Antipsicóticos: Mecanismos e Classificação

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Antipsicóticos 1
Antipsicóticos
Prof. Jucimara
Psicose: sintoma de doença mental caracterizado 
por um senso distorcido ou inexistente da 
realidade
Transtornos psicóticos comuns:
Transtornos de humor com características 
psicóticas;
Psicose induzida por substâncias;
Demência com características psicóticas;
Delírio com aspectos psicóticos;
Transtorno psicótico breve e transtorno 
delirante;
Esquizofrenia
Esquizofrenia
➯ Ela ocorre em cerca de 1% da população e é um transtorno crônico e 
incapacitante
Sintomas positivos: delírios, alucinações, distúrbios do pensamento, agitação ou 
catatonia, discurso e comportamento desorganizado, respostas emocionais 
incongruentes
Sintomas agressivos e hostis: hostilidade declarada (abusos verbais e físicos), 
automutilação, suicídio, abusos sexuais
Sintomas negativos e cognitivos: afeto embotado, retraimento social, desinteresse 
social, anedonia (ausência de prazer), atenção prejudicada
Déficits de: memória de trabalho, velocidade de processamento, cognição social, 
resolução de problemas
Hipótese dopaminérgica 
Antipsicóticos mais recentes antagonizam o 
receptor 5-HT 2 e bloqueiam os 
receptores D2 menos potentemente;
Perfil clínico atípico de eficácia 
antipsicótica com efeitos colaterais 
extrapiramidais limitados
Também são promissores os medicamentos 
que almejam:
O glutamato e os subtipos do receptor 5-
HT;
Os receptores para o GABA e 
acetilcolina (ambos muscarínicos e 
nicotínicos);
Receptores de hormônios peptídicos (p. 
ex., a ocitocina)
Antipsicóticos 2
Fármacos antipsicóticos ("neuroléptico“ e ''tranquilizante 
maior“):
Usados principalmente no tratamento da esquizofrenia
Potências ≠, mas mecanismo comum de bloqueio significativo 
do D2 da DA
Envolvem o difícil limite entre benefício vs riscos
Risco associado de efeitos colaterais extrapiramidais
Não são curativos e não eliminam o transtorno crônico, mas 
com com frequência diminuem a intensidade das alucinações 
e ilusões, permitindo que a pessoa com esquizofrenia conviva 
em um ambiente de apoio
Avanços com a exploração de mecanismos alternativos (não 
dopaminérgicos) para psicose e da experiência com agentes 
antipsicóticos atípicos
Patologia da psicose e metas gerais de farmacoterapia:
➯ A esquizofrenia tem forte componente genético e 
provavelmente reflete alguma anormalidade bioquímica 
fundamental, possivelmente uma disfunção das vias neuronais 
dopaminérgicas mesolímbicas ou mesocorticais
Antipsicóticos (APs)
Incluem estruturas químicas diferentes com uma variedade de atividades em diferentes receptores de NT
Relações receptor-função e os ensaios funcionais são mais clinicamente relevantes.
No entanto, há limites:
Eficácia exclusiva da clozapina na esquizofrenia refratária;
Limiar convulsivo reduzido;
A inesperada extensão da elevação da prolactina para risperidona e paliperidona;
Efeitos dos agentes antipsicóticos na função metabólica;
Aumento do risco de eventos cerebrovasculares e da mortalidade entre os pacientes com demência
Classificação:
Vias dopaminérgicas
Efeito sobre a neurotransmissão dopaminérgica
Antipsicóticos 3
1. Antipsicóticos de primeira geração (tipica, clássica) → clorpromazina, haloperidol, 
flufenazina, flupentixol, clopentixol
Inibidores competitivos em vários receptores
Refletem no bloqueio do receptor D2 da dopamina
Subdivida em potência alta e baixa
EA: mais causam transtornos de movimento (sintomas extrapiramidais - SEPs) → 
fármacos que se ligam fortemente aos NT da dopamina (haloperidol)
Menos provável com medicações que se ligam fracamente, como a 
clorpromazina
“ Bloqueio das quatro vias” 
a. Via mesolímbica - mElhara sintomas positivos
b. Via mesocortical - agrava sintomas negativos
c. Via nigroestriatal - síndrome extrapiramidal
d. Via tuberoinfundubular - inibe liberação de prolactina
2. Segunda geração (atípica) → clozapina, risperidona, sertindole, quetiapina, 
amisulprida, aripiprazol, zotepina, ziprasidona
Menor incidência de SEP
Associados com maior risco de EA metabólicos (DM, hipercolesterolemia e 
aumento de massa 
corporal)
Atividade singular ao bloqueio dos receptores de serotonina e dopamina e, talvez, e 
outros.
➯ Essa classificação não indica a eficácia clínica dos fármacos, mas especifica a afinidade pelo receptor da dopamina D2 que, por sua vez, 
pode influenciar o perfil de efeitos adversos do fármaco
➯ Diferenças entre as gerações:
Perfil dos receptores
Incidência de efeitos adversos extrapiramidais (menores no grupo de 2ª geração)
Eficácia (especialmente da clozapina) no grupo de pacientes “resistentes ao tratamento”
Eficácia contra sintomas negativos
Melhoram a função cognitiva
Mecanismos de ação
Redução na neurotransmissão dopaminérgica é atingida 
através de um de dois mecanismos:
a. Antagonismo de D2;
todos os APs de 1ª geração e a maioria da de 2ª
bloqueio dos recep. D2 no cérebro e na periferia
b. Agonismo parcial de D2: aripiprazol
c. Antagonismo de 5-HT Mecanismos de ação dos antipicóticos
Antipsicóticos 4
maioria dos de 2ª geração exerce parte da sua ação ela 
inibição de receptores de serotonina, em particular 5-
HT2A
clozapina tem alta afinidade pelos receptores D1, D4, 5-
HT2, muscarínicos, adrenérgicos α e um antagonista 
fraco no receptor D2
risperidona bloqueia os receptores 5-HT2A mais 
intensamente do que o receptor D2, assim como a 
olanzapina
aripiprazol é um agonista parcial nos receptores D2 e 5-
HT1A, bem como é antagonista dos receptores 5-HT2A
quetiapina bloqueia receptores D2 com mais potência do 
que os receptores 5-HT2A, mas é relativamente fraca no 
bloqueio de ambos → seu baixo risco para SEP pode 
estar relacionado com a ligação relativamente breve ao 
receptor D2
Farmacocinética
Adm VO
Absorção variável que não é afetada pelo alimento (exceto a 
ziprasidona e a paliperidona, cujas absorções aumentam com 
a alimentação)
Passam facilmente para o SNC e tem grandes volumes de 
distribuição
Biotransformados em muitos diferentes metabólitos, 
usualmente pelo sistema CYP450 no fígado (isoenzimas 
CYP2D6, CYP1A2 e CYP3A4)
Alguns metabólitos são ativos e foram desenvolvidos 
como fármacos por si mesmos (p. ex., paliperidona é o 
metabólito ativo da risperidona, e o antidepressivo 
amoxapina é o metabólito ativo da loxapina)
As formulações têm duração terapêutica de 2 a 4 semanas e, 
por isso, são usadas com frequência para tratar pacientes 
ambulatoriais e indivíduos que não aderem à medicação oral
Seleção do fármaco
Tto. de primeira escolha para esquizofrenia → os de 
segunda geração para minimizar o risco de SEP debilitante, 
associado com os de primeira geração, que atuam 
primariamente no receptor D2 da dopamina
Os antipsicóticos de segunda geração exibem eficácia 
equivalente e ocasionalmente até maior do que a dos de 
primeira geração
Não foram detectadas diferenças consistentes na eficácia 
terapêutica entre as gerações e a resposta individual do 
paciente, bem como as comorbidades, que devem ser usadas 
como guia na escolha do fármaco
Escolha dos Fármacos:
Prevenção de EA;
Interações medicamentosas;
Disponibilidade de formas injetáveis agudas, injetáveis 
de longa ação ou comprimidos de dissolução oral;
Esquizofrenia refratária:
De 10 a 20% dos pacientes com esquizofrenia 
apresentam resposta insuficiente a todos os 
antipsicóticos 
de primeira e segunda gerações
A clozapina revela-se um antipsicótico eficaz com 
riscos mínimos de SEP
Efeitos adversos graves → pode causar supressão da 
medula óssea, convulsões e efeitos adversos 
cardiovasculares, como a ortostasia; risco de 
agranulocitose (requer contagem frequente de 
leucócitos)
Ações
➯ Além do bloqueio dopaminérgico e serotoninérgico, vários dos fármacos também bloqueiam recpetores colinérgicos, adrenérgicos e 
histamínicos
Efeitos antipsicóticos: 
diminui alucinações e ilusões, bloqueando os RD2 no 
sistema mesolímbico; 
vários fármacos de 2ªG aliciam os sintomas negativos 
em alguma extensão → falta de afeto, apatia e falta 
da atenção, bem como déficitcognitivo
Efeitos extrapiramidais:
Efeitos anticolinérgicos:
tioridazina, clorpromazina, clozapina e olanzapina, produzem efeitos 
anticolinérgicos → visão turva, boca seca (com exceção da clozapina, 
que aumenta a salivação), confusão e inibição dos músculos lisos dos 
tratos gastrintestinal (GI) e urinário, causando constipação e retenção 
de urina.
Antipsicóticos 5
distonias, sintomas tipo Parkinson, acatisia 
(intranquilidade motora) e discinesia tardia 
(movimentos involuntários) podem ocorrer com o 
tratamento agudo e crônico
o bloqueio dos receptores de dopamina na via 
nigroestriatal provavelmente causa esses movimentos 
indesejados
os antipsicóticos de segunda geração exibem menor 
incidência de SEP
Efeito antiemético:
com a exceção do aripiprazol, a maioria dos 
antipsicóticos tem efeito antiemético mediado pelo 
bloqueio dos receptores D2 da zona quimiorreceptora 
disparadora bulbar
tais efeitos anticolinérgicos podem reduzir o risco de SEP desses 
fármacos
Outros efeitos:
bloqueio dos receptores adrenérgicos α → hipotensão ortostática e 
cefaleia leve
alteram os mecanismos de regulação da temperatura → poiquilotermia 
(condição na qual a temperatura corporal varia com o ambiente)
na hipófise, os antipsicóticos bloqueiam os receptores D2 → aumento 
da liberação de prolactina
 potentes bloqueadores dos receptores de histamina H1 → sedação 
com neurolépticos (clorpromazina, olanzapina, quetiapina e 
clozapina)
ligação com vários receptores → pode ocorrer disfunção sexual com 
os neurolépticos 
Efeitos adversos
➯ Ocorrem em praticamente todos os pacientes e são 
significativos em cerca de 80%
Efeitos extrapiramidais (SEP):
Músculo estriado → os efeitos inibitórios dos neurônios 
dopaminérgicos normalmente são equilibrados pelas ações 
excitatórias dos neurônios colinérgicos
Excesso relativo da influência colinérgica, que resulta em 
efeitos motores extrapiramidais
Distúrbios do movimento em geral depende do tempo e 
da dosagem
Sintomas tipo Parkinson de bradicinesia, rigidez e 
tremores costumam ocorrer dentro de semanas a meses 
do início do tratamento
A discinesia tardia, que pode ser irreversível, pode 
ocorrer após meses ou anos de tratamento
Se a atividade colinérgica também é bloqueada, estabelece-se 
um novo equilíbrio mais próximo do normal, e os efeitos 
extrapiramidais são minimizados → adm de um 
anticolinérgico, como a benzotropina
A tioridazina, mostram menos distúrbios extrapiramidais → a 
atividade colinérgica é fortemente deprimida
Isso contrasta com o haloperidol e a flufenazina → pouca 
atividade anticolinérgica e produzem efeitos 
extrapiramidais mais frequentemente, devido ao bloqueio 
preferencial da transmissão dopaminérgica
A acatisia pode responder melhor aos bloqueadores β (p. ex., 
propranolol) ou aos benzodiazepínicos do que à medicação 
anticolinérgica
� Efeitos adversos previstos por afinidades pelo 
receptor
Receptores H1:
Sedação e ganho de peso através da estimulação 
do apetite
Receptores M1:
A maioria dos antipsicóticos atípicos não tem 
afinidade muscarínica
Receptores a1:
Associado ao risco de hipotensão ortostática
Agentes típicos de baixa potência têm afinidades 
significativamente maiores
Discinesia tardia:
Tratamentos de longa duração com os antipsicóticos podem 
causar essa disfunção motora
Movimentos involuntários, incluindo movimentos 
faciais e bilaterais da mandíbula e movimentos de “caça à 
mosca” com a língua
Em muitos indivíduos, a discinesia tardia é irreversível e 
persiste mesmo com a interrupção do tratamento
Postula-se que a discinesia tardia resulta do aumento do 
número de receptores de dopamina que são sintetizados como 
compensação do bloqueio do receptor por tempo muito 
prolongado → torna os neurônios supersensíveis às ações da 
dopamina e permite que os estímulos dopaminérgicos para 
Antipsicóticos 6
essa estrutura superem os estímulos colinérgicos, causando o 
movimento excessivo no paciente
Síndrome do antipsicótico maligno:
Reação potencialmente fatal aos antipsicóticos é caracterizada por rigidez muscular, febre, alteração do estado mental e estupor, 
pressão arterial instável e mioglobinemia
O tratamento consiste em interrupção do antipsicótico e medidas de apoio
A administração de dantroleno ou bromocriptina pode ser útil
Outros:
Sonolência devido à depressão do SNC e aos efeitos anti-histamínicos nas primeiras semanas
Confusão
Xerostomia, retenção urinária, constipação e perda de acomodação (antipsicóticos com atividade antimuscarínica potente)
Redução da PA e hipotensão ortostática (bloqueio dos receptores adrenérgicos α)
Alteração da termoregulação, causando amenorreia, galactorreia, ginecomastia, infertilidade e disfunção erétil. (APs que deprimem o 
hipotálamo) 
Aumento significativo da massa corporal
Potencial de aumentar variáveis laboratoriais, que podem agravar DM e hiperlipidemia preexistente (APs de 2ª geração)
Prolongamento do intervalo QT leve a significativo (tioridazina, ziprasidona e iloperidona)
Contraindicações e cautelas
Convulsões: todos os antipsicóticos podem baixar o limiar convulsivo e 
devem ser usados cautelosamente em pacientes com convulsões ou que têm 
esse risco aumentado, como na abstinência ao álcool
Idosos com transtornos relacionados à demência e psicose: esses 
fármacos também recebem a advertência de que aumentam a mortalidade 
quando usados em pacientes idosos com transtornos comportamentais 
relacionados à demência e à psicose
Transtornos do humor deve ser monitorado: o uso de antipsicóticos em 
pacientes com transtornos do humor deve ser monitorado quanto ao 
agravamento do transtorno e às ideias e aos comportamentos suicidas
Tratamento de manutenção
Pacientes que apresentaram dois ou mais episódios 
psicóticos secundários à esquizofrenia devem receber 
tratamento de manutenção por pelo menos 5 anos
No tratamento de manutenção para prevenir 
recorrências, doses baixas de antipsicóticos não são 
tão eficazes como doses maiores
A taxa de recaídas pode ser menor com os fármacos 
da segunda geração 
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Outros usos terapêuticos
Transtornos de ansiedade: transtorno obsessivo compulsivo 
(TOC) e transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)
Transtorno de Tourette: relaciona-se com a redução da 
neurotransmissão de D2 nos gânglios basais
Doença de Huntington: o bloqueio de DA pode suprimir a 
gravidade dos movimentos involuntários, mas há riscos 
associados de antagonismo excessivo de DA
Autismo: a risperidona tem aprovação do FDA para 
irritabilidade associada ao autismo em crianças e adolescentes 
com idades entre 5-16 anos
Uso de antieméticos: a maioria dos antipsicóticos protege 
contra os efeitos que induzem náuseas e vômitos dos 
agonistas de DA → são antieméticos eficazes já em baixas 
doses
Monitorização
Antes do início do tratamento: avaliação da idade, medidas 
antropométricas, três medidas de PA (datas diferentes), 
dosagens de colesterol total e frações, triglicerídeos e 
glicemia de jejum
Registrar história familiar ou prévia de síndrome neuroléptica 
maligna, distonia/discinesia, tentativa de/risco de suicídio, 
obesidade, HAS, diabete melitus e outras comorbidades
Repetir as medidas antropométricas e de PA em 3, 6 e 12 
meses
Exames laboratoriais (perfil lipídico e glicemia de jejum) 
devem ser refeitos em 3 e 12 meses
Após, a monitorização deve ser repetida anualmente
Em caso de alteração, o risco-benefício deverá ser discutido 
com a família e o paciente
Dosagem do nível sérico de prolactina: sintomas compatíveis 
com alterações hormonais, como diminuição da libido, 
alterações menstruais, impotência e galactorreia.
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