma por inibidores da deubiquitylase ou ativadores do proteassoma acelera a depuração de proteínas 
tóxicas em células cultivadas humanas e prolonga a vida útil da replicação na levedura. 
�Então, há evidências de que o envelhecimento está associado a proteostase perturbada, e a perturbação 
experimental da proteostase pode precipitar patologias associadas à idade. Há também exemplos promissores de 
manipulações genéticas que melhoram a proteostase e retardam o envelhecimento 
DETEÇÃO DE NUTRIENTES DESREGULADA 
➜ O eixo somatotrófico em mamíferos compreende o hormônio do crescimento (GH), produzido pela hipófise 
anterior, e seu mediador secundário, o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), produzido em resposta à 
GH por muitos tipos de células, principalmente hepatócitos. A via de sinalização intracelular do IGF-1 é a mesma que 
a provocada pela insulina, que informa as células sobre a presença de glicose. Por esse motivo, a sinalização de IGF-
1 e insulina são conhecidas como a via de 'sinalização de insulina e IGF-1' (IIS). Notavelmente, a via IIS é a via de 
controle do envelhecimento mais conservada na evolução e entre seus múltiplos alvos estão a família FOXO de 
fatores de transcrição e os complexos mTOR, que também estão envolvidos no envelhecimento e conservados 
através da evolução. Polimorfismos genéticos ou mutações que reduzem as funções de GH, receptor IGF-1, receptor 
de insulina ou efetadores intracelulares a jusante, como AKT, mTOR e FOXO, têm sido ligados à longevidade, tanto em 
humanos quanto em organismos modelo, ilustrando ainda mais o grande impacto das vias tróficas e bioenergéticas 
➜ Consistente com a relevância da detecção de nutrientes desregulada como uma marca registrada do 
envelhecimento, a restrição alimentar (DR) aumenta a vida útil ou a duração da saúde em todas as espécies de 
eucariotas investigadas, incluindo organismos unicelulares e multicelulares de vários filos distintos, incluindo 
primatas não humanos 
 
A via de sinalização de insulina e IGF-1 
�Múltiplas manipulações genéticas que atenuam a intensidade da sinalização em diferentes níveis da via IIS 
prolongam consistentemente a vida útil de vermes, moscas e camundongos. Análises genéticas indicam que essa via 
mede parte dos efeitos benéficos da DR na longevidade em vermes e moscas. Entre os efetadores a jusante da via 
IIS, o mais relevante para a longevidade em vermes e moscas é o fator de transcrição FOXO. Em camundongos, há 
quatro membros da FOXO, mas o efeito de sua superexpressão na longevidade e seu papel na mediação do aumento 
da expectativa de saúde por meio da redução do IIS ainda não foi determinado. Mouse FOXO1 é necessário para o 
efeito supressor tumoral da DR, mas ainda não se sabe se esse fator está envolvido na extensão da vida útil mediada 
pela DR. Camundongos com aumento da dosagem do supressor tumoral PTEN exibem uma modulação geral para 
baixo da via IIS e um aumento do gasto de energia associado ao melhor metabolismo oxidativo mitocondrial, bem 
como a uma atividade aprimorada do tecido adiposo marrom. De acordo com outros modelos de camundongos com 
diminuição da atividade do IIS, camundongos que superexpressam Pten, bem como camundongos PI3K 
hipomórficos, mostram um aumento da longevidade 
�Paradoxalmente, os níveis de GH e IGF-1 diminuem durante o envelhecimento normal, bem como em modelos de 
camundongos de envelhecimento prematuro. Assim, uma IIS diminuída é uma característica comum do 
envelhecimento fisiológico e acelerado, enquanto uma IIS constitutivamente diminuída estende a longevidade. Essas 
observações aparentemente contraditórias poderiam ser acomodadas sob um modelo unificador pelo qual a 
modulação para baixo do IIS reflete uma resposta defensiva destinada a minimizar o crescimento e o metabolismo 
celular no contexto de danos sistêmicos. De acordo com essa visão, organismos com uma IIS constitutiva diminuída 
podem sobreviver por mais tempo porque têm taxas mais baixas de crescimento e metabolismo celular e, portanto, 
taxas mais baixas de dano celular. Na mesma linha, os organismos fisiologicamente ou patologicamente 
envelhecidosdiminuem o IIS na tentativa de prolongar sua vida útil. No entanto, e este é um conceito que se repetirá 
nas seções a seguir, as respostas defensivas contra o envelhecimento podem ter o risco de eventualmente se 
tornarem deletérias e agravantes. Assim, níveis extremamente baixos de sinalização IIS são incompatíveis com a 
vida, como exemplificado por mutações nulas de camundongos nas quinases PI3K ou AKT que são letais 
embrionárias. 
Outros sistemas de detecção de nutrientes: mTOR, AMPK e sirtuins 
�A quinase mTOR faz parte de 2 complexos multiproteínas, mTORC1 e mTORC2, que regulam essencialmente os 
aspectos do metabolismo anabólico. A regulação genética da atividade mTORC1 em leveduras, vermes e moscas 
estende a longevidade e atenua os benefícios de longevidade da DR. Em camundongos, o tratamento com rapamicina 
prolonga a longevidade no que é considerado a intervenção química mais robusta para aumentar a vida útil. 
Camundongos geneticamente modificados com baixos níveis de atividade mTORC1, mas níveis normais de mTORC2, 
aumentaram a vida útil, e camundongos deficientes em S6K1 são de longa duração, apontando assim para regulação 
negativa do mTORC1/S. A atividade do mTOR aumenta durante o envelhecimento em neurônios hipotalâmicais de 
camundongos, contribuindo para a obesidade relacionada à idade, que é revertida pela infusão direta de rapamicina 
no hipotálamo. 
�Os outros 2 sensores de nutrientes, AMPK e sirtuins, agem na direção oposta ao IIS e ao mTOR, sinalizam escassez 
de nutrientes e catabolismo. Assim, sua regulação ascendente favorece o envelhecimento saudável. A ativação do 
AMPK tem múltiplos efeitos no metabolismo e, desliga o mTORC1. Há evidências que indicam que a ativação do 
AMPK pode mediar a extensão da vida útil após a administração de metformina a vermes e camundongos. O SIRT1 
pode desacetilar e ativar o co-ativador PGC-1α. O PGC-1α orquestra uma resposta metabólica complexa que inclui 
mitocondriagênese, defesas antioxidantes aprimoradas e melhor oxidação de ácidos. Além disso, o SIRT1 e o AMPK 
podem se envolver em um loop de feedback positivo 
 
DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL 
➜ À medida que as células e os organismos envelhecem, a eficácia da cadeia respiratória tende a diminuir, 
aumentando assim o vazamento de elétrons e reduzindo a geração de ATP. A relação entre disfunção mitocondrial e 
envelhecimento tem sido suspeita há muito tempo, mas dissecar seus detalhes continua sendo um grande desafio 
para a pesquisa sobre envelhecimento. 
 
Espécies reativas de oxigênio (ROS) 
�A teoria dos radicais livres mitocondriais do envelhecimento propõe que a disfunção mitocondrial progressiva que 
ocorre com o envelhecimento resulta em aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), que por sua 
vez causa maior deterioração mitocondrial e danos celulares globais . Vários dados apoiam um papel do ROS no 
envelhecimento, mas nos concentramos aqui nos desenvolvimentos dos últimos cinco anos que forçaram uma 
intensa reavaliação da teoria do envelhecimento do radical livre mitocondrial. De impacto particular tem sido a 
observação inesperada de que o aumento do ROS pode prolongar a vida útil em leveduras e C. elegans. Em 
camundongos, manipulações genéticas que aumentam o ROS mitocondrial e o dano oxidativo não aceleram o 
envelhecimento, manipulações que aumentam as defesas antioxidantes não estendem a longevidade e, finalmente, 
manipulações genéticas que prejudicam a Esses e dados semelhantes abriram o caminho para uma reconsideração 
do papel do ROS no envelhecimento. De fato, paralelo e separado ao trabalho sobre os efeitos prejudiciais do ROS, o 
campo da sinalização intracelular tem acumulado evidências sólidas do papel do ROS no gatilho de sinais 
proliferativos e de sobrevivência, em resposta a sinais fisiológicos e condições de estresse. As duas linhas de 
evidência podem ser harmonizadas se o ROS for considerado como um sinal de sobrevivência provocado por 
estresse destinado a compensar a deterioração progressiva associada ao envelhecimento. À medida que a idade 
cronológica avança, os níveis de ROS aumentam na tentativa de manter a sobrevivência até que traem seu propósito 
original e eventualmente agravem, em vez de aliviarem, o dano associado à idade. 
Integridade mitocondrial e biogênese 
�As mitocôndrias disfuncionais podem contribuir para o envelhecimento independentemente da ROS, como 
exemplificado por estudos com camundongos deficientes em DNA polimerase γ. Isso pode acontecer através de 
vários mecanismos, por exemplo, deficiências mitocondriais podem afetar a sinalização apoptótica, aumentando a 
propensão das mitocôndrias a permeabilizar em resposta ao estresse, e desencadear reações inflamatórias, 
favorecendo a ativação de inflamassomas mediada por ROS e/ou facilitada pela permea Além disso, a disfunção 
mitocondrial pode impactar diretamente na sinalização celular e na fala cruzada interorganelar, afetando as 
membranas associadas à mitocôndria que constituem uma interface entre a membrana mitocondrial externa e o 
retículo endoplasmático 
�A eficiência reduzida da bioenergética mitocondrial com o envelhecimento pode resultar de múltiplos mecanismos 
convergentes, incluindo a redução da biogênese das mitocôndrias, por exemplo, como consequência do atrito de 
telômeros em camundongos deficientes em telomerase, com subsequente repressão mediada por p53 de PGC-1α e 
PGC-1β Esse declínio mitocondrial também ocorre durante o envelhecimento fisiológico em camundongos selvagens 
e pode ser parcialmente revertido pela ativação da telomerase. O SIRT1 modula a biogênese mitocondrial através de 
um processo envolvendo o co-ativador transcricional PGC-1α e a remoção de mitocôndrias danificadas por autofagia. 
O SIRT3, que é a principal desacetilase mitocondrial, tem como alvo muitas enzimas envolvidas no metabolismo 
energético, incluindo componentes da cadeia respiratória, ciclo do ácido tricarboxílico, cetogênese e vias de oxidação 
β de ácidos graxos. O SIRT3 também pode controlar diretamente a taxa de produção de ROS desacetilando a 
superóxido dismutase de manganês, uma importante enzima antioxidante mitocondrial. Coletivamente, esses 
resultados apoiam a ideia de que as sirtuinas podem atuar como sensores metabólicos para controlar a função 
mitocondrial e desempenhar um papel protetor contra doenças associadas à idade. 
 
SENESCÊNCIA CELULAR 
➜ A senescência celular pode ser definida como uma parada estável do ciclo celular acoplada a alterações 
fenotípicas estereotipadas. Este fenômeno foi originalmente descrito por Hayflick em fibroblastos humanos 
passados em série em cultura. Hoje, sabemos que a senescência observada por Hayflick é causada pelo 
encurtamento de telomeros, mas existem outros estímulos associados ao envelhecimento que desencadeiam a 
senescência independentemente desse processo telomérico. Mais notavelmente, o dano não telomérico ao DNA e a 
desrepressão do locus INK4/ARF, que ocorrem progressivamente com o envelhecimento cronológico, também são 
capazes de induzir a senescência. O acúmulo de células senescentes em tecidos envelhecidos tem sido 
frequentemente inferido usando marcadores substitutos, como danos ao DNA. Alguns estudos usaram diretamente a 
β-galactosidase associada à senescência (SABG) para identificar a senescência nos tecidos. Vale ressaltar que uma 
quantificação detalhada e paralela do SABG e do dano ao DNA no fígado produziu dados quantitativos comparáveis, 
produzindo um total de ~,8% de células senescentes em camundongos jovens e ~17% em camundongos muito 
velhos. Resultados semelhantes foram obtidos na pele, pulmão e baço, mas nenhuma alteração foi observada no 
coração, músculo esquelético e rim. Com base nesses dados, fica claro que a senescência celular não é uma 
propriedade generalizada de todos os tecidos em organismos idosos. No caso das células tumorais sencentes, há 
boas evidências de que elas estão sujeitas a rigorosavigilância imunológica e são removidas de forma eficiente por 
fagocitose. Concebemente, o acúmulo de células senescentes com o envelhecimento pode refletir um aumento na 
taxa de geração de células senescentes e/ou uma diminuição em sua taxa de depuração, por exemplo, como 
consequência de uma resposta imune atenuada. 
➜ Como a quantidade de células senescentes aumenta com o envelhecimento, tem sido amplamente assumido que 
a senescência contribui para o envelhecimento. Mas, essa visão subvaloriza o que é concebivelmente o principal 
objetivo da senescência, que é evitar a propagação de células danificadas e desencadear sua morte pelo sistema 
imunológico. Portanto, é possível que a senescência seja uma resposta compensatória benéfica que contribui para 
livrar os tecidos de células danificadas e potencialmente oncogênicas. Este ponto de verificação celular, no entanto, 
requer um sistema eficiente de substituição celular que envolva apuração de células senescentes e a mobilização de 
progenitores para restabelecer o número de células. Em organismos envelhecidos, esse sistema de rotatividade pode 
se tornar ineficiente ou pode esgotar a capacidade regenerativa das células progenitoras, resultando eventualmente 
no acúmulo de células senescentes que podem agravar o dano e contribuir para o envelhecimento 
➜ Nos últimos anos, tem sido apreciado que as células senescências manifestam alterações dramáticas em seu 
secretoma, que é particularmente enriquecido em citocinas pró-inflamatórias e metaloproteinases de matriz, e é 
referido como o "fenótipo secretor associado à senescência". Este secretoma pró-inflamatório pode contribuir para o 
envelhecimento 
 
O locus INK4a/ARF e p53 
�Além do dano ao DNA, a sinalização mitogênica excessiva é o outro estresse mais robustamente associado à 
senescência. Uma conta recente listou mais de 50 alterações oncogênicas ou mitogênicas que são capazes de 
induzir a senescência. O número de mecanismos que implementam a senescência em resposta a essa variedade de 
insultos oncogênicos também cresceu, mas, ainda assim, os caminhos originalmente relatados p16INK4a/Rb e 
p19ARF/p53 permanecem, em geral, os mais importantes p. A relevância dessas vias para o envelhecimento torna-se 
ainda mais marcante quando se considera que os níveis de p16INK4a (em menor grau também p19ARF) se 
correlacionam com a idade cronológica de essencialmente todos os tecidos analisados, tanto em camundongos 
quanto em humanos. Não estamos cientes de nenhum outro gene ou proteína cuja expressão esteja tão 
robustamente correlacionada com o envelhecimento cronológico, entre tecidos, entre espécies e com uma gama de 
variações que, em média, é uma ordem de magnitude entre tecidos jovens e velhos. Tanto o p16INK4a quanto o 
p19ARF são codificados pelo mesmo locus genético, o locus INK4a/ARF. Uma meta-análise recente de mais de 300 
estudos de associação em todo o genoma (GWAS) identificou o locus INK4a/ARF como o locus genômico que está 
geneticamente ligado ao maior número de patologias associadas à idade, incluindo vários tipos de doenças 
cardiovasculares, diabetes, glaucoma e doença de Alzheimer 
�O papel crítico de p16INK4a e p53 na indução da senescência celular favoreceu a hipótese de que a senescência 
induzida por p16INK4a e induzida por p53 contribuem para o envelhecimento fisiológico. De acordo com essa visão, a 
atividade pró-envelhecimento de p16INK4a e p53 seria um custo tolerável em comparação com seus benefícios na 
supressão de tumores. Em apoio a isso, camundongos mutantes com envelhecimento prematuro devido a danos 
extensos e persistentes, apresentam níveis dramáticos de senescência e seus fenótipos progeroides são melhorados 
pela eliminação de p16Ink4a ou p53. Este é o caso de camundongos deficientes em BRCA1, de um modelo de 
camundongo de HGPS e de camundongos com estabilidade cromosssomo defeituosa devido a uma mutação 
hipomórfica de BubR1. No entanto, outras evidências sugerem uma imagem mais complicada. Em contraste com seu 
papel pró-envelhecimento antecipado, camundongos com um aumento leve e sistêmico nos supressores de tumor 
p16Ink4a, p19Arf ou p53 exibem longevidade prolongada, que não pode ser explicada por sua menor incidência de 
câncer. Além disso, a eliminação do p53 agrava os fenótipos de alguns camundongos mutantes progeroides. 
Novamente, como discutido acima para a senescência, a ativação de p53 e INK4a/ARF pode ser considerada como 
uma resposta compensatória benéfica destinada a evitar a propagação de células danificadas e suas consequências 
no envelhecimento e no câncer. No entanto, quando o dano é generalizado, a capacidade regenerativa dos tecidos 
pode ser esgotada ou saturada e, sob essas condições extremas, as respostas p53 e INK4a/ARF podem se tornar 
deletérias e acelerar o envelhecimento. 
�Então, propomos que a senescência celular seja uma resposta compensatória benéfica aos danos que se tornam 
deletérios e aceleram o envelhecimento quando os tecidos esgotam sua capacidade regenerativa. Dadas essas 
complexidades, não é possível dar uma resposta simples à questão de saber se a senescência celular atende ao 
terceiro critério ideal para a definição de uma marca registrada. Um aprimoramento moderado das vias supressoras 
tumorais indutoras de senescência pode prolongar a longevidade e, ao mesmo tempo, a eliminação de células 
senescências em um modelo experimental de progeria atrasa as patologias relacionadas à idade. Portanto, duas 
intervenções que são conceitualmente opostas são capazes de prolongar a extensão da saúde. 
EXAUSTÃO DE CÉLULAS-TRONCO 
➜ O declínio no potencial regenerativo dos tecidos é uma das características mais óbvias do 
envelhecimento. Por exemplo, a hematopoiese diminui com a idade, resultando em uma diminuição 
da produção de células imunes adaptativas, um processo chamado imunosenescência, e em um 
aumento da incidência de anemia e neoplasias mielóides. Um atrito funcional semelhante das 
células-tronco foi encontrado em essencialmente todos os compartimentos de células-tronco 
adultas, incluindo o cérebro do rato, o osso ou as fibras musculares. Estudos em camundongos 
idosos revelaram uma diminuição geral na atividade do ciclo celular das células-tronco 
hematopoiéticas (HSCs), com HSCs antigos passando por menos divisões celulares do que os HSCs 
jovens. Isso se correlaciona com o acúmulo de danos ao DNA e com a superexpressão de 
proteínas inibitórias do ciclo celular, como p16INK4a. Na verdade, os antigos INK4a−/− HSCs 
exibem melhor capacidade de enxerto e aumento da atividade do ciclo celular em comparação com 
os antigos HSCs do tipo selvagem. O encurtamento de telomeros também é uma causa importante 
do declínio das células-tronco com o envelhecimento em vários tecidos. Estes são apenas 
exemplos de um quadro muito maior onde o declínio das células-tronco emerge como a 
consequência integrativa de vários tipos de danos. 
 
➜ Embora a proliferação deficiente de células-tronco e progenitoras seja obviamente prejudicial para a manutenção a 
longo prazo do organismo, uma proliferação excessiva de células-tronco e progenitoras também pode ser deletéria 
ao acelerar a exaustão dos nichos de células-tronco. A importância da quiescência das células-tronco para a 
funcionalidade a longo prazo das células-tronco foi demonstrada de forma convincente no caso das células-tronco 
intestinais da Drosophila, onde a proliferação excessiva leva à exaustão e ao envelhecimento prematuro. Uma 
situação semelhante é encontrada em camundongos p21-nulo, que apresentam exaustão prematura de HSCs e 
células-tronco neurais. A este respeito, a indução de INK4a durante o envelhecimento e a diminuição do IGF-1 sérico, 
podem refletir uma tentativa do organismo de preservar a quiescência das células-tronco. Além disso, estudos 
recentes mostraram que um aumento na sinalização FGF2 no nicho de células-tronco musculares envelhecidos 
resulta na perda de quiescênciae, eventualmente, na depleção de células-tronco e diminuição da capacidade 
regenerativa, enquanto a supressão dessa via de sinalização resgata esses defeitos. Isso abre a possibilidade de 
projetar estratégias destinadas a inibir a sinalização FGF2 para reduzir a exaustão das células-tronco durante o 
envelhecimento. 
➜ Um debate importante sobre o declínio na função das células-tronco é o papel relativo das vias intrínsecas 
celulares em comparação com as células extrínsecas. O trabalho recente forneceu forte apoio a este último. Em 
particular, a DR aumenta as funções intestinais e musculares através de mecanismos extrínsecos celulares. Da 
mesma forma, o transplante de células-tronco derivadas de músculos de camundongos jovens para camundongos 
progeroides prolonga a vida útil e melhora as alterações degenerativas desses animais, mesmo em tecidos onde as 
células doadoras não são detectadas, sugerindo que seu benefício terapêutico pode derivar de efeitos sistêmicos 
causados por fatores secretados. Além disso, experimentos de parabiose demonstraram que o declínio na função 
das células-tronco neurais e musculares em camundongos antigos pode ser revertida por fatores sistêmicos de 
camundongos jovens. 
➜ Intervenções farmacológicas também estão sendo exploradas para melhorar a função das células-tronco. Em 
particular, a inibição do mTORC1 com rapamicina, que pode adiar o envelhecimento melhorando a proteostase e 
afetando a detecção de energia, também pode melhorar a função das células-tronco na epiderme, no sistema 
hematopoiético e no Isso ilustra a dificuldade de desvendar a base mecanicista para a atividade antienvelhecimento 
da rapamicina e ressalta a interconexão entre as diferentes características do envelhecimento discutidas aqui. 
Também vale a pena mencionar que é possível rejuvenescer as células senescentes humanas pela inibição 
farmacológica do GTPase CDC42, cuja atividade é aumentada em HSCs envelhecidos 
➜ Então, a exaustão das células-tronco se desdobra como a consequência integrativa de vários tipos de danos 
associados ao envelhecimento e provavelmente constitui um dos principais culpados do envelhecimento dos tecidos 
e do organismo. Estudos promissores recentes sugerem que o rejuvenescimento das células-tronco pode reverter o 
fenótipo do envelhecimento no nível do organismo 
COMUNICAÇÃO INTERCELULAR ALTERADA 
➜ Além das alterações celulares autônomas, o envelhecimento também envolve mudanças no nível da comunicação 
intercelular, seja endócrina, neuroendócrina ou neuronal. Assim, a sinalização neurohormonal tende a ser desregulada 
no envelhecimento à medida que as reações inflamatórias aumentam, a imunosvigilância contra patógenos e as 
células pré-malignas diminui e a composição do ambiente peri e extracelular muda 
 
Inflamação 
�Uma alteração proeminente associada ao envelhecimento na comunicação intercelular é "inflamatória", ou seja, um 
fenótipo pró-inflamatório ardente que acompanha o envelhecimento em mamíferos. A inflamação pode resultar de 
várias causas, como o acúmulo de danos no tecido pró-inflamatório, a falha de um sistema imunológico cada vez 
mais disfuncional em limpar efetivamente patógenos e células hospedeiras disfuncionais, a propensão de células 
senescência a secretar citocinas pró-inflamatórias, a ativação aprimorada do fator Essas alterações resultam em 
uma ativação aprimorada do inflamassomo NLRP3 e outras vias pró-inflamatórias, levando finalmente ao aumento da 
produção de IL-1ß, fator de necrose tumoral e interferons. A inflamação também está envolvida na patogênese da 
obesidade e do diabetes tipo 2, duas condições que contribuem e se correlacionam com o envelhecimento da 
população humana. Da mesma forma, as respostas inflamatórias defeituosas desempenham um papel crítico na 
aterosclerose. A recente descoberta de que a inflamação associada à idade inibe a função das células-tronco 
epidérmicas, apoia ainda mais a intrincada concatenação de diferentes características que reforçam o processo de 
envelhecimento. Em paralelo com a inflamação, a função do sistema imunológico adaptativo diminui. Essa 
imunosenescência pode agravar o fenótipo do envelhecimento no nível sistêmico, devido à falha do sistema 
imunológico em limpar agentes infecciosos, células infectadas e células à beira da transformação maligna. Além 
disso, uma das funções do sistema imunológico é reconhecer e eliminar as células senescentes, bem como as 
células hiperplóides que se acumulam em tecidos envelhecidos e lesões pré-malignas 
�Estudos globais sobre a paisagem transcricional de tecidos envelhecidos também enfatizaram a relevância das vias 
inflamatórias no envelhecimento. A sobreativação da via NF-κB é uma dessas assinaturas transcricionais de 
envelhecimento e expressão condicional de um inibidor de NF-κB na pele envelhecida de camundongos transgênicos 
que causa o rejuvenescimento fenotípico desse tecido, bem como a restauração da assinatura transcricional 
correspondente à idade jovem. Da mesma forma, a inibição genética e farmacológica da sinalização NF-κB previne 
características associadas à idade em diferentes modelos de camundongos de envelhecimento acelerado. Uma nova 
ligação entre inflamação e envelhecimento deriva do recente achado de que as respostas inflamatórias e de estresse 
ativam o NF-κB no hipotálamo e induzem uma via de sinalização que resulta na redução da produção do hormônio 
liberador de GnRH pelos neurônios. Esse declínio do GnRH pode contribuir para inúmeras mudanças como fragilidade 
óssea, fraqueza muscular, atrofia da pele e neurogênese reduzida. Consistentemente, o tratamento com GnRH 
previne a neurogênese prejudicada pelo envelhecimento e desacelera o desenvolvimento do envelhecimento em 
camundongos. Esses achados sugerem que o hipotálamo pode modular o envelhecimento sistêmico integrando 
respostas inflamatórias impulsionadas por NF-kB com efeitos neuroendócrinos mediados por GnRH 
�Mais evidências in vivo ligando inflamação e envelhecimento derivam do trabalho sobre o fator de decaimento do 
mRNA AUF1, que está implicado na cessação da resposta inflamatória pela mediação da degradação do mRNA de 
citocinas. Camundongos deficientes em AUF1 exibem uma senescência celular marcada e um fenótipo de 
envelhecimento prematuro que podem ser resgatados pela reexpressão desse fator de ligação ao RNA. 
Curiosamente, e além de direcionar o decaimento inflamatório do mRNA das citocinas, o AUF1 contribui para manter 
o comprimento dos telômeros, ativando a expressão da subunidade catalítica da telomerase TERT, demonstrando 
novamente que um único fator pode ter um forte impacto em diferentes marcas de envelhecimento. 
�Uma situação semelhante ocorre com sirtuins, que também podem ter um impacto nas respostas inflamatórias 
associadas ao envelhecimento. Vários estudos revelaram que, desacetizando histonas e componentes de vias de 
sinalização inflamatória, como NF-κB, o SIRT1 pode diminuir os genes relacionados à inflamação. Consistente com 
esses achados, a redução dos níveis de SIRT1 se correlaciona com o desenvolvimento e progressão de muitas 
doenças inflamatórias, enquanto a ativação farmacológica do SIRT1 pode prevenir respostas inflamatórias em 
camundongos. SIRT2 e SIRT6 também podem reregular a resposta inflamatória através da desacetilação de 
subunidades NF-kB e repressão transcricional de seus genes-alvo 
Outros tipos de comunicação intercelular 
�Além da inflamação, a acumulação de evidências indica que as alterações relacionadas ao envelhecimento em um 
tecido podem levar à deterioração específica do envelhecimento de outros tecidos, explicando a coordenação entre 
órgãos do fenótipo do envelhecimento. Além das citocinas inflamatórias, existem outros exemplos de 
"envelhecimento contagioso" ou efeitos de espectadores em que as células senescentes induzem senescência em 
células vizinhas por meio de contatos e processos celulares-células mediados porjunção de lacunas envolvendo 
ROS. O microambiente contribui para os defeitos funcionais relacionados à idade das células T CD4, conforme 
avaliado usando um modelo de transferência adotiva em camundongos. Da mesma forma, a função renal prejudicada 
pode aumentar o risco de doenças cardíacas em humanos. Por outro lado, manipulações que prolongam a vida útil 
direcionadas a um único tecido podem retardar o processo de envelhecimento em outros tecidos 
 
Restaurando a comunicação intercelular defeituosa 
�Existem várias possibilidades para restaurar a comunicação intercelular defeituosa subjacentes aos processos de 
envelhecimento, incluindo intervenções genéticas, nutricionais ou farmacológicas que podem melhorar as 
propriedades de comunicação célula-célula que são perdidas com o envelhecimento. De especial interesse a esse 
respeito são as abordagens de DR para prolongar a vida saudável, e as estratégias de rejuvenescimento baseadas no 
uso de fatores sistêmicos transmitidos pelo sangue identificados em experimentos de parabiose. Além disso, a 
administração a longo prazo de agentes anti-inflamatórios, como a aspirina, pode aumentar a longevidade em 
camundongos e o envelhecimento saudável em humanos. Além disso, dado que o microbioma intestinal molda a 
função do sistema imunológico do hospedeiro e exerce efeitos metabólicos sistêmicos, parece possível prolongar a 
vida útil manipulando a composição e a funcionalidade do complexo e dinâmico ecossistema bacteriano intestinal do 
corpo humano 
 
CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS 
➜ Uma visão global das 9 marcas de envelhecimento enumeradas permite agrupá-las em três categorias: primárias, 
antagônicas e integrativas. A característica comum das primárias é o fato de que todas são inequivocamente 
negativas. Este é o caso de danos ao DNA, incluindo aneuploides cromossômicas, mutações mitocondriais no DNA e 
perda de telômeros, deriva epigenética e proteostase defeituosa. As marcas antagônicas têm efeitos opostos, 
dependendo de sua intensidade. Em níveis baixos, eles mediam efeitos benéficos, mas em níveis altos, eles se 
tornam deletérios. Este é o caso da senescência, que protege o organismo do câncer, mas em excesso pode 
promover o envelhecimento; da mesma forma, as espécies reativas de oxigênio (ROS) mediam a sinalização celular e 
a sobrevivência, mas em níveis altos podem produzir danos celulares. Uma terceira categoria compreende as marcas 
integrativas, exaustão de células-tronco e comunicação intercelular alterada, que afetam diretamente a homeostase e 
a função dos tecidos. Apesar da interconexão entre as marcas, propomos algum grau de relação hierárquica entre 
elas. As marcas primárias podem ser os gatilhos iniciadores cujos eventos prejudiciais se acumulam com o tempo. 
As marcas antagônicas, sendo em princípio benéficas, tornam-se progressivamente negativas em um processo que é 
parcialmente promovido ou acelerado pelas marcas primárias. Finalmente, as marcas integrativas surgem quando os 
danos acumulados causados pelas marcas primárias e antagônicas não podem ser compensados por mecanismos 
homeostáticos teciduais. Como as marcas coexistem durante o envelhecimento e estão interconectadas, entender 
sua rede causal exata é um desafio emocionante para o trabalho futuro. 
 
➜ A definição de marcas do envelhecimento pode contribuir para construir uma estrutura para estudos futuros sobre 
os mecanismos moleculares do envelhecimento, bem como para projetar intervenções para melhorar a saúde 
humana. 
➜ No entanto, ainda há inúmeros desafios pela frente em relação à compreensão desse complexo processo 
biológico. 
➜ O rápido desenvolvimento de tecnologias de sequenciamento de próxima geração pode ter um impacto especial 
na pesquisa de envelhecimento, facilitando a avaliação das mudanças genéticas e epigenéticas especificamente 
acumuladas por células individuais em um organismo envelhecido. 
➜ Essas técnicas já estão sendo usadas para determinar a sequência de todo o genoma de indivíduos com 
longevidade excepcional, para realizar estudos genômicos comparativos entre espécies e cepas animais de curta e 
longa duração e para analisar mudanças epigenéticas associadas à idade na resolução máxima. 
➜ Estudos paralelos in vivo com modelos animais de ganho ou perda de função serão necessários para ir além das 
análises correlativas e fornecer evidências causais a favor da implicação dessas marcas propostas no processo de 
envelhecimento. 
➜ Além da caracterização de marcas individuais, as abordagens de biologia de sistemas serão necessárias para 
entender as ligações mecanicistas entre os processos que acompanham e levam ao envelhecimento. 
➜ Além disso, a análise molecular das interações genoma-ambiente que modulam o envelhecimento ajudará a 
identificar alvos de drogas para a promoção da longevidade. Nós supomos que abordagens cada vez mais 
sofisticadas para desvendar as complexidades do envelhecimento normal, acelerado e atrasado acabarão resolvendo 
muitas das questões pendentes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Discutir as condições sociais e assistenciais do idoso 
 
➜ É instituído o Estatuto do Idoso, destinado a regular direitos às pessoas com idade igual ou superior a 60 anos. 
 
DO DIREITO À VIDA 
➜ O envelhecimento é um direito e a sua proteção um direito social, nos termos desta Lei e da legislação vigente. 
➜ É obrigação do Estado garantir à pessoa idosa a proteção à vida e à saúde, mediante efetivação de políticas 
sociais públicas que permitam um envelhecimento saudável e em condições de dignidade. 
 
DO DIREITO À LIBERDADE, AO RESPEITO E À DIGNIDADE 
➜ O direito à liberdade compreende, entre outros, os seguintes aspectos: 
I - ir, vir e estar nos lugares públicos e espaços comunitários 
II - opinião e expressão; 
III - crença e culto religioso; 
IV - prática de esportes e de diversões; 
V - participação na vida familiar e comunitária; 
VI - participação na vida política 
➜ O direito ao respeito consiste na inviolabilidade da integridade física, psíquica e moral, abrangendo a preservação 
da imagem, identidade, autonomia, valores, ideias e crenças, dos espaços e dos objetos pessoais. 
➜ É dever de todos zelar pela dignidade do idoso, colocando-o a salvo de qualquer tratamento desumano, violento, 
aterrorizante, vexatório ou constrangedor. 
 
DOS ALIMENTOS 
➜ Os alimentos serão prestados ao idoso na forma da lei civil. 
➜ Se o idoso ou seus familiares não possuírem condições econômicas de prover o seu sustento, impõe-se ao Poder 
Público esse provimento, no âmbito da assistência social. 
 
DO DIREITO À SAÚDE 
➜ É assegurada a atenção integral à saúde do idoso, por intermédio do SUS, garantindo-lhe o acesso universal e 
igualitário, para a prevenção, promoção, proteção e recuperação da saúde 
➜ A prevenção e a manutenção da saúde do idoso serão efetivadas por meio de: 
�atendimento geriátrico e gerontológico em ambulatórios; 
�unidades geriátricas de referência 
�atendimento domiciliar 
➜ Fornecer aos idosos, gratuitamente, medicamentos, especialmente os de uso contínuo, assim como próteses e 
outros recursos relativos ao tratamento, habilitação ou reabilitação. 
➜ Ao idoso que esteja em condições mentais é assegurado o direito de optar pelo tratamento de saúde que lhe for 
reputado mais favorável.Não estando o idoso em condições de proceder à opção, esta será feita: 
I - pelo curador, quando o idoso for interditado; 
II - pelos familiares, quando o idoso não tiver curador ou este não puder ser contactado em tempo hábil; 
III - pelo médico, quando ocorrer iminente risco de vida e não houver tempo hábil para consulta a curador ou familiar; 
IV - pelo próprio médico, quando não houver curador ou familiar conhecido, caso em que deverá comunicar o fato ao 
Ministério Público. 
➜ As instituições de saúde devem atender aos critérios mínimos para o atendimento às necessidades do idoso, 
promovendo o treinamento e a capacitaçãodos profissionais, assim como orientação a cuidadores familiares e 
grupos de auto-ajuda. 
 
 
 
 
 
 
DA EDUCAÇÃO, CULTURA, ESPORTE E LAZER 
➜ O idoso tem direito à educação, cultura, esporte, lazer, diversões, espetáculos, produtos e serviços que respeitem 
sua peculiar condição de idade. 
➜ O Poder Público criará oportunidades de acesso do idoso à educação, adequando currículos, metodologias e 
material didático aos programas educacionais a ele destinados. 
➜ Os cursos especiais para idosos incluirão conteúdo relativo às técnicas de comunicação, computação e demais 
avanços tecnológicos, para sua integração à vida moderna. 
➜ Os idosos participarão das comemorações de caráter cívico ou cultural, para transmissão de conhecimentos e 
vivências às demais gerações, no sentido da preservação da memória e da identidade culturais. 
➜ A participação dos idosos em atividades culturais e de lazer será proporcionada mediante descontos de pelo 
menos 50% nos ingressos para eventos, bem como o acesso preferencial aos respectivos locais. 
➜ Os meios de comunicação manterão espaços ou horários especiais voltados aos idosos, com finalidade 
informativa, educativa, artística e cultural, e ao público sobre o processo de envelhecimento. 
➜ O Poder Público apoiará a criação de universidade aberta para as pessoas idosas e incentivará a publicação de 
livros e periódicos, de conteúdo e padrão editorial adequados ao idoso, que facilitem a leitura, considerada a natural 
redução da capacidade visual. 
 
DA PROFISSIONALIZAÇÃO E DO TRABALHO 
➜ O idoso tem direito ao exercício da atividade profissional, respeitadas suas condições físicas, intelectuais e 
psíquicas 
➜ Na admissão do idoso em qualquer trabalho, é vedada a discriminação e a fixação de limite máximo de idade 
➜ O 1º critério de desempate em concurso público será a idade, dando-se preferência ao de idade mais elevada. 
 
DA PREVIDÊNCIA SOCIAL 
➜ Os benefícios de aposentadoria e pensão do Regime Geral da Previdência Social observarão, na sua concessão, 
critérios de cálculo que preservem o valor real dos salários sobre os quais incidiram contribuição, nos termos da 
legislação vigente. 
➜ A perda da condição de segurado não será considerada para a concessão da aposentadoria por idade, desde que a 
pessoa conte com, no mínimo, o tempo de contribuição correspondente ao exigido para efeito de carência na data de 
requerimento do benefício. 
 
DA ASSISTÊNCIA SOCIAL 
➜ Aos idosos, a partir de 65 anos, que não possuam meios para prover sua subsistência, nem de tê-la provida por sua 
família, é assegurado benefício mensal de 1 salário-mínimo, nos termos da Lei Orgânica da Assistência Social (Loas) 
➜ Todas as entidades de longa permanência, ou casa-lar, são obrigadas a firmar contrato de prestação de serviços 
com a pessoa idosa abrigada. 
➜ No caso de entidades filantrópicas, ou casa-lar, é facultada a cobrança de participação do idoso no custeio da 
entidade. 
 
DA HABITAÇÃO 
➜ O idoso tem direito a moradia digna, no seio da família natural ou substituta, ou desacompanhado de seus 
familiares, quando assim o desejar, ou, ainda, em instituição pública ou privada. 
➜ As instituições que abrigarem idosos são obrigadas a manter padrões de habitação compatíveis com as 
necessidades deles, bem como provê-los com alimentação regular e higiene indispensáveis às normas sanitárias e 
com estas condizentes, sob as penas da lei. 
 
DO TRANSPORTE 
➜ Aos maiores de anos fica assegurada a gratuidade dos transportes coletivos públicos urbanos e semi-urbanos, 
exceto nos serviços seletivos e especiais, quando prestados paralelamente aos serviços regulares. 
➜ Nos veículos de transporte coletivo, serão reservados 10% dos assentos para os idosos, devidamente identificados 
com a placa de reservado preferencialmente para idosos. 
➜ No sistema de transporte coletivo interestadual observar-se-á, nos termos da legislação específica: 
I - a reserva de 2 vagas gratuitas por veículo para idosos com renda igual ou inferior a 2 (dois) salários-mínimos; 
II - desconto de 50%, no mínimo, no valor das passagens, para os idosos que excederem as vagas gratuitas, com 
renda igual ou inferior a 2 salários-mínimos 
Apresentar as mudanças na pirâmide etária da população 
brasileira 
 
➜ Até os anos 1980 o Brasil era considerado um país jovem. De acordo com a Fundação Oswaldo Cruz (2013), os 
anos de 1980 apresentaram importantes alterações demográficas no país, como o achatamento da base da pirâmide 
etária e o alargamento de seu ápice. A transição demográfica decorre de um envelhecimento pela base, isto é, 
advindo da queda das taxas de fecundidade, seguido por um envelhecimento pelo topo, ou seja, pela redução das 
taxas de mortalidade no substrato populacional de idade mais avançada. 
➜ Destarte, de acordo com dados da Pesquisa Nacional por Amostra por Domicílios (PNAD), em 2014 a população 
brasileira era de 203,2 milhões de pessoas, o que apresentou um crescimento de 0,9% em relação ao ano anterior, 
sendo que a participação dos idosos foi de 13,7% da população, o que significa um crescimento de 0,7% relativo a 
2013 (IBGE, 2015). Em estudo recente salienta-se que um país é reconhecido como estruturalmente envelhecido, 
quando pelo menos 7% de sua população é composta por pessoas de 60 anos ou mais, o que de acordo com a PNAD 
mostra que o Brasil está envelhecendo 
➜ Desse modo, projeta-se para 2025 uma população de 35 milhões de idosos, colocando o Brasil como o sexto maior 
país do mundo em número de pessoas idosas. Ainda, estima-se que em 2050 a população idosa brasileira atinja o 
patamar de 64 milhões de pessoas, representando uma proporção de um idoso para cada cinco pessoas 
➜ Considerando a mudança do perfil etário da população, o Brasil apresentou, em 2007, o crescimento mais 
acentuado do grupo de pessoas com 75 anos ou mais de idade. As mulheres são maioria nesse grupo, numa razão 
de 79 homens para cada 100 mulheres 
 
 
 
 
 
➜ Foi a partir de 1970 que o Brasil teve seu perfil demográfico transformado: de uma sociedade majoritariamente 
rural e tradicional, com famílias numerosas e alto risco de morte na infância, passou-se a uma sociedade 
principalmente urbana, com menos filhos e nova estrutura nas famílias brasileiras. 
➜ Redução na taxa de mortalidade e natalidade 
Discutir o papel da família na atenção do idoso (como melhora 
na qualidade de vida, convívio social) 
 
➜ O Estado e a família têm um papel primordial na proteção do idoso. De acordo com a Constituição Federal de 1988 
é dever do Estado e da Família “amparar as pessoas idosas assegurando sua participação na comunidade, 
defendendo sua dignidade e bem estar e garantindo-lhes o direito à vida”. Porém, diversos conflitos se instalam no 
seio familiar assim que os pais envelhecem e começam a precisar comumente do cuidado familiar. 
➜ De acordo com Mendes, et; al (2005) a família responde pela segurança emocional do idoso, pela manutenção de 
seu vínculo social e contribui significativamente para a sua qualidade de vida.