MEDIDAS DE ASSOCIAÇAO

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Módulo 5.11: Medidas de associação e impacto
Unidade 5.11.1: RR, redução relativa de risco e redução absoluta de risco
Projeto Pesquisa Clínica
As opções para descrever a magnitude de efeito nos ensaios clínicos são semelhantes às medidas utilizadas para descrever risco, mas, para esse delineamento, estão relacionadas às alterações no desfecho resultantes da intervenção em estudo.
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Como já vimos, o risco absoluto, ou seja, a incidência do desfecho em um determinado grupo, é a probabilidade de ocorrência de certo desfecho, podendo variar entre 0 e 1 e podendo ser transformado em percentual ao ser multiplicado por 100.
Após identificação dos riscos em cada grupo, uma maneira de compararmos as duas intervenções é por meio do cálculo de uma razão desses riscos, conhecida como RR. Desse modo, quando o risco nos dois grupos for o mesmo, o RR será igual a 1. Se o risco no grupo de intervenção for menor do que o risco no grupo controle, então o RR será menor que 1; caso contrário, ele será maior do que 1.
Enquanto o RR, uma medida de associação, indica quanto mais suscetível um grupo é de desenvolver um desfecho em relação a outro, a redução absoluta de risco (RAR), também chamada de risco atribuível (RA), uma medida de impacto, indica em uma escala absoluta quão maior é a frequência do desfecho em um grupo comparado com o outro. Essas medidas de impacto mostram quantos casos são evitados se retirarmos a exposição, no caso de estudos de intervenção, e quantos casos são evitados se aplicarmos a intervenção.
A RAR representa a redução em termos absolutos do risco no grupo que sofreu a intervenção de interesse em relação ao grupo controle.
Pode-se, ainda, calcular a redução de risco relativo (RRR), também chamada de eficácia. A eficácia representa a RRR de desfecho obtida com a intervenção. É a redução percentual de desfecho no grupo intervenção em relação ao grupo controle e pode ser calculada de duas formas:
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OU
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Por exemplo, vamos imaginar que o efeito esperado em um ECR com um novo medicamento seja evitar um evento cardiovascular. No grupo intervenção, a incidência de eventos cardiovasculares foi de 25%, enquanto, no grupo controle, foi de 50% (0,25 e 0,50).
A RAR é a diferença de risco entre os dois grupos:
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A interpretação da RAR é que o risco de o grupo intervenção ter um evento cardiovascular é 0,25 vezes (ou 25%) menor do que o grupo controle, ou seja, o tratamento reduz o risco de evento em 25%, em termos absolutos, em relação ao grupo controle.
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Para o mesmo exemplo, a RRR é a diferença de risco entre os dois grupos em relação ao grupo controle:
A interpretação da RRR é que o risco no grupo intervenção equivale a 50% do risco dos controles.
A RRR tende a magnificar o efeito e não quantifica claramente um resultado determinado. Por exemplo, suponhamos que, em um ensaio clínico, a mortalidade tenha sido de 10% no grupo intervenção e de 20% no grupo controle. A RRR será de 50%, enquanto a RAR será de 10%. Vamos, então, imaginar um outro estudo, em que a mortalidade foi de 0,1% no grupo intervenção e de 0,2% no grupo controle. Novamente, a RRR será de 50%, enquanto a RAR será de 0,1%.
Apesar de a RRR ser igual nos dois estudos, comparativamente, a intervenção é mais eficaz no primeiro estudo, que apresenta uma RAR de 10%, que é a medida que reflete melhor o impacto da intervenção sobre o desfecho. Por esse motivo, é sempre preferível utilizar medidas absolutas de impacto ao invés de usar medidas relativas, principalmente quando os desfechos são pouco frequentes e pequenas mudanças no risco basal absoluto podem dar espaço para grandes mudanças nos efeitos relativos.
O quadro apresenta um resumo das principais medidas de associação e impacto utilizadas em ensaios clínicos randomizados.
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MÓDULO 5.11 | UNIDADE 5.11.1 - RR, REDUÇÃO RELATIVA DE RISCO E REDUÇÃO ABSOLUTA DE RISCO 
Módulo 5.11: Medidas de associação e impacto
Unidade 5.11.2: Número necessário para tratar (NNT)
Projeto Pesquisa Clínica
Um modo adicional de se medir o impacto de uma intervenção é o número necessário para tratar (NNT). O NNT é uma medida bastante utilizada por sua simplicidade e capacidade de resumir o efeito de uma intervenção.
O NNT quantifica o número de pacientes que devem ser tratados para alcançar o efeito desejado. De acordo com o desfecho do estudo, pode representar a prevenção de um evento indesejado, como morte ou evento cardiovascular.
O NNT é calculado como o inverso da RAR:
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Seguindo o exemplo da unidade anterior, de um estudo de avaliação do efeito de um novo medicamento na redução de eventos cardiovasculares que apresentou uma RAR de 0,25, temos um NNT:
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Isso significa que é preciso tratar quatro pacientes para evitar um evento cardiovascular. Quanto maior o benefício do tratamento, menor o NNT e, portanto, se o tratamento não tiver nenhum efeito, o RAR será 0 e o NNT, infinito (1/0).
Não existe um valor para um NNT em que se determine que um tratamento é útil ou não. Um NNT de 1 significa que o resultado em estudo ocorre em cada paciente que recebe o tratamento. Considerando que poucos tratamentos têm 100% de eficácia e poucos controles não têm algum efeito, os tratamentos, por mais eficazes que sejam, geralmente apresentam um NNT de 2 a 4.
O NNT é apenas parte das informações necessárias para a tomada de decisões. Mesmo que represente uma medida de benefício concreta, outros fatores, como custos, efeitos adversos, características do paciente e prioridades, também devem ser levados em consideração na decisão clínica.
O vídeo a seguir demonstra o cálculo do NNT e sua interpretação.
 Clique para assistir ao vídeo.
Módulo 6.5: Validade
Unidade 6.5.1: Validade interna
Projeto Pesquisa Clínica
O propósito da pesquisa clínica é realizar inferências sobre as relações entre variáveis preditoras e de desfecho, junto a uma população, a partir dos resultados de um estudo. Porém, para realizar tais inferências, os resultados do estudo precisam ser válidos.
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A validade pode se referir tanto ao uso de informações geradas pelo estudo para fazer inferências sobre a população-alvo de onde a amostra foi retirada – validade interna − quanto à generalização dos resultados obtidos para uma população exterior ao universo do estudo – validade externa.
Uma investigação abrange apenas um grupo reduzido de indivíduos por impossibilidade prática de investigar toda a população. No grupo de indivíduos selecionados, o investigador procede às observações e mensurações sobre as variáveis de interesse:
exposição principal;
doença;
características dos indivíduos;
características do meio ambiente.
Em seguida, o pesquisador analisa e interpreta os dados. Com os resultados obtidos no(s) grupo(s) estudado(s), ele formula as suas conclusões e extrapola-as para um universo maior de pessoas.
Módulo 6.5: Validade
Unidade 6.5.2: Validade externa
Projeto Pesquisa Clínica
O que queremos, ao realizar uma pesquisa, é descobrir relações causais que possam ser verdadeiras não só para a nossa amostra, mas para a população.
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Outro termo utilizado para validade externa é capacidade de generalização, que expressa a validade de se presumir que os participantes de um estudo são semelhantes à população que representam. Assim, dizemos que uma pesquisa possui validade externa quando ela permite ao pesquisador generalizar os resultados obtidos a outras populações em outros contextos.
Dica
A melhor estratégia para garantir a validade externa de uma pesquisa é compor a amostra que será estudada com indivíduos selecionados aleatoriamente da população-alvo, de modo que a amostra seja representativa da população. No caso de ECRs, a validade externa pode ser viabilizada pela adoção de critérios de inclusão amplos, que resultem em uma população de estudo que melhor se assemelhe a pacientes reais, e pela escolha de intervenções viáveis de serem aplicadas.
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Questão 1: Em um estudo de caso-controleda relação entre uma droga para tratamento de dislipidemia e o risco de desenvolvimento de câncer de mama, os indivíduos controle são escolhidos a partir de uma campanha de rastreamento de saúde.
Viés de seleção. correta
Viés de informação.
Viés de confusão.
Erro aleatório.
Questão 2: Em um estudo de caso-controle sobre a relação das concentrações séricas de homocisteína e o risco de doença arterial coronariana, são utilizadas amostras de soro congelado há 20 anos para medir os níveis de homocisteína entre casos e controles. Durante o armazenamento, as amostras se deterioraram, produzindo níveis artificialmente baixos de homocisteína.
Viés de seleção.
Viés de informação. correta
Viés de confusão.
Erro aleatório.
Questão 3: Em um estudo de coorte sobre terapia de reposição hormonal e o risco de doença arterial coronariana, a condição socioeconômica está associada ao uso de terapia de reposição hormonal com o risco de desenvolver doença arterial coronariana.
Viés de seleção.
Viés de informação.
Viés de confusão. correta
Erro aleatório.
Questão 4: Em um estudo de caso-controle da relação entre ansiedade e a ocorrência de doença arterial coronariana, os casos são mais propensos a relatar os eventos estressantes do que os controles.
Viés de seleção.
Viés de informação. correta
Viés de confusão.
Erro aleatório.
Módulo 7.3: Níveis de evidência
Unidade 7.3.1: Hierarquia dos delineamentos de pesquisa
Projeto Pesquisa Clínica
Não há um critério que seja totalmente confiável para determinar se uma associação é causal ou não. A inferência causal deve ser feita baseada nas evidências disponíveis. Para a tomada de decisão clínica, deve-se dar peso adequado aos diferentes delineamentos. A capacidade de um estudo de demonstrar a causalidade é um ponto importante a ser levado em consideração.
ATENÇÃO
Cada delineamento de pesquisa proporciona uma força de evidência para a relação causal, formando uma hierarquia de força científica de acordo com a sua capacidade de estabelecer a causalidade.
A melhor evidência disponível é fornecida por revisões sistemáticas dos ECRs (veremos mais adiante sobre revisões sistemáticas), seguidas pelos ensaios clínicos individuais.
Depois, estão os estudos observacionais, em que os estudos de coorte fornecem melhor evidência, seguidos pelos estudos de caso-controle, que podem fornecer melhor evidência se aninhados em uma coorte, os caso-coorte. Mais abaixo, estão os estudos transversais e as séries de casos.
Dica
De forma geral, essa hierarquia é uma orientação para demonstrar a força da evidência científica. Também é fundamental levar em consideração a qualidade do estudo e as suas implicações na validade dos resultados. Por exemplo, um estudo de coorte muito bem delineado pode contribuir mais com evidências do que um ECR com inúmeros vieses.
Veja, no esquema, a hierarquia da força científica dos diferentes delineamentos ao demonstrar a causalidade.
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Qual a força de evidência de causalidade dos delineamentos descritos abaixo?
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Questão 5: Diversos fatores influenciam a validade de resultados em estudos de coorte. Em relação a essa afirmativa, é correto listar entre estes fatores, exceto:
Especificidade. correta
Confundimento.
Viés de seleção.
Viés de informação.
A especificidade é uma propriedade dos testes diagnósticos e não um fator relacionado à validade de estudos, sem a finalidade de avaliar testes diagnósticos.
Módulo 9.2: Metanálise
Unidade 9.2.1: O que é uma metanálise
Projeto Pesquisa Clínica
A metanálise é uma análise estatística que combina e sintetiza os resultados de vários estudos independentes, gerando uma estimativa de efeito única. É um método aplicado a revisões sistemáticas, integrando os resultados dos estudos primários que compõem as revisões. Normalmente, o termo metanálise é utilizado para se referir às revisões sistemáticas com metanálise.
ATENÇÃO
É importante salientar que uma revisão sistemática não precisa necessariamente conter uma metanálise, uma vez que, em certas situações, sua realização não é apropriada, pois podem ocorrer conclusões incorretas. A revisão sistemática e a metanálise compartilham as mesmas etapas de planejamento e execução, com exceção da análise estatística, que pertence apenas à metanálise.
Como vimos, uma metanálise fornece uma medida-sumário, isto é, uma medida única que combina os resultados de vários estudos. Para que a análise resulte na medida-sumário, a identificação e a explicação de inconsistências entre os resultados individuais são tão importantes quanto a integração numérica.
Estudos que agrupam os dados em metanálises de desfechos binários são os mais comuns. Nesse caso, é calculada uma mesma medida de associação — RR ou razão de chances são as mais empregadas — para cada estudo individual, que expressará o tamanho do efeito.
Em seguida, é realizada a agregação das medidas a partir da ponderação dos resultados individuais. Com esses dados, é possível calcular medidas de impacto (o número necessário a tratar, por exemplo) como em um estudo individual. Quando os estudos utilizam dados contínuos, a diferença ponderada das médias entre os grupos de comparação é utilizada.
A combinação de dados dos estudos que avaliam, por exemplo, tratamentos iguais ou semelhantes pode fornecer estimativas mais precisas do efeito de uma determinada intervenção, ou seja, com menos erro aleatório, pois há o aumento do tamanho da amostra, aumentando a confiabilidade e o poder estatístico do estudo.
No entanto, é importante atentar para o fato de que combinar resultados de estudos muito distintos — com populações, intervenções e desfechos muito diferentes — não é adequado e não deve ser realizado. Os pesquisadores precisam avaliar os estudos e julgar se as questões de pesquisa abordadas pelos estudos são suficientemente semelhantes para a realização de uma metanálise.
Outra abordagem para decidir se o agrupamento dos resultados é adequado é a avaliação da heterogeneidade, utilizando um teste estatístico, a fim de verificar o quão diferentes os resultados dos estudos são além do que é esperado meramente pelo acaso. Veremos com mais detalhes a avaliação da heterogeneidade dos estudos.
Em uma metanálise, cada estudo incluído contribui para o efeito sumário de forma proporcional ao seu tamanho. Dessa forma, a combinação dos estudos não resulta simplesmente da soma das populações dos estudos. O número de eventos e o tamanho da amostra são fatores determinantes dos pesos dos estudos em uma metanálise. Essa relação é complexa e depende do modelo estatístico adotado para a realização da metanálise.
Dois modelos são utilizados para sintetizar os estudos: o modelo de efeito fixo e o modelo de efeitos aleatórios, que diferem no que está sendo sumarizado e no quão conservadores são para estimar os intervalos de confiança globais.
O modelo de efeito aleatório e de efeito fixo produzem resultados idênticos quando não há heterogeneidade entre os estudos. No caso de a heterogeneidade estar presente, o modelo de efeitos aleatórios é a abordagem mais indicada por ser mais conservadora.
Diversos programas estatísticos podem ser utilizados para auxiliar nos cálculos de uma metanálise. Entre eles, citamos o programa de revisão sistemática da Cochrane, chamado Review Manager. Esse programa permite calcular os principais modelos de metanálise, de dados dicotômicos e contínuos, e apresenta seus dados em gráficos de floresta — a maneira mais comum de interpretar uma metanálise.
Módulo 9.2: Metanálise
Unidade 9.2.2: Análise quantitativa – Forest plot
Projeto Pesquisa Clínica
As estimativas de tamanho de efeito de uma metanálise podem ser apresentadas por meio de tabelas ou gráficos, mas a maneira mais comumente utilizada e mais informativa é através de gráficos de floresta ou forest plot.
O gráfico de floresta reúne todos os estudos relevantes que fazem a mesma pergunta, identifica uma estatística comum nos referidos artigos eas exibe em um único conjunto de eixos. Isso permite comparar diretamente os resultados dos estudos e sua qualidade, tudo em uma única representação.
O forest plot é bastante útil, pois apresenta muitas informações importantes para a interpretação dos resultados de uma metanálise, como a estimativa de efeito e o intervalo de confiança para os estudos individuais e o número de estudos, o ano de publicação etc. para os estudos agregados.
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Cada linha horizontal colocada em um gráfico de floresta representa um estudo individual sendo analisado. Na figura, três estudos estão representados.
Cada resultado de um estudo possui dois componentes:
1. a estimativa de efeito de cada estudo, apresentada em forma de um quadrado preto;
2. linhas horizontais em ambos os lados representam o intervalo de confiança da estimativa de efeito. Lembre-se: o intervalo de confiança de 95% é "a faixa de valores dentro da qual você pode ter 95% de certeza de que o verdadeiro valor está".
O tamanho do quadrado representa o peso do estudo na metanálise. Quanto maior a área do quadrado, maior o número de eventos.
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Outros pontos importantes para avaliar são:
Observe a figura, que apresenta cinco estudos. A medida sumarizada é representada pelo diamante, localizado abaixo das estimativas dos estudos incluídos, e é a mais importante em um gráfico de floresta. As pontas verticais do diamante representam a magnitude da estimativa, e as pontas horizontais do diamante representam o intervalo de confiança de 95% dessa estimativa combinada. O intervalo de confiança para esse resultado deve ser o menor do gráfico de floresta, pois esse valor combinado agrupa todos os participantes dos estudos individuais. Se as pontas horizontais do diamante cruzarem a linha vertical de efeito nulo, o resultado combinado não será estatisticamente significativo.
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A figura a seguir apresenta um exemplo de um forest plot, com outras informações que o gráfico disponibiliza:
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MÓDULO 9.2 | UNIDADE 9.2.2 - ANÁLISE QUANTITATIVA – FOREST PLOT FINALIZADO
Módulo 9.2: Metanálise
Unidade 9.2.4: Heterogeneidade
Projeto Pesquisa Clínica
Como vimos, os pesquisadores precisam, para a realização de uma metanálise, avaliar se os estudos incluídos são suficientemente semelhantes.
A heterogeneidade em revisões sistemáticas é a variabilidade ou diferença entre os estudos em relação à estimativa de efeitos. Assim, um componente importante da realização de uma revisão sistemática é investigar a consistência do efeito do tratamento, como entre os estudos primários.
Por vezes, é realizada a distinção entre as heterogeneidades: heterogeneidade metodológica, heterogeneidade clínica e heterogeneidade estatística.
Quando a heterogeneidade é significante e não pode ser explicada por nenhuma análise de sensibilidade, a realização da metanálise não é recomendada e as estimativas dos efeitos das intervenções dos estudos devem ser apresentadas apenas de forma individual. Por exemplo, quando apenas dois estudos apresentam dados de um desfecho com estimativas de efeitos opostas, isto é, um estudo indica benefício da intervenção e o outro indica benefício do controle, os achados não devem ser combinados.
ATENÇÃO
Quando diversos estudos apresentam dados de desfechos que divergem com certo grau de magnitude, deve-se avaliar o grau de similaridade dos efeitos nos estudos utilizando ferramentas estatísticas, como o teste para inconsistência e heterogeneidade.
Uma vez identificadas heterogeneidades, pode-se seguir um dos seguintes caminhos: ignorá-las, considerá-las ou explorá-las, como ilustrado na figura a seguir.
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Ignorar a heterogeneidade significa utilizar o modelo de efeito fixo na estimativa de efeito, como já discutimos anteriormente. Considerar a heterogeneidade significa utilizar o modelo de efeito randômico para a estimativa de efeito, e explorar a heterogeneidade significa realizar uma análise de sensibilidade, como veremos a seguir.
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