b9 e b12

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ÁCIDO FÓLICO
19
Denise Mafra
Silvia M. Franciscato Cozzolino
INTRODUÇÃO
Folato é um termo genérico para compostos que têm atividade similar ao 
ácido pteroilglutâmico; é uma vitamina hidrossolúvel cuja forma biologica-
mente ativa é o ácido tetra-hidrofólico (THF), que participa em várias reações 
de transferência de carbono para a biossíntese de nucleotídios essenciais para 
a síntese de DNA e RNA. Esta vitamina está metabolicamente relacionada 
com a vitamina B
12
, que também tem ação na transferência de carbonos. A 
deficiência em ambas as vitaminas tem efeitos clínicos semelhantes. Embo-
ra o folato esteja amplamente distribuído nos alimentos, sua deficiência é 
comum, acrescentando-se ainda o fato de que muitos medicamentos como 
fenitoína, primidona, barbitúricos, metotrexato, nitrofurantoína ou sulfas-
salazina poderem causar depleção dessa vitamina.
O ácido fólico consiste em uma pterina reduzida ligada ao ácido 
 p-aminobenzoico, formando o ácido pteroico (Figura 19.1). O grupo carbo-
xila da porção do ácido p-aminobenzoico é ligado por uma ligação peptídica 
a um α-amino grupo de glutamato, formando pteroilglutamato (PteGlu). 
As coenzimas podem ter até sete resíduos glutamatos adicionais ligados 
por ligações peptídicas, conhecidos como folato ou pteroil poliglutamato 
BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES512 
conjugados (PteGlu
n
). Folato é o nome trivial preferido para pteroilgluta-
mato, embora tanto folato quanto ácido fólico possam ser utilizados como 
termos genéricos para incluir vários poliglutamatos. O PteGlu2 é algumas 
vezes referido como ácido fólico diglutamato e o PteGlu3, como ácido fólico 
triglutamato, e assim por diante.
Em 1992, o grupo do professor Kamen et al.46 descobriu que o ácido 
fólico poderia entrar nas células por endocitose via receptor, existindo 
três isoformas de receptores (FR): FR-a, FR-b e FR-g, já identificados em 
tecidos humanos. No entanto, os receptores FR-g são encontrados somente 
em células hematopoié ticas e os FR-a e FR-b são largamente encontrados 
em células neoplásicas humanas. Com essa descoberta, o ácido fólico tem 
sido popularmente empregado em conjunto com drogas anticâncer para 
promover a entrada do medicamento na célula1.
FONTES ALIMENTARES
O tetraidrofolato é adquirido da dieta ou por síntese microbiana no 
intestino. Boas fontes de ácido fólico são: brócolis, espinafre, ervilhas, grãos, 
feijão, lentilha, laranja. Fígado bovino e gema de ovos também contêm fo-
lato3,18 (Quadro 19.1).
Koebnick et al.24 verificaram que dietas ricas em vegetais aumentavam 
as concentrações plasmáticas e eritrocitárias de folato.
Figura 19.1. Ácido fólico.
ÁCIDO FÓLICO 513
Quadro 19.1. Conteúdo de folato em alimentos
Alimento Peso (g) Folato (µg)
Fígado de galinha cozido 100 770
Fígado de peru cozido 100 666
Levedo de cerveja 16 626
Fígado de boi cozido 100 220
Lentilha 99 179
Quiabo cozido 92 134
Feijão-preto cozido 86 128
Espinafre cozido 95 103
Soja verde cozida 90 100
Macarrão branco cozido 140 98
Rim de boi cozido 100 98
Amendoim 72 90
Folhas de couve cozidas congeladas 90 88
Aspargos (hastes) 60 84
Semente de girassol 56 77
Alface-romana 248 76
Suco de laranja fresco 85 75
Beterraba cozida 85 68
Couve-de-bruxelas cozida 78 67
Ervilhas secas 98 64
Abacate 100 62
Espinafre picado 30 58
Tofu 124 55
Mamão papaia 140 53
Brócolis picado cozido 85 52
Caranguejo cozido 100 51
Folhas de mostarda cozida 70 51
(continua)
BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES514 
Quadro 19.1. Conteúdo de folato em alimentos (continuação)
Alimento Peso (g) Folato (µg)
Suco de tomate 242 51
Amêndoa 78 50
Castanha assada 72 50
Gérmen de trigo 14 50
Arroz branco cozido 79 48
Ervilha-verde cozida 80 47
Suco de laranja refrigerado 249 45
Feijão cozido 127 45
Caju 65 44
Coração de alcachofra cozido 84 43
Nozes cortadas 60 40
Pistache 64 37
Banana 118 35
Salmão cozido 100 34
Semente de abóbora 57 33
Folhas de brócolis picadas 44 31
Laranja pequena 96 29
Manga média 207 29
Kiwi 76 29
Marisco no vapor 100 30
Pão branco 30 29
Couve-flor crua (50g) ou cozida 62 28
Iogurte com baixo teor de gordura 245 28
Melão-cantalupo 160 27
Morango fresco 152 27
Ostras cozidas 100 27
Vagem de ervilha cozida 80 26
(continua)
ÁCIDO FÓLICO 515
Quadro 19.1. Conteúdo de folato em alimentos (continuação)
Alimento Peso (g) Folato (µg)
Flores de brócolis cru 36 25
Milho cozido 75 25
Amora preta 72 25
Truta cozida 100 24
Noz-pecã cortada 60 23
Ovo cozido 48-50 20
Ostras cruas 100 16
Framboesa vermelha 60 16
Repolho verde cru ou cozido 75 15
Batata-doce assada 128 14
Batata assada com casca 122 13
Suco de abacaxi 125 13
Queijo cheddar 28,4 12
Leite 245 12
Chá-verde 237 12
Chá-preto 237 12
Cenoura crua 72 10
Purê de batata 105 8
DIGESTÃO, ABSORÇÃO E 
BIODISPONIBILIDADE DE FOLATO
Cerca de 80% do folato da dieta está presente como poliglutamatos. A 
biodisponibilidade e, portanto, o valor nutricional dos vários poliglutamatos 
conjugados e dos derivados de folato não são conhecidos; valores variando 
de 40 a 70% de disponibilidade de pteroilmonoglutamato são relatados para 
diferentes alimentos2.
Os conjugados de folato são hidrolisados no intestino delgado pela 
hidrolase pteroilpoliglutamato [conjugase (EC 3.4.22.12)], uma peptidase 
BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES516 
dependente de zinco do suco pancreático, da bile e da mucosa da borda em 
escova8. Como a conjugase é uma metaloenzima dependente de zinco, a 
deficiência deste mineral pode prejudicar a absorção do folato.
Canton e Cremin8 sugeriram que a absorção de uma dose-teste de folato 
poliglutamato pode ser um índice sensível do estado nutricional relativo ao 
zinco. Já a absorção de folato monoglutamato (de preparações farmacêuticas 
ou de alimentos) não é afetada pelo estado nutricional relativo ao zinco. O 
folato livre, liberado por ação da conjugase, é absorvido por transporte ativo 
no duodeno e no jejuno. O folato presente no leite está especialmente ligado 
à proteína ligadora específica, e esse complexo proteína-folato é absorvido 
intacto, sobretudo no íleo, por um mecanismo distinto do sistema de trans-
porte ativo para a absorção do folato livre. A biodisponibilidade do folato do 
leite ou de dietas nas quais o leite está presente é consideravelmente maior 
que aquela do folato livre. A maioria do folato alimentar sofre metilação e 
redução dentro da célula da mucosa intestinal, portanto o folato que entra na 
circulação portal é principalmente 5-metiltetra-hidrofolato. Outros folatos 
nas formas monoglutamatos e deidrofolatos são também absorvidos; estes 
são reduzidos e metilados no fígado e secretados na bile. O fígado também 
capta vários folatos liberados pelos tecidos; novamente eles são reduzidos, 
metilados e secretados na bile.
O metiltetra-hidrofolato na circulação encontra-se ligado à albumina, e é 
disponível para captação pelos tecidos extra-hepáticos. Pequenas quantidades 
de outras formas de folato também podem circular no plasma (cerca de 10 
a 15% do folato no plasma estão na forma de 10-formil-tetra-hidrofolato). 
A captação ocorre por processo mediado por carreador, formando poliglu-
tamatos que não atravessam as membranas celulares.
O principal folato circulante é o metiltetra-hidrofolato, um substrato 
fraco para a formação de poliglutamatos. É necessária a dimetilação, pela 
ação da metionina sintetase, para a tomada efetiva do folato. Na deficiência 
em B
12
, quando a atividade da metionina sintetase é prejudicada, há uma 
diminuição na retenção do folato nos tecidos. Sob condições normais, os 
folatos predominantes no fígado são pentaglutamatos, com pequenas quanti-
dades de tetra e hexaglutamatos. A formação de poliglutamatos é controlada 
ÁCIDO FÓLICO 517
pela disponibilidade de folato; em animais deficientes, as formas hexa a 
octaglutamatos predominam, ao passo que em animais suplementados são 
as formas tri a pentaglutamatosque se sobressaem no fígado.
Os eritrócitos contêm maiores concentrações de folato (poliglutamatos 
ligados à hemoglobina) que o plasma. A função desta ligação não é conhe-
cida, mas acredita-se ser uma forma de armazenamento da vitamina em vez 
de representar um mecanismo de regulação da função da hemoglobina. O 
tetra-hidrofolato monoglutamato dimetilado é liberado pelos tecidos extra-
-hepáticos, e é transportado ao fígado ligado à proteína ligadora de folato 
no plasma. Os tecidos extra-hepáticos podem captar o tetra-hidrofolato 
livre, porém não podem captar o tetra-hidrofolato ligado a proteínas. No 
fígado, o tetra-hidrofolato é conjugado para ser armazenado ou remetilado 
e secretado na bile, da mesma forma que o folato absorvido recentemente. 
A biodisponibilidade do folato é, em grande parte, controlada pela absorção 
intestinal; o poliglutamil folato (forma predominante nos alimentos) deve 
ser desconjugado no intestino delgado, dependendo, portanto, de uma ação 
enzimática. A absorção deve ocorrer em pH ótimo e é saturável. A estabi-
lidade de um dos principais folatos alimentares (5-metiltetra-hidrofolato) 
é influenciada pelo pH gástrico, e a presença de ácido ascórbico tem um 
maior efeito protetor, que ajuda a manter o folato no seu estado molecular 
funcional32. Além disso, outros fatores, como drogas (medicamentos) e 
suplementos com diferentes formas de folato, podem influenciar a biodis-
ponibilidade desse nutriente15.
Há pouca perda de folato pela urina, pois o folato plasmático está li-
gado à proteína (tanto proteína ligadora de folato quanto albumina para 
metiltetra-hidrofolato), o que reduz sua filtração glomerular. Além disso, 
a borda em escova da célula renal também possui grande concentração de 
proteína ligadora de folato que pode reabsorver qualquer filtrado na urina. 
Entre os metabólitos do folato, o p-acetamidobenzoato e p-acetamidoben-
zoil-glutamato são excretados na urina; pterina é excretada sem mudanças, 
como isoxantopterina e outros compostos biologicamente não ativos. O total 
diário de circulação êntero-hepática do folato é equivalente a um terço da 
ingestão diária. A perda fecal de folato é pequena, uma vez que a absorção de 
BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES518 
metiltetra-hidrofolato no jejuno é um processo muito eficiente. A excreção 
fecal de cerca de 450 nmol (200 µg) de folato por dia representa a síntese 
pela flora intestinal e não reflete a ingestão.
RECOMENDAÇÃO, INGESTÃO E FONTES 
ALIMENTARES
Estudos mais antigos de depleção/repleção para determinar a recomen-
dação de folato, usando metiltetra-hidrofolato, sugeriam uma recomendação 
de 80 a 100 µg/dia. As reservas corporais totais de folato em adultos são de 
17 µmol (7,5 mg), com meia-vida biológica de 101 dias. Estudos de excreção 
urinária de acetamido-p-aminobenzoil glutamato em indivíduos mantidos 
em dietas livres de folato sugerem que há catabolismo de cerca de 170 nmol 
(80 µg) de folato por dia. Durante a década de 1980, evidências acumuladas 
demonstraram que espinha bífida e outros defeitos do tubo neural estavam 
associados com a baixa ingestão de folato, e que o aumento da ingestão du-
rante a gestação poderia ter papel protetor. Atualmente, a suplementação de 
folato no início da gestação está estabelecida, e tem resultado em diminuição 
significativa da incidência de defeitos no tubo neural. Entretanto, como o 
fechamento do tubo neural ocorre no 28º dia de gestação, antes de a mulher 
ter conhecimento da gestação, recomenda-se que toda mulher na idade fértil 
receba suplementos de folato. O defeito do tubo neural ocorre em cerca de 
0,75 a 1% das gestações. 
Trabalho realizado por Nogueira et al.33, com suplementação com ferro, 
folato e zinco para adolescentes grávidas, verificou mudanças significativas 
nos parâmetros nutricionais de folato, indicando sua necessidade para esse 
grupo populacional.
No Quadro 19.2, encontram-se as recomendações de ingestão para o 
folato.
ÁCIDO FÓLICO 519
Quadro 19.2. Ingestão de referência de folato20,21
Idade EAR (µg/dia) RDA (µg/dia)
0 – 6 meses — 65 (AI)
7 – 12 meses — 80 (AI)
1 – 3 anos 120 150
4 – 8 anos 160 200
9 – 13 anos 250 300
14 – 18 anos 330 400
>19 anos 320 400
Gestantes 520 600
Lactantes 450 500
EAR = necessidade média estimada; RDA = ingestão dietética recomendada.
AVALIAÇÃO DO ESTADO NUTRICIONAL 
DO INDIVÍDUO COM RELAÇÃO AO FOLATO
A avaliação bioquímica mais comum é feita por medidas de concentração 
no soro e nos eritrócitos. O folato sérico reflete essencialmente a ingestão 
recente, e o eritrocitário representa os estoques teciduais em um período 
mais longo. Valores plasmáticos acima de 14 nmol/L ou eritrocitários acima 
de 360 nmol/L são considerados normais. Geralmente são feitas análises de 
vitamina B
12
 e folato ao mesmo tempo, pois a deficiência nas duas vitaminas 
pode provocar aumento nas concentrações de homocisteína; além disso, a 
diminuição de folato leva à redução nas concentrações de vitamina B
12
, em 
virtude do bloqueio metabólico20. No Quadro 19.3, pode-se observar alguns 
índices utilizados para avaliação do estado nutricional.
BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES520 
DEFICIÊNCIA EM FOLATO
A deficiência em ácido fólico pode aumentar em situações como baixa 
ingestão, aumento da demanda durante crescimento, gravidez e lactação, má 
absorção, hemólises e doenças como leucemias. O etilismo crônico também 
está associado com a deficiência de folato. Algumas drogas induzem essa 
deficiência, como as quimioterápicas (p. ex., metotrexato), as antibacteria-
nas (trimetoprima) e as antimaláricas (pirimetamina). Estas agem como 
inibidores da di-hidrofolato redutase, enzima necessária para a síntese de 
nucleotídeos e aminoácidos. Um número de drogas antiepilépticas, incluin-
do difenilidantoína (fenitoína) e, algumas vezes, fenobarbital e primidona, 
também podem causar deficiência em folato.
A deficiência em ácido fólico é relativamente comum; cerca de 8 a 10% 
da população de povos desenvolvidos tem reservas reduzidas. A anemia 
perniciosa afeta cerca de 0,13% da população, com ligeiro aumento nas 
mulhe res. Essa deficiência produz anemia megaloblástica ou macrocítica 
com características semelhantes às da deficiência em vitamina B
12
. Entretan-
Quadro 19.3. Índices para avaliação do estado nutricional em relação ao folato 
e à vitamina B12
20
Variação de referência Deficiência
nmol/L mg/L nmol/L mg/L
Folato soro
Folato eritrócito
Vitamina B12 sangue total
Vitamina B12 soro
Volume celular médio
Ácido metilmalônico soro
Homocisteína soro
FIGLU urina após 8 horas
sobrecarga histidina
Excreção de vitamina 
B12 marcada (teste de 
Schilling)
9,8 – 16,2
420 – 620
0,22 – 0,65
0,14 – 0,52
–
–
–
–
16 – 45%
4,4 – 7,2
185 – 270
0,29 – 
0,87
0,19 – 
0,69
–
–
–
–
16 – 45%
<6,8
<320
–
<0,075
>100 fL
>1 mmol/L
>20 mmol/L
>50 mg/L
<5%
<3
<140
–
<0,10
>100 fL
>1 mmol/L
>20 mmol/L
>50 mg/L
<5%
ÁCIDO FÓLICO 521
to, lesões de mucosa e outras manifestações clínicas, como defeitos no tubo 
neural ou hiperomocisteinemia com danos vasculares, são bem conhecidas 
como consequência da deficiência em folato25. A deficiência em folato pode 
também estar associada com complicações durante a gravidez, como abortos 
espontâneos, sangramentos e pré-eclâmpsia. As deficiências em vitamina B
12
 
e em folato associam-se com a doença psiquiátrica, embora os mecanismos 
subjacentes não sejam claros. Insônia, esquecimentos e irritabilidade que 
foram desenvolvidos durante o desenvolvimento da deficiência em folato 
respondem bem à administração da vitamina.
Outros trabalhos têm observado correlação entre deficiência em ácido 
fólico e câncer colorretal11,39. Como o folato tem papel na síntese, no reparo e 
na metilação do DNA, isso seria a base da explicação do papel dessa vitamina 
na redução do risco do câncer, pois a hipometilação do DNA está envolvida 
na carcinogênese35.
Hiper-homocisteinemiaO ácido fólico é essencial à metilação da homocisteína (Hcy) para for-
mar metionina e para a biossíntese dos deoxinucleotídeos necessários para 
replicação do DNA. Assim, a deficiência em folato influencia nos níveis de 
Hcy. Por outro lado, o aumento dos níveis de Hcy é associado com doença 
vascular precoce6,16, metilação diminuída do DNA dos linfócitos em mulhe-
res22, retardo mental em crianças, problemas de desenvolvimento, alterações 
oclusivas e osteoporose.
A hiper-homocisteinemia promove aterosclerose, por meio do aumento 
do estresse oxidativo, danos na função endotelial e indução de trombose15. 
A suplementação de 400 µg de ácido fólico parece ajudar a reduzir a mor-
talidade cardiovascular37.
De fato, Lee et al.26 mostraram que a hiper-homocisteinemia induz dis-
função endotelial em cérebros de ratos e que isso pode ser amenizado pela 
suplementação de ácido fólico. Entretanto, alguns estudos também mostram 
que a suplementação não parece melhorar a progressão da aterosclerose45.
BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES522 
A suplementação com 5 mg de ácido fólico por dia durante quatro se-
manas em diabéticos tipo II reduziu os níveis de Hcy e essa redução se deve 
provavelmente ao aumento do pool intracelular de 5-metiltetra-hidrofolato, 
que pode servir como doador de metionina na reação da metionina sintase43.
Li et al.27 mostraram que, além de reduzir os níveis de Hcy, a suplemen-
tação de ácido fólico diminuiu a expressão da proteína quimioatraente de 
monócitos 1 (MCP-1), quimiocina que estimula a migração de monócitos 
para a camada íntima das artérias, na aorta de ratos com hiper-homocistei-
nemia. Algumas metanálises publicadas mostram que a suplementação com 
ácido fólico reduz o risco de infarto41,47. No entanto, atenção deve ser dada 
à interpretação desses estudos.
Defeitos no tubo neural
Encefalia e espinha bífida são defeitos de nascença de etiologia multi-
fatorial, relacionadas ao fechamento do tubo neural, e o ácido fólico reduz 
a prevalência de casos de defeitos no tubo neural, sendo a administração 
preconcepção (até 12 semanas antes) indicada para gestantes – 600 µg 
por dia14. No entanto, o mecanismo pelo qual o ácido fólico reduz o risco 
durante essa fase crucial do desenvolvimento do tubo neural embriônico 
ainda é desconhecido. Uma possível explicação é que, com a deficiência em 
ácido fólico, não haja metilação pós-traducional da arginina e histidina no 
citoesqueleto, sendo isso necessário para a diferenciação do tecido neural5.
Estudos mostram que mulheres que tiveram complicações durante 
a gestação apresentaram autoanticorpos contra receptores de folato, que 
bloqueiam a entrada desta vitamina na célula38. A causa do defeito no tubo 
neural é considerada multifatorial, porém os trabalhos mostram que o ácido 
fólico pode prevenir 70% desse defeito30.
Estimativas recentes mostram que, nos Estados Unidos e Canadá, o con-
sumo adicional de 100 a 150 µg/dia de ácido fólico pela fortificação alimentar 
tem sido efetivo na redução da prevalência de defeitos no tubo neural4.
ÁCIDO FÓLICO 523
Anemia megaloblástica
A deficiência tanto em folato quanto em vitamina B
12
 resulta na anemia 
megaloblástica – liberação na circulação de eritrócitos imaturos em virtude 
de falha no processo normal de maturação na medula óssea. Pode também 
haver baixa contagem de leucócitos e plaquetas, bem como aumento do 
número de neutrófilos hipersegmentados. A deficiência em ferro pode 
mascarar a anemia megaloblástica por causa da deficiência em folato e em 
vitamina B
12
. Em razão do dano neurológico que acompanha a deficiência 
em B
12
, a condição é geralmente conhecida como anemia perniciosa. A causa 
da megaloblastose é uma depressão da síntese de DNA como resultado da 
diminuição da atividade da timidilato sintetase, enzima dependente de folato, 
com uma síntese de RNA normal.
Depressão e demência
O ácido fólico também tem importante papel na síntese do tetra-
-hidrobiopterina, um cofator essencial para hidroxilação da fenilalanina e 
triptofano, que estão envolvidos com a síntese de dopamina e noradrenalina. 
Vários estudos clínicos mostram associação entre alterações depressivas e 
reduzidos níveis de ácido fólico. Alguns trabalhos observaram que a terapia 
com antidepressivos e ácido fólico aumenta o efeito terapêutico7. Também 
observou-se que altos níveis de Hcy eram associados com danos cognitivos 
e demência, e que o ácido fólico aumenta a síntese de ácidos graxos poli-
-insaturados que são importantes na prevenção da demência e da doença 
de Alzheimer12.
Alzheimer
Elevados níveis de homocisteína, além de serem relacionados ao risco 
cardiovascular, podem também estar relacionados a um risco aumentado de 
desenvolvimento de doença de Alzheimer. Autores sugerem que a deficiência 
BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES524 
de folato pode ter importante papel no aumento do dano no DNA mitocon-
drial e nuclear, o que pode causar envelhecimento acelerado do cérebro13.
Assim, alguns estudos sugerem que a suplementação com folato pode 
diminuir o risco de demência pela redução dos níveis de homocisteína29. Em 
contraste, uma revisão sistemática recente mostrou que a suplementação pa-
rece não lentificar o declínio na cognição, nem modificar o comportamento 
dos pacientes com doença de Alzheimer28.
DOENÇA RENAL CRÔNICA (DRC)
Pacientes com DRC frequentemente apresentam deficiência de ácido 
fólico e elevadas concentrações plasmáticas de homocisteína. Vários estudos 
clínicos com suplementação de ácido fólico para esses pacientes já foram 
realizados; no entanto, a grande maioria mostrou resultados contraditórios 
sobre a redução dos níveis de Hcy. Pesquisadores recentemente observaram 
em 55.636 pacientes em hemodiálise que a suplementação com ácido fólico 
reduz a mortalidade cardiovascular10.
Toxicidade
O ácido fólico não é tóxico, mas deve haver certa preocupação pelo fato 
de que altas doses podem mascarar a anemia perniciosa. Entretanto, esse 
efeito é estabelecido apenas com ingestão superior a 5 mg. As evidências 
relacionadas com doses de 1 mg ou menores ocorrem quase inteiramente 
em casos de administração de ácido fólico injetável. Evidências científicas 
emergentes sugerem que o ácido fólico também pode reduzir o risco de 
aterosclerose e doenças do coração. A maioria dos estudiosos concorda que 
uma ingestão de 1.000 µg de ácido fólico total incluindo o folato dos alimen-
tos não apresenta riscos identificáveis de efeitos adversos conhecidos19. Há 
alguma evidência de que a suplementação com folato acima de 350 µg/dia 
pode prejudicar a absorção de zinco, e ingestão acima de 5 mg/dia tem sido 
associada com o aumento da frequência de crises em indivíduos epilépticos. 
ÁCIDO FÓLICO 525
Em níveis de ingestão moderadamente altos, os suplementos de folato podem 
mascarar a anemia por deficiência em vitamina B
12
. Portanto, suplementos 
ricos em folato não são recomendados para vegetarianos estritos ou para 
idosos que estão em risco de deficiência em vitamina B
12
. Alta ingestão de 
folato pode prevenir o desenvolvimento da anemia megaloblástica em in-
divíduos idosos com deficiência em vitamina B
12
 devida à atrofia gástrica, 
entretanto não evita a degeneração irreversível da medula espinhal. Como 
já mencionado, o folato em altas doses também poderia antagonizar a ação 
de anticonvulsivantes utilizados no controle da epilepsia (condição que afeta 
cerca de 2% da população), aumentando a frequência das crises. O valor de 
UL recomendado para o ácido fólico é 1.000 µg/dia para adultos.
Perspectivas de saúde
Mais estudos são necessários sobre a ingestão de folato na dieta brasilei-
ra, embora já esteja aprovada a normativa de obrigatoriedade de adição de 
ácido fólico nas farinhas de trigo e de milho comercializadas no país. Essa 
medida poderá ter impactos positivos na saúde da população, contribuindo 
para a redução do risco de defeitosdo tubo neural e com a possibilidade de 
auxiliar na redução dos níveis de Hcy.
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VITAMINA B
12
(COBALAMINA)
20
Denise Mafra
Silvia M. Franciscato Cozzolino
INTRODUÇÃO
O termo vitamina B
12
 refere-se à família de substâncias compostas de 
anéis tetrapirrol ao redor de um átomo central de cobalto com um nucleo-
tídio unido a esse átomo. É a única entre todas as vitaminas que contém 
não só uma molécula orgânica complexa, mas também um elemento traço 
essencial, o cobalto25. É também chamada de cobalamina e, dependendo 
de outros compostos ligados à molécula, pode ser encontrada na forma de 
metilcobalamina, hidroxicobalamina, aquacobalamina, cianocobalamina e 
deoxiadenosilcobalamina. Quimicamente, o termo vitamina B
12
 refere-se à 
hidroxicobalamina e à cianocobalamina12. A forma predominante no soro 
é a metilcobalamina, e no citosol, a deoxiadenosilcobalamina.
A vitamina B
12
 é um cofator essencial para duas enzimas, a metilmalonil-
-CoA mutase (EC 5.4.99.2), que está envolvida na conversão dos ácidos 
propiônicos em succínico, necessária para o metabolismo dos lipídios, e a 
metionina sintetase, que controla dois processos importantes: síntese dos 
ácidos nucleicos e reações de metilação do organismo.
A deficiência leva a duas grandes complicações: anemia megaloblástica 
e neuropatia. Outro evento relacionado à deficiência em B
12
 é o aumento 
BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES530 
dos níveis de homocisteína, o que pode contribuir para o desenvolvimento 
de aterosclerose.
As reservas corporais totais da vitamina B
12
 são de 2,5 a 3,9 mg, com as 
reservas mínimas desejáveis de cerca de 1 mg (0,3 mol), sendo o fígado o 
principal local de armazenamento2.
A cianocobalamina foi a primeira forma na qual a vitamina foi isolada, 
não sendo um importante vitâmero de ocorrência natural. No entanto, a 
estrutura da vitamina B
12
 (http://www.nutrinfo.com.ar) é mais estável à luz 
que outros vitâmeros e, portanto, comumente utilizada em preparações 
farmacêuticas (Figura 20.1). A fotólise de cianocobalamina em solução leva 
à formação de aquocobalamina e hidroxicobalamina, dependendo do pH. 
A hidroxicobalamina também é utilizada em preparações farmacêuticas, e 
sua retenção é melhor depois da administração parenteral que a da ciano-
cobalamina.
Pequenas quantidades de cianocobalamina são encontradas na circu-
lação (cerca de 2% do total de B
12
 no plasma), aparentemente como parte 
do metabolismo de cianeto derivado de alimentos e tabaco, não sendo 
encontrada nos eritrócitos ou tecidos. Se não for convertida para aquo ou 
hidroxicobalamina, a cianocobalamina pode ter ação antivitamínica, sendo 
envolvida nos danos neurológicos associados com a intoxicação crônica por 
cianeto, observados em partes do oeste da África, onde a base alimentar é a 
mandioca, rica em glicosídios cianogênicos.
FONTES E FUNÇÕES DA VITAMINA B12
Alimentos de origem animal são as únicas fontes naturais de vitamina 
B
12
, como produtos lácteos, carne, fígado, peixes e ovos, que adquirem a 
vitamina indiretamente das bactérias25 (Quadro 20.1). A biodisponibilidade 
da vitamina B
12
 de carne de peixe, carneiro e frango é, em média, 42%, 56 a 
89% e 61 a 66%, respectivamente. A vitamina B
12
 de ovos parece ser pouco 
absorvida (< 9%) comparada a outros produtos de origem animal. Em torno 
de 50% da vitamina B
12
 alimentar são absorvidos por indivíduos com função 
VITAMINA B12 (COBALAMINA) 531
gastrintestinal normal. Cereais matinais fortificados parecem ser boas opções 
para vegetarianos e idosos26. Como já mencionado, a vitamina B
12
 funciona 
como cofator para duas enzimas, a metilmalonil-CoA mutase e a metionina 
sintetase2. A metilmalonil-CoA mutase surge diretamente como uma in-
termediária no catabolismo da valina e é formada pela carboxilação de 
propionil-CoA originária do catabolismo de isoleucina, de colesterol e, 
raramente, de ácidos graxos com número ímpar de átomos de carbono. 
Figura 20.1. Estrutura da vitamina B12.
Fonte: http://www.nutrinfo.com.ar
BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES532 
A metilmalonil-CoA mutase necessita de adenosilcobalamina para conver-
ter L-metilmalonil-CoA à succinil-CoA, em uma reação de isomerização. 
Na deficiência em B
12
, a atividade dessa enzima é muito reduzida, embora 
haja indução da apoenzima cerca de 1,5 a 5 vezes acima da observada em 
animais controle. Como resultado dessa diminuição na mutase, há acúmulo 
de metilmalonil-CoA. Esta será hidrolisada para gerar o ácido metilmalô-
nico, que será excretado pela urina. O excesso de metilmalonil-CoA inibe a 
síntese de ácidos graxos a partir de acetil-CoA em concentrações da ordem 
das encontradas em tecidos de animais deficientes em B
12
. Quando em 
excesso, a metilmalonil-CoA mutase passa a ser substrato para a síntese de 
ácidos graxos de cadeia ímpar ramificados. Isso ocorre porque pode haver 
Quadro 20.1. Conteúdo de vitamina B12 em 100g dos alimentos
7
Alimento (100g) Peso (g)
Bife de fígado cozido 112
Mariscos no vapor 99
Ostras cozidas 27
Fígado de frango cozido 19
Ostras cruas 16
Coração cozido 14
Arenque cozido 10
Caranguejo cozido 9
Truta cozida 5
Salmão cozido 2,8
Carne bovina cozida 2,5
Carneiro cozido 2,4
Atum cozido 1,8
Camarão cozido 1,5
Iogurte com pouca gordura 0,57
Leite desnatado 0,38
Leite integral 0,33
Queijo cottage 2,81
Carne de porco cozida 0,60
Ovo cozido 1,0
Frango cozido (carne clara) 0,36
Frango cozido (carne escura) 0,32
Queijo cheddar 0,84
VITAMINA B12 (COBALAMINA) 533
a reversão da reação mediada pela propionil-CoA carboxilase, que passa a 
catalisar a formação de propionil-CoA a partir de metilmalonil-CoA. Quando 
ocorre acúmulo de propionil-CoA, o ácido graxo sintetase passa a utilizá-la 
no lugar da acetil-CoA e isto leva à formação de pequenas quantidades de 
ácidos graxos com número ímpar de carbonos.
A propionil-CoA inibe a glutamato N-acetiltransferase (EC 2.3.1.1) com-
petitivamente com respeito à acetil-CoA, formando N-propionilglutamato. 
Diferentemente do N-acetilglutamato, este não é um ativador da carbamil 
fosfato sintetase e resultado da diminuição da síntese de ureia, a vitamina B
12
 
pode estar associada com intolerância à proteína, com concentração elevada 
de amônia no sangue. A acidúria metilmalônica também pode ocorrer sem 
qualquer evidência de deficiência em B
12
, como resultado de defeito genético, 
tanto na metilmalonil-CoA mutase quanto na síntese de adenosilcobalamina. 
Em alguns casos, a condição é uma síndrome de dependência da vitamina e 
responde a ingestão muito alta da vitamina B
12
. Embora os pacientes apre-
sentem retardo mental, falha no desenvolvimento, hipo ou hiperglicemia 
intermitente e intolerância à proteína, não desenvolvem anemia megalo-
blástica nem degeneração neurológica associada com a deficiência em B
12
. 
A metionina sintetase necessita da metilcobalamina para a transferência do 
grupo metil do metiltetraidrofolato à homocisteína para formar metionina 
tetraidrofolato. O metabolismo da metionina e homocisteína está represen-
tado na Figura 20.2.
As deficiências em ácido fólico e/ou vitamina B
12
 são reconhecidas como 
causa não genética de homocistinúria e/ou hiper-homocisteinemia14.
ABSORÇÃO, BIODISPONIBILIDADE 
E METABOLISMO DE B12
Há duas vias de absorção da vitamina B
12
, uma associada ao fator intrín-
seco e outra por difusão passiva, sendo a primeira um processo de absorção 
ativa, que necessita de condições normais do estômago, do fator intrínseco, 
de enzimas pancreáticas e do íleo terminal funcionando adequadamente. A 
vitamina deve ser liberada da proteína da dieta no estômago, pela ação do 
BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES534 
ácido gástrico e da pepsina. A vitamina livre se liga à proteína R no estômago, 
ou seja, uma cobalofilina, proteína secretada na saliva, nos sucos gástrico e 
intestinal e no soro. Essa proteína é degradada pelas enzimas pancreáticasque agem em meio alcalino no intestino delgado; assim, a vitamina B
12
 (fator 
extrínseco) se liga ao fator intrínseco (FI), uma glicoproteína de 60-kDa, 
que é secretada pelas células gástricas parietais, as quais também secretam 
ácido clorídrico. O estímulo para essa secreção ocorre a partir do nervo 
vago, histamina, gastrina e insulina. Assim, o complexo vitamina B
12
-FI é 
mais estável porque essa proteína sofre uma mudança na sua conformação, 
aumentando a resistência à proteólise, liga-se aos receptores no íleo distal 
Metionina
sintetase
-
Figura 20.2. Metabolismo da metionina e da homocisteína.
VITAMINA B12 (COBALAMINA) 535
e é absorvida por fagocitose14. Normalmente, o fator intrínseco é secretado 
em quantidades bem maiores que o necessário para a ligação e a absorção 
da vitamina B
12
 da dieta, que necessita apenas de cerca de 1% do total de 
fator intrínseco disponível.
Não é certo se o complexo vitamina B
12
-FI é absorvido intacto nas cé-
lulas da mucosa ou se a vitamina é transferida do complexo para a ligação 
intracelular, deixando o apofator intrínseco na superfície da mucosa. Embora 
haja boa evidência para a endocitose mediada por receptor do complexo 
vitamina B
12
-FI para dentro do enterócito, parece não haver envolvimento 
do lisossomo na liberação da B
12
 livre, diferentemente de outras endocitoses 
mediadas por receptores. Estudos histoquímicos mostram o fator intrínseco 
apenas na superfície da mucosa. A absorção da vitamina B
12
 é limitada pelo 
número de sítios ligadores de vitamina B
12
-FI na mucosa do íleo, portanto 
não mais que 1 a 1,5 μg (0,7-1,1 nmol) de uma dose oral única da vitamina 
podem ser absorvidos. A absorção também é lenta; o pico de concentração no 
sangue não é alcançado antes de seis a oito horas depois de uma dose oral4. A 
vitamina circula no plasma ligada à transcobalamina (TC) I, II e III; a TC I se 
liga a aproximadamente 80% da vitamina B
12
 e a TC II (sintetizada no fígado), 
a menos de 20%. Entretanto, é sob esta última forma que ocorre a entrada 
nas células. A excreção de vitamina B
12
 se dá pelas fezes, sendo proveniente 
da síntese bacteriana, da bile e da vitamina que não foi absorvida da dieta. 
Excesso de vitamina no plasma (após dose administrada pela via parenteral) é 
eliminado pela via urinária. A quantidade de vitamina excretada diariamente 
é de aproximadamente 0,1 a 0,2% do estoque total corporal21.
RECOMENDAÇÕES DE VITAMINA B12
A maioria das recomendações de vitamina B
12
 foi baseada em quantidades 
fornecidas por via parenteral para manter a saúde de pacientes com anemia 
perniciosa decorrente de problemas de absorção dessa vitamina. Tal fato su-
perestima as recomendações normais, uma vez que não considera a circulação 
enteroepática da vitamina. Em populações com problemas de absorção, ela é 
excretada na bile com perda nas fezes, ao passo que em indivíduos saudáveis 
BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES536 
a B
12
 é reabsorvida quase completamente. A perda diária é de cerca de 0,1% 
das reservas corporais em indivíduos com circulação enteroepática normal 
da vitamina; nessa base, a recomendação é de cerca de 1 a 2,5 μg/dia.
Os valores de Noael (No Observed Adverse Effect Level) foram fixados em 
3.000 μg e o Loael (Lowest Observed Adverse Effect Level) não foi estabeleci-
do8. Ainda não há dados científicos suficientes para estimar o valor de UL11.
As recomendações propostas para os Estados Unidos e Canadá11 estabe-
lecem os valores constantes no Quadro 20.2.
Quadro 20.2. Ingestão de referência de vitamina B12
11
Idade EAR (µg/dia) RDA (µg/dia)
0 – 6 meses – 0,4 AI
7 – 12 meses – 0,5 AI
1 – 3 anos 0,7 0,9
4 – 8 anos 1,0 1,2
9 – 13 anos 1,5 1,8
>14 anos 2,0 2,4
Gestantes 2,2 2,6
Lactantes 2,4 2,8
EAR = necessidade média estimada; RDA = ingestão dietética recomendada.
DEFICIÊNCIA EM VITAMINA B12
Diferentemente do folato, a deficiência alimentar em B
12
 é rara, apesar 
de a vitamina ser encontrada apenas em alimentos de origem animal e 
em algumas bactérias. Entretanto, a anemia perniciosa devido à falta de 
B
12
 ocorre normalmente como resultado de um defeito no mecanismo de 
absorção intestinal da vitamina. As alterações no transporte ou erros inatos 
do metabolismo da cobalamina podem ser outros fatores desencadeantes 
ou promotores da deficiência.
A gastrite atrófica é um problema relativamente comum com o avanço 
da idade; nos primeiros estágios da deficiência, há dificuldade na secreção 
ácida, mas a secreção do fator intrínseco ainda é normal. Entretanto, por 
VITAMINA B12 (COBALAMINA) 537
causa da falha na liberação da vitamina das proteínas alimentares, pode 
ocorrer depleção de vitamina B
12
2.
A insuficiência pancreática pode, portanto, ser um fator para o desen-
volvimento da deficiência em vitamina B
12
, desde que a falha para hidrolisar 
a cobalofilina resulte na excreção de cobalofilina ligada à vitamina B
12
, ao 
invés de transferência para o fator intrínseco17.
Pacientes HIV-positivos desenvolvem a deficiência, que pode ser decor-
rente de alterações no organismo que prejudiquem a absorção do complexo 
vitamina B
12
-FI. O único grupo da população realmente em risco de deficiên-
cia alimentar é o dos vegetarianos estritos, e devem ser suplementados19. No 
entanto, a raridade da deficiência em B
12
 entre indivíduos que não têm na 
alimentação fontes aparentes dessa vitamina sugere que quantidades sig-
nificativas poderiam ser obtidas da flora intestinal. A vitamina desta fonte 
poderia ser absorvida por difusão passiva no intestino grosso.
A deficiência em TC II resulta em doenças graves, como anemia megalo-
blástica, anormalidades imunológicas e problemas intestinais nos primeiros 
meses de vida21. Além disso, parece que a deficiência em B
12
 também está 
relacionada ao retardo do crescimento intrauterino16.
Atualmente, a deficiência em B
12
 tem sido relatada também no paciente 
submetido à cirurgia bariátrica, na qual os pacientes são suplementados por 
via oral (350 a 500 μg/dia), intramuscular (1.000 μg/mês ou 3.000 μg a cada 
6 meses), nasal (500 μg/semana) ou sublingual (500 μg/dia)13. O Quadro 20.3 
demonstra as etapas que podem estar envolvidas com a deficiência em B
12
.
Quadro 20.3. Metabolismo da cobalamina e etiologias da deficiência1 
Etapas Alterações do metabolismo Etiologias
Ingestão Alimentos Vegetariano estrito
Digestão Secreções gástricas (HCI e pepsina); Gastrectomias; síndrome da não 
 fator intrínseco; secreções dissociação da vitamina B12 
 pancreáticas e biliares (ou má-digestão das cobalaminas 
 alimentares)
(continua)
BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES538 
Quadro 20.3. Metabolismo da cobalamina e etiologias da deficiência1 (con-
tinuação)
Etapas Alterações do metabolismo Etiologias
Absorção Fator intrínseco Ressecções ileais; má-absorção
Transporte Transcobalaminas Déficits congenitais de
 transcobalamina II
Metabolismo Déficits de enzimas intracelulares Déficits congenitais
intracelular
A hiper-homocisteinemia (HHcy) é muito comum em pacientes com 
doença de Parkinson, particularmente aqueles que recebem tratamento com 
L-dopa. Além disso, existem trabalhos mostrando que há uma associação 
positiva entre HHcy e deficiência em vitaminas do grupo B com esclerose 
múltipla, depressão e epilepsia. Assim, é recomendado ingestão adequada 
de vitaminas para pacientes com doenças neuropsiquiátricas. Pessoas idosas 
são um grupo de alto risco, no qual a deficiência em vitamina B
12
 e HHcy são 
relacionadas com doenças neurodegenerativas e o tratamento com vitaminas 
do complexo B pode melhorar a função cerebral9. 
Vale ressaltar que, como a anemia é o sintoma precoce comum levando 
ao diagnóstico da deficiência em vitamina B
12
, os sintomas neurológicos são 
considerados manifestações tardias e ocorrem depois da anemia14.
AVALIAÇÃO DO ESTADO NUTRICIONAL DOS 
INDIVÍDUOS EM RELAÇÃO À VITAMINA B12
A determinação da cobalaminasérica é ainda o método padrão para diag-
nóstico de deficiência em cobalamina, definida como <150 pg/mL. Porém, 
a análise de substratos das duas enzimas dependentes de cobalamina (ácido 
metilmalônico e homocisteína) é, atualmente, a técnica mais acurada para 
avaliar a deficiência em cobalamina intracelular7. O ácido metilmalônico 
aumenta na deficiência em B
12
, mas não na deficiência em folato, na qual os 
valores ficam acima dos normais (0,1 a 0,4 μmol/L), alcançando de 50 a 100 
VITAMINA B12 (COBALAMINA) 539
μmol/L. A homocisteína é elevada tanto na deficiência em cobalamina quanto 
em folato e piridoxina, e em pacientes com erros inatos do metabolismo de 
enzimas associadas à homocisteína. Os valores normais de homocisteína 
dependem de vários fatores, entre eles sexo e idade. Mulheres têm de 6 a 12 
μmol/L e homens, de 8 a 14 μmol/L (com idade inferior a 60 anos).
NOVAS HIPÓTESES SOBRE A VITAMINA B12
Existem várias hipóteses recentes sobre as funções da vitamina B
12
 e sua 
relação com algumas doenças, mas ainda há muitas questões sem respostas, 
como qual a explicação para níveis elevados de cobalamina em pacientes on-
cológicos? Isso seria um fator de risco ou de desenvolvimento de neoplasias? 
Existem também algumas questões sobre vitamina B
12
 e danos hepáticos24.
Geissbuhler et al.5 observaram que níveis elevados de vitamina B
12
 foram 
preditores de mortalidade em pacientes com câncer. No entanto, existem 
controvérsias sobre a vitamina B
12
 e câncer24. Estudos recentes mostram que 
a vitamina B
12
 pode ser usada como veículo para drogas anticancerígenas, 
sendo uma esperança para novos tratamentos4. Além disso, um trabalho 
mostrou que a deficiência em B
12
 causa disfunção autonômica e que a 
suplementação dessa vitamina parece reverter esse quadro22. Estudos tam-
bém demonstram que pessoas que inalam óxido nitroso como droga ilícita 
podem apresentar a inativação da vitamina B
12
 pela oxidação do cobalto e 
desenvolver deficiência dessa vitamina17.
Recentes estudos têm observado relação entre excesso ou deficiência 
de cobalamina e doenças dermatológicas como vitiligo, estomatite aftosa e 
dermatite atópica3.
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