FARMACOLOGIA - Antidepressivos, ansiolíticos e hipnóticos

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FARMACOLOGIA III
Antidepressivos
TRANSTORNOS DEPRESSIVOS
A depressão é um dos transtornos mais comuns que
afetam a população em algum período da vida, e o difícil
manejo traz inúmeros prejuízos psicossociais ao
indivíduo e sua família. Com a descoberta de fármacos
mais seguros e seletivos, o uso de antidepressivos
mudou o rumo do tratamento de transtornos
psiquiátricos.
O Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos
Mentais (DSM-V) divide os transtornos depressivos em:
● Transtorno depressivo não especificado
● Transtorno disruptivo de desregulação do humor
● Transtorno depressivo maior (é o mais comum)
● Transtorno depressivo persistente
● Transtorno disfórico menstrual
● Transtorno depressivo induzido por substância /
medicamento
● Transtorno depressivo especificado
FATORES DE RISCO PARA DEPRESSÃO AO LONGO
DA VIDA
Não modificáveis: sexo feminino, história familiar de
depressão, negligência / maus tratos na infância, morte
de pessoas próximas
Modificáveis: doenças orgânicas crônicas ou graves;
doenças nutricionais, hipotireoidismo; comorbidades
psiquiátricas; insônia; períodos de alterações hormonais;
recentes eventos estressores; bullying; estilo de vida
sedentário.
NEUROBIOLOGIA DA DEPRESSÃO
Os neuro-eixos envolvidos na depressão são:
projeções noradrenérgicas, projeções
serotoninérgicas, projeções dopaminérgicas. Ou
seja, os principais neurotransmissores afetados são a
noradrenalina, serotonina e dopamina.
Estes 3 neuro-eixos fazem praticamente o mesmo
caminho (são muito semelhantes), e devido à isso, os
neurotransmissores têm ação sinérgica ou um altera a
ação do outro.
Os sintomas depressivos são baseados na redução
das ações destes neurotransmissores. Os episódios
depressivos caracterizam-se por humor triste,
preocupação pessimista, diminuição do interesse pelas
atividades normais, redução da capacidade mental e da
concentração, insônia ou aumento do sono, perda ou
ganho significativo de peso em consequência de
alteração nos padrões alimentares e de atividade,
agitação ou retardo psicomotor, sentimentos de culpa e
inutilidade, diminuição da energia e da libido e ideias
suicidas.
Hipótese monoaminérgica da depressão: propõe que
a depressão se deve às deficiências das monoaminas
em certos locais-chave do cérebro.
Hipótese dos receptores monoaminérgicos para a
depressão: defende que por haver baixa liberação de
neurotransmissores, há suprarregulação
(superexpressão), dos receptores pré e pós sinápticos,
levando à uma desregulação das áreas do sistema
nervoso central.
Nos sistemas de monoaminas, a recaptação do
neurotransmissor ocorre por meio de proteínas
transportadoras pré-sinápticas de alta afinidade.
Greicielle Ramos
Outras teorias: BDNF, estresse, inflamação e outros
neurotransmissores (GABA, Glutamato)
O BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro) é
produzido constantemente pelos neurônios a fim de
manter a vitalidade dos mesmos, pois este fator permite
a neurogênese, neuroplasticidade e sinaptogênese. Sem
este fator, os neurônios morrem.
As aminas (serotonina, noradrenalina…) estimulam a
produção desse BDNF. Por esse motivo, um indivíduo
com depressão, sem tratamento, com o tempo
apresenta atrofia de algumas áreas cerebrais. Atividade
física e alguns alimentos também estimulam a produção
de BDNF, enquanto isso, o cortisol (produzido no
estresse) inibe a produção dele.
EFEITOS DO TRATAMENTO
Linha roxa: quantidade de neurotransmissores, que vai
aumentando logo no início do uso do antidepressivo.
Linha azul: sensibilidade dos receptores, que vai
gradualmente reduzindo (ocorre uma dessensibilização
dos receptores) conforme vai aumentando a quantidade
de neurotransmissores
Ou seja, durante o tratamento farmacológico, o
desbalanço é corrigido: volta a haver uma quantidade
necessária / normal de neurotransmissores e,
consequentemente, de receptores.
Linha verde: efeito clínico do antidepressivo, que
demora algumas semanas para ocorrer.
➔ O início do efeito antidepressivo demora cerca de 2 a 4
semanas para iniciar, em quando os efeitos adversos
podem surgir desde a 1ª dose da droga.
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DEPRESSÃO
O tratamento da depressão é dividido em duas fases,
e deve ter duração mínima de 1 ano.
FASE AGUDA (2 a 4 meses)- remissão dos sintomas,
prevenção de recaídas,garantir a segurança do paciente.
FASE DE MANUTENÇÃO (6 a 24 meses) - remissão
sustentada, prevenção de recaídas, garantir a segurança
do paciente.
CLASSES DE ANTIDEPRESSIVOS
1ª LINHA Inibidores seletivos da recaptação de
serotonina
Inibidores da recaptação de noradrenalina e
serotonina
Inibidores da recaptação de noradrenalina e
dopamina
Antidepressivos atípicos: moduladores do
ritmo circadiano; antagonista de receptor de
serotonina; moduladores de serotonina e
inibidores de SERT
2ª LINHA Antidepressivos tricíclicos
3ª LINHA Inibidores da MAO
PRIMEIRA LINHA
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE
SEROTONINA - ISRS
MECANISMO DE AÇÃO: inibem a recaptação de
serotonina (bloqueiam o transportador pré sináptico
SERT), causando acúmulo de serotonina na fenda
sináptica (aumenta a biodisponibilidade de serotonina).
FLUOXETINA - Depressão maior, bulimia, depressão
bipolar, TOC
● Meia vida longa: 2-3 dias, metabólito ativo → de
todos os antidepressivos, é o que tem o maior
tempo de meia vida, sendo o que causa menos a
síndrome de retirada
● Inibidor da CYP 2D6, 3A4
● Provoca redução de libido
PAROXETINA - Depressão, Ansiedade
● Antagonista colinérgico
● Inibidor potente da CYP 2D6
● Provoca ganho de peso e redução de libido
Fluoxetina e Paroxetina são potentes inibidores
enzimáticos interagindo com outras drogas (ao inibir a
enzima, reduzem a metabolização da droga,
aumentando a concentração plasmática da mesma).
SERTRALINA - Depressão, Ansiedade, TOC
● Boa tolerabilidade → é o ISRS mais indicado para
gestantes, e pode ser utilizado em todas as faixas
etárias, desde crianças a idosos
● Pouca ação sobre o citocromo P450
FLUVOXAMINA - TOC, Ansiedade
● Inibição CYP 1A2 e 3A4
CITALOPRAM - Depressão, Ansiedade, TOC
● Possui os 2 enantiômeros: S e R → O enantiômero
R tem efeito cardiotóxico (prolongamento do
intervalo QT e arritmias)
● Antagonista H1 fraco
● Potencial de prolongamento do QTi
● Metabolismo: CYP 2C19
Greicielle Ramos
ESCITALOPRAM- Depressão, Ansiedade
● Possui apenas o enantiômero S
● Menor restrição com dose mais alta
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E
NORADRENALINA - IRSN - duais
MECANISMO DE AÇÃO: inibem a recaptação de
serotonina (bloqueiam o transportador pré sináptico
SERT) e de noradrenalina (bloqueiam o transportador
pré sináptico NET), causando acúmulo de serotonina e
noradrenalina na fenda sináptica.
➔ O mecanismo de ação dos IRSN e dos tricíclicos é
igual. Eles são classificados em dois grupos
diferentes, pois os IRSN são puros, não agindo tanto
em outros receptores como os tricíclicos.
VENLAFAXINA (75 a 225 mg) - Depressão, Ansiedade
● Em doses mais baixas bloqueia mais o SERT
(aumentando a concentração de serotonina na
fenda)
● Em doses mais altas bloqueia mais o NET
(aumentando a concentração de noradrenalina na
fenda) - ou seja, o bloqueio NET é dose dependente
DESVENLAFAXINA ( 50 a 100 mg) - Depressão
● É o metabólito ativo da venlafaxina
● Possui ação mais noradrenérgica (aumenta mais a
quantidade de noradrenalina)
● Efeitos previsíveis
DULOXETINA (60 a 120 mg) - Eficácia na depressão e
na Dor Crônica / Neuropática (ex: fibromialgia,
neuropatia diabética, neuropatia pós herpética)
● Inibe o NET e o SERT de forma similar
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE NORADRENALINA E
DOPAMINA
MECANISMO DE AÇÃO: inibe a recaptação de
noradrenalina (bloqueia o transportador pré sináptico
NET) e de dopamina (bloqueia o transportador pré
sináptico DAT) causando acúmulo de noradrenalina e
dopamina na fenda sináptica.
BUPROPIONA (150 a 450 mg) - Depressão,
Tratamento do tabagismo
● Antagonista de receptores nicotínicos no sistema
nervoso central
Cautelas: hipertensão (devido aumento da
noradrenalina), diminuição do limiar convulsivo (é
contraindicado ouso de bupropiona em pacientes com
epilepsia)
USO TERAPÊUTICO
● Depressão - em associação com outra classe
● Tratamento do tabagismo - devido ao bloqueio de
receptores nicotínicos. E a dopamina dá sensação de
prazer/recompensa, facilitando o tratamento.
ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS OUMULTIMODAIS
Os antidepressivos atípicos, também chamados de
multimodais, possuem mecanismos de ação variados.
(não precisa saber pra prova)
TRAZODONA - Antagonista 5-HT2A e 2C + Antagonista
H1
MIRTAZAPINA - Antagonista 5-HT2A, 5HT2C, 5-HT3,
Antagonista H1, alfa-1
VORTIOXETINA - Antagonista 5-HT3, 5HT7, 5-HT1D,
Agonista parcial de 5-HT1B, Agonista 5-HT1A e inibidor
SERT
AGOMELATINA - Antagonista MT1 e MT2, Antagonista
5-HT2C
SEGUNDA LINHA
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
Os antidepressivos tricíclicos são a 2ª linha de
tratamento da depressão, e são as seguintes drogas:
● AMITRIPTILINA (75 a 300 mg)
● IMIPRAMINA (75 a 300 mg)
● CLOMIPRAMINA (150 a 300 mg)
● NORTRIPTILINA (75 a 150 mg) - é o metabólito ativo
da amitriptilina
● DESIPRAMINA (150 a 300 mg) - é o metabólito ativo
da imipramina
MECANISMO DE AÇÃO CENTRAL: inibidores da
recaptação de noradrenalina e serotonina (5-HT) -
inibem o SERT e NET, aumentando a disponibilidade de
serotonina e noradrenalina nas terminações nervosas.
Greicielle Ramos
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Os antidepressivos tricíclicos são considerados drogas
“sujas”, pois agem em vários locais diferentes, tendo
diferentes referenciais terapêuticos e muitos efeitos
adversos.
● Antagonismo de receptores muscarínicos
● Antagonismo de receptores H1
● Antagonismo de receptores alfa-1
● Bloqueio de canais de sódio (coração e cérebro)
EFEITOS ADVERSOS
● Diminuição do limiar convulsivo
Devido às ações anticolinérgicas (antagonismo dos
receptores muscarínicos):
● Ressecamento/secura da boca
● Turvação visual
● Retenção urinária
● Constipação
Devido ao bloqueio dos canais de sódio
● Efeitos cardiotóxicos: alteração da condução
cardíaca (arritmias)
Devido às ações antagonistas alfa-1
● Hipotensão postural
● Fraqueza
Devido às ações antagonistas H1
● Aumento de apetite / ganho de peso
● Sonolência
Devido à ampla gama de efeitos adversos (pois falta
seletividade para determinado receptor), não são bons
antidepressivos para serem usados em pacientes
idosos.
FARMACOCINÉTICA E INTERAÇÕES
Os antidepressivos tricíclicos são metabolizados pela
CYP2D6, assim, interagem com drogas inibidoras
enzimáticas da CYP2D6.
Ex: tricíclicos não devem ser associados com fluoxetina
e paroxetina, pois são inibidores enzimáticos, e elevam a
concentração do tricíclico.
USO TERAPÊUTICO
CONDIÇÃO PRINCIPAL DROGA
Depressão -
Síndrome de pânico -
TOC Clomipramina
Controle de enurese noturna
em crianças > 6 anos
Imipramina
Dor crônica / neuropática
(fibromialgia, neuropatia)
Amitriptilina, Nortriptilina
Insônia, Enxaqueca
(profilaxia)
Amitriptilina, Nortriptilina
TERCEIRA LINHA
INIBIDORES DA MAO
Esta classe quase não é mais utilizada atualmente,
pois possui muitos efeitos adversos e interações
medicamentosas.
Os inibidores da MAO são as seguintes drogas
(irreversíveis e não seletivas):
● TRANILCIPROMINA
● FENELZINA
A monoamina oxidase (MAO) é uma enzima que
degrada as aminas (serotonina, noradrenalina,
dopamina). Ela está presente nas terminações nervosas,
mucosa intestinal, fígado e outros órgãos. Ela realiza a
degradação metabólica de catecolaminas e serotonina
no sistema nervoso central ou tecidos periféricos.
MECANISMO DE AÇÃO: inibem a monoamina oxidase,
assim, as aminas não são degradadas e sofrem um
acúmulo nas terminações nervosas.
O problema é que esse acúmulo ocorre também
perifericamente, levando a um grande número de efeitos
adversos.
USO TERAPÊUTICO
● Depressão atípica
● Casos refratários aos outros tratamentos
USOS TERAPÊUTICOS DOS ANTIDEPRESSIVOS
USOS DROGAS
Depressão unipolar -
Disforia pré menstrual -
Bulimia / anorexia nervosa -
TOC -
Transtornos de ansiedade ISRS, Venlafaxina
Tabagismo Bupropiona
Fibromialgia Duloxetina, Tricíclicos
Incontinência urinária Tricíclicos
Sintomas vasomotores
peri menopausa
Venlafaxina em doses
baixas (serotoninérgicas)
Greicielle Ramos
EFEITOS ADVERSOS
Existem dois efeitos adversos importantes que são
comuns a vários antidepressivos: a síndrome de retirada
e a síndrome serotoninérgica.
SÍNDROME DE RETIRADA - ocorre quando o
antidepressivo é retirado de forma abrupta.
Esta síndrome é mais comum com as drogas de
curto tempo de meia vida: paroxetina, venlafaxina. →
necessidade de retirada progressiva
Sintomas: tontura, ansiedade, náuseas, vômitos,
palpitações e sudorese.
SÍNDROME SEROTONINÉRGICA - ocorre quando há
alta concentração de serotonina no sistema nervoso.
Ex: associação entre um antidepressivo e outra droga
que também aumente a serotonina.
Sintomas: comprometimento do estado mental, hiper
reflexia, rigidez muscular e alterações autonômicas
EFEITO ADVERSO DROGAS MAIS COMUNS
Cefaleia ISRS, IRSN, IRND
Náuseas e vômitos ISRS, IRSN, IRND
Insônia ISRS, IRSN, IRND
Ejaculação retardada e
perda de libido
ISRS (principalmente
Paroxetina e Fluoxetina)
Ganho de peso Paroxetina (ISRS)
Aumento de pressão arterial
(devido ao aumento da
noradrenalina)
IRSN, IRND
Prolongamento do intervalo
QT (eletrocardiograma)
Citalopram, ADT
Embotamento afetivo (perda
das emoções)
ISRS
CASOS
CASO 1
J.F., 48 anos, casada, está sob tratamento de câncer de
mama há 1 ano. Após sessões de quimioterapia, foi
prescrito Tamoxifeno (pró fármaco ativado pela CYP2D6
em seu metabólito ativo Enoxifeno) VO, por longo
período. Nos últimos meses veio veio apresentando
sinais de depressão maior e o psiquiatra que a atendeu
tinha algumas opções de tratamento:
1. Sertralina
2. Fluoxetina
3. Paroxetina
Qual dos antidepressivos seria a melhor escolha?
R: A melhor escolha é a Sertralina. Pois as duas outras
opções (fluoxetina e paroxetina) são drogas inibidoras
enzimáticas, que podem interferir na ativação do
Tamoxifeno utilizado pela paciente.
CASO 2
G.L, 52 anos, fazia tratamento para fibromialgia com
Amitriptilina 50 mg ao dia há 6 meses. Sentia muita
sonolência, o que atrapalhava seu trabalho e tarefas do
lar, além de ganho de peso ponderal nesse período, mas
seguiu tomando a medicação.
Recentemente na consulta médica de retorno se queixou
dos sintomas referidos devido a medicação, dizendo que
já tentou parar de tomar, porém sente dores pelo corpo
todo quando fica alguns dias sem a mesma. Pede
orientação médica quanto a troca por outro
medicamento que possa ajudar com as dores sem
prejudicar tanto as suas tarefas diárias e sem ganho de
peso.
Por qual antidepressivo a Amitriptilina poderia ser
trocada?
R: Para o tratamento da fibromialgia (dor neuropática), a
Amitriptilina poderia ser substituída pela Duloxetina.
Greicielle Ramos
FARMACOLOGIA III
Ansiolíticos e Hipnóticos
TRANSTORNOS DE ANSIEDADE
O Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos
Mentais (DSM-V) divide os transtornos de ansiedade
em:
● Transtornos de Ansiedade de Separação
● Mutismo Seletivo
● Fobia específica
● Transtorno de Ansiedade Social (Fobia Social)
● Transtorno de Pânico
● Agorafobia
● Transtorno de Ansiedade Generalizada - mais comum
● Transtorno de Ansiedade devido ao uso de substância
ou outra condição médica
Os transtornos de ansiedade e os transtornos
depressivos têm sintomas nucleares (principais)
diferentes entre si, mas os sintomas satélites estão
presentes em ambos. Assim, pode haver sobreposição
das duas patologias, sendo que em muitos indivíduos os
dois transtornos estão associados.
Existem classes de medicamentos que servem para
tratar as duas patologias, como os inibidores seletivos
de recaptação de serotonina (ISRS), que podem ser
utilizados nesses casos.
NEUROBIOLOGIA DA ANSIEDADE
AMÍGDALA - A amígdala é uma área do sistema
nervoso central que está relacionada ao medo, e que faz
conexões com diversas outras áreas.
Quando a amígdala está hiperestimulada / hiperexcitada
/ hiperestimulada, ela acaba hiperexcitando as outras
áreas com as quais têm conexões, levandoaos
sintomas dos transtornos de ansiedade.
Alguns exemplos de áreas são:
● Hipocampo - negociador do medo interno (traz
memórias negativas de situações passadas, levando
à ansiedade para com as situações futuras)
● Hipotálamo - acaba estimulando excessivamente o
eixo hipotálamo - hipófise - adrenal, o que eleva a
produção excessiva do hormônio cortisol, que eleva o
risco de doenças cardiovasculares e diabetes. São
repercussões orgânicas quando o transtorno é
crônico.
● Locus ceruleus - ativa o sistema nervoso simpático,
levando a taquicardia e sudorese.
CONEXÃO CÓRTICO - ESTRIADO - TÁLAMO -
CORTICAL - esta conexão, entre o córtex, tálamo e
núcleo estriado, quando hiperestimulada, leva à
preocupação/obsessões.
Deste modo, nos transtornos de ansiedade, há
hiperestimulação principalmente sobre estas 2 áreas
(amígdalas, CETC), e consequentemente sobre as
conexões que elas fazem, levando aos 2 sintomas
nucleares (principais) da ansiedade: medo e
preocupação.
Esta hiperexcitação dos neurônios se deve ao aumento
de alguns neurotransmissores, canais e eixos; e à
redução de outros neurotransmissores.
Os que estão elevados são:
● Noradrenalina
● Dopamina
● Canais iônicos de cálcio regulados por voltagem
● Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA)
● Glutamato (neurotransmissor excitatório)
E os que estão diminuídos são:
● GABA (neurotransmissor inibitório)
● Serotonina (5-HT)
NEUROTRANSMISSÃO GABAÉRGICA
Quando o neurotransmissor inibitório GABA é
secretado pelo neurônio gabaérgico na fenda sináptica,
ele irá ligar-se ao seu receptor no neurônio pós sináptico
- existem diversos tipos de receptor, mas o mais
importante para o tratamento farmacológico é o receptor
GABAA.
Greicielle Ramos
O receptor GABAA. é um receptor do tipo canal iônico,
e quando o neurotransmissor GABA liga-se ao seu
receptor, o canal abre, permitindo a entrada de cloro no
neurônio, que torna-se hiperpolarizado (o neurônio fica
em repouso / inibido).
Este receptor é formado por várias subunidades
diferentes, e no que se refere à farmacologia, 2 destas
subunidades são importantes:
● Subunidade 𝜶1 - tem efeito de sedação / sonolência
● Subunidade 𝜶2 e 𝜶3 - tem efeito ansiolítico
As subunidades são importantes pois algumas drogas
agem sobre uma subunidade específica, obtendo
determinado efeito.
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA ANSIEDADE
No tratamento dos transtornos de ansiedade podem
ser utilizados:
● Benzodiazepínicos
● Antidepressivos inibidores seletivos de recaptação de
serotonina (ISRS) - 1ª linha para este fim
● Agonistas α2δ
● Buspirona
BENZODIAZEPÍNICOS (BZD)
Os benzodiazepínicos além de seus efeitos ansiolíticos,
produzem efeitos sedativos, hipnóticos, anestésicos,
anticonvulsivantes e de relaxamento muscular.
São os seguintes fármacos:
● ALPRAZOLAM (Frontal)
● CLONAZEPAM (Rivotril)
● DIAZEPAM (Valium)
● MIDAZOLAM (Dormonid)
● CLORAZEPATO (Tranxilene)
● FLURAZEPAM (Dalmadorm)
● LORAZEPAM (Lorax)
● FLUNITRAZEPAM (Rohypnol)
● BROMAZEPAM (Lexotan)
CLASSIFICAÇÃO DROGA
Ação Curta
(tempo de meia vida 24
horas)
DIAZEPAM
FLURAZEPAM
(metabólitos ativos)
As drogas de ação curta são mais utilizadas para a
sedação durante alguns procedimentos rápidos, como
a endoscopia, colonoscopia, etc. Enquanto as drogas de
ação intermediária são utilizadas no tratamento dos
transtornos de ansiedade e insônia.
MECANISMO DE AÇÃO
O fármaco se liga no sítio alostérico do receptor
GABAA, provocando aumento da afinidade do
neurotransmissor GABA pelo seu receptor.
Assim, quando o GABA liga ao receptor GABAA.,
ocorre aumento da frequência de abertura de canais
de cloro, permitindo maior entrada de íons cloro no
neurônio, tornando-o hiperpolarizado (em ‘repouso’).
➔ Não é agonista do receptor GABA-A, mas sim um
modulador alostérico positivo. Isso porque faz
ligação direta a um sítio específico, que é distinto do
sítio de ligação do GABA.
➔ São drogas não seletivas, ligando-se a todas as
subunidades de receptores GABA-A, tendo tanto
efeito sedativo quanto efeito ansiolítico.
➔ O efeito do benzodiazepínico depende da presença
do neurotransmissor GABA, conferindo um perfil de
segurança no uso deste grupo de fármacos.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
● Redução da ansiedade
● Hipnose (sedação)
● Amnésia anterógrada: por este motivo algumas das
drogas deste grupo são utilizadas pré anestesia
● Redução do tônus muscular: pois têm ação
relaxante muscular
● Ação anticonvulsivante: Clonazepam, Midazolam,
Diazepam (é protocolo para convulsões na
emergência) Clobazam
Os benzodiazepínicos têm ação sobre o sistema
respiratório (relaxamento dos músculos respiratórios),
não sendo recomendados em pacientes com apneia
obstrutiva do sono.
Eles acabam tendo uma ação indireta sobre o trato
gastrointestinal, pois a melhora dos sintomas da
ansiedade confere proteção contra úlceras de
estresse.
Greicielle Ramos
FARMACOCINÉTICA
Os benzodiazepínicos são metabolizados no fígado,
pela CYP 3A4 e 2C19. Assim, fármacos que são
inibidores enzimáticos (eritromicina, claritromicina,
ritonavir, itraconazol, cetoconazol) pode aumentar o
tempo de ação dos benzodiazepínicos, pois ao inibirem
a enzima, demora mais para o benzodiazepínico ser
metabolizado / degradado.
APLICAÇÃO TERAPÊUTICA
● Transtornos de Ansiedade - no início do tratamento
são utilizados inibidores seletivos da recaptação de
serotonina (antidepressivo) e benzodiazepínicos de
ação intermediária, visto que o antidepressivo
demora semanas para começar a fazer efeito. No
entanto, com o passar de algumas semanas, o
antidepressivo passa a fazer efeito, e interrompe-se o
uso do benzodiazepínico, ficando seu uso restrito à
droga de resgate (em crises).
● Medicação pré anestésica (MPA)
● Crises epilépticas → Diazepam
● Insônia (não é a melhor classe para este fim, devido
aos efeitos colaterais)
● Síndrome de Abstinência - nesta condição são
utilizados os benzodiazepínicos visando reduzir os
sintomas da síndrome e a ansiedade
EFEITOS ADVERSOS
● Tolerância: consiste na perda do efeito da droga em
determinada dose, sendo necessário aumentar a
dose. A tolerância ocorre no efeito sedativo (a pessoa
toma uma dose X e esta dose não faz mais efeito na
questão da sedação); já no efeito ansiolítico não
ocorre a tolerância.
● Confusão Mental
● Sonolência diurna, fraqueza, visão borrada,
vertigem - pode levar a quedas e acidentes,
principalmente em idosos.
● Prejuízo na coordenação motora - devido ao
relaxamento muscular
● Prejuízo cognitivo - dependente do tempo de uso e
da dose da droga
Efeitos paradoxais: são os que ocorrem ao contrário dos
efeitos esperados, e o paciente fica agitado. Deve-se
trocar o benzodiazepínico em udo por outro
benzodiazepínico, pois este efeito pode ser específico
de uma determinada molécula daquela droga específica.
pode causar hiperexcitação dos neurônios, sendo
necessário trocar a droga.
Abstinência: sintomas como náuseas, pesadelos,
insônia. Como pode causar síndrome de abstinência,
quando for necessário interromper o uso do fármaco,
isso deve ser realizado de modo progressivo (desmame)
Potenciação dos efeitos com depressores centrais, como
opióides e álcool.
FLUMAZENIL - é um fármaco antagonista competitivo
do sítio de ligação benzodiazepínico nos receptores
GABA-A.
Ele é utilizado via endovenosa para reversão dos
efeitos dos benzodiazepínicos. Tem efeito imediato
(cerca de 30 segundos), mas um tempo de meia vida
curto, sendo necessária a administração de várias doses
até que o organismo metabolize todo o
benzodiazepínico.
BARBITÚRICOS
Os barbitúricos surgiram antes dos benzodiazepínicos,
e eram utilizados para o tratamento de ansiedade e
insônia. No entanto, possuíam grande efeito depressor
do sistema nervoso central, levando a casos de óbito por
depressão respiratória, por exemplo. Depois surgiram os
benzodiazepínicos, que atualmente são mais utilizados.
Os barbitúricos são os seguintes fármacos:FÁRMACO INDICAÇÃO TEMPO DE
AÇÃO
FENOBARBITAL Epilepsia Longo
(40h a dias)
TIOPENTAL Anestesia Ultra curto
(5-15 min)
PENTOBARBITAL Medicação pré
anestésica
Curto
(3-8h)
AMOBARBITAL Medicação pré
anestésica
Curto
(3-8h)
SECOBARBITAL Medicação pré
anestésica
Curto
(3-8h) VO
MECANISMO DE AÇÃO
Os barbitúricos, em doses baixas, tem mecanismo de
ação semelhante ao mecanismo dos benzodiazepínicos:
o fármaco se liga no sítio alostérico do receptor GABAA.,
provocando aumento da afinidade do neurotransmissor
GABA pelo seu receptor, o que aumenta o tempo de
abertura dos canais de cloro, levando à hiperpolarização
dos neurônios.
Já em altas doses: o barbitúrico se liga ao sítio
alostérico do receptor GABA-A e provoca a abertura
dos canais de cloro independentemente da presença
de GABA, levando à hiperpolarização. Possuindo,
assim, um potencial depressor do sistema nervoso
central muito maior.
APLICAÇÃO TERAPÊUTICA
● Anestésicos gerais injetáveis
● Anticonvulsivante: Fenobarbital
Greicielle Ramos
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
● Depressão respiratória acentuada
● Indução enzimática (CYP 1A2, 2C9, 2C19, 3A4) - os
barbitúricos aumentam a metabolização/degradação de
outras drogas que o paciente utilize
concomitantemente, e até do próprio barbitúrico
(nestes casos é necessário elevar a dose)
TRAtamento farmacológico da insônia
O ciclo sono vigília é controlado principalmente pelo
hipotálamo, por neurotransmissores/neurohormônios:
ESTADO DE VIGÍLIA - mantido pela histamina,
noradrenalina, serotonina, orexina e acetilcolina
ESTADO DE SONO - mantido pelo GABA e melatonina
Assim, para tratar farmacologicamente a insônia, ou
aumentam-se os neurotransmissores relacionados ao
estado de sono, ou diminui-se os neurotransmissores da
vigília.
A medicina defende que a 1ª linha para o tratamento
da insônia é a psicoterapia e a higiene do sono, e não o
tratamento farmacológico. Assim, a maioria dos
fármacos aprovados pelo FDA para o tratamento da
insônia, é apenas para curtos períodos. Isso visto que
todos possuem algum grau de efeitos adversos e alguns
podem causar dependência física ou psicológica.
Além disso, podem causar tolerância, sendo um risco
para pacientes idosos. E podem também levar a
mecanismos de insônia crônica.
Alguns dos fármacos utilizados para tratar insônia são:
Benzodiazepínicos, Compostos Z, Anti-histamínicos de
1ª geração, Antidepressivos tricíclicos, Derivados da
melatonina, Antagonista de orexina, Antipsicóticos.
COMPOSTOS “Z”
Os compostos Z são drogas seletivas para a
subunidade 𝜶1 dos receptores GABAA.
São as seguintes drogas:
● ZOLPIDEM
● ZOPICLONA
● ZALEPLON
● ESZOPICLONA
MECANISMO DE AÇÃO
O fármaco se liga no sítio alostérico do receptor
GABAA., provocando aumento da afinidade do
neurotransmissor GABA pelo seu receptor. Assim,
quando o GABA liga ao receptor GABAA., ocorre
aumento da frequência de abertura de canais de cloro,
permitindo maior entrada do íon cloro no neurônio,
tornando-o hiperpolarizado.
Estes fármacos possuem seletividade para a
subunidade alfa-1 do receptor GABA-A, assim, tem
efeito apenas sedativo (sonolência), e não efeito
ansiolítico.
➔ A vantagem dos compostos Z no tratamento da
insônia, quando comparados aos benzodiazepínicos, é
que os compostos Z não alteram tanto a estrutura do
sono.
ZOLPIDEM: meia vida de 2,5 horas; formas SL, CR
6-8h. em liberação imediata, sendo indicado para
pacientes que têm dificuldade em ‘pegar no sono’.
Efeitos adversos: parassonias do sono (sonhos vívidos,
sonambulismo), comer noturno, alteração de
comportamento.
ZOPICLONA: meia vida de 3,5 a 6,5 horas, muito mais
prolongada do que os outros compostos Z. Assim, é
indicada para pacientes que dormem um pouco e logo
acordam, sendo incapazes de retornar ao sono.
Efeitos adversos: abstinência, convulsões, insônia
rebote.
ESZOPICLONA: melhora a qualidade do sono; tem meia
vida de 6 horas.
Efeitos adversos: pesadelos, tontura, boca seca,
cefaléia, amnésia.
➔ Todos os compostos Z têm alto potencial de abuso
e dependência.
OUTROS FÁRMACOS
SUVOREXANTO- ANTAGONISTAS DUAIS DE
RECEPTORES DE OREXINA (DORA)
Agente inibindo a orexina 1 e 2 (neurotransmissor
relacionado ao estado de vigília).
Não está relacionado com tolerância e não afeta a
respiração durante o sono.
➔ É a melhor droga para tratamento de insônia, pois
tem menos efeitos adversos.
➔ Tem um custo muito elevado, não sendo tão
utilizada no Brasil.
RAMELTEONA - ANÁLOGO DE MELATONINA
É uma droga agonista de receptores MT1 e MT2 da
melatonina, que promove início do sono e sincronização
do ciclo circadiano.
DOXEPINA - ANTIDEPRESSIVO TRICÍCLICO
PREGABALINA, GABAPENTINA - AGONISTAS ⍺2δ
Ligam-se à subunidade α2δ dos canais de cálcio,
impedindo sua abertura e, consequentemente,
impedindo a entrada de cálcio nos neurônios. Desta
forma, há inibição das áreas hiperexcitadas do sistema
nervoso central, agindo como agentes ansiolíticos e no
tratamento da insônia.
Existem alguns fármacos que não são aprovados
especificamente para o tratamento da insônia, mas que
acabam sendo utilizados pelos pacientes visando atingir
este fim (utilizados off label), como:
● Mirtazapina - antidepressivo tricíclico
● Trazodona - antidepressivo
● Quetiapina - antipsicótico
● Difenidramina - anti-histamínico de 1ª geração
Greicielle Ramos