Doença de Paget - Endocrinologia - Super Material - SanarFlix

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Doença 
de Paget 
Óssea
SUMÁRIO
1. Introdução ..................................................................................................................... 3
2. Patogênese ................................................................................................................... 3
3. Manifestações clínicas ............................................................................................... 5
4. Diagnóstico ................................................................................................................... 6
Exames laboratoriais .................................................................................................... 7
Exames de imagem ...................................................................................................... 8
Biópsia........................................................................................................................... 9
5. Tratamento ................................................................................................................. 10
Referências ...................................................................................................................... 14
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1. INTRODUÇÃO
A doença de Paget óssea é uma doença osteometabólica focal caracterizada pelo 
aumento do remodelamento ósseo, com crescimento ósseo exagerado e prejuízo da 
sua qualidade tecidual, tendo um (monostótica) ou múltiplos (poliostótica) focos. 
Tem prevalência em torno de 2-9% na população afetada, com aparecimento 
típico a partir dos 55 anos e predomínio discreto no sexo masculino. É comum na 
Europa Central, Grécia e países de origem anglo-saxônica (Reino Unido, Austrália, 
Canadá, EUA), sendo rara na Ásia e em países escandinavos. Argentina e Brasil são 
responsáveis por mais da metade dos casos da América Latina. No Brasil, Recife 
concentra a maioria dos casos, com prevalência de 6,8/1.000 hab.
Devido à maioria assintomática e redução do diagnóstico incidental em radiogra-
fias abdominais, que já não são rotina na admissão hospitalar, acredita-se que sua 
prevalência esteja subestimada.
2. PATOGÊNESE
Remodelamento é um processo de renovação que permite o crescimento e reparo 
ósseo e que pode ser dividido em quatro fases didaticamente: ativação, reabsorção, 
reversão e formação. Na fase de ativação os pré-osteoclastos se diferenciam em os-
teoclastos maduros, que atuam na fase seguinte, degradando o tecido ósseo. Em se-
guida, há o recrutamento de osteoblastos (reversão), que sintetizam componentes da 
matriz orgânica, havendo também acúmulo de tecido mineral nessa última fase.
Figura 1: Explicação educacional do processo de remodelação óssea com ilustração vetorial de es-
quema de estrutura rotulada. Close do crescimento do esqueleto e estágios de formação com dia-
grama de exemplo de osteócitos, osteoclastos ou osteoblastos
Fonte: VectorMine/shutterstock.com
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A doença de Paget é uma doença dos osteoclastos, cuja hiperativação leva ao 
aumento da reabsorção óssea, seguida de aumento compensatório, intenso e caó-
tico, da atividade osteoblástica, produzindo tecido ósseo volumoso, desorganizado, 
fraco e hipervascularizado. Os eventos exatos que deflagram essa hiperativação, 
bem como a etiologia da doença são desconhecidos, entretanto acredita-se que ha-
ja uma associação entre fatores genéticos e ambientais.
Geneticamente, a doença de Paget é de herança autossômica dominante, já 
tendo sido identificados 15 loci associados a ela. As mutações mais bem docu-
mentadas e conhecidas são as do gene SQSTM1, que expressa o sequestossomo 
1 (receptor de ubiquitina). Existem 28 mutações desse gene, as quais podem levar 
a pelo menos dois desfechos relevantes para a doença: aumento da ativação de 
NF-κB e, consequentemente, da diferenciação de osteoclastos; alterações no mi-
croambiente da medula óssea. As outras variantes de genes que predispõem à do-
ença identificadas estão relacionadas às vias do RANKL e MCSF, necessárias para 
diferenciação e ativação do osteoclasto, e ao OPG, responsável pela inibição de sua 
diferenciação (CaSR, ESR1, TNFRSF11B, TNFRSF11A, CSF1, OPTN, TM7SF4, VCP, 
NUP205, RIN3, PML e GOLGA6A).
Dentre os fatores ambientais, a teoria de infecção viral, apesar de ainda contro-
versa, é sustentada por evidências de inclusões de paramyxovírus em osteoclastos 
de ossos pagéticos e por alterações celulares semelhantes às pagéticas após ex-
pressão de proteínas virais em osteoclastos de ratos em laboratório.
 Hora da revisão! Vias de regulação da remodelação óssea: 
Via do RANKL/RANK/OPG
A via regulatória mais importante da remodelação óssea é deflagrada pela 
ligação entre RANK, presente na superfície de membrana do osteoclasto, e o 
RANKL, liberado por osteoblastos e osteócitos, ou encontrado na membrana 
de osteoblastos. Essa ligação ativa o receptor de TNF, que se liga ao RANK, 
ativando o NF-κB e sua translocação para o núcleo. Ali, o NF-κB inicia uma 
cascata que induz a expressão de genes importantes para formação e ativa-
ção de osteoclastos.
A OPG é produzida por osteoblastos e tem sua produção regulada por cito-
cinas e hormônios. Ela inibe a reabsorção óssea, impedindo a ligação RANK-
RANKL, ao se ligar a esta última.
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3. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
A maioria dos pacientes é assintomática e naqueles sintomáticos a doença apre-
senta caráter insidioso e progressivo. O acometimento ósseo pode se apresentar 
com dois padrões: monostótico, que acomete apenas um osso; poliostótico, que 
acomete dois ou mais ossos.
Os principais sintomas são artrite, dor, deformidades e fratura. A dor é tipicamen-
te leve a moderada, profunda, que persiste ao longo do dia e ao repouso, podendo 
estar presente à noite e piorar com sobrecarga de peso. Pode ser causada direta-
mente pelas lesões pagéticas (alterações no periósteo, hiperemia, microfraturas) ou 
secundária a fraturas, osteoartrite, choque nervoso ou tumor.
Os principais ossos atingidos são:
• Crânio: O acometimento de ossos do crânio podem causar cefaleia, vertigem 
e deformidades. A depender do osso acometido, pode levar à perda auditiva 
(envolvimento coclear), má oclusão e doenças periodontais (acometimento de 
maxilar ou mandíbula).
• Coluna: Os segmentos mais comumente atingidos são lombar, torácica e sa-
cral, respectivamente. O acometimento vertebral pode levar à estenose ver-
tebral, compressão nervosa com dor acompanhante ou mesmo fratura com 
compressão incapacitante. 
Disfunção medular não ocorre comumente como resultado direto de acome-
timento vertebral, mas devido ao roubo vascular, em pacientes com doença 
extensa.
• Pelve: Apesar de ser a região mais comumente afetada, é geralmente assinto-
mática, exceto no acometimento articular, que pode causar artrite, dor e protu-
são acetabular.
• Ossos longos: Os principais ossos longos atingidos são o fêmur e a tíbia, com 
deformidade arqueante, artrite precoce e risco aumentado de fratura. O fêmur 
arqueia tipicamente anterolateralmente, enquanto a tíbia, anteriormente. Essas 
alterações comprometem a marcha, aumentam estresse mecânico e artralgia, 
bem como aumentam risco de necessidade de substituição articular, uma das 
principais complicações articulares da doença.
As fraturas podem ser completas ou incompletas, sendo as últimas mais pro-
váveis de ocorrer na superfície convexa do osso. As fraturas femorais ocorrem 
mais comumente na diáfise, região subtrocantérica. Estão associadas à perda 
importante de sangue.
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Figura 2: Acometimento tibial em doença de Paget, com padrão de deformidade característico.
Fonte: Rvector/shutterstock.com
Além das já citadas complicações, os pacientes pagéticos com acometimen-
to extenso podem evoluir com insuficiência cardíaca de alto débito, uma resposta 
compensatória à hipervascularização dos ossos doentes, que desviam o fluxo san-
guíneo para si. Muitas vezes essa resposta compensatória não é suficiente e orou-
bo vascular pode levar à disfunção, como a medular.
Os tumores são raros, porém outra possível complicação. Há dois principais ti-
pos de tumores que podem se apresentar na doença de Paget. O osteossarcoma é 
quase sempre fatal, podendo ser suspeitado na presença de dor refratária, edema 
local e fratura patológica (menos comum). Tem prevalência em torno de 0,2-1% e é 
mais comum em acometimentos extensos. 
Os tumores de célula gigante que se apresentam na doença de Paget são usual-
mente benignos, se apresentando também com dor local e edema, mais comumente 
em pacientes com doença poliostótica. Devido à semelhança clínica dos tumores 
na doença e diferença abismal prognóstica, sua diferenciação é imperativa.
4. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da doença de Paget é primariamente radiológico. Os pacientes 
com achados clínicos e laboratoriais que apresentam alterações radiológicas ca-
racterísticas dessa patologia recebem o diagnóstico da doença de Paget.
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Exames laboratoriais
A Fosfata Alcalina (FA) é uma enzima, com função de hidrolase, encontrada em 
diversos tecidos do corpo, principalmente em fígado e ossos. Pode ser classificada 
em subtipos específicos, a depender da isoenzima expressada e sua localização no 
organismo. Por ser um exame de fácil acesso e baixo custo, a dosagem de FA se 
tornou o exame mais utilizado para auxílio diagnóstico da Doença de Paget Óssea.
Marcadores de atividade osteoblástica:
FA total sérica e FA isoenzima óssea – Como dito anteriormente, a dosagem de 
FA sérica total, apesar de não ser o marcador diagnóstico mais sensível, tem baixo 
custo e fácil acesso. Pode ser solicitada em conjunto com a gamaglutamiltranspep-
tidase (GGT), já que a desarmomia entre os valores de FA e GGT pode sugerir que a 
fosfatase alcalina seja de origem não hepática. Para fortalecer a hipótese diagnós-
tica de doença de Paget, pode-se solicitar, ainda, a FA isoenzima específica do osso.
A dosagem dessa enzima pode nos indicar a extensão da doença. Geralmente, 
quando a dosagem de FA não ultrapassa 3x o limite superior, a doença será monos-
tótica. Vale ressaltar que valores normais dessa enzima não excluem o diagnóstico 
da doença de Paget, já que 30% dos pacientes podem apresentar valores dentro da 
normalidade, principalmente aqueles que não apresentam grande grau de formação 
e remodelação óssea (monostótica).
Fragmentos aminoterminais do prócolágeno 1 (P1NP) – O colágeno tipo 1, prin-
cipal constituinte da matriz óssea, é sintetizado como pró-colágeno tipo 1. Após 
sua clivagem proteolítica, tem como resultado dois fragmentos, entre os quais o 
P1NP. O P1NP circula na corrente sanguínea e é considerado marcador de formação 
óssea, estando frequentemente elevado em indivíduos com turnover ósseo aumen-
tado, como na doença de Paget. É um exame mais sensível que a dosagem de FA.
Marcadores de atividade osteoclástica:
Telopeptídeos aminoterminais e carboxiterminais do colágeno tipo I (NTX e CTX) 
– durante o metabolismo ósseo normal, a matiz do colágeno tipo 1 é degradada e 
seus pequenos fragmentos circulam na corrente sanguínea e são excretados pelos 
rins. Esses fragmentos, principalmente as moléculas interligadoras de colágeno ti-
po 1 (PYR e DPD), são considerados os melhores marcadores de reabsorção óssea 
devido à sua alta especificidade e sua reação direta com a reabsorção óssea, princi-
palmente quando ligados aos telopeptídeos NTX e CTX. Esses complexos são mais 
sensíveis a alterações de remodelação óssea, podendo apresentar níveis elevados 
em fases mais precoces da doença. Apesar da sua sensibilidade e especificidade, 
esse exame é pouco utilizado devido ao seu alto custo.
Nota: Cálcio, fósforos PTH são normais na maioria dos pacientes. A hipercalcemia 
em pacientes com doença de Paget pode sugerir desordens secundárias, como 
hiperparatireoidismo.
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Exames de imagem
Os exames de imagem, principalmente radiografia e cintilografia óssea, são úteis 
para pacientes com doenças de Paget. Outros exames, como RM e TC devem ser 
reservados para avaliação de lesões ósseas atípicas ou quando há suspeita de 
malignidade.
As radiografias geralmente mostram lesões hiperdensas, como osteosclerose 
(desorganização e espessamento das trabéculas ósseas) e hipodensas, como os-
teólise (destruição do tecido ósseo). Frequentemente essas lesões estão entreme-
adas. É possível que haja um predomínio osteolítico no início da doença, mas com 
sua progressão, há uma resposta osteoblástica, passando, então, a apresentar le-
sões mistas à radiografia.
Outros achados radiológicos são: espessamento cortical, deformidade dos ossos 
acometidos e pseudofraturas em locais de convexidade óssea.
Figura 3: Radiografia do fêmur esquerdo. Observe o avanço da lesão lítica, o espessamento da diá-
fise femoral e a remodelação grosseiramente anormal aí evidente. Observe o córtex espessado, com 
tunelamento cortical por osteoclastos pagéticos. Lesões líticas juntamente com lesões blásticas 
estão causando essa remodelação óssea anormal, resultando em deformidade e comprometimento 
estrutural do osso. Observe a preservação da fíbula
Fonte: Autoria própria
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A cintilografia óssea é utilizada para avaliar a extensão da doença, já que é um 
exame mais sensível que a radiografia. Na cintilografia, observamos captação au-
mentada nas lesões pagétjca, a qual representa um aumento da remodelação e da 
vascularizarão óssea naquele local. Nos pacientes que fizeram a cintilografia óssea 
por algum outro motivo e demonstraram-se lesões sugestivas de doença de Paget, 
é preciso solicitar radiografia do local para confirmação diagnóstica.
Figura 4: Cintilografia óssea em paciente com doença de Paget afetando ambos os fêmures. 
Observe a intensa absorção, começando no osso subcondral e movendo-se em uma direção atra-
vés desse osso. Há uma sugestão por esta cintilografia óssea da doença de Paget também na tíbia. 
Preservação da fíbula
Fonte: Autoria Própria
Biópsia
É incomum que biópsias sejam solicitadas para diagnóstico da doença de Paget. 
Geralmente, esse exame está reservado para caso de dúvidas ou quando o diagnós-
tico é improvável, como em adultos jovens. Na lâmina histológica, podemos obser-
var um osso fibroso com avidez por cálcio e fósforo, lesões lytic wedge (rarefação 
óssea circunscrita), fibras de colágeno desorganizadas (woven bone) e mineraliza-
ção óssea preservada, por isso, a marcação com tetraciclina está preservada.
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Figura 5: Osteoclastos anormalmente grandes e bizarros caracterizam o osso pagético. Há trabécu-
las espessadas nesta coloração de H&E, com o osso circundado por osteoblastos e a medula substi-
tuída por células do estroma. O osso pagético é extremamente vascularizado.
Fonte: Autoria própria
5. TRATAMENTO
O tratamento estará indicado para os pacientes sintomáticos, e para pacientes 
assintomáticos que apresentem anormalidades clínicas ou laboratoriais, ou que 
serão submetidos a procedimentos cirúrgicos. O objetivo é, além da resolução dos 
sintomas álgicos, a redução da remodelação e da vascularização óssea, lentifican-
do a progressão da doença.
O tratamento dos sintomáticos deve ter como alvo os principais sintomas, ge-
ralmente associados aos sítios nos quais estão localizadas as lesões pagéticas. 
Frequentemente, esses sintomas são dor óssea e dor radicular devido à compres-
são neural pela lesão pagética.
Já o tratamento dos pacientes assintomáticos, que possivelmente tiveram seu 
diagnóstico acidentalmente em alguma consulta de rotina, poderá ser realizado 
quando:
• A localização da lesão pela doença de Paget está em um sítio que oferece ris-
co futuro ao paciente (fêmur, vértebras e base de crânio) somado à evidência 
de doença ativa por dosagem de FA ou cintilografia;
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• Preparo para procedimentos cirúrgicos. Iniciar bisfosfonatos três meses antes 
da abordagem cirúrgica no local da lesão pagética.
• Pacientes queapresentem hipercalcemia, na vigência de imobilização, tem 
indicação para iniciar o tratamento. Note que nos pacientes ativos, que es-
tão em acompanhamento ambulatorial e apresentam hipercalcemia, outras 
causas devem ser investigadas como causa da elevação do cálcio, como 
hiperparatireoidismo.
• Alterações laboratoriais importantes (FA > 3x limite superior).
O tratamento será feito com drogas antirreabsortivas, que têm como alvo os os-
teoclastos. Há três classes possíveis para o tratamento: os bisfosfonatos, calcitoni-
na e Denosumab. Os bisfosfonatos e calcitonina são os mais utilizados, suprimindo 
a reabsorção óssea após dias a semanas do início do tratamento.
As opções e esquemas de bisfosfonatos disponíveis são:
• Ácido zoledrônico 5 mg, IV, em 15 minutos, dose única. 
É a medicação de escolha pela potência e maior manutenção da resposta em 
longo prazo. Com essa droga, a remissão bioquímica da doença é vista em 
96% dos pacientes, após uma única dose. Essa remissão é sustentada por 5-6 
anos, na maioria dos casos, podendo chegar até 10 anos para alguns.
• Pamidronato 30 mg/dia IV, em soro fisiológico (250 – 500mL), em 4h, por 3 
dias consecutivos, a cada 12 a 18 meses. 
É uma droga bem tolerada, mas que gerar sintomas flu-like, nas fases iniciais 
de administração dessa droga, principalmente naqueles pacientes que nunca 
fizeram tratamento com bisfosfonatos. Tem sido menos utilizada devido ao 
surgimento de outras drogas com posologia mais fácil para administração.
• Alendronato 40 mg/dia durante 6 meses. 
É contraindicado para pacientes que apresentam clearance de creatinina < 35 
mL/min.
Para os pacientes impossibilitados de fazer uso dos bisfosfonatos, é indicada a 
calcitonina, frequentemente utilizada em pacientes que apresentam queixas álgicas 
intensas e que o alívio precisa ser imediato, antes mesmo da remissão da doença. 
Essa droga é menos potente que as primeiras e não consegue manter uma resposta 
sustentada por muito tempo, mas é segura e uma alternativa para aqueles pacien-
tes intolerantes às drogas de primeira linha para o tratamento da doença de Paget, 
inclusive para os que não possuem um clearence de creatinina seguro para uso de 
bifosfonatos.
O Denosumab é um anticorpo monoclonal contra o RANKL, que apresenta efeito 
positivo na diminuição da remodelação óssea. Apesar de ser uma droga promis-
sora, sua aplicação é reservada para casos em que haja impossibilidade de uso 
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dos bisfosfonatos (clearence < 30), uma vez que há poucos estudos sobre essa 
medicação.
O seguimento do paciente pode ser feito a partir da FA. A dosagem dessa enzima 
deve ser solicitada a cada três a seis meses após o fim da terapia. Uma vez estabili-
zada, a FA deve ser dosada uma ou duas vezes ao ano, como marcador de atividade 
óssea.
Indicações para retratamento serão baseadas na recorrência da doença por meio 
de queixas clínicas do paciente, dosagem sérica de FA e progressão da doença em 
exames radiológicos. O retorno de dor, ou mudança do seu padrão, independente da 
dosagem de FA, é um alerta importante para possibilidade de osteossarcoma, sen-
do imperativa sua investigação.
Nota: Há divergências na literatura em relação à meta de FA. Alguns autores suge-
rem que os níveis enzimáticos devem voltar ao limite da normalidade, enquanto ou-
tros afirmam que a meta seja um valor < 50% desse limite.
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MAPA: DOENÇA ÓSSEA DE PAGET
DIAGNÓSTICO
MANIFESTAÇÕES 
CLÍNICAS COMPLICAÇÕES
PATOGÊNESE EPIDEMIOLOGIA
Seguimento
TRATAMENTO
Maioria assintomática
Incidência aumentada em países com 
ascendência anglo-saxônica
Meta: FA < 50% 
normalidade
FA a cada 3 meses 
após tratamento
FA 2x ao ano após 
normalização
Leve preferência masculina
2ª doença osteometabólica mais prevalente
Neurológicas: 
compressão radicular, 
disfunção medular, 
hidrocefalia, platibasia, 
siringomielia
Transformação 
neoplásica
ICC de alto débito
Perda auditiva
Pessoas > 50 anos
Dor, deformidade, 
fraturas e calor
Monostótica x 
Poliostótica
Pelve, lombar, fêmur, 
crânio, torácica
Hiperativação de osteoclastos
Aumento de reabsorção óssea
Predisposição genética: gene SQSTM1
Aumento compensatório de formação óssea
Exposição ambiental: teoria viral (paramyxovírus)
Preparo cirúrgico
FA > 3x valor de 
normalidade
Fratura com risco 
de complicação
Sintomáticos
Assintomáticos
Bisfosfonados
Denosumab
Indicações
Calcitonina
Aumento de FA sérica
Deformidade
Espessamento cortical
Osteoesclerose + 
osteólise
Pseudofraturas na 
convexidade óssea
Bióspia raramente 
necessária
Radiografia
Cintilografia
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REFERÊNCIAS
Vilar L et al. Endocrinologia clínica. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.
Sales P, Halpern A, Cercato C. O essencial em endocrinologia. 1. ed. Rio de Janeiro: 
Roca, 2016.
Wajchenberg BL, Lerario AC, Betti RTB. Tratado de endocrinologia clínica. 2. ed. São 
Paulo: AC Farmacêutica, 2014.
Clinical manifestation and diagnosis of Paget disease of bone. [acesso em 29 mar. 
2021]. Disponível em: www.uptodate.com. 
Treatment of Paget disease of bone. [acesso em 29 mar. 2021]. Disponível em: www.
uptodate.com. 
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