Pré-natal e Sd cromossômica

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1 Felipe Altimari 
5 – Pré-Natal e Síndromes Cromossômicas
Problema: Diagnóstico ao nascer. 
Neonato feminino aos 7 dias de idade no Serviço de Neonatologia do Hospital Infantil “Dr. Ovidio Aliaga Uria”, por apresentar 
aumento de volume nas mãos e pés desde o nascimento. Nascido de parto vaginal, após 38 semanas de gestação, sem qualquer 
alteração no seguimento pré-natal, com peso ao nascer de 3200 gramas (adequado para idade gestacional), 47 cm e circunferência 
craniana de 35 cm. A paciente foi admitida em BEG, chamando a atenção para presença de pescoço redundante com pterígio, 
linfedema em ambas as mãos e nos dois pés. Doença cardíaca congênita associada foi descartada considerando tratar-se de 
síndrome cromossômica confirmada pelo estudo do cariótipo “45X0”. 
Objetivos: 
1- Pré-Natal 
2- Síndromes Cromossômicas 
 
. 
 
 
2 Felipe Altimari 
Genética pré-natal 
INTRODUÇÃO: Steele e Breg, em 1966, publicaram o artigo 
Chromosome analysis of human amniotic-fluid cells, no qual 
constataram, na prática, que o líquido amniótico humano 
possui células viáveis que podem ser cultivadas em cultura 
tecidual de forma a realizar uma análise de cariótipo. 
Nasce, assim, o primeiro teste de triagem neonatal. 
CONCEITO: Triagem pré-natal consiste em diversos exames 
que podem ser feitos para realizar o diagnóstico de 
desordens genéticas ainda durante a gestação. Os exames 
podem ser divididos em duas grandes categorias: não 
invasivos e invasivos. 
INDICAÇÕES: 
• Casos de idade materna avançada (maior que 35 anos); 
• História familiar de doença cromossômica; 
• Pais ou familiares com doença genética conhecida; 
• Testes primários (como ultrassonografia e triagem sérica) 
alterados; 
• Pacientes com história de abortos/perdas fetais repetidas. 
 
 
 
Exames não 
invasivos 
US: 
 Transnucência Nucal 
 Morfológico de 2º trimestre 
Triagem sérica materna: 
 Teste duplo (β-Hcg e PAPP-A) 
 Teste triplo 
 Teste quádruplo 
 Pesquisa de DNA fetal no sangue 
materno 
Exames 
invasivos 
Biópsia de vilos coriais 
Amniocentese 
Cordocentese 
 
EXAMES NÃO INVASIVOS: US e Triagem sérica Materna 
ULTRASSONOGRAFIA 
Translucência Nucal e Morfológico de 2º Trimestre 
1. TRANSLUCÊNCIA NUCAL 
Um pequeno e fino espaço hipoecoico na região 
posterior do pescoço fetal é um achado comum em fetos 
normais no 1º trimestre. Em alguns fetos, esse espaço está 
aumentado devido a um higroma cístico ou edema 
mesenquimal, o que configura translucência nucal 
aumentada. Esses fetos apresentam risco aumentado de 
anormalidades estruturais e aneuploidia, particularmente 
síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21). 
 Aneuploidias são alterações cromossômicas numéricas que se 
caracterizam pelo aumento ou diminuição de um tipo de 
cromossomo. A síndrome de Down é um exemplo de aneuploidia. 
Os seres humanos apresentam 23 pares de cromossomos, sendo 
um par de cromossomos sexuais. 
Figura 1: Translucência Nucal 
normal no primeiro trimestre. 
Figura 2: Translucência nucal 
aumentada no primeiro trimestre 
 
O termo “translucência nucal” refere-se à região 
hipoecoica localizada entre a pele e os tecidos moles atrás 
da coluna cervical. Presume-se que esse espaço hipoecoico 
represente um edema mesenquimal que está 
frequentemente associado a linfonodos jugulares 
distendidos. Uma pequena, porém mensurável, quantidade 
de fluido nucal pode ser identificada em virtualmente todos 
os fetos entre a 10ª e a 14ª semana de gestação e é 
considerada um achado normal se estiver abaixo de um 
limite definido. Acima desse limiar, considera-se que o feto 
tem TN aumentada. 
Na síndrome de Turner, por exemplo, a displasia 
linfática pode levar ao aumento do fluido nucal, ou o 
estreitamento do istmo aórtico e alargamento da aorta 
ascendente, o que pode levar à hiperperfusão da cabeça e 
pescoço, contribuindo assim para o desenvolvimento de 
edema subcutâneo. Em fetos com desenvolvimento linfático 
nucal anormal, podem ocorrer distensão dos sacos linfáticos 
jugulares, acúmulo de líquido na região nucal e aumentos 
retrógrados da pressão venosa. 
Já em fetos com doença cardíaca congênita, 
mutações nos genes que codificam o endotélio e que estão 
envolvidos no desenvolvimento cardíaco e linfático podem 
contribuir para o aumento do fluido nucal. 
Para pacientes que optam por fazer o teste duplo 
do 1ª trimestre ou um teste de triagem integrado para 
síndrome de Down, a TN é medida como uma parte do 
exame de rotina, junto com a detecção de gonadotrofina 
coriônica humana beta sérica materna e proteína A 
plasmática associada à gravidez no soro materno (PAPP-A). 
Para pacientes que não conseguem decidir se 
querem fazer um teste de triagem ou um teste de 
diagnóstico como teste inicial, a avaliação da TN pode ser 
útil, especialmente naqueles com maior risco de 
aneuploidia, na ajuda da tomada de decisão. 
 Se a TN for normal, os pacientes podem se sentir 
confortáveis em escolher um teste de triagem não 
invasivo. 
 No entanto, se a TN for aumentada, eles podem se 
sentir mais confortáveis escolhendo um procedimento 
de diagnóstico invasivo, uma vez que há um risco 
aumentado de anormalidades genômicas nesse 
contexto. 
O diagnóstico pré-natal de TN aumentada é 
baseado na medição ultrassonográfica do espaço do fluido 
nucal quando o comprimento crânio-caudal é de 36 a 84 
mm, o que corresponde a aproximadamente 10 a 14 
semanas de gestação. O momento ideal para avaliar a TN é 
com 11 semanas de gestação. 
As margens das bordas da translucência nucal 
devem ser claras com o ângulo de insonação perpendicular 
à linha do NT. Abaixo, algumas considerações sobre o 
procedimento do exame: 
 O feto deve estar no plano sagital médio, com 
visualização da ponta do nariz, palato e diencéfalo. 
 A cabeça, o pescoço e a parte superior do tórax fetal 
devem ser ampliados para preencher a imagem. 
 
3 Felipe Altimari 
 O pescoço fetal deve estar em uma posição neutra (a 
cabeça alinhada com a coluna, não flexionada e não 
hiperestendida). 
 O âmnio deve ser visto como separado da linha de 
translucência nucal. Deve-se ter cuidado ao identificar 
o âmnio, pois ele pode estar separado do cório até a 
16ª semana de gestação e, portanto, pode ser 
identificado erroneamente como a face posterior da 
pele fetal. 
 Os calibradores eletrônicos devem ser colocados nas 
bordas internas da linha nucal sem que nenhuma das 
barras transversais horizontais entejam projetando-se 
no espaço. Os compassos devem ser colocados 
perpendicularmente ao longo eixo do feto. 
 Os cursores (+) na tela do ultrassom devem ser usados 
para medir a TN. A medição deve ser obtida no espaço 
mais largo da TN. 
 As medições de TN variam de semana para semana, e 
observamos que medições anormais podem reverter 
rapidamente ao normal, mesmo se o feto estiver 
anormal. Portanto, quando uma medição anormal é 
obtida, aconselhamos o paciente de acordo com essa 
medição e não mudamos o aconselhamento se uma 
medição subsequente for normal. 
O aumento da TN foi associado a riscos aumentados 
de aneuploidia e anormalidades estruturais 
(particularmente doença cardíaca congênita), que são, por 
sua vez, associadas a riscos aumentados de aborto 
espontâneo, morte fetal ou morte neonatal. O aumento da 
TN também pode estar associado a síndromes de 
desenvolvimento e genéticas e, em gêmeos, à síndrome de 
transfusão de gêmeos. 
2. MORFOLÓGICO DO SEGUNDO TRIMESTRE 
Para as mulheres que optam por fazer a triagem 
ultrassonográfica para anomalias estruturais fetais, o 
procedimento é realizado de forma ideal no 2º trimestre, 
entre 20 e 24 semanas de gestação. Embora muitas 
anomalias congênitas possam ser identificadas no 1º 
trimestre, a sensibilidade é maior no 2º trimestre, quando a 
organogênese do feto já está completa. Assim, é possível 
avaliar, por exemplo, o perímetro cefálico do concepto, sua 
coluna vertebral, a genitália externa, os dedos das mãos e 
dos pés (detectar polidactilia) etc. Testes adicionaise de 
acompanhamento podem ser necessários para confirmar o 
diagnóstico suspeito. 
Figura 3: Ultrassonografia morfológica. 
 
TRIAGEM SÉRICA MATERNA 
Teste duplo (β-HCG e PAPP-A), Teste Triplo, Teste 
quádruplo, Pesquisa de DNA fetal no sangue materno 
1. TESTE DUPLO: Beta-hCG e PAPP-A (proteína A 
plasmática associada à gravidez no soro materno) 
Realizado entre 11 e 13 semanas. Os níveis de β-
hCG são, em média, duas vezes mais altos em gestações 
afetadas com síndrome de Down do que em gestações 
euploides. β-hCG pode ser testado em sua forma livre ou 
total. 
 O teste de β-hCG livre para rastreamento da síndrome 
de Down é eficaz em 9 + 0 a 13 + 6 semanas. 
 O teste de β-hCG total para rastreamento da síndrome 
de Down é eficaz em 11 + 0 a 13 + 6 semanas. 
O desempenho do rastreamento melhora à 
medida que a idade gestacional avança nesse intervalo. 
Entre 11 + 0 e 13 + 6 semanas, não há consenso sobre se o 
β-hCG livre tem um desempenho significativamente melhor 
do que o β-hCG total para o rastreamento da síndrome de 
Down quando interpretado em conjunto com a medição de 
PAPP-A e translucência nucal. 
PAPP-A é uma glicoproteína complexa de alto peso 
molecular. Seus níveis, em média, são mais baixos em 
gestações afetadas com síndrome de Down fetal. Em 
contraste com o β-hCG, o desempenho do PAPP-A como um 
marcador de rastreamento para a síndrome de Down 
diminui com o aumento da idade gestacional entre 9 + 0 e 13 
+ 0 semanas. 
2. TESTE TRIPLO 
Avalia apenas três dos quatro marcadores séricos 
maternos do 2º trimestre, normalmente AFP, hCG livre ou 
total e estriol em 15 + 0 a 22 + 6 semanas de gestação em 
combinação com a idade materna para estimar os riscos. Os 
testes de triagem descritos acima são superiores devido à 
maior detecção na mesma taxa de triagem positiva; 
portanto, eles substituíram o uso desse teste na maioria das 
áreas. 
3. TESTE QUÁDRUPLO 
Avalia, além de AFP, hCG livre ou total, estriol, 
inibina A. Uma revisão sistemática descobriu que a inclusão 
de inibina A (teste quádruplo) detectou mais fetos com 
síndrome de Down (74 a 77% contra 61 a 70% com o teste 
triplo em uma taxa fixa de 5% de falso-positivo), mas a 
diferença não foi estatisticamente significativa. 
4. PESQUISA DE DNA FETAL NO SANGUE MATERNO 
Tanto a mãe quanto a unidade fetal-placentária 
produzem cfDNA (circulating free DNA, ou DNA de circulação 
livre). Acredita-se que a fonte primária do chamado cfDNA 
“fetal” na circulação materna seja a apoptose das células da 
placenta (sinciciotrofoblasto), enquanto as células 
hematopoiéticas maternas são a fonte da maior parte do 
cfDNA materno. Uma fonte menor é a apoptose de 
eritroblastos fetais gerando cfDNA na circulação fetal; esses 
fragmentos podem atravessar a placenta e entrar na 
circulação materna. Uma vez que o feto e a placenta se 
originam de um único óvulo fertilizado, eles geralmente são 
geneticamente idênticos, mas as diferenças entre a placenta 
e o feto são fontes importantes de resultados de testes de 
 
4 Felipe Altimari 
cfDNA discordantes (por exemplo, mosaicismo placentário 
confinado). 
O cfDNA circulante, qualquer que seja sua origem, 
é altamente fragmentado. Cada fragmento tem entre 50 e 
200 pares de bases. Há um padrão claro para os tamanhos 
de fragmentação relacionados a como o DNA é envolvido em 
torno das proteínas histonas para formar nucleossomos. 
Esses padrões diferem entre o cfDNA materno e fetal, com 
fragmentos mais longos sendo ligeiramente mais prováveis 
de serem derivados da mãe. Essas diferenças podem ser 
usadas para rastrear distúrbios específicos, como 
aneuploidia, e para determinar a fração fetal. 
A fração fetal é a porcentagem de todo o cfDNA no 
sangue materno derivado da unidade fetal-placentária. O 
cfDNA fetal-placentário pode ser detectado no sangue 
materno logo nas 5 semanas de gestação e quase sempre 
nas 9 semanas de gestação. A concentração relativa de 
cfDNA fetal aumenta ligeiramente (0,1% por semana) com a 
idade gestacional de 10 a aproximadamente 20 semanas e 
então aumenta rapidamente (1,0% por semana) até o termo. 
Uma quantidade adequada de cfDNA fetal-
placentário deve estar presente para se obter um resultado 
de triagem de cfDNA confiável. Em geral, um mínimo de 3 a 
4% do cfDNA circulante total deve ser derivado da unidade 
fetal-placentária para o teste bem-sucedido. Quatro fatores 
podem reduzir sistematicamente a fração fetal, o que pode 
levar a uma falha do ensaio ou pode resultar em um 
resultado falso-negativo. 
EXAMES INVASIVOS: Biópsia de vilos coriais, 
Amniocentese, Cordocentese 
BIÓPSIA DE VILOS CORIAIS 
Refere-se a um procedimento no qual pequenas 
amostras da placenta são obtidas para o diagnóstico 
genético pré-natal, geralmente no 1º trimestre, após 10 
semanas de gestação. Os resultados do exame estão 
disponíveis mais cedo na gravidez do que os resultados da 
amniocentese, o que fornece privacidade, uma vez que a 
gravidez não começou a “aparecer” e encurta a duração da 
espera ansiosa por informações sobre o feto. Se os 
resultados levarem à decisão de interromper a gravidez, a 
interrupção pode ser realizada em uma idade gestacional 
quando o procedimento está mais amplamente disponível e 
tem menos riscos do que procedimentos de interrupção no 
meio do 2º trimestre. 
No entanto, os resultados da biópsia de vilos coriais 
apresentam maior incerteza diagnóstica do que a 
amniocentese e o procedimento pode ser menos seguro do 
que a amniocentese de 2º trimestre. 
A aloimunização materno-fetal é uma 
contraindicação relativa ao exame, porque o sangramento 
fetomaternal do procedimento pode aumentar a resposta 
de anticorpos maternos, o que pode resultar em 
eritroblastose fetal mais grave. Tal como acontece com a 
amniocentese, existe o risco de transmissão vertical de 
infecção materna, como HIV, hepatite B e C. Isso é 
provavelmente influenciado pela carga viral. 
O procedimento é ambulatorial, realizado sob 
orientação de ultrassom em tempo real, geralmente em 
centros de cuidados terciários ou instalações especializadas 
em diagnóstico pré-natal. 
Normalmente a biópsia de vilos coriais é realizada 
entre 10 e 13 semanas de gestação. O procedimento é 
adiado até 10 semanas de gestação porque a maioria das 
perdas espontâneas de gravidez terá ocorrido nessa época 
e o desempenho muito cedo na gravidez está associado a um 
risco aumentado de defeitos de redução de membros. 
Embora o exame possa ser realizado com 14 ou mais 
semanas de gestação, a amniocentese é preferida em 
gestações ≥15 semanas porque é tecnicamente mais fácil, 
mais confortável para a paciente e evita a incerteza 
diagnóstica relacionada ao mosaicismo placentário 
confinado. 
Quanto à preparação da paciente, um exame de 
ultrassom deve preceder o procedimento para determinar o 
número de embriões e corionicidade (se houver gêmeos), 
documentar a viabilidade fetal e rastrear anomalias 
estruturais fetais. A bexiga materna não deve estar vazia 
para fornecer uma janela acústica. 
O tecido coriônico pode ser obtido por via 
transabdominal (TA-CVS) ou transcervical (TC-CVS). A 
preferência do operador geralmente orienta a decisão, mas 
os fatores técnicos predominantemente relacionados à 
localização da placenta favorecem uma abordagem sobre a 
outra em até 5% dos procedimentos. 
A TACVS é geralmente preferível a TC-CVS porque 
está associada a menos perdas fetais relacionadas ao 
procedimento, menor risco de sangramento e complicações 
infecciosas, menor necessidade de múltiplas inserções, 
maior taxa de sucesso de amostragem na 1ª tentativa e 
menos contaminação de células maternas. 
TC-CVS é tecnicamente mais fácil do que TA-CVS 
quando o útero está severamente retroflexionado ou a 
placenta está posterior. O TC-CVS também resulta em 
menos desconforto materno e sangramento fetomaternal, 
e é provavelmente mais seguro do que o TA-CVS quando as 
alças intestinais são observadas entre a parede abdominal e 
o útero. Os fatores que aumentam a dificuldade deTC-CVS 
incluem vaginismo, estenose cervical, pólipos e miomas 
cervicais e miomas do segmento uterino inferior que 
obstruem o acesso a uma placenta fúndica. A anteflexão ou 
retroflexão severa do útero pode tornar a placenta 
inacessível ao cateter, apesar da manipulação uterina. 
Para a avaliação da amostra de tecido, geralmente, 
pelo menos 5 mg de tecido de vilosidade são necessários. 
Um assistente treinado com um microscópio no local pode 
fornecer uma avaliação rápida da adequação da amostra, 
avaliar a qualidade da amostra obtida e selecionar as 
vilosidades coriônicas. 
Se uma grande quantidade de sangue estiver na 
amostra, o sangue deve ser removido imediatamente para 
evitar a inclusão de vilosidades em coágulos sanguíneos. Os 
coágulos sanguíneos são removidos e as vilosidades 
separadas da decídua materna com uma pinça sob um 
microscópio de dissecação e as vilosidades limpas são 
transferidas para um meio apropriado. 
 
5 Felipe Altimari 
As vilosidades coriônicas consistem em células 
sinciciotrofoblásticas externas, uma camada intermediária 
de células citotrofoblásticas e um núcleo interno de células 
mesenquimais. O cariótipo rápido pode ser alcançado 
dentro de 2 a 48 horas após a amostragem por exame direto 
do citotrofoblasto (isto é, método direto), uma vez que essas 
células têm um alto índice mitótico e podem ser examinadas 
na metáfase. No entanto, devido ao risco de resultados 
falsos positivos, culturas de longo prazo (uma semana) de 
células mesenquimais devem ser realizadas 
simultaneamente, pois essas células refletem melhor o 
genótipo fetal, em vez do placentário. Isso é particularmente 
importante quando o exame é realizado devido a um 
resultado positivo do teste de cfDNA no sangue materno, 
uma vez que esses ácidos nucleicos também se originam do 
citotrofoblasto. O tempo necessário para as análises 
depende do teste específico. 
AMNIOCENTESE 
A amniocentese é uma técnica diagnóstica para a 
retirada do líquido amniótico da cavidade uterina por meio 
de uma agulha por via transabdominal. Os exames 
laboratoriais para avaliar a saúde fetal podem ser realizados 
no líquido amniótico, uma vez que este líquido é 
amplamente composto de substâncias fetais, como urina, 
secreções, células esfoliadas e transudato. 
A amniocentese deve ser precedida por 
aconselhamento apropriado sobre: 
 Objetivo do procedimento. 
 Possíveis complicações, incluindo problemas técnicos 
que podem exigir um segundo procedimento. 
 Tempo necessário para que os resultados estejam 
disponíveis. 
 Precisão e limitações do(s) teste(s) de diagnóstico 
planejado(s), incluindo a possível incapacidade de 
fazer um diagnóstico. 
 Alternativas que podem fornecer informações iguais 
ou semelhantes. 
A amniocentese para estudos genéticos pré-natais 
é tecnicamente possível em qualquer idade gestacional após 
aproximadamente 11 semanas de gestação, mas é realizada 
de forma ideal em 15 + 0 a 17 + 6 semanas de gestação. 
Procedimentos realizados antes de 15 semanas (ou seja, 
amniocentese precoce) estão associados a maiores taxas de 
perda fetal e complicações, incluindo falha de cultura, e 
devem ser evitados. 
Os procedimentos posteriores ao 2º trimestre são 
seguros, mas podem ser problemáticos se a interrupção da 
gravidez for planejada com base em resultados anormais. 
Procedimentos tardios do 2º e 3º trimestres para estudos 
genéticos são realizados em alguns casos, como quando 
anormalidades fetais são descobertas no final da gestação, 
porque as informações podem ser úteis para o 
aconselhamento e preparação dos pais, bem como para o 
planejamento do parto. 
A maioria das células que flutuam no líquido 
amniótico é morfológica e bioquimicamente caracterizada 
como epitelioides; células fibroblastoides e específicas do 
líquido amniótico também estão presentes. As células que 
se desprendem do âmnio e do trato urinário fetal inferior 
compreendem a maior proporção de células do líquido 
amniótico em proliferação. Embora o líquido amniótico 
contenha mais de 200.000 células/mL na 16ª semana de 
gestação, apenas um pequeno número de células flutuantes 
(média de 3,5 ± 1,8 células/mL de líquido) são capazes de se 
ligar a um substrato de cultura e produzir colônias. As células 
derivadas do líquido amniótico antes de 15 semanas e em 24 
a 32 semanas mostram um declínio significativo na eficiência 
da clonagem (menos de 1,5 células formadoras de clones/mL 
de fluido). De fato, as taxas de falha laboratorial do cariótipo 
convencional com banda G aumentam significativamente 
com o avanço da gestação, de modo que, no terceiro 
trimestre, o cariótipo tem maior probabilidade de falhar. 
A escolha do teste genético a ser realizado nas 
células obtidas por amniocentese depende em parte da 
indicação do teste. A análise cromossômica (ou seja, 
cariótipo) leva de 7 a 14 dias para obter os resultados. A 
hibridização in situ com fluorescência interfase (FISH) 
fornece um cariótipo limitado dentro de 24 a 48 horas; as 
sondas mais frequentemente usadas detectam aneuploidia 
dos cromossomos 13, 18, 21, X e Y, que são as causas mais 
comuns de aneuploidia. 
Figura 4: Amniocentese, teste diagnóstico durante a gravidez 
 
CORDOCENTESE 
Na cordocentese, sangue fetal é coletado para 
auxiliar na avaliação diagnóstica de distúrbios fetais. A 
principal diferença entre cordocentese e punção venosa em 
crianças e adultos é o grau relativamente alto de risco 
relacionado ao procedimento: a cordocentese pode ter 
complicações letais. Uma vez que a avaliação de amniócitos 
ou vilosidades coriônicas pode muitas vezes fornecer 
informações semelhantes às do sangue fetal, a cordocentese 
deve ser limitada a 
situações clínicas nas 
quais o uso de 
procedimentos 
diagnósticos de menor 
risco não fornece 
informações 
diagnósticas adequadas 
ou suficientemente 
oportunas. 
Figura 5: Cordocentese 
A confirmação de anemia fetal grave suspeitada 
por causa da elevada velocidade sistólica de pico da artéria 
cerebral média é uma indicação comum para cordocentese. 
Antes do procedimento é coletada uma amostra de 
sangue materno para comparação com as amostras fetais 
que serão obtidas. Um exame de ultrassom obstétrico 
também é realizado para confirmar a viabilidade fetal e para 
 
6 Felipe Altimari 
determinar a posição fetal e a localização da placenta. Antes 
da viabilidade fetal, o exame pode ser realizado em uma sala 
usada para exames ultrassonográficos ou em uma sala de 
parto. Após a viabilidade, o procedimento deve ser realizado 
nas proximidades de uma sala de cirurgia, uma vez que uma 
cesariana de emergência pode ser necessária se padrões de 
frequência cardíaca fetal não aumentadores se 
desenvolverem durante ou após o procedimento. 
A maioria dos médicos administra glicocorticoides 
pelo menos 24 horas antes dos procedimentos diagnósticos 
e terapêuticos em fetos entre 24 + 0 e 33 + 6 semanas de 
gestação para aumentar a maturidade pulmonar fetal. A 
relação risco/benefício dessa prática não foi estudada e 
pode ser difícil de avaliar, devido ao pequeno risco de parto 
prematuro relacionado ao procedimento. 
A colocação de um cateter intravenoso materno 
permite a administração fácil e rápida de analgésicos, 
antibióticos e fluidos, conforme necessário, e é uma 
preparação prudente em caso de complicações relacionadas 
ao procedimento que necessitem de cesariana de 
emergência. 
 Nenhum ensaio randomizado avaliando a eficácia da 
profilaxia antibiótica nesse cenário foi realizado. Dado que a 
cordocentese é um procedimento “limpo” com baixo risco 
de infecção, não há indicação de usar profilaxia antibiótica. 
A anestesia local é opcional para procedimentos 
diagnósticos. No entanto, é útil para procedimentos 
terapêuticos (por exemplo, transfusões) para aliviar o 
desconforto do paciente associado à inserção prolongada da 
agulha. Geralmente, a sedação materna não é necessária. 
A redução do movimento fetal não é 
rotineiramente necessária para a cordocentese, mas pode 
serútil quando o movimento pode desalojar a agulha, como 
durante procedimentos prolongados (por exemplo, 
transfusão fetal) ou para acessar outros locais que não a 
inserção do cordão umbilical em uma região anterior da 
placenta. É importante observar que um feto paralisado que 
bloqueia o acesso ao local de inserção do cordão, como em 
uma placenta posterior, pode impedir a realização do 
procedimento. O atracúrio (0,4 mg/kg) administrado por via 
intramuscular causa paralisia por até 1 hora com efeitos 
cardiovasculares fetais mínimos. 
A maioria das máquinas de ultrassom em tempo 
real é equipada com um modelo na tela do trato da agulha 
que é usado para direcionar o local de amostragem. Um 
dispositivo guiador de agulha conectado ao transdutor pode 
diminuir o risco de laceração do cordão umbilical ou 
deslocamento da agulha, mas restringe o movimento lateral 
da agulha e dificulta o procedimento se a agulha precisar ser 
reposicionada. Esse problema pode ser resolvido retirando o 
dispositivo guia durante o procedimento, caso seja 
necessário. Uma “técnica à mão livre” também é 
comumente empregada porque fornece flexibilidade para 
ajustar o caminho da agulha. 
Uma agulha espinhal de calibre 20 a 22 é 
geralmente usada para o exame. Agulhas de calibre menor 
prolongam o período de tempo necessário para obter 
sangue fetal e são mais difíceis de manipular porque se 
dobram. Uma agulha de calibre 22 é preferível antes de 24 
semanas de gestação devido ao pequeno diâmetro dos vasos 
umbilicais e também quando há suspeita de 
trombocitopenia, pois pode reduzir o risco de sangramento 
no local de inserção. Uma técnica alternativa envolve a 
inserção de um guia de biópsia com agulha de calibre 20 na 
cavidade amniótica, seguido de passagem de uma agulha de 
calibre 25 através do guia e, em seguida, na veia umbilical. A 
guia da agulha ajuda a evitar a flexão da agulha de calibre 
menor e melhora a visualização. 
O comprimento da agulha deve levar em 
consideração a distância da pele ao segmento-alvo do 
cordão e a possibilidade de que eventos intervenientes, 
como contrações uterinas, possam aumentar essa distância. 
O comprimento padrão de uma agulha espinhal é de 8,9 cm 
(excluindo o hub), mas agulhas mais longas estão disponíveis 
(até 15 cm). 
 
7 Felipe Altimari 
TERATOGÊNESE 
Um teratógeno é um agente que pode causar 
anormalidades na forma ou função de um feto em 
desenvolvimento. Atua produzindo morte celular, alterando 
o crescimento normal dos tecidos ou interferindo na 
diferenciação celular normal ou outros processos 
morfológicos. As consequências dessas ações podem ser 
perda fetal, restrição do crescimento fetal, defeitos 
congênitos (por exemplo, redução do membro) ou 
desempenho neurológico prejudicado (por exemplo, 
conexões neurais alteradas no sistema nervoso central na 
síndrome do álcool fetal). 
Aproximadamente 4 a 6% dos defeitos congênitos 
são causados pela exposição a teratógenos no meio 
ambiente. Estes incluem doenças maternas (por exemplo, 
DM ou fenilcetonúria), agentes infecciosos (por exemplo, 
toxoplasmose, sífilis, varicela-zóster, parvovírus B19, 
rubéola, citomegalovírus e infecções por Herpes), agentes 
físicos (por exemplo, radiação ou exposição ao calor) e 
drogas (por exemplo, talidomida, drogas antiepilépticas) e 
agentes químicos (por exemplo, mercúrio). 
A resposta ao agente teratogênico é altamente 
individualizada e influenciada por múltiplos fatores. Isso 
inclui os genótipos maternos e fetais (suscetibilidade 
genética), a dose do agente, a via de exposição, o momento 
da exposição e exposições ou doenças simultâneas durante 
a gestação. 
MAPA MENTAL – TERATOGÊNESE 
Agentes teratogênicos Resposta 
individualizada 
Doenças maternas: DM ou fenilcetonúria Genótipo fetal 
 
Dose do agente 
 
Genótipo 
materno 
 
Via de exposição 
Agentes infecciosos: toxoplasmose, sífilis, 
varicela-zóster, parvovírus B19, rubéola, 
citomegalovírus e infecções por Herpes 
Agentes físicos: radiação ou exposição ao 
calor 
Drogas: talidomida, drogas antiepilépticas 
A composição genética do feto e da mãe determina 
a resistência ou suscetibilidade relativa aos agentes 
teratogênicos. O grau de suscetibilidade genética é 
separado de quaisquer condições genéticas específicas que 
são conhecidas como causas diretas de defeitos de 
nascença. Como exemplo, embora simplificado demais, 
fetos com defeitos no metabolismo do folato (por exemplo, 
mutações no gene da metilenotetra-hidrofolato redutase) 
parecem estar em maior risco de malformações estruturais, 
como defeitos do tubo neural, fenda labial e palatina, e 
malformações cardíacas. O risco dessas malformações pode 
ser diminuído pela suplementação materna com ácido 
fólico no período pré-concepcional e no início da gravidez. 
Assim, uma malformação, como um defeito do tubo neural 
aberto, pode resultar de suscetibilidade genética 
relacionada a uma combinação de fatores que consistem na 
presença de um defeito no gene MTHFR fetal e um estado 
de ingestão materna inadequada de folato. Outro exemplo é 
que alguns fetos têm atividade de epóxido hidrolase baixa 
ou deficiente que resulta em níveis aumentados de 
metabólitos oxidativos teratogênicos quando são expostos a 
drogas antiepilépticas. 
Finalmente, certos defeitos congênitos podem ser 
vistos com frequências diferentes entre raças ou sexos. Por 
exemplo, a polidactilia pós-axial é mais comum em afro 
americanos (aproximadamente 1%) do que em caucasianos 
(aproximadamente 0,1%). Os defeitos do tubo neural são 
mais comuns em caucasianos do que em afro-americanos. A 
estenose pilórica e a fenda labial são mais comuns em 
homens do que em mulheres. 
A composição genética da mãe e seu estado de 
saúde também desempenham um papel na teratogênese. A 
produção de uma malformação depende da capacidade da 
mulher de absorver e metabolizar um teratógeno. Além 
disso, os estados de doença médica materna podem atuar 
como teratógenos. 
A rota de exposição também pode impactar os efeitos 
teratogênicos. Por exemplo, a absorção e a ação de um 
medicamento geralmente são diferentes se a exposição for por 
meio da derme ou por via sistêmica. A via sistêmica pode 
causar anormalidades, enquanto a via cutânea não pode. Por 
exemplo, o fluconazol tópico aplicado na pele é considerado 
seguro, mas o fluconazol sistêmico é potencialmente 
teratogênico. Outro exemplo é o uso tópico de ácido retinoico 
versus uso oral/ sistêmico. 
A dose e a duração da exposição do embrião a um 
teratógeno também são importantes. A maioria dos 
medicamentos exibe efeitos de limiar (ou seja, há uma dose 
abaixo da qual a incidência de morte embrionária, 
malformação, restrição de crescimento ou prejuízo funcional 
não é maior do que para controles não expostos). Esses limiares 
são geralmente de uma a três ordens de magnitude abaixo da 
dose teratogênica da droga. 
Quando não há dados humanos disponíveis, uma dose 
teratogênica em animais que é menos de 10 vezes maior do que 
a dose terapêutica humana máxima sugere um alto risco de que 
a droga possa ser teratogênica em humanos. Uma diferença de 
100 vezes entre a dose teratogênica animal e a dose humana 
máxima indica um baixo risco de potencial teratogenicidade 
humana. No entanto, os agentes teratogênicos podem ter 
efeitos diferentes em espécies diferentes. Por exemplo, a 
talidomida não é teratogênica em coelhos, mas tem efeitos 
devastadores em humanos. Além disso, muitos medicamentos 
produzem malformações em animais quando administrados em 
doses 10 a 1000 vezes superiores à dose normal administrada a 
humanos. Extrapolar o risco teratogênico usando esses dados é 
potencialmente problemático. Como exemplo, altas doses de 
meclizina administradas a camundongos causam fenda palatina 
devido à supressão do apetite, mas forçar a alimentação dos 
camundongos previne o defeito. 
Um teratógeno pode ser mais prejudicial em uma 
única alta dose do que na mesma dose distribuída por vários 
dias, enquanto outro teratógeno pode sermais prejudicial 
quando a exposição é prolongada a uma dose mais baixa do que 
se a mesma dose fosse administrada de uma vez. Por exemplo, 
o consumo excessivo de 7 bebidas alcoólicas pode ser mais 
prejudicial ao feto do que a ingestão diária de apenas uma 
bebida por uma semana. Por outro lado, uma glicose sanguínea 
materna ocasional muito alta em uma mãe diabética bem 
controlada é provavelmente menos prejudicial do que uma 
glicose sanguínea moderadamente elevada. 
As interações medicamentosas também podem ser 
importantes. Duas drogas administradas juntas podem ter 
efeitos sinérgicos, as drogas podem agir de forma 
completamente independente ou uma droga pode proteger 
 
8 Felipe Altimari 
contra os efeitos teratogênicos da outra. Por exemplo, o ácido 
fólico pode proteger contra o risco aumentado de defeitos do 
tubo neural aberto quando tomado por mulheres que estão 
tomando medicamentos antiepilépticos, como ácido valproico 
e carbamazepina. No entanto, o ácido valproico não deve ser 
usado na gravidez, se possível. 
O padrão e o tipo de malformação dependem em 
parte do tempo de exposição e/ ou do local de ação do gene. 
Uma breve revisão do desenvolvimento embrionário humano 
indica que o sistema provavelmente será afetado por um 
problema que ocorreu naquele momento. 
A fertilização é a 1ª etapa e ocorre dentro de 24 horas 
após a ovulação. É importante notar que a idade embrionária é 
contada a partir da fertilização (concepção) e começa 2 
semanas após a idade gestacional, que é contada a partir do 1º 
dia da última menstruação. Outros marcos importantes no 
desenvolvimento: 
 Pré-implantação e implantação nos dias 5 a 11; 
 Diferenciação em 3 camadas germinativas (ectoderme, 
mesoderme e endoderme) no dia 16; 
 Formação da placa neural no dia 19; 
 Fechamento do tubo neural no dia 27; 
 Aparecimento de botões de membros no dia 30; 
 Formação dos arcos branquiais, fendas, bolsas e vesículas 
ópticas entre as semanas 4 e 5; 
 Formação do coração e rins maduros nas semanas 5 a 7; 
 Conquista da arquitetura madura do membro na semana 
8; 
 Diferenciação sexual da genitália interna e externa entre 
as semanas 7 a 10; 
 Rotação dos intestinos e retorno à cavidade abdominal 
na semana 10. 
Uma exposição significativa que ocorre durante os 
primeiros 10 a 14 dias após a fertilização pode resultar em 
morte celular. Se um número suficiente de células morrer, pode 
ocorrer aborto espontâneo. Se apenas algumas células forem 
danificadas, então suas funções podem ser compensadas por 
outras células. Isso é conhecido como teoria do tudo ou nada. 
Um exemplo é uma exposição precoce significativa à radiação, 
que geralmente resulta na perda da gravidez ou na ausência de 
anormalidades. 
O embrião é mais vulnerável a agressões 
teratogênicas, uma vez que a organogênese está ocorrendo 
durante o período embrionário de desenvolvimento. O período 
embrionário em humanos pode ser definido a partir da 
fertilização até o final da 10ª semana de gestação (8ª semana 
pós-concepção). 
Durante o período fetal, os teratógenos podem causar 
morte celular, retardo do crescimento celular ou inibição da 
diferenciação normal. Isso pode resultar em restrição do 
crescimento fetal ou distúrbios do SNC que podem não ser 
aparentes ao nascimento. Os olhos, a genitália, o SNC e os 
sistemas hematopoiéticos continuam a se desenvolver durante 
o período fetal e permanecem suscetíveis a agressões 
teratogênicas. 
Como exemplo, os riscos associados à exposição ao 
inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE) são 
significativos durante o segundo e terceiro trimestres (categoria 
D) devido ao bloqueio da conversão de angiotensinogênio I em 
angiotensina II no desenvolvimento de rim fetal. Essa exposição 
resulta em hipotensão, displasia tubular renal, 
anúria/oligoidrâmnio, restrição de crescimento e defeitos na 
calvária. No entanto, esses medicamentos podem causar outros 
defeitos, como cardiopatias congênitas, durante o primeiro 
trimestre (categoria C). 
O misoprostol, um análogo da prostaglandina E1, pode 
causar graves rupturas vasculares no 1º trimestre (ou seja, 
defeitos terminais nos membros, síndrome de Moebius). 
Também tem sido amplamente utilizado para induzir abortos 
no primeiro e segundo trimestres. No entanto, esse 
medicamento é seguro para uso durante o parto para o 
amadurecimento do colo uterino e para induzir o parto. 
Alguns teratógenos agem dentro de uma janela 
estreita. Como exemplo, o efeito teratogênico da talidomida 
para defeitos de membros é limitado a 21 a 36 dias após a 
concepção, quando o desenvolvimento dos botões dos 
membros começa. 
Pensa-se que a teratogênese ocorre após a fertilização 
e resulta de diversos mecanismos. Isso inclui morte celular (por 
exemplo, radiação); bloqueio de processos metabólico (por 
exemplo, tioureias, iodetos); alterações no crescimento e 
proliferação celular, migração e apoptose (por exemplo, 
distúrbio do espectro do álcool fetal); e interações entre células 
ou entre células e tecidos. 
A exposição antes da concepção pode teoricamente 
causar mutações genéticas, um processo conhecido como 
mutagênese tóxica, embora esse seja um assunto controverso. 
O tempo desse processo difere em homens e mulheres. Nas 
mulheres, a replicação do DNA ocorre durante a oogênese no 
feto, muitos anos antes da ovulação. Em contraste, a 
espermatogênese contínua torna os machos suscetíveis a 
mutações ao longo de sua vida reprodutiva. Os exemplos 
incluem os efeitos potenciais da radiação ionizante na 
espermatogênese e os efeitos potenciais das drogas 
quimioterápicas no sistema reprodutivo. 
 
9 Felipe Altimari 
DESÓRDENS GENÉTICAS 
• O genoma humano contém aproximadamente 25.000 genes, que 
são as unidades de DNA capazes de codificar proteínas, 
determinando todas as nossas características. 
• Estes genes estão distribuídos em 22 pares de autossomas 
(cromossomas somáticos) e 1 par de cromossomas sexuais (XX nas 
mulheres e XY nos homens), totalizando 46 cromossomas. 
• A mitocôndria é a única organela intracelular que possui o seu 
próprio material genético, que consiste numa dupla fita de DNA. As 
mitocôndrias da prole são organelas de herança materna, única e 
exclusivamente. Isto se deve ao fato de que as mitocôndrias dos 
espermatozoides, localizadas em sua cauda, são “perdidas” após a 
penetração do gameta masculino no ovócito. 
• O DNA é formado por uma dupla-hélice composta por bases 
nitrogenadas: 
 Purinas: guanina e adenina; 
 Pirimidinas: citosina e timina 
- São ligadas por pontes de hidrogênio e um açúcar 
(desoxirribose). 
• As mutações são alterações em segmentos do DNA, que podem 
afetar um ou vários genes, e assim resultar na transcrição de um 
RNAm anormal a partir do DNA, e consequentemente, na tradução 
de uma proteína anormal (quantitativa ou qualitativamente) a 
partir daquele RNAm. 
DIFERENTES TIPOS DE MUTAÇÕES 
• As desordens genéticas são resultados de diferentes tipos de 
mutações. Abaixo, constam as principais delas: 
CROMOSSÔMICAS 
• Levam a modificações em grandes segmentos do DNA. 
• As alterações cromossômicas podem ser: 
- Numéricas: trissomias, monossomias; 
- Estruturais: resultados de inversões, deleções, translocações 
ou inserções, que geralmente resultam na modificação de vários 
genes 
PEQUENAS MUTAÇÕES 
• Incluem as mutações de ponto –> aquelas que envolvem a 
modificação de apenas um par de base dos nucleotídeos; e as 
pequenas deleções. 
MUTAÇÕES MISSENSE 
• A modificação de um par de base resulta na modificação de 
um aminoácido na proteína formada. 
MUTAÇÕES NONSENSE 
• A modificação de um par de base resulta na formação de um 
código de parada (stop códon) na leitura do RNAm, levando a 
uma parada prematura do processo de translação e 
consequentemente, à formação de uma proteína truncada, de 
menor função. 
MUTAÇÕES FRAMESHIFT POR ADIÇÃO OU POR DELEÇÃO 
• A troca de um par de base resulta em uma modificação na 
estrutura de leitura do gene (reading frame),levando à 
introdução ou à deleção de um outro aminoácido, e em seguida 
a um código de parada (stop códon). 
• As desordens genéticas podem se manifestar clinicamente em 
qualquer idade, embora a grande maioria delas se expresse 
ainda na infância. 
CLASSIFICAÇÃO DAS DESORDENS GENÉTICAS 
• As desordens genéticas podem se manifestar clinicamente em 
qualquer idade, embora a grande maioria delas se expresse ainda 
na infância. 
• Podem ser classificadas didaticamente da seguinte forma: 
DESORDENS DE GENE ÚNICO (UNIGÊNICAS) 
• Todas as alterações clínicas (fenótipo) são provocadas pela 
mutação em apenas um gene, levando a disfunção da sua 
proteína codificada (ex.: enzima, proteína estrutural, proteína 
carreadora). 
• São raras, e como exemplo temos a anemia falciforme e a 
fibrose cística 
 A transmissão à prole segue caracteristicamente a 
herança mendeliana. 
DESORDENS DE MÚLTIPLOS GENES (POLIGÊNICAS) 
/MULTIFATORIAIS: 
• As alterações clínicas (fenótipo) são provocadas por mutações 
em um grupo de genes. 
• Geralmente não respondem a um padrão mendeliano 
(autossômico recessivo ou dominante) de herança. 
• São exemplos: fenda palatina, espinha bífida. 
DESORDENS CROMOSSÔMICAS 
• O fenótipo é determinado por uma alteração maior, ao nível 
de um determinado cromossoma. 
• As síndromes cromossômicas podem ser resultantes da: 
 Repetição de um cromossoma somático inteiro (ex.: 
trissomias do 21, 13 e 18), 
 Pela ausência de um cromossoma sexual (ex.: síndrome 
de turner), 
 Microdeleções dentro de um cromossoma. 
 
HERANÇA MENDELIANA (DESORDENS UNIGÊNICAS) 
AUTOSSÔMICA DOMINANTE 
• Nestes casos, a mutação em um dos pares do gene somático 
(do 1º ao 22º) geralmente determina um ganho de função, ou 
seja, o gene passa a hiperexpressar a sua proteína, que aumenta 
em quantidade ou função 
• Esta hiperexpressão da proteína é deletéria para célula, como 
podemos verificar nos casos da supercodificação da proteína 
básica da mielina na doença de Charcot-Marie Tooth ou na 
hiperativação do receptor 3 do fator de crescimento de 
fibroblastos na acondroplasia. 
• As principais características observadas na prole das famílias 
com doenças autossômicas dominantes são: 
 Transmissão vertical (de pais para filhos), aparecendo 
em gerações sucessivas; 
 O indivíduo afetado tem 50% de chance (risco de 
recorrência) em transmitir a mutação à sua prole 
 Os indivíduos não afetados da família, não transmitem a 
mutação à sua prole; 
 Homens e mulheres são igualmente afetados; 
 A transmissão exclusiva entre homens da família garante 
o caráter autossômico dominante (pois nas heranças 
ligadas ao X, apesar de também haver transmissão 
vertical, o gene mutado está no X, e não no Y, o único 
cromossoma herdado exclusivamente do pai). 
• As heranças por mutações ligadas ao Y também afetam 
exclusivamente os homens da família, mas são muito raras. 
• Vale ressaltar que mesmo nas mutações autossômicas 
dominantes podemos não observar outras pessoas da família 
afetadas, o que pode ser explicado por alguns fatores, tais 
como: 
 Tratar-se de uma mutação nova, ocorrida primeiramente 
naquele indivíduo; 
 Haver penetração incompleta, ou seja, nem todos os 
indivíduos que carreiam a mutação apresentarão 
fenótipo igual, pois pode haver genes modificadores, 
fatores ambientais, sexo e idade que alteram a 
“expressão clínica” do gene mutado; 
 Tratar-se de uma mutação com expressão variável, quer 
dizer, o fenótipo da mutação ocorre em gravidades 
diferentes de indivíduo para indivíduo. 
AUTOSSÔMICA RECESSIVA 
• Nestes casos, a mutação ocorre em ambos os pares (alelos) 
do gene, ocasionando geralmente, a perda de uma função – a 
 
10 Felipe Altimari 
proteína codificada é defeituosa ou está em quantidade 
reduzida. 
• As características observadas nas famílias que possuem 
doenças de herança autossômica recessiva são: 
 Transmissão horizontal, na qual são observados diversos 
membros familiares afetados dentro da mesma 
geração; 
 Risco de recorrência de 25%, ou seja, a chance dos pais 
carreadores assintomáticos da mutação transmitirem a 
doença para seus filhos é de 1 em 4 
 Aumento da frequência com a consanguinidade (união 
entre membros da mesma família), um hábito comum na 
cultura dos povos do oriente médio, Índia e Japão. 
• O risco de uma doença genética entre casais da mesma 
família (primos de primeiro grau) é de 6-8%, praticamente o 
dobro daquela observada entre casais da população geral (3-
4%). 
LIGADA AO X 
• Nestas doenças o gene com a mutação pertence ao 
cromossoma X. 
• São características observadas nas famílias que possuem 
desordens genéticas ligadas ao X: 
 Afetarem com mais frequência e maior gravidade os 
membros do sexo masculino, já que possuem apenas 
uma cópia do cromossoma X, justamente a que contém 
a mutação; 
 As mulheres da família ou são carreadoras 
assintomáticas da mutação (pois a cópia sã do gene está 
presente no outro cromossoma X), ou manifestam a 
doença de forma leve; 
 Os homens afetados transmitem a mutação apenas para 
as filhas (pois os meninos herdam apenas seu 
cromossoma Y, que não possui a mutação); 
 As mulheres carreadoras da mutação têm risco de 
transmitir a mesma para 50% da prole, com risco de 25% 
de possuírem um menino com a doença e 25% de risco 
para uma menina portadora assintomática/doença leve 
LIGADA AO Y 
• Nestas doenças o gene com a mutação pertence ao 
cromossoma Y. 
• São casos muito raros, em que apenas e exclusivamente o sexo 
masculino é afetado. 
 
• Como a grande maioria dos genes do cromossoma Y são 
ligados à diferenciação sexual e reprodução, uma vez alterados 
determinam infertilidade, e por isso, a transmissão destas 
mutações é incomum na prole. 
 
HERANÇA NÃO MENDELIANA 
• As doenças genéticas de herança não mendeliana não seguem 
a previsão tradicional de transmissão à prole. 
• Pertencem a este grupo as seguintes doenças: 
MUTAÇÃO DO DNA MITOCONDRIAL (MITOCONDRIOPATIAS) 
• Como as mitocôndrias são organelas derivadas 
exclusivamente do óvulo, as doenças genéticas associadas ao 
seu material genético são de transmissão materna 
invariavelmente. Portanto, nas mitocondriopatias observam-se 
as seguintes características: 
 A mulher que carreia a mutação em seu DNA 
mitocondrial transmitirá a doença a toda a sua prole, 
independente do sexo; 
 O homem afetado pela mutação no seu DNA 
mitocondrial não transmitirá a doença a nenhum 
membro de sua prole. 
• Como as mitocôndrias são organelas geradoras de energia 
(ATP), os tecidos que mais “sofrerão” as consequências 
deletérias neste grupo de doenças são justamente aqueles com 
maior demanda metabólica: cérebro, coração, músculo 
esquelético e fígado. 
• São exemplos de doenças mitocondriais: MELAS, MERRF, 
síndrome de Kearns-Sayre. 
• O fenótipo das doenças mitocondriais é muito amplo, com 
variados graus de intensidade. Isto se deve à heteroplasmia, ou 
seja, à quantidade de mitocôndrias mutadas e sãs nas células. 
Por isso, as mães – apesar de portadoras das mutações 
mitocondriais – podem ser assintomáticas clinicamente. 
DOENÇAS DE EXPANSÃO POR REPETIÇÃO TRIPLA 
• Este grupo é formado por doenças provocadas por uma 
repetição de pares de três bases nitrogenadas em sequência. 
• São exemplos: a síndrome do X-Frágil, a doença de 
Huntington, a distrofia miotônica e as ataxias 
espinocerebelares. 
DEFEITOS DE “IMPRINTING” 
• Normalmente, ambos os pares de gene funcionam 
equitativamente, tanto aquele alelo herdado da mãe, quanto o 
alelo herdado do pai. Contudo, para um pequeno número de 
genes, apenas um é ativo, e o outro é silenciado através da 
metilação do DNA devido a uma mutação (modificação 
epigenética). 
• Por exemplo, as síndromes de Angelman e Prader-Willi são 
provocadas por uma microdeleção do cromossoma 15q11-12, 
contudo os fenótipos são totalmente diferentes, na 
dependência do gene inativado. 
• Na síndrome de Prader-Willi o alelo com as microdeleções é o 
de origem paterna, e na síndrome de Angelman o alelo mutadoé o de origem materna 
 
DISTÚRBIOS GENÉTICOS 
Os distúrbios genéticos são caracterizados pela 
presença de alterações no DNA, que podem implicar desde 
doenças orgânicas até fenótipos alterados. Estas podem ser 
hereditárias e, neste caso, serão transmitidas de geração em 
geração ou podem ser causadas pela combinação de 
múltiplos fatores ambientais e mutações em vários genes. 
Os distúrbios genéticos são divididos em 3 grupos principais: 
 Distúrbios genéticos cromossômicos, onde há 
alterações estruturais ou numéricas no conjunto de 
cromossomos de um indivíduo. 
 Distúrbios genéticos monogênicos, também 
chamados de mendelianos, causados por mudanças 
ou mutações que acontecem na sucessão de DNA de 
um único gene. 
 Distúrbios genéticos de herança complexa, que são 
causados por uma combinação de fatores ambientais 
e mutações em genes múltiplos. 
Mitose e Meiose 
Mitose e meiose são processos de reprodução celular que 
acontecem nos seres vivos, originando diferentes tipos 
celulares. A meiose cria células sexuais (ou gametas) e se dá 
apenas em organismos 2n (diploides). A função da meiose é 
reduzir o número de cromossomos das células diploides pela 
transformação em células n (haploides) e, por fim, garantir que 
haja um conjunto completo de cromossomos nos produtos 
haploides gerados. As células filhas são diferentes da célula mãe, 
geneticamente diferentes entre si e iguais no número de 
cromossomos. 
 
Por isso, a meiose é um dos principais fatores para a 
variabilidade genética nos seres vivos. Meioses não acontecem 
durante a vida toda. Já a mitose gera células que compõem 
tecidos e órgãos, denominadas células somáticas, e ocorre em 
organismos de qualquer ploidia. Elas são iguais entre si e à célula 
de origem. Em uma célula humana, por exemplo, há 46 
cromossomos ou 2n (Diploide) e a mitose promove o 
 
11 Felipe Altimari 
surgimento de duas células também com 46 cromossomos. O 
corpo está sempre se renovando e faz mitoses para substituir 
células desde o surgimento do zigoto, até a morte do ser vivo. O 
processo também acontece para a regeneração celular; por 
exemplo, quando você se machuca. 
Figura 1. Diferenças entre mitose e meiose 
 
 
Tabela 1. Comparação entre Mitose e Meiose, as duas formas de divisão 
celular. 
 MITOSE MEIOSE 
Definição 
Processo de reprodução 
assexuada em que a 
célula se divide em duas, 
produzindo uma réplica 
com um número igual de 
cromossomos. 
Tipo de reprodução celular 
em que o número de 
cromossomos é reduzido 
pela metade através da 
separação de 
cromossomos, produzindo 
4 células haploides. 
Divisão 
celular 
A célula somática divide 
uma vez. 
Uma célula reprodutiva se 
divide duas vezes. 
Tipo de 
reprodução 
Assexuada. Sexuada. 
Número de 
células-filhas 
São produzidas 2 
células-filhas. Cada 
célula é diploide (2n), 
contendo o mesmo 
número de 
cromossomos. 
São produzidas 4 células-
filhas. 
Cada célula é haploide (n), 
contendo a metade do nº 
de cromossomos da célula 
original. 
Composição 
genética 
As células-filhas 
resultantes da mitose 
são geneticamente 
idênticas. 
As células-filas resultantes 
contêm diferentes 
combinações de genes. 
Fases da 
divisão 
Prófase 
Metáfase 
Anáfase 
Telófase 
Prófase I, Metáfase I, 
Anáfase I, Telófase I 
Prófase II, Metáfase II, 
Anáfase II, Telófase II 
Função 
Crescimento e 
regeneração de tecidos, 
cicatrização, formação 
de gametas em vegetais, 
divisões do zigoto 
durante o 
desenvolvimento 
embrionário. 
Diversidade genética 
através da reprodução 
sexual, formação dos 
gametas em animais. 
Nº do 
cromossomo
s nas células- 
filhas 
Continua o mesmo. Reduzido pela metade. 
Cria 
Tudo, menos células 
sexuais. 
Apenas células sexuais: 
óvulos ou 
espermatozoides 
Descoberto 
por 
Walther Flemming. Oscar Hertwig. 
 
MUTAÇÕES 
A mutação é definida como uma mudança na 
sequência de nucleotídeos ou no arranjo do DNA. O DNA é 
uma macromolécula que contém toda a informação genética 
de um organismo e ele é dotado de uma estrutura auto-
replicativa e que possibilita a transmissão da 
informação/característica às gerações seguintes. 
E isso é feito através da multiplicação celular, 
sendo, desta forma, indispensável aos processos de 
reprodução inerentes a todos os seres vivos. A célula de um 
organismo possui a mesma constituição genética, logo o 
material genético deve apresentar características na sua 
estrutura que permitam uma fiel replicação em cada divisão 
celular. 
Se o material genético codifica uma imensidão de 
proteínas expressas pelo organismo, ele deve apresentar um 
conteúdo informacional. Além disso, se as mutações atuam 
como base para a seleção evolutiva, o material genético 
deve ser capaz de mudar. Ao mesmo tempo, essa estrutura 
tem de ser estável para que os organismos possam se basear 
na informação codificada. 
O conjunto completo de toda a informação genética 
é chamado de genoma. O número de cromossomos no 
conjunto genômico básico é chamado número haploide. 
Normalmente, dentro do núcleo das células somáticas, cada 
cromossomo possui duas (organismos diploides - 2n) ou 
mais (poliploides) cópias. Assim, cada célula humana 
contém 22 pares de cromossomos comuns a ambos sexos 
(são cromossomos autossomos) e 1 par de cromossomos 
sexuais (XY no sexo masculino e XX no feminino) – No 
homem, o único par de cromossomos não homólogos é o 
cromossomo sexual do macho, no qual o cromossomo Y é 
herdado do pai e o cromossomo X é herdado da mãe. 
Anormalidades cromossômicas (perda ou 
alteração) podem ser detectadas no cariótipo por diferenças 
no padrão de coloração dos cromossomos. Importante que 
não venhamos a confundir as anormalidades cromossômicas 
com as anomalias numéricas, como a trissomia ou 
monossomia. Anormalidades cromossômicas são divididas 
principalmente em numéricas e estruturais, 
 O termo Trissomia é empregado quando um dos pares de 
cromossomos homólogos apresenta um cromossomo a mais 
(Ex: Trissomia do 21, cariótipo 47, XX ou XY, 21+), enquanto 
monossomia refere-se à condição na qual existe apenas uma 
cópia do cromossomo especificado (Ex: Síndrome de Tuner, 
cariótipo 45,X). 
Existem também anomalias cromossômicas sexuais 
que ocorrem em virtude de meioses atípicas durante o 
processo anômalo da gametogênese, isto é, a produção de 
gametas (espermatozoide e óvulo), com quantidade 
genômica haploide alterada, especificadamente durante a 
separação dos cromossomos homólogos (anáfase 1). Nesses 
casos, os prováveis cariótipos dos indivíduos portadores de 
anormalidades no cromossomo sexual podem ser 
representados da seguinte forma: 
 Quatro variações possíveis para um organismo do 
sexo feminino: 45, X. 46, XXX. 46, XXXX. 46, XXXXX (os 
dois últimos mais raros). 
 A única variação possível no sexo masculino é 47, XYY. 
A frequência de anomalias cromossômicas 
sexuais é maior no sexo feminino, sendo 1 caso a cada 700 
nas mulheres, e um a cada 1000 nos homens. 
 
12 Felipe Altimari 
TIPOS DE DISTÚRBIOS GENÉTICOS 
 
 
 
Cromossômicos 
 
Estruturais 
 
Síndrome do cri du chat 
Síndrome de Prader-Willi 
Síndrome de Wolf- Hirshhorn 
Síndrome DiGeorge 
Numéricos 
 
Trissomia do 21 
Trissomia do 18 
Trissomia do 13 
 
 
Monogênicos 
Anemia falciforme 
Distrofia miotônica 
Distrofia muscular de Duchene 
Doença de Huntington 
Fenilcetonúria 
Fibrose cística 
 
Herança 
complexa 
Doença de Alzheimer 
Trombose venosa 
Diabetes Mellitus tipo 1 
Dependem de interação gene-gene ou gene-
ambiente 
 
MUTAÇÕES E REPARO 
Os organismos possuem enzimas que percorrem o 
DNA à procura de erros e iniciam seu reparo. Mutações em 
genes que codificam proteínas de reparo levam a doenças. 
O dano a uma ou a algumas poucas bases do DNA é 
frequentemente corrigido por remoção (excisão) e 
substituição da região danificada. No reparo por excisão da 
base, apenas a base avariada (Adenina, Guanina, Timina ou 
Citosina) é removida. No reparo por excisão do nucleotídeo, 
como no reparodo mal pareamento durante a divisão 
celular, é removido um retalho de nucleotídeos. 
Ainda que a lesão seja reconhecida e excisada, a 
maquinaria reparadora poderá não ler o filamento 
complementar com precisão e, como consequência, criará 
mutações pela introdução de bases incorretas. Assim, em 
contraste com as mudanças relacionadas à replicação de 
DNA, as quais são normalmente corrigidas por meio de 
mecanismos de revisão, as alterações e reparos de 
nucleotídeos introduzidos por danos de DNA muitas vezes 
resultam em mutações permanentes. 
A síndrome de Lynch é a síndrome de suscetibilidade herdada 
de câncer colorretal hereditário não poliposo (CRC) mais 
comum. A síndrome de Lynch é um distúrbio autossômico 
dominante causado por uma mutação da linha germinativa em 
um dos vários genes de reparo de incompatibilidade de DNA, 
ou perda de expressão do MSH2 devido à exclusão no gene 
EPCAM, anteriormente chamado TACSTD1. Aproximadamente 
20% dos casos de CCR têm histórico familiar de CCR em pelo 
menos um parente de 1º grau e é responsável por 
aproximadamente 3% dos casos recém-diagnosticados de CRC e 
3% de câncer endometrial. 
 
DISTÚRBIOS CROMOSSÔMICOS 
Os distúrbios cromossômicos constituem uma 
importante categoria de doenças genéticas. Eles são 
responsáveis por uma grande proporção de todas as perdas 
reprodutivas, malformações congênitas e retardo mental, 
desempenhando um importante papel na patogênese de 
doenças malignas. Anomalias cromossômicas específicas são 
responsáveis por centenas de síndromes identificáveis que 
são coletivamente mais comuns do que o conjunto de todos 
os distúrbios mendelianos monogênicos. Os distúrbios 
citogenéticos estão presentes em quase 1% de todos os 
nativivos, em cerca de 2% de todas as gestações em 
mulheres com mais de 35 anos que se submetem a um 
diagnóstico pré-natal, e em praticamente a metade de todos 
os abortos espontâneos do primeiro trimestre. 
Dividiremos aqui os distúrbios cromossômicos em 
dois grandes grupos, que representam eventos 
fundamentalmente diferentes: 
 Alterações no número de cromossomos não estão 
associadas a alterações estruturais de quaisquer das 
moléculas de DNA da célula. Em contrapartida, é o 
número dessas moléculas de DNA que está alterado e 
essa alteração no número é a base dos seus efeitos 
genéticos. 
 Alterações na estrutura cromossômica: que resultam 
em novos arranjos de sequência em uma ou mais 
duplas-hélices de DNA. 
Figura 2. A ilustração está dividida em três regiões coloridas 
para ilustrar os principais tipos de mutações cromossômicas 
que podem ocorrer: a perda, o ganho ou a realocação de 
cromossomos inteiros ou de segmentos cromossômicos. 
 
Alteração no número de cromossomos 
Sem dúvida, o tipo mais comum de anomalia 
cromossômica clinicamente significante é a aneuploidia, um 
número anormal de cromossomos devido a um cromossomo 
extra ou à falta de um deles, que está sempre associada a 
uma malformação física, mental ou ambas. As frequências 
relativas de anomalias numéricas e estruturais observadas 
em abortos espontâneos, em fetos de mães de mais de 35 
anos analisados pela amniocentese e em nativivos estão 
apresentadas na tabela 2. 
Tabela 2. Estudo em amniocenteses realizado na Universidade 
CARIÓTIPO 
NORMAL 
ABORTOS NO 
1° TRIMESTRE 
FETOS DE 
MÃES >35 
ANOS 
NASCIDOS 
COM VIDA 
Incidência total ½ 1/50 1/160 
Porcentagem de anomalias 
Anomalias 
numéricas 
96% 85% 60% 
Anomalias 
estruturais 
 
Balanceado 0% 10% 30% 
Desbalanceado 4% 5% 10% 
 
Alterações no número de cromossomos autossômicos 
Existem apenas três distúrbios cromossômicos bem 
definidos, sem mosaico, compatíveis com a sobrevida pós-
natal em que ocorre a trissomia de um autossomo inteiro: 
trissomia do 21 (síndrome de Down), trissomia do 18 e 
trissomia do 13. 
 
 
13 Felipe Altimari 
Trissomia do 21 (Síndrome de Down) 
A síndrome de Down, ou trissomia do 21, é, de 
longe, o mais comum e mais bem conhecido distúrbio 
cromossômico e a causa genética mais comum de retardo 
mental moderado. Apenas 20 a 25% dos conceptos com 
trissomia do 21 nascem e, a cada 800 nascimentos vivos, 
cerca de 1 criança nasce com síndrome de Down. Entre 
crianças nascidas vivas e fetos de mulheres com 35 anos de 
idade ou mais, a incidência é mais elevada. Duas marcantes 
características chamaram a atenção nesta população: a 
idade materna aumentada e uma distribuição peculiar entre 
famílias, concordância entre gêmeos monozigóticos, porém 
quase completa discordância entre gêmeos dizigóticos e 
outros membros da família. 
Como a expectativa de vida dos indivíduos com 
síndrome de Down tem aumentado com o advento da 
medicina, cada vez mais pacientes têm alcançado a 5ª 
década de vida, consequentemente, estudos têm 
demonstrado a síndrome de Down como fator de risco para 
Doença de Alzheimer precoce. 
Cerca de 95% de todos os pacientes com síndrome 
de Down possuem trissomia do cromossomo 21, resultado 
da não-disjunção meiótica do par de cromossomos 21. O 
erro meiótico responsável pela trissomia geralmente ocorre 
durante a meiose materna (cerca de 90% dos casos), 
predominantemente na primeira divisão meiótica, porém 
aproximadamente 10% dos casos ocorrem na meiose 
paterna, geralmente na segunda divisão meiótica. 
No entanto, cerca de 4% dos pacientes com 
síndrome de Down têm 46 cromossomos com uma 
translocação robertsoniana envolvendo o cromossomo 21q 
e o braço longo de outro cromossomo acrocêntrico 
(geralmente o cromossomo 14 ou 22). 
O cromossomo translocado substitui um dos 
cromossomos acrocêntricos normais e o cariótipo do 
paciente com síndrome de Down com translocação 
robertsoniana entre os cromossomos 14 e 21 é, portanto, 
46, XX ou 46, XY, rob (14;21). Mesmo esses pacientes 
possuindo cariótipo balanceado (possuem 46 
cromossomos), pacientes com translocação robertsoniana 
envolvendo o cromossomo 21 são trissômicos para os genes 
do segmento 21q (trissomia apenas do braço curto do 
cromossomo 21). 
Figura 3. Cariótipo de um paciente masculino com síndrome 
de Down, exibindo três cópias do cromossomo 21. 
 
Figura 4. Translocação robertsoniana 14q21q transmitida por uma mãe 
portadora à sua filha, que tem síndrome de Down. Os cromossomos do pai 
são normais. Apenas os cromossomos 14, 21 e rob (14;21) são mostrados. 
t, translocação. Fonte: Thompson & Thompson (2008). 
 
A maioria das pessoas afetadas apresenta uma 
cópia extra do cromossomo 21. No entanto, este é um tipo 
esporádico de síndrome de Down, pois não existe um 
histórico familiar de aneuploidia. A translocação 
robertisoniana é uma causa mais rara de síndrome de Down, 
mas, nesses casos, a síndrome de Down tem alta recorrência 
no heredograma, tendo em vista que a translocação pode 
ser transmitida do genitor para o filho. No entanto, aumenta 
o risco de recorrência apenas nas mães mais novas, porque 
nas mais velhas este risco já é alto. Além disso, essas 
mutações podem vir na forma de mosaicismo, tendo o 
indivíduo parte do corpo com cariótipo alterado, parte com 
cariótipo normal. 
O que é mosaico? Quando uma pessoa possui uma anomalia 
cromossômica, esta anomalia geralmente está presente em 
todas as suas células. Algumas vezes, no entanto, dois ou mais 
complementos cromossômicos estão presentes em um 
indivíduo, ou seja, existem duas ou mais linhagens celulares com 
diferentes constituições cromossômicas em um mesmo 
indivíduo, sendo esta situação denominada de mosaicismo. O 
mosaicismo tanto pode ser numérico como, menos 
comumente, estrutural. É um fenômeno razoavelmente 
frequente, porém pouco identificado. Acredita-se que a 
incidência dos casos que levam a efeitos fenotípicos 
significativos seja maior do que 1 em 10 mil. 
 
Uma causa comum de mosaicismo é a não-disjunção nas 
divisões mitóticas pós-zigóticas iniciais. Por exemplo, um zigoto 
com um cromossomo 21 adicional pode perder o cromossomo 
extra em uma divisão mitótica e continuar a se desenvolver 
como um mosaico 46/47,+21. O individuo podeainda, em 
situações mais atípicas, desenvolver um mosaicismo com parte 
do genoma carreando trissomia do 21 e outra parte a 
translocação robertisoniana. 
 Os efeitos do mosaicismo na Síndrome de Down com trissomia 
do 21 são quadros mais brandos e compatíveis com a vida, pois 
parte do genoma é normal. 
Os fenótipos combinados que compõem a 
síndrome de Down incluem retardo mental (com QI na faixa 
de 20 a 50), face achatada e larga, olhos com dobra 
epicântica, estatura baixa, mãos curtas com uma prega na 
parte intermediária, e uma língua grande e sulcada. As 
mulheres podem ser férteis e produzir progênie normal ou 
trissômica, mas os homens são estéreis, com raríssimas 
exceções. A expectativa de vida média é de 
aproximadamente 17 anos e apenas 8% das pessoas com 
síndrome de Down sobrevivem até depois dos 40 anos de 
idade. 
 
14 Felipe Altimari 
 
A incidência da síndrome de Down está relacionada 
com a idade materna. Mães mais velhas apresentam um 
risco muito elevado de ter um filho com síndrome de Down. 
Por esse motivo, a análise cromossômica do feto, por meio 
de amniocentese ou de amostra de vilosidades coriônicas, 
atualmente é recomendada para mães gestantes mais 
velhas. Também foi demonstrado um efeito menos 
pronunciado da idade paterna. Embora o efeito da idade 
materna tenha sido conhecido há muitos anos, ainda não se 
sabe a sua causa. Não obstante, existem algumas 
correlações biológicas interessantes. Com a idade, 
possivelmente o cromossomo bivalente apresenta menos 
probabilidade de permanecer unido durante a prófase I da 
meiose. A parada meiótica dos ovócitos (meiócitos 
femininos) no final da prófase I é um fenômeno comum em 
muitos animais. Em mulheres, todos os ovócitos param no 
diplóteno antes do nascimento. A meiose é retomada a cada 
período menstrual, o que significa que os cromossomos 
bivalentes devem permanecer adequadamente associados 
por até 5 ou mais décadas. Se especularmos que essas 
associações apresentam uma probabilidade crescente de 
ruptura por acidente na medida em que o tempo passa, 
podemos imaginar um mecanismo que contribui para o 
aumento da não disjunção materna com a idade. 
Consistente com essa especulação, a maior parte das não 
disjunções relacionadas com o efeito da idade materna 
ocorre em virtude da não disjunção na anáfase I, não na 
anáfase II. 
Figura 7. Mães mais velhas apresentam uma proporção mais alta de bebês 
com síndrome de Down do que mães mais jovens. 
 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL Os testes de triagem pré-natais 
para síndrome de Down que devem ser oferecidos a TODAS 
as mulheres grávidas são: 
 Exames triplo de sangue (Dosagem sérica de β –hCG 
sérico, estriol desconjugado, e alfafetoproteína). 
 Medida da translucência nucal (11 semanas de 
gestação) 
• Devem ser oferecidos nas seguintes situações: 
 Idade materna ≥ 35 anos. 
 Translocação genética balanceada em um dos pais; 
 Outros casos de síndrome de Down na família 
DIAGNÓSTICO PÓS-NATAL: Pode ser feito através dos 
achados clínicos característicos, e confirmado 
laboratorialmente através do exame citogenético ou 
cariótipo 
Trissomia do 18 (Síndrome de Edwards) 
As características da Síndrome de Edwards sempre 
incluem retardo mental e retardo do desenvolvimento, mas 
o que leva ao aborto ou morte é a grave malformação 
cardíaca associada, frequentemente comunicação 
interventricular de alta repercussão, persistência do canal 
arterial, o que provoca insuficiência cardíaca congestiva, 
tendo alta letalidade se não tratada. Hipertonia é um achado 
típico. A cabeça tem um occipúcio proeminente e 
retrognatia (posição mais posterior da mandíbula). As 
orelhas são malformadas e de baixa implantação. As mãos 
ficam fechadas de um modo característico, com 
sobreposição do 2º e 5º dedos sobre o 3º e 4º dedos. Os pés 
têm uma aparência de “pé de cadeira de balanço”, com o 
calcâneo proeminente. Os dermatóglifos são característicos, 
com prega palmar única e padrão de arco em quase todos 
ou todos os dedos. As unhas são geralmente hipoplásicas. 
Figura 8. Um bebê com trissomia do 18. Note as mãos fechadas com 
sobreposição do 2º e 5º dedos sobre o 3º e 4º dedos; pés em cadeira de 
balanço com calcâneo proeminente; e orelhas grandes, malformadas e de 
baixa implantação. Fonte: Thompson & Thompson (2008) 
 
A incidência desta condição em nascidos vivos é 
cerca de 1 em 7.500 nascimentos. A incidência na concepção 
é muito mais alta, mas cerca de 95% dos conceptos com 
trissomia do 18 são abortados espontaneamente. A 
sobrevida no período pós-natal também é baixa, e a 
sobrevida por mais que poucos meses é rara. Como em 
muitas outras trissomias, idade materna elevada é um fator, 
e o risco de um bebê com trissomia do 18 é 
substancialmente maior para mulheres com idade acima de 
35 anos. 
 
 
15 Felipe Altimari 
CLÍNICA: 
• CONSTITUCIONAL: Prematuridade (1/3 dos casos), baixo peso de 
nascimento (2.340 g) pós-maturidade (1/3 dos casos), polidramnia, 
artéria umbilical única, deficit de crescimento, rarefação da gordura 
subcutânea e músculos, hipertonia, choro fraco. 
• FACE: Região occipital proeminente, diâmetro bifrontal estreito, 
orelhas baixas implantadas e malformadas, fissuras palpebrais 
curtas, pequena abertura oral, micrognatia, palato ogival; 
microcefalia. 
• EXTREMIDADES: Dedos das mãos se sobrepõe 
(caracteristicamente, o dedo indicador está sobre o 3º dedo, e o 5º 
dedo, se sobrepõe ao quarto dedo), hipoplasia ungueal, 
especialmente no 5º dedo da mão e dedos dos pés; hálux pequeno 
e dorsifletido; prega palmar única, calcanhares proeminentes. 
• TÓRAX: Esterno curto e mamilos hipoplásicos. 
• ABDOME: Hérnia de retos abdominais, umbilical e inguinal. 
• PELE: Cútis marmorata, pele redundante. 
• SNC: Retardo mental, paralisia cerebral, defeito de mielinização, 
microgiria, hipoplasia cerebelar. 
• SISTEMA OSTEOARTICULAR: Pelve estreita com limitação da 
abdução. 
• SISTEMA CARDIOVASCULAR: Cardiopatias congênitas (> 50%), 
tais como: CIV, CIA, ducto arterioso patente. 
• SISTEMA GASTROINTESTINAL: Nos meninos criptorquidia; nas 
meninas, hipoplasia de grandes lábios com clitóris proeminente. 
DIAGNÓSTICO: Testes citogenéticos ou cariótipo 
PROGNÓSTICO: O tempo médio de sobrevivência é de apenas 14 
dias. Apenas 10% das crianças sobrevivem após o primeiro ano 
Trissomia do 13 (Síndrome de Patau) 
O fenótipo da Síndrome de Patau é marcante, 
raramente consegue sobreviver e quando sobrevive há 
retardo mental grave, dano miocárdio, raquitismo 
constitucional e depressão imunológica. 
O retardo do crescimento e retardo mental grave 
são acompanhados de graves malformações do SNC, tais 
como anencefalia e holoprosencefalia. A fronte é inclinada, 
há microcefalia com espaço amplo entre as suturas e pode 
ocorrer microftalmia ou mesmo ausência de olhos. Lábio 
leporino e fenda palatina estão frequentemente presentes. 
As mãos e pés podem exibir polidactilia e as mãos podem 
estar fechadas com sobreposição do 2º e 5º dedos sobre o 
3º e 4º dedos, como na trissomia do 18. As palmas 
frequentemente têm prega simiesca. Além disso, há 
comumente defeitos cardíacos congênitos e defeitos 
urogenitais. Desta constelação de defeitos, os mais 
característicos são a aparência facial geral com lábio 
leporino, fenda palatina e anormalidades oculares; 
polidactilia; mãos fechadas; e pés em cadeira de balanço. 
 
Figura 9. Um bebê com trissomia do 13. Note particularmente o lábio 
leporino bilateral e a polidactilia. 
 
Alterações na estrutura dos cromossomos 
Os rearranjos estruturais resultam da ruptura dos 
cromossomos, seguida pela reconstituição em uma 
combinação anormal. Embora os rearranjos possam ocorrer 
de diversos modos, eles são, em conjunto, menos comuns 
do que a aneuploidia; no total, as anomalias estruturais 
estão presentes em cerca de um em cada 375 neonatos. 
Assim como as anomalias numéricas, os rearranjos 
estruturais podem estar presentes em todas as células de 
uma pessoa, ou na forma de um mosaico. Existem dois tiposgerais de rearranjos: desbalanceado e balanceado. 
1. Rearranjos desbalanceados: Os rearranjos 
desbalanceados alteram a dosagem gênica de um 
segmento cromossômico, ou seja, alteram os 46 
cromossomos normais. Assim como na aneuploidia 
em relação a cromossomos inteiros, a perda de uma 
cópia de um segmento, ou a adição de uma cópia 
extra, pode romper o balanço gênico normal. As 
duas classes simples de rearranjos desbalanceados 
são as deleções e as duplicações. 
 
 Uma deleção é a perda de um segmento de um braço 
cromossômico e a justaposição dos dois segmentos em cada 
lado do segmento deletado. Pode ser do tipo terminal ou 
intersticial. 
 O terminal ocorre quando há quebra e perda do 
segmento em uma das extremidades do 
cromossomo (braço curto ou longo), seguida de 
uma reorganização desse cromossomo. 
 Já a intersticial implica em duas quebras que 
ocorrem ao longo da estrutura cromossômica, 
como nesse exemplo, que demonstra a perda do 
segmento C-D: 
 
 Uma duplicação é a repetição de um segmento de um 
braço cromossômico. No tipo mais simples de duplicação, os 
dois segmentos estão adjacentes uns aos outros (uma 
duplicação em tandem), assim como nessa duplicação do 
segmento C: 
 
16 Felipe Altimari 
 
2. Rearranjos balanceados: Os rearranjos 
balanceados alteram a ordem dos genes no 
cromossomo, mas não removem ou duplicam 
qualquer DNA, por isso possuem repercussão 
fenotípica normal na maioria das vezes. As duas 
classes simples de rearranjos balanceados são as 
inversões e as translocações recíprocas. Uma 
inversão é um rearranjo no qual um segmento 
interno de um cromossomo foi quebrado duas 
vezes, girou 180° e foi reunido. 
 
Uma translocação recíproca é um rearranjo no qual 
dois cromossomos não homólogos são, cada um, quebrados 
uma vez, criando fragmentos acêntricos que, em seguida, 
podem trocar de lugar. 
 
A translocação Robertsoniana envolve dois 
cromossomos acrocêntricos que se fundem próximo à região 
do centrômero com a perda dos bra- ços curtos. O cariótipo 
balanceado resultante só possui 45 cromossomos, incluindo 
o cromossomo da translocação, que, de fato, é formado 
pelos braços longos dos dois cromossomos. 
O crossing-over é um fenômeno que envolve cromátides 
homólogas. Consiste na quebra dessas cromátides em certos 
pontos, seguida de uma troca de pedaços correspondentes 
entre elas. As trocas provocam o surgimento de novas 
sequências de genes ao longo dos cromossomos. Assim, se em 
um cromossomo existem vários genes combinados segundo 
certa sequência, após a ocorrência do crossing-over a 
combinação pode não ser mais a mesma. Então, quando se 
pensa no crossing-over, é comum analisar o que aconteceria, 
por exemplo, quanto à combinação entre os genes alelos A e a 
e B e b no par de homólogos ilustrados na figura. 
Figura 10. “Crossing-over”. 
 
Síndrome do Cri du Chat 
Na síndrome do cri du chat ocorre uma deleção 
terminal ou intersticial de parte do braço curto do 
cromossomo 5. Esta síndrome de deleção recebeu este 
nome comum porque o choro dos bebês com este distúrbio 
lembra o miado de um gato. Esta síndrome representa cerca 
de 1% de todos os pacientes com retardo mental 
institucionalizados. A aparência facial é característica, com 
microcefalia, hipertelorismo, epicanto, orelhas de baixa 
implantação, às vezes com apêndices pré-auriculares, e 
micrognatia. Outras características incluem retardo mental 
de moderado a grave e defeitos cardíacos. 
Figura 11. Um bebê com síndrome do cri du chat, que resulta da deleção de 
parte do cromossomo 5p. Cariótipo: 46, XY, 5q- ou 46, XX, 5q-. 
 
Síndrome de Prader-Willi 
Síndrome rara, porém, debilitante, com incidência 
1:10.000 ou 1:15.000 nascimentos. Associada a uma 
deleção no braço longo do cromossomo 15, de origem 
paterna ou a uma dissomia uniparental (presença de dois 
cromossomos 15 de origem materna). Pacientes podem 
apresentar retardo no desenvolvimento e vários distúrbios 
endócrinos diferentes, sendo a maioria deles causados por 
insuficiência hipotalâmica e hipofisária. O fenótipo inclui 
problemas na articulação e na fala, mãos e pés pequenos, 
apetite insaciável e não seletivo (revela alterações no centro 
de saciedade devido a malformação hipotalâmica) e 
obesidade. Sono sem motivo aparente, inatividade física, 
sensação de dor diminuída, além de problemas ósseos 
(escoliose) e dentários (cáries) podem estar presentes na 
Síndrome de Prader-Willi. 
FIgura 12. Síndrome de Prader-Willi. A esquerda, fácies típica em 
um menino afetado de 9 anos de idade. A direita, obesidade, 
hipogonadismo e mãos e pés pequenos em um menino afetado de 
9,5 anos que também apresenta baixa estatura e retardo no 
desenvolvimento. Cariótipo: 46,XX, 15q- ou 46XY, 15q-. 
 
 
17 Felipe Altimari 
Síndrome de Wolf- Hirschhorn 
Associada a microdeleção distal do braço curto do 
cromossomo 4 (autossomo), a Síndrome de Wolf-Hirschhorn 
é uma desordem genética incomum. Possui incidência 
estimada em 1:50.000 nascimentos, descrita pela primeira 
vez em 1961. O período gestacional geralmente é normal ou 
prolongado, indicando retardo de crescimento intratuterino. 
As características da doença envolvem grave retardo 
psicomotor e de 
crescimento, baixo peso 
ao nascer (< 2kg), 
microcefalia, nariz e 
pavilhão auriculares 
grandes, lábio leporino 
e/ou palato fendido e 
estrabismo. 
Fig 13. Síndrome de Wolf-
Hirschhorn. Cariótipo: 46,XX, 
4p- ou 46, XY, 4p-. 
 
Síndrome DiGeorge 
Uma microdeleção particularmente comum que é 
frequentemente avaliada em laboratórios de citogenética 
clínica envolve o cromossomo 22q11.2 e está associada ao 
diagnóstico de síndrome DiGeorge ou síndrome 
velocardiofacial. Todas as duas síndromes clínicas são 
condições autossômicas dominantes com expressividade 
variável, causadas por uma deleção na região 22q11.2. Esta 
microdeleção, também mediada por recombinação 
homóloga entre sequências repetidas de cópias deficientes, 
é uma das mais comuns deleções citogenéticas associadas a 
um fenótipo clínico importante, e é detectada em 1 para 
2.000 a 4.000 nascidos vivos. Os pacientes apresentam 
anomalias craniofaciais características, retardo mental e 
defeitos cardíacos. Acredita-se que a deleção nas síndromes 
de deleção de 22q11.2 responda por cerca de 5% dos 
defeitos cardíacos congênitos. Por exemplo, mais de 40% 
dos pacientes com tetralogia de Fallot e atresia pulmonar, e 
mais de 60% dos pacientes com tetralogia de Fallot e válvula 
pulmonar ausente têm esta microdeleção. A deleção típica 
remove aproximadamente 30 genes, embora uma deleção 
menor relacionada haja vista em 10% dos casos. 
Haploinsuficiência para ao menos um destes genes, TBX1, 
que codifica a transcrição do fator envolvido no 
desenvolvimento do sistema faríngeo, tem sido implicada no 
fenótipo, estando contida na região deletada e estando 
mutada em pacientes com um fenótipo similar, porém sem 
a deleção cromossômica. 
Figura 15. Ilustração baseada em fotos de pessoas com a 
Síndrome de deleção 22q11.2. 
 
 
 
Figura 14. Alteração da sequência na Síndrome de DeGeorge. 
 
ANOMALIAS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS 
As anormalidades dos cromossomos sexuais, 
semelhantes às anormalidades dos autossomos, podem ser 
tanto numéricas quanto estruturais e podem estar presentes 
em todas as células ou na forma de mosaico. Aneuploidia dos 
cromossomos X e Y é relativamente comum, e 
anormalidades dos cromossomos sexuais estão entre os 
mais comuns de todos os distúrbios genéticos humanos, com 
uma incidência global de cerca de 1 em 400 a 500 
nascimentos. 
De longe, os defeitos de cromossomos sexuais mais 
comuns em bebês nascidos vivos e em fetos são os tipos 
trissômicos (XXY, XXX e XYY), porém todos os três são raros 
em abortos espontâneos. Em contraste, a monossomia do 
X (síndrome de Turner) é menos frequente em bebês 
nascidos vivos, mas é a anomalia cromossômica mais comum 
relatada em abortos espontâneos. 
Anormalidades estruturais dos cromossomos 
sexuais são menos comuns; o defeitomais frequentemente 
observado é um isocromossomo do braço longo de X, 
encontrado nas formas completas ou mosaicos de, ao 
menos, 15% das mulheres com síndrome de Turner. 
Mosaicismo é mais comum entre as anormalidades dos 
cromossomos sexuais do que entre as anormalidades dos 
autossomos e, em alguns pacientes, está relacionado a uma 
expressão relativamente branda do fenótipo associado. 
Há uma série de sinais clínicos que levantam a 
possibilidade de anormalidades dos cromossomos sexuais e, 
consequentemente, a necessidade de estudos citogenéticos 
ou moleculares. Estes, especialmente, incluem atraso no 
início da puberdade, amenorreia primária ou secundária, 
infertilidade, e genitália ambígua. 
AMENORREIA Ausência de Menstruação 
 
Primária 
Ausência da menarca em pacientes > 14 anos e 
sem caracteres sexuais presentes 
Ausência da menarca em pacientes > 16 anos, 
mesmo com caracteres sexuais presentes 
 
 
Secundária 
 
Se paciente tinha ciclos irregulares = amenorreia 
quando houver 6 meses ou mais sem 
menstruação 
Paciente necessariamente teve a menarca 
Se paciente tinha ciclos regulares = amenorreia 
quando houver três ciclos sem menstruação 
 
18 Felipe Altimari 
Síndrome de Klinefelter (47, XXY) 
O fenótipo Klinefelter, a primeira anormalidade de 
cromossomo sexual humana relatada. Os pacientes são altos 
e magros e têm pernas relativamente longas. Eles parecem 
fisicamente normais até a puberdade, quando os sinais de 
hipogonadismo se tornam óbvios. A puberdade ocorre na 
idade normal, mas os testículos permanecem pequenos, e as 
características sexuais secundárias não se desenvolvem. Os 
pacientes com Klinefelter quase sempre são inférteis devido 
à falha no desenvolvimento das células germinativas, e estes 
pacientes são com frequência identificados clinicamente 
pela primeira vez devido à 
infertilidade. 
A síndrome de Klinefelter 
é relativamente comum entre 
homens inférteis (cerca de 3%) ou 
homens com oligospermia ou 
azoospermia (5% a 10%). Na vida 
adulta, a persistência da 
deficiência androgênica pode 
resultar em diminuição do tônus 
muscular, uma perda da libido e 
diminuição da densidade mineral 
óssea. 
Figura 16. Fenótipo de um homem adulto 
com síndrome de Klinefelter, 47, XXY. Note 
os membros longos, o dorso e o tórax 
estreitos e a genitália relativamente 
pequena. Ginecomastia, ausente neste 
paciente, é uma característica presente 
em alguns homens com Klinefelter. 
O câncer de mama em homens é raro. Embora compartilhe muitas 
semelhanças com o câncer de mama em mulheres, também 
existem diferenças importantes. Ginecomastia é uma característica 
frequente nos pacientes com síndrome de Klinefelter; por isso, o 
risco de câncer de mama é 20 a 50 vezes maior do que em homens 
46, XY. Poucos estudos epidemiológicos foram cuidadosamente 
realizados com foco nessa associação devido à raridade da 
síndrome de Klinefelter e do câncer de mama masculino. O maior 
estudo de coorte de 3518 homens diagnosticados 
citogeneticamente com síndrome de Klinefelter, encontrou 
aumentos de 19 e 58 vezes na incidência e mortalidade por câncer 
de mama, respectivamente, em comparação com a população 
geral. Estudos adicionais são necessários para esclarecer quais 
homens com síndrome de Klinefelter correm um alto risco de 
desenvolver câncer de mama e para definir a contribuição de 
possíveis fatores predisponentes, incluindo hormônios endógenos 
alterados. William J Gradishar (2020). 
Cerca de 15% dos pacientes com Klinefelter têm 
cariótipos em mosaico. Como grupo, tais pacientes mosaicos 
têm fenótipos variáveis; alguns podem ter desenvolvimento 
testicular normal. O cariótipo em mosaico mais comum é o 
46,XY/47XXY, provavelmente como consequência de perda 
de um cromossomo X em um concepto XXY durante uma 
divisão pós-zigótica inicial. Existem muitas variantes da 
síndrome de Klinefelter com outros cariótipos além de 47, 
XXY, incluindo 48, XXYY; 48, XXXY e 49, XXXXY. Como regra, 
os cromossomos X adicionais, ainda que eles estejam 
inativados, causam um fenótipo correspondente mais grave, 
com um maior grau de dismorfismo, maior 
comprometimento do desenvolvimento sexual e déficit 
mental de maior gravidade. 
Trissomia do X 
Trissomia do X ocorre com uma incidência de 1 em 
1.000 mulheres nascidas vivas. Mulheres com trissomia do 
X, embora um pouco acima da média em estatura, não são 
fenotipicamente anormais. Algumas são inicialmente 
identificadas em clínicas de infertilidade, porém muitas 
permanecem sem diagnóstico. Estudos de seguimento 
mostraram que mulheres XXX desenvolvem a puberdade na 
idade apropriada e são geralmente férteis, embora com risco 
aumentado de ter uma prole cromossomicamente anormal. 
Há um déficit significativo no desempenho em testes de QI, 
e cerca de 70% das pacientes têm alguma dificuldade de 
aprendizagem. Comportamentos psicopatológico e 
antissociais graves parecem ser raros, porém, 
comportamento anormal é observado, especialmente 
durante a transição da adolescência para adulto jovem. 
Nas células 47, XXX, dois dos cromossomos X são 
inativados. Quase todos os casos originam-se de erros na 
meiose materna, e destes, a maioria se dá durante a meiose 
I. Existe uma relação com idade materna aumentada, restrita 
àqueles pacientes cujos erros ocorreram durante a meiose 
materna I. 
A síndrome da tetrassomia do X (48, XXXX) está 
associada a retardo do desenvolvimento mais grave tanto 
físico quanto mental. A síndrome da pentassomia do X (49, 
XXXXX), apesar da presença de quatro cromossomos X 
inativos, geralmente inclui retardo mental grave e múltiplos 
defeitos físicos. 
Figura 17. Cariótipo do portador de trissomia do X. 
 
Síndrome de Turner (45, X e variantes) 
Diferentes dos pacientes com outras aneuploidias 
dos cromossomos sexuais, mulheres com síndrome de 
Turner podem ser frequentemente identificadas ao 
nascimento ou antes da puberdade, por suas características 
fenotípicas distintas. A síndrome de Turner é muito menos 
comum do que outras aneuploidias dos cromossomos 
sexuais. A incidência do fenótipo da síndrome de Turner é de 
aproximadamente 1 em 4.000 mulheres nascidas vivas, 
embora números mais altos tenham sido relatados em 
algumas pesquisas. Esta anormalidade única está presente 
em uma estimativa de 1% a 2% de todos os conceptos; 
sobreviver até o termo da gestação é um desfecho raro, e 
mais de 99% de tais fetos são abortados espontaneamente. 
 
19 Felipe Altimari 
Anormalidades típicas na síndrome de Turner 
englobam baixa estatura, disgenesia gonadal (geralmente 
gônadas em fita, refletindo manutenção da insuficiência 
ovariana), face com características incomuns, pescoço 
alado, baixa implantação posterior de cabelos, tórax amplo 
com hipertelorismo mamário, e elevada incidência de 
anomalias renais. Muitos pacientes têm coarctação da 
aorta, e mulheres com síndrome de Turner estão sob risco 
particular para anormalidades cardiovasculares. 
Devido a deficiência de estrógeno elas não 
desenvolvem as características sexuais secundárias ao 
atingir a puberdade, sendo, portanto, identificadas 
facilmente pela falta destes caracteres. 
Figura 18. Fenótipo de mulheres com síndrome de Turner, 45,X. A, Bebê 
recém-nascido. Note o pescoço alado e o linfedema das mãos e pés. B, Uma 
menina de 13 anos de idade apresentando características clássicas da 
síndrome de Turner, incluindo baixa estatura, pescoço alado e tórax amplo 
em escudo com hipertelorismo mamilar. 
 
Tabela 3. Comparação entre as anomalias de cromossomos sexuais. 
 SÍNDROME DE KLINEFELTER TRISSOMIA DO X SÍNDROME DE TURNER 
Cariótipos 
46, XY/47XXY mosaico (mais 
comum) 
47, XXY 
48, XXYY 
48, XXXY 
49, XXXXY 
Quanto mais X adi cionais, 
fenótipo mais grave 
47, XXX 
48, XXXX 
49, XXXXX 
45,X 50% 
46,X,i(Xq) 15% 
45,X/46,XX mosaico 15% 
45,X/46,X,i(Xq) mosaico cerca de 5% 
45,X, outra anormalida de do X cerca de 
5% 
45,X/? Outras formas de mosaico 
Incidência em 
nascidos vivos 
1:1000 1:1000 1:400 
FenótipoAlto, magro, pernas compridas, 
ginecomastia a ponto de ter 
incidência de CA de mama 
elevado 
Fenótipo normal, Dificuldade de 
comportamento Fertilidade 
normal, mas prole anormal. 
99% são abortos. Renais, cardiovasculares 
(especialmente coarctação de aorta), 
linfaedema no pescoço, Digenesia gonadal 
(em fita), insuficiência ovariana 
DISTÚRBIOS GENÉTICOS DE HERANÇA COMPLEXA 
Doenças como defeitos congênitos, infarto do 
miocárdio, câncer, doenças mentais, diabetes e doença de 
Alzheimer, levam a morbidade e mortalidade prematura de 
aproximadamente duas a cada três pessoas durante suas 
vidas. Muitas destas doenças parecem recorrer mais 
frequentemente em parentes de indivíduos afetados do que 
na população em geral. Acredita-se que tais doenças são o 
resultado de complexas interações entre diversos fatores 
genéticos e ambientais, e, por isso, são denominadas de 
padrão de herança multifatorial (ou complexo). A 
agregação familiar pode ser explicada pelo fato de que 
membros de uma mesma família compartilham sua 
informação genética e estão expostos aos mesmos fatores 
ambientais, em uma proporção maior do que com relação a 
indivíduos escolhidos aleatoriamente na população. 
Tabela 4.- Frequência dos Diferentes Tipos de Doenças Genéticas. 
TIPOS 
INCIDÊNCIA AO 
NASCIMENTO 
(POR 1000) 
PREVALÊNCIA 
AOS 25 
ANOS (POR 1000) 
PREVALÊNCIA NA 
POPULAÇÃO (POR 
1000) 
Distúrbios 
causados por 
mutações 
genômicas e 
cromossômicas 
6 1,8 3,8 
Distúrbios 
causados por 
mutações em 1 
único gene 
10 3,6 20 
Distúrbios com 
herança 
multifatorial 
~50 ~50 ~600 
 
O padrão de herança multifatorial resultante 
representa a interação entre o efeito coletivo do genótipo, 
aumentando ou diminuindo a suscetibilidade a uma doença, 
combinado a uma variedade de fatores ambientais que 
podem iniciar, acelerar, exacerbar ou proteger contra o 
progresso da doença. Podemos dividir os fenótipos 
complexos dos distúrbios multifatoriais em duas grandes 
categorias: caracteres qualitativos e quantitativos. 
Uma doença genética que está presente ou ausente 
é referida como um caractere discreto ou qualitativo; tendo 
a doença ou não. Em contraste, existem os caracteres 
quantitativos, que são avaliados em medidas fisiológicas ou 
bioquímicas como altura, pressão arterial, concentração de 
colesterol sérico e índice de massa corporal, que estão 
associadas a muitas doenças comuns e devastadoras na 
população. 
Análise Genética das Doenças de Caracteres Qualitativos 
A característica primária das doenças de herança 
complexa é que os indivíduos afetados podem estar 
agregados em famílias (agregação familiar). No entanto, o 
contrário não é necessariamente verdadeiro, ou seja, a 
agregação familiar de uma doença não significa que esta 
tenha que ter uma contribuição genética. Membros de uma 
mesma família podem desenvolver a mesma doença ou 
caractere, por acaso, particularmente se for uma doença 
comum na população. Mesmo se a agregação familiar não 
for ao acaso, os parentes compartilham mais do que apenas 
seus genes; por exemplo, normalmente eles têm 
 
20 Felipe Altimari 
comportamentos e atitudes culturais, situação 
socioeconômicas, dietas e exposições a fatores ambientais 
em comum. 
Quando dois indivíduos relacionados na mesma 
família têm a mesma doença, diz-se que eles estão em 
concordância para um distúrbio. Contrariamente, quando 
apenas um membro do par de parentes é afetado e o outro 
não, eles estão em discordância para a doença. 
A agregação familiar de uma doença pode ser 
medida por meio da comparação da frequência da doença 
nos parentes do probando afetado com a frequência 
(prevalência) na população geral. A razão do risco relativo λr 
é definida como: 
 
A prevalência da população faz parte do cálculo, 
pois quanto mais comum for uma doença, maior a 
probabilidade de a agregação ser apenas uma coincidência e 
menor a probabilidade de ser resultante do 
compartilhamento de alelos que predispõem a doença. 
Tabela 5. Razão do Risco λr de Doenças com Agregação Familiar e 
Herança Multifatorial para Irmãos do Probando. Fonte: Thompson 
& Thompson (2008) 
DOENÇAS RELAÇÃO ΛR 
DM tipo 1 Irmãos 35 
Autismo Irmãos 150 
Distúrbio maníaco-depressivo (bipolar) Irmãos 7 
Doença de Crohn Irmãos 25 
Esquizofrenia Irmãos 12 
Esclerose múltipla Irmãos 24 
Outra forma de avaliação da agregação familiar é o 
estudo de caso-controle, no qual os pacientes com uma 
doença (os casos) são comparados com indivíduos 
escolhidos, apropriadamente, sem a doença (os controles), 
com base no histórico familiar da doença, assim como em 
outros fatores, como exposição a fatores ambientais, 
ocupação, localização geográfica, paridade e doenças 
regressas. 
Para avaliar uma possível contribuição genética da 
agregação familiar de uma doença, a frequência na qual a 
doença é encontrada em toda a extensão da família dos 
casos (história familiar positiva) é comparada com a 
frequência da história familiar positiva dos controles 
selecionados, pareados por idade e etnia, mas que não têm 
a doença. Os cônjuges frequentemente são usados como 
controles nestas situações, pois normalmente pareiam com 
os casos em idade e etnia e dividem o mesmo ambiente 
doméstico. 
Estudos de caso-controle para agregação familiar 
estão sujeitos a muitos e diferentes tipos de erros ou viés. 
Um dos mais preocupantes é o viés de averiguação, uma 
diferença na probabilidade que afeta os parentes dos casos 
será reportada ao epidemiologista como comparada à dos 
parentes afetados dos controles. Outro viés está presente 
quando o parente do probando pode estar mais apto e saber 
de outros membros da família que tenham a mesma doença 
ou doenças similares do que o parente do controle, ou pode 
estar mais motivado ao responder ao questionário por causa 
da familiaridade com a doença (viés de informação). Outro 
fator de confusão é a escolha dos controles. Os controles 
devem diferir dos casos apenas com relação à situação da 
doença e não em questões étnicas, de ocupação, gênero, ou 
situação socioeconômica. 
Concordância e compartilhamento de alelos entre parentes 
Uma forma de avaliar a contribuição da influência 
genética dos efeitos ambientais na doença multifatorial é 
comparar a concordância da doença nos parentes que estão 
mais ou menos relacionados com o probando. 
Quando os genes são importantes contribuintes 
para a doença, a frequência da concordância da doença 
aumenta conforme o grau de parentesco aumenta. O 
exemplo mais extremo de dois indivíduos que têm alelos em 
comum são os gêmeos idênticos (monozogóticos), que têm 
os mesmos alelos em cada locus. Os próximos indivíduos 
mais relacionados em uma família são os parentes de 1º 
grau, como os pais e filhos, ou um par de irmãos, incluindo 
os gêmeos fraternos (dizigóticos). Em um par pai-filho, o 
filho tem, em cada locus, um alelo em comum com cada 
genitor. Para um par de irmãos (incluindo gêmeos 
dizigóticos), a situação é sutilmente diferente. Um par de 
irmãos herda os mesmos dois alelos em um locus em 25% 
dos casos, nenhum alelo em comum em 25% dos casos e um 
alelo em comum em 50% dos casos. Em qualquer locus, a 
média do número esperado de alelos compartilhados entre 
os irmãos é dada por: 
Figura 19. O genótipo dos pais é mostrado como A1A2 para o pai e 
A3A4 para a mãe. Todos os quatro possíveis genótipos para o irmão 
nº 1 são mostrados no topo da tabela, e todos os quatro possíveis 
genótipos para o irmão nº 2 são 
mostrados no lado esquerdo da 
tabela. Os números dentro dos 
quadrados representam o 
número de alelos que ambos 
irmãos têm em comum para 
todas as 16 diferentes 
combinações de genótipos. Por 
exemplo, o quadrado superior à 
esquerda tem o número 2 
porque tanto o irmão nº 1 
quanto o irmão nº 2, possuem o 
genótipo A1A3, e assim ambos 
têm os alelos A1 e A3 em 
comum. O quadrado inferior à 
esquerda contém o número 0 
porque o irmão nº 1 tem o 
genótipo A1A3 enquanto o 
irmão nº 2 tem o genótipo A2A4; 
assim, elesnão possuem alelos 
em comum. 
 
Estudos com gêmeos 
Um método comum de se separar as influências 
genéticas das influências ambientais em uma doença é o 
estudo com gêmeos monozigóticos (MZ) e dizigóticos (DZ). 
Os gêmeos são “experimentos da natureza” que fornecem 
 
21 Felipe Altimari 
uma oportunidade de avaliar as influências genéticas e 
ambientais separadamente em humanos. Gêmeos DZ que 
foram criados juntos permitem aos geneticistas medir a 
concordância da doença em parentes que cresceram em 
ambientes similares, mas que não compartilham todos os 
genes, enquanto gêmeos MZ oferecem a oportunidade de se 
comparar parentes, com genótipos idênticos, que podem ou 
não ter sido criados no mesmo ambiente. Os estudos com 
gêmeos têm tido um papel significativo, ajudando os 
geneticistas a avaliarem a contribuição relativa dos genes e 
do ambiente na causa da doença. 
Por exemplo, se um gêmeo MZ tem anemia 
falciforme, o outro gêmeo também terá anemia falciforme. 
Em contraste, quando um gêmeo MZ tem diabetes melito 
tipo 1 (anteriormente conhecida como diabetes juvenil ou 
insulino-dependente), apenas cerca de 40% dos outros 
gêmeos também terão diabetes tipo 1. Concordância da 
doença menor que 100% em gêmeos MZ é uma forte 
evidência de que fatores não-genéticos têm papel 
importante na doença. 
Concordância em Gêmeos Monozigóticos X Gêmeos 
Dizigóticos 
Gêmeos MZ e gêmeos DZ do mesmo sexo dividem 
o mesmo ambiente intra-uterino, o mesmo sexo e 
normalmente são criados juntos no mesmo ambiente 
doméstico e pelos mesmos pais. Assim, a comparação da 
concordância para uma doença entre gêmeos MZ e gêmeos 
DZ do mesmo sexo mostra quão frequentemente a doença 
ocorre quando parentes que vivenciaram o mesmo 
ambiente pré-natal e possivelmente pós-natal têm todos os 
seus genes em comum, comparados com os que têm apenas 
50% dos genes em comum. A maior concordância em 
gêmeos MZ versus gêmeos DZ é uma forte evidência de um 
componente genético para a doença. 
Tabela 6. Taxas de Concordância (%) em Gêmeos MZ e DZ 
Distúrbio MZ DZ 
Epilepsia não-traumática 70 6 
Esclerose múltipla 17,8 2 
Diabetes tipo 1 40 4,8 
Esquizofrenia 46 15 
Doença bipolar 62 8 
Osteoartrite 32 16 
Artrite reumatoide 12,3 3,5 
Psoríase 72 15 
Fendas labiais com ou sem fendas palatinas 30 2 
Lúpus eritematoso sistêmico 22 0 
 
Por sua grande utilidade na compreensão dos 
fatores genéticos e ambientais em uma doença, os estudos 
com gêmeos devem ser interpretados com cuidado por 
várias razões. Primeira, os gêmeos MZnão têm 
necessariamente os mesmos genes ou a mesma expressão 
gênica, apesar de possuírem o genótipo idêntico no 
momento em que ocorreu a clivagem do zigoto em dois, 
criando os gêmeos MZ. Por exemplo, rearranjos somáticos 
nos loco da imunoglobulina e do receptor da célula T irão 
diferir entre gêmeos MZ em vários grupos de linfócitos. Além 
disso, no cromossomo X, a inativação aleatória do X após a 
clivagem em dois zigotos MZ femininos produz diferenças 
significativas na expressão de alelos de genes ligados ao X 
em diferentes tecidos. Além disso, as exposições ambientais 
podem não ser as mesmas para os gêmeos. O viés de 
averiguação também pode ser um problema, 
principalmente quando é solicitado que o gêmeo com uma 
doença específica recrute o outro gêmeo para participar do 
estudo (averiguação baseada no voluntário), em vez de eles 
serem averiguados primeiro como gêmeos e só depois 
serem examinados seus estados de saúde (averiguação 
baseada na população). 
Análise Genética dos Caracteres Quantitativos 
Quantidades biológicas mensuráveis como pressão 
sanguínea, concentração de colesterol sérico e índice de 
massa corporal variam entre os diferentes indivíduos e são 
importantes determinantes de saúde e doença em uma 
população. 
A Distribuição Normal 
É normalmente o caso das medidas fisiológicas 
avaliadas em uma população, um gráfico do número de 
indivíduos em uma população (eixo y) tendo um valor 
quantitativo específico (eixo x), produz a familiar curva em 
forma de sino conhecida como distribuição normal 
(gaussiana). Em um gráfico de frequência da população de 
um valor normalmente distribuído, a posição do pico no 
gráfico e o formato do gráfico são determinados por duas 
quantidades, a média (μ) e a variância (σ2), 
respectivamente. A média corresponde à média aritmética 
dos valores e devido ao fato de mais pessoas terem, para os 
caracteres, valores mais próximos à média, a curva tem seu 
pico no valor da média. A variância (ou a sua raiz quadrada, 
o desvio-padrão- σ), é uma medida do grau de espalhamento 
dos valores, para ambos lados, a partir da média, e, 
portanto, determina a largura da curva. Qualquer medida 
fisiológica que pode ser mensurada é um fenótipo 
quantitativo, com média e variância. A variância de uma 
medida avaliada em uma população é chamada de variância 
fenotípica total. 
Figura 20. Distribuição da estatura em uma amostra de 
91.163 jovens ingleses do sexo masculino em 1939 (linha 
preta). A linha azul é uma curva normal (gaussiana) com a 
mesma média e desvio padrão (DP) que o dado observado. 
As áreas sombreadas indicam as pessoas com estaturas 
incomuns, altas ou baixas (> 2 DP acima ou abaixo da média. 
 
Herdabilidade 
O conceito de herdabilidade (simbolizado por h2) 
foi desenvolvido para quantificar o papel das diferenças 
 
22 Felipe Altimari 
genéticas na determinação da variabilidade dos caracteres 
quantitativos. Quanto maior a herdabilidade, maior a 
contribuição das diferenças genéticas entre as pessoas, 
levando à variabilidade de um traço. O valor de h2 varia de: 
 0 - se os genes não contribuem com nada em relação 
à variância fenotípica total; 
 1 - se os genes são totalmente responsáveis pela 
variância fenotípica. 
Assim como os dados com gêmeos podem ser 
usados para avaliar o papel dos genes e do ambiente 
separadamente em doenças de caracteres qualitativos, eles 
também podem ser usados para estimar a herdabilidade de 
caracteres quantitativos. A variância dos valores de uma 
medida fisiológica feita em um conjunto de gêmeos MZ (que 
dividem 100% dos seus genes) é comparada à variância dos 
valores das medidas feitas em um conjunto de gêmeos DZ 
(que dividem 50% de seus genes, em média). A fórmula para 
calcular a h2 é dada por: 
 
Se a variabilidade do traço é determinada 
principalmente pelo ambiente, a variância entre os pares de 
gêmeos DZ será similar àquela vista entre os pares de 
gêmeos MZ, e o numerador, portanto, a própria h2, serão 
próximos de 0. Se a variabilidade for determinada 
exclusivamente pelo conjunto genético, a variância dos 
pares de MZ será zero e a h2 será 1. 
Existem, no entanto, várias dificuldades práticas ao 
se medir e interpretar a h2. Primeira, os parentes 
compartilham mais do que apenas seus genes; eles também 
compartilham as exposições ambientais, e assim a 
correlação entre os parentes pode não refletir simplesmente 
sua relação familiar genética. Segunda, mesmo quando a 
herdabilidade de um traço é alta, isto não revela os 
mecanismos subjacentes de herança do traço como, por 
exemplo, de que forma os alelos envolvidos interagem. 
Finalmente, tão tentador quanto pensar em herdabilidade 
como uma qualidade intrínseca de um traço quantitativo 
específico, esta não pode ser considerada isoladamente do 
grupo da população e das condições de vida nas quais a 
estimativa está sendo feita. 
Caso clínico: L.W. era uma mulher idosa com demência. Oito anos antes 
da sua morte, ela e sua família notaram uma deficiência na sua memória 
recente. Inicialmente, relacionaram esta perda de memória à tendência 
normal ao esquecimento, comum na “idade avançada”; entretanto, seu 
declínio cognitivo continuava, e progressivamente interferia em sua 
capacidade de dirigir, fazer compras e cuidar de si. L.W. não tinha 
sintomas que sugerissem doença na tireoide, deficiência de vitaminas, 
tumor cerebral, intoxicação por fármacos, infecção crônica, depressão 
ou derrame; a imagem de RM doseu cérebro mostrava uma atrofia 
cortical difusa. O pai e dois tios paternos de L.W. tinham morrido devido 
à demência em torno dos 70 anos. A mãe morreu de causas naturais e o 
irmão tem 68 anos e não tem sinais de demência. 
Um neurologista explicou para L.W. e sua família que o envelhecimento 
normal não está associado a declínios drásticos na memória ou no 
julgamento, e que o declínio da cognição com distúrbio do 
comportamento e comprometimento das atividades diárias sugeriam 
um diagnóstico clínico de demência familiar, possivelmente doença de 
Alzheimer. A suspeita da doença de Alzheimer foi reforçada pelo 
genótipo de sua apolipoproteína E: ᵋ4/ᵋ4. A condição de L.W deteriorou 
rapidamente durante o ano seguinte, e ela veio à óbito por desnutrição 
aos 82 anos deidade. Sua autópsia confirmou o diagnóstico da doença 
de Alzheimer. 
HEREDOGRAMA 
 
 
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença geneticamente 
heterogênea. Menos de 5% dos pacientes têm a doença familiar de 
início precoce, de 15% a 25% têm a doença familiar de início tardio, e 
75% têm doença esporádica. Aproximadamente 10% da DA familiar 
exibe herança autossômica dominante, os demais exibem herança 
multifatorial. Uma evidência atual sugere que defeitos no metabolismo 
da proteína precursora β-amilóide causam a disfunção neuronal e a 
morte observada na DA. 
Nenhuma causa mendeliana de DA de início tardio foi 
identificada, entretanto, tanto a DA familiar quanto a DA esporádica de 
início tardio estão fortemente associadas ao alelo ᵋ4 do gene da 
apolipoproteína E (APOE). 
A idade avançada, a história familiar, o sexo feminino e a 
síndrome de Down são os fatores de risco mais importantes para a DA. 
Se os pacientes têm um parente de primeiro grau que desenvolveu DA 
depois dos 65 anos de idade, eles têm um aumento de 3 a 6 vezes no 
risco de DA. Se os pacientes têm um irmão que desenvolveu DA antes 
dos 70 anos de idade e um dos pais afetado, o risco destes pacientes 
aumenta de 7 a 9 vezes. 
Perceba que a nossa paciente compartilha de uma herança 
paterna, associada à idade maior que 65 anos e ao fato de ser do sexo 
feminino. Essa forma que a paciente do caso apresenta não possui um 
padrão de herança mendeliano óbvio, mas apresenta agregação 
familiar e uma elevada razão de risco relativo (λs = 4-5), típicas de 
distúrbios de herança complexa. Estudos em gêmeos foram 
inconsistentes, contudo sugerem concordância em MZ de 50% e 
concordância em DZ em torno de 18%. 
 
TESTES GENÉTICOS 
• Testes genéticos são exames complementares nos quais se 
identificam mudanças nos cromossomas, segmentos de 
DNA, genes, RNAm, ou proteínas. 
• O material utilizado para os testes genéticos pode ser 
obtido através da saliva, células da mucosa oral, cabelo, pele, 
sangue e líquido amniótico. 
• Existem diversos métodos disponíveis para testagem 
genética: 
TESTES GENÉTICOS CROMOSSÔMICOS 
 Ex.: citogenética 
 Analisam todo o cromossoma ou grandes “pedaços” 
dos cromossomas, a fim de observar perda de um 
cromossoma, cópias extras de cromossoma, ou perda 
de grandes pedaços cromossômicos. 
MÉTODOS DA CITOGENÉTICA 
• CARIÓTIPO: consiste na análise dos cromossomas na 
metáfase após coloração das bandas G com tripsina e 
Giemsa. Útil na identificação de anormalidades no número 
de cromossomas, como, por exemplo, nas síndromes de 
Down (trissomia 21), síndrome de Patau (trissomia do 13), 
síndrome de Edwards (trissomia do 18), síndrome de Turner 
(monossomia do 21), etc 
• TÉCNICA FISH (HIBRIDIZAÇÃO FLUORESCENTE IN SITU): 
consiste na utilização de uma sonda fluorescente contendo 
 
23 Felipe Altimari 
analogia bioquímica com um segmento de DNA que se quer 
avaliar. Útil na identificação de anormalidades 
cromossômicas grandes, como ocorre, por exemplo, na 
síndrome de PraderWilli (perda de genes paternos 
localizados no cromossoma 15), síndrome de Angelman 
(perda de genes maternos localizados no cromossoma 15), 
síndrome Cri-du-chat (deleção do braço curto do 
cromossoma 5) e na síndrome DiGeorge (deleção parcial do 
braço longo do cromossoma 22). 
• TÉCNICA CGH (HIBRIDIZAÇÃO GENÔMICA 
COMPARATIVA): permite a identificação de anormalidades 
cromossômicas menores (5- 10 megabases) que aquelas 
vistas no FISH e cariótipo Banda-G. Útil na identificação de 
anormalidades cromossômicas não balanceadas, como, por 
exemplo, na síndrome de Cri-du-chat, nos estudos de câncer 
(ganhos ou perdas em diversas regiões cromossômicas, que 
acarretam melhor ou pior prognóstico ao câncer) 
TESTES GENÉTICOS MOLECULARES OU TESTES GÊNICOS 
• Ex.: teste de amplificação do DNA por técnica de PCR; teste 
de sequenciamento gênico; teste de sequenciamento de 
todo o exoma): analisam um gene ou alguns genes em 
busca de pequenas mutações (inserções; deleções; 
mutações de ponto) que possam acarretar síndromes 
genéticas. 
MÉTODOS DE TESTES GENÉTICOS MOLECULARES 
• TÉCNICA DE MICROARRAY-CGH: permite a identificação 
de anormalidades ainda menores do DNA (100 kilobases) e 
RNAm. Útil na identificação de genes relacionados a 
neoplasias (provendo melhor ou pior prognóstico) e em 
diversas investigações, como no transtorno do espectro 
autista, convulsões, atraso global do desenvolvimento e 
deficiência intelectual. 
• TÉCNICA MLPA (MULTIPLEX LIGATION-DEPENDENT 
PROBE AMPLIFICATION): é uma variação da técnica de PCR 
multiplex com multiplicação de várias sequências alvo de 
DNA, e permite a identificação de anormalidades genéticas. 
Útil para identificação de mutações grandes na distrofia 
muscular de Duchenne, na investigação do atraso global do 
desenvolvimento e deficiência intelectual. 
• TESTES DE SEQUENCIAMENTO: permitem a identificação 
da ordem precisa dos nucleotídeos (adenina, guanina, 
citosina e timina) dentro da molécula de DNA, ou melhor, os 
nucleotídeos do segmento codificante (códons). 
• Embora as técnicas de sequenciamento de DNA sejam 
muito específicas, podem não ser completamente sensíveis, 
pois os segmentos não codificados (íntrons) na molécula de 
DNA não são identificados. Como algumas doenças podem 
ser provocadas por mutações nas regiões de íntrons não 
codificantes, um resultado de teste de sequenciamento 
negativo não afasta a doença. 
• Podem ser feitos testes de sequenciamento para painéis 
de genes relacionados a um grupo de doenças (ex.: painel 
para miopatias; painel para ataxias) ou um teste de 
sequenciamento para todo o exoma. 
• Existem diferentes métodos de sequenciamento: 
 Método Maxam-Gilbert; 
 Método Sanger; 
 Método por terminação da cadeia; 
 Método automático; dentre outros. 
• TESTES GENÉTICOS BIOQUÍMICOS: avaliam a quantidade 
e/ou a função de determinadas proteínas (ex.: enzimas). Os 
ensaios enzimáticos são métodos laboratoriais nos quais se 
mede a atividade enzimática. Por exemplo, na doença de 
Tay-Sachs ou gangliosidose tipo 2 ocorre um acúmulo de 
substâncias dentro dos lisossomas por deficiência de uma 
enzima, chamada hexosaminidase A. 
• O diagnóstico da doença pode ser confirmado através da 
dosagem sérica desta enzima ou pesquisa 
genéticomolecular das mutações. 
OS TESTES GENÉTICOS ESTÃO INDICADOS NAS SEGUINTES 
SITUAÇÕES 
• Crianças com: 
 Várias malformações (≥ 2 malformações maiores ou ≥ 
3 malformações menores); 2 
 Achados clínicos dismórficos; 
 Genitália ambígua; 
 Presença de atraso do desenvolvimento e/ou 
crescimento; 
 Retardo mental. 
• Mulheres com: 
 Problemas de fertilidade; 
 Abortos repetidos (≥ 3); 
 Que tenham tido feto morto ou morte neonatal 
precoce; 
 Parente de primeiro grau com suspeita de alguma 
síndrome genética; 
 Idade materna avançada (> 35 anos)