Ansiolíticos e Hipnóticos

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Ansiolíticos e Hipnóticos
O ansiolítico, é aquele fármaco que reduz a ansiedade e exerce um efeito
calmante; Redução da excitabilidade de áreas específicas do SNC.
O fármaco hipnótico: produz sonolência e estimula o início e a manutenção de um
estado de sono. Os efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais pronunciada
do SNC do que a sedação.
Alguns ansiolíticos também possuem efeito hipnótico, benzodiazepínico.
Ansiedade: aumento da vigilância, hiperatividade autonômica, efeitos somáticos e
emoções negativas. Para se enquadrar em transtorno de ansiedade, tem uns
sintomas mínimos categorizados para o diagnóstico de transtorno de ansiedade.
Medo e preocupação como principais sintomas. Esses sintomas centrais (medo e
preocupação) aparecem em todos os transtornos de ansiedade, embora o que os
desencadeia difira de um transtorno para outro.
Resposta relacionada ao circuito centrado na amígdala (medo - pânico e fobia)
Resposta do circuito córtico estriado talamocortical (preocupação - sofrimento
ansioso, expectativa apreensiva e obsessão).
Transtorno de ansiedade social: ansiedade social/desempenho/medo, preocupação
quanto à exposição, ataques de pânicos esperados e esquiva fóbica/alteração
comportamental.
Ansiolíticos: • Benzodiazepínicos • Antidepressivos • Buspirona • Antiepilépticos •
Antipsicóticos • β-bloqueadores.
Hipnóticos: Benzodiazepínicos • Fármacos “Z" • Agonistas melatoninérgicos.
CLASSES DE FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS
Benzodiazepínicos
Substituíram o uso de barbitúricos para ação ansiolítica. Os benzodiazepínicos
possuem uma janela terapêutica mais alargada (fármaco com maior segurança,
menos chance de toxicidade).
É difícil gerar óbito por benzodiazepínicos, já os barbitúricos aumentam a dose
linear ao rebaixamento do SNC.
Uso: Tratar a ansiedade aguda (“SOS") e a insônia ✓ Rápido controle de ataques
de pânico ✓ Podem ser usados durante a estabilização de um paciente iniciou
tratamento com antidepressivo
✓ Efeitos secundários indesejáveis: amnésia, redução da coordenação motora,
tolerância e dependência física
Início de ação é rápido.
2. Fármacos antidepressivos (ISRSs, ISRSNs, ADTs)
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina - ISRSs, fluoxetina.
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina (NE envolvidos nos
circuitos da amígdala e cortico) - ISRSNs, duloxetina.
✓ Eficazes no tratamento do distúrbio de ansiedade generalizada, fobias, distúrbio
da ansiedade social e distúrbio do estresse pós-traumático
✓ Necessário 3 ou mais semanas para os efeitos aparecerem (adaptação dos
níveis pré sinápticos)
✓ A amígdala e os circuitos córtico estriado talamocorticais recebem estímulos dos
neurônios serotoninérgicos, que podem ter um efeito inibitório sobre parte de seus
impulsos. Assim, os agentes serotoninérgicos podem aliviar a ansiedade, a
preocupação e o medo.
✓ A hiperatividade noradrenérgica nos circuitos pode ser bloqueada pela
administração de um inibidor do transportador de noradrenalina, que pode exercer
um efeito de infra regulação dos receptores α1 e β1, reduzindo sintomas
relacionados ao estresse e preocupação.
Buspirona: Agonista do receptor 5-HT1A
4. Alguns fármacos antiepilépticos e antipsicóticos que se ligam à subunidade
α2β dos canais de cálcio sensíveis a voltagem (tipo N e P/Q) pré-sinápticos podem
bloquear a liberação excessiva de glutamato na amígdala e portanto, reduzir os
sintomas de ansiedade e medo. Podem bloquear a liberação excessiva de
glutamato nos circuitos CETC e, assim, reduzir a preocupação.
5. Os antagonistas β-adrenérgicos são utilizados principalmente para reduzir os
sintomas físicos da ansiedade (tremor, palpitações etc.); não têm efeito no
componente afetivo
BENZODIAZEPÍNICOS
Clordiazepóxido: 1961
Diferenças no comportamento farmacocinético, velocidade de absorção, grau de
solubilidade, tempo de meia vida…
Receptor GABAA
6 subtipos subunidade α, 4 subtipos β e 3 subtipos γ.
Maioria dos BZDs ligam-se através da interface entre as subunidades α e β, mas
apenas as isoformas que contêm as subunidades γ2 e α1, α2, α3 ou α5.
A depender do subtipo se expressam mais em alguma região ou outra.
Benzodiazepínicos atuam no receptor de GABAA.
Canal iônicos com 5 subunidades.
Mecanismo de ação
Maior entrada de cloreto, causa despolarização. Produz mudança conformacional
que facilita a interação do GABA e medicamento, canal abre mais.
Moduladores alostéricos.
‣ Aliviam a ansiedade e o medo ao aumentar as ações inibitórias nos receptores de
GABAA pós-sinápticos na amígdala.
‣ Aliviam a preocupação ao potencializar as ações dos interneurônios gabaérgicos
inibitórios no córtex pré-frontal.
Flumazenil é o antagonista
Principais efeitos dos benzodiazepínicos
→ Redução da ansiedade e agressão ✓ Tratar estados de ansiedade aguda e
emergências comportamentais ✓ Pré-medicação antes de procedimentos curtos e
invasivos ✓ Midazolam: induzir anestesia.
→ Hipnótico
→ Efeitos anticonvulsivantes ✓ Clonazepam, diazepam e lorazepam - tratamento
da epilepsia ✓ IV: controle do estado de mal epiléptico ✓ Diazepam: via retal em
crianças, controle de crises epilépticas agudas.
→ Redução do tônus muscular ✓ Ação nos receptores GABAA na medula
(interneurônios inibitórios) ✓ A redução do tônus muscular é possível sem perda
considerável de coordenação.
→ Amnésia anterógrada: uso maligno de flunitrazepam (boa noite cinderela).
Aspecto farmacocinético
• Bem absorvidos quando administrados oralmente
• Vias oral, IV, IM ou retal
• Alta solubilidade lipídica (atravessar barreira hematoencefálica, rápida ação)
• Alto grau de ligação às proteínas plasmáticas
• Interações via CYP3A4
• Compostos de ação de curta, média e longa duração
‣ curta duração: úteis como hipnóticos, com poucos efeitos de ressaca ao
acordar.
‣ longa duração: úteis como ansiolíticos e anticonvulsivantes.
- Desmetildiazepam: metabólito ativo meia-vida de cerca de 60 h → efeito
cumulativo, ressacas prolongadas com uso repetitivo.
- Os compostos de curta duração: metabolizados diretamente pela conjugação com
glicuronídeo.
Reações de conjugação fase 2, onde tem a formação de metabólitos químicos sem
atividade farmacológica. Mais hidrossolúveis que facilitam a excreção urinária.
Efeitos indesejáveis
Advindos do uso ter, tolerância e dependência, toxicidade ocasionada por overdose.
Efeitos colaterais durante o uso terapêutico
• Sonolência, confusão mental, sensação de “ressaca”
• Amnésia anterógrada
• Comprometimento da coordenação motora - precaução com idosos*
• Mesmo os compostos com ação de curta duração podem produzir dificuldade no
desempenho laboral e habilidades manuais.
Critérios de Beers - 2019
Tabela 5: Fármacos com interações medicamentosas
• Evitar o uso de opioides em pacientes que utilizem benzodiazepínicos,
gabapentina ou pregabalina por maior risco de sedação excessiva e depressão
respiratória;
• O uso de agentes que atuam no SNC (antidepressivos, antipsicóticos,
benzodiazepínicos, antagonistas dos receptores benzodiazepínicos, antiepilépticos
e opioides) de modo simultâneo em mais de três drogas foi colocado em uma única
recomendação de cautela por aumento do risco de queda (até então se considerava
cada fármaco em separado);
Toxicidade aguda
• São consideravelmente menos perigosos que outros fármacos
ansiolíticos/hipnóticos
• Rebaixamento de consciência com depressão grave das funções respiratória e
cardiovascular
• Depressão aditiva do SNC com etanol e outras substâncias
• Antagonista: flumazenil
Flumazenil
• Antagonista competitivo reversível
• Usos: intoxicação por benzodiazepínicos (normalmente usado apenas se a
respiração está gravemente deprimida) - I.V
• Rápida ação, efeito dura 2h
• Pode precipitar a síndrome de abstinência aguda
• Podem ocorrer convulsões - isso é mais frequente nos pacientes que fazem uso de
antidepressivos tricíclicos
Tolerância e dependência
• Tolerância: alteração em termos do receptor (infrarregulação, tempo de ocupação),
mas o mecanismo não é bem compreendido • Tolerância ao efeito hipnótico é menor
• Interrupção abrupta →síndrome de abstinência: aumento de ansiedade rebote
durante semanas ou meses, com tremor, nervosismo, confusão mental, tonturas,
zumbidos, agitação e insônia
BUSPIRONA
Agonista parcial dos receptores 5-HT1A
‣ Expressos nos corpos celulares serotoninérgicos dos núcleos da rafe
(autorreceptores) e em neurônios póssinápticos no hipocampo
‣ Inibitório (Gi)
Pré sinaptico: Diminuir exocitose de NE para evitar que ligue em níveis pós
sinápticos em outros receptores com efeitos excitatório
Pós sináptico inibe liberação de serotonina na amígdala.
Mais efetiva em TAG transtorno de ansiedade generalizada.
✓ Agonista 5-HT1A → início ação mais prolongado
✓ Também inibe a atividade de neurônios noradrenérgicos no locus coeruleus,
interferindo nas reações de excitação
✓ Também tem ação antagonista em receptores D2
• Sem efeito sedativo e hipnótico
• Sem propriedades anticonvulsivantes ou miorrelaxantes
• Menor risco de dependência e abstinência
• Não potencializa ação de outros sedativos
Menos efetiva na ansiedade grave e nos transtornos do pânico
Efeitos adversos: Náuseas, tontura, cefaleia, inquietação
HIPNÓTICOS
Insônia: transitória ou crônica, perturbação do sono.
Tratamento não farmacológico
Um bom hipnótico: ✓ Reduzir latência até o sono (diminuir o intervalo de deitar até
pegar no sono) ✓ Proporcionar sono com duração suficiente ✓ Mínimo efeito de
ressaca ✓ Pouco efeito na atv. motora durante a vigília;
No sistema reticular ativador ascendente que aumenta o nível de ativação do
sistema nervoso. Na insônia a ativação é excessiva no período noturno por isso a
dificuldade de adormecer.
Ativação deficiente leva a sonolência noturna no período de vigília (hipoativação)
Fármacos impedem a ativação excessiva no período noturno.
Neurotransmissores ascendentes do tronco encefálico regulam o sistema de
ativação cortical de modo contínuo.
Fármacos hipnóticos utilizados:
• Benzodiazepínicos de curta duração (ação concentrada no período de sono, tempo
de meia vida ajustado no período do sono 6h)
• "Fármacos Z”: Zolpidem, Zopiclona, Eszoplicona, Zaleplon
• Agonistas dos receptores da melatonina MT1 e MT2 - melatonina, agomelatina e
ramelteona
• Anti-histamínicos (ex: difenidramina e prometazina)
• Antagonista dos receptores de orexina (OX1 e OX2) - suvorexant
Benzodiazepínicos
• Diminui latência até o sono e aumentam a duração do sono NREM (↓ duração do
sono REM e de ondas lentas)
• Agentes de curta duração produzem menor efeito “ressaca”
• Diazepam: efeito de ação mais longo → tratar a insônia associada a ansiedade
diurna
• Tolerância: 2 semanas • Usar o menor tempo possível • Insônia rebote após cessar
uso
Hipnóticos mais recentes: "fármacos Z”
✓ Moduladores alostéricos positivos que interagem seletivamente em receptores
GABAA que contém subunidade α1
✓ Rapidamente absorvidos no TGI, rápido início de ação e meia-vida de eliminação
curta
✓ Encurtam o tempo de indução do sono, reduzem o número de despertares
noturnos e aumentam o tempo total de sono ‣ modificam menos a arquitetura do
sono do que os BZDs
✓ Não tem propriedades anticonvulsivantes, ansiolíticas e miorrelaxantes dos BZDs
✓ Poucos efeitos amnésicos
✓ Poucos efeitos de abstinência
✓ Menor risco de dependência e insônia rebote
Agonistas de melatonina
Receptores MT1 e MT2 são envolvidos na regulação do sono
✓ Reduzem latência do sono
✓ Pouco efeito na arquitetura do sono
✓ Sem sintomas significativos de abstinência
✓ Ressincronizam o ritmo circadiano em indivíduos que tenham atraso de fase ou
avanço de fase
✓ Eficaz em idosos