Distúrbios Genéticos

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<p>SUMÁRIO</p><p>1. Introdução ..................................................................... 3</p><p>2. Mutações ....................................................................... 5</p><p>3. Mutações e Reparo .................................................. 7</p><p>4. Distúrbios Cromossômicos ................................... 8</p><p>5. Anomalias dos Cromossomos Sexuais ..........25</p><p>6. Distúrbios Genéticos de Herança Complexa 31</p><p>Referências Bibliograficas .........................................42</p><p>3DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>1. INTRODUÇÃO</p><p>Os distúrbios genéticos são caracte-</p><p>rizados pela presença de alterações</p><p>no DNA, que podem implicar desde</p><p>doenças orgânicas até fenótipos alte-</p><p>rados. Estas podem ser hereditárias</p><p>e, neste caso, serão transmitidas de</p><p>geração em geração ou podem ser</p><p>causadas pela combinação de múl-</p><p>tiplos fatores ambientais e mutações</p><p>em vários genes.</p><p>Os distúrbios genéticos são divididos</p><p>em três grupos principais. Temos os</p><p>distúrbios genéticos cromossômi-</p><p>cos, onde há alterações estruturais</p><p>ou numéricas no conjunto de cro-</p><p>mossomos de um indivíduo. Outro</p><p>grupo importante é o dos distúrbios</p><p>genéticos monogênicos, também</p><p>chamados de mendelianos, causa-</p><p>dos por mudanças ou mutações que</p><p>acontecem na sucessão de DNA de</p><p>um único gene. Por fim, temos dis-</p><p>túrbios genéticos de herança com-</p><p>plexa, que são causados por uma</p><p>combinação de fatores ambientais e</p><p>mutações em genes múltiplos.</p><p>HORA DA REVISÃO!</p><p>Mitose e Meiose</p><p>Mitose e meiose são processos de reprodução celular que acontecem nos seres vivos,</p><p>originando diferentes tipos celulares. A meiose cria células sexuais (ou gametas) e se</p><p>dá apenas em organismos 2n (diploides). A função da meiose é reduzir o número de</p><p>cromossomos das células diploides pela transformação em células n (haploides) e, por</p><p>fim, garantir que haja um conjunto completo de cromossomos nos produtos haploides</p><p>gerados. As células filhas são diferentes da célula mãe, geneticamente diferentes entre si</p><p>e iguais no número de cromossomos. Por isso, a meiose é um dos principais fatores para</p><p>a variabilidade genética nos seres vivos. Meioses não acontecem durante a vida toda. Já</p><p>a mitose gera células que compõem tecidos e órgãos, denominadas células somáticas,</p><p>e ocorre em organismos de qualquer ploidia. Elas são iguais entre si e à célula de origem.</p><p>Em uma célula humana, por exemplo, há 46 cromossomos ou 2n (Diploide) e a mitose</p><p>promove o surgimento de duas células também com 46 cromossomos. O corpo está</p><p>sempre se renovando e faz mitoses para substituir células desde o surgimento do zigoto,</p><p>até a morte do ser vivo. O processo também acontece para a regeneração celular; por</p><p>exemplo, quando você se machuca.</p><p>4DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Figura 1. Diferenças entre mitose e meiose. Fonte: Alila Medical Media / Shutterstock.com</p><p>MITOSE MEIOSE</p><p>Definição</p><p>Processo de reprodução assexuada em que a</p><p>célula se divide em duas, produzindo uma ré-</p><p>plica com um número igual de cromossomos.</p><p>Tipo de reprodução celular em</p><p>que o número de cromossomos é</p><p>reduzido pela metade através da</p><p>separação de cromossomos, produ-</p><p>zindo 4 células haploides.</p><p>Divisão celular A célula somática divide uma vez.</p><p>Uma célula reprodutiva se divide</p><p>duas vezes.</p><p>Tipo de reprodução Assexuada. Sexuada.</p><p>Número de</p><p>células-filhas</p><p>São produzidas 2 células-filhas. Cada célula</p><p>é diploide (2n), contendo o mesmo número</p><p>de cromossomos.</p><p>São produzidas 4 células-filhas.</p><p>Cada célula é haploide (n), conten-</p><p>do a metade do número de cro-</p><p>mossomos da célula original.</p><p>Composição genética</p><p>As células-filhas resultantes da mitose são</p><p>geneticamente idênticas.</p><p>As células-filas resultantes contêm</p><p>diferentes combinações de genes.</p><p>5DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>MITOSE MEIOSE</p><p>Fases da divisão</p><p>Prófase</p><p>Metáfase</p><p>Anáfase</p><p>Telófase</p><p>Prófase I</p><p>Metáfase I</p><p>Anáfase I</p><p>Telófase I</p><p>Prófase II</p><p>Metáfase II</p><p>Anáfase II</p><p>Telófase II</p><p>Função</p><p>Crescimento e regeneração de tecidos, cica-</p><p>trização, formação de gametas em vegetais,</p><p>divisões do zigoto durante o desenvolvimen-</p><p>to embrionário.</p><p>Diversidade genética através da</p><p>reprodução sexual, formação dos</p><p>gametas em animais.</p><p>Número do cromosso-</p><p>mos nas células- filhas</p><p>Continua o mesmo. Reduzido pela metade.</p><p>Cria Tudo, menos células sexuais.</p><p>Apenas células sexuais: óvulos ou</p><p>espermatozoides</p><p>Descoberto por Walther Flemming. Oscar Hertwig.</p><p>Tabela 1. Comparação entre Mitose e Meiose, as duas formas de divisão celular.</p><p>2. MUTAÇÕES</p><p>A mutação é definida como uma mu-</p><p>dança na sequência de nucleotídeos</p><p>ou no arranjo do DNA. O DNA é uma</p><p>macromolécula que contém toda a in-</p><p>formação genética de um organismo</p><p>e ele é dotado de uma estrutura auto-</p><p>-replicativa e que possibilita a trans-</p><p>missão da informação/característica</p><p>às gerações seguintes. E como isso</p><p>é feito? Através da multiplicação ce-</p><p>lular, sendo, desta forma, indispensá-</p><p>vel aos processos de reprodução ine-</p><p>rentes a todos os seres vivos. A célula</p><p>de um organismo possui a mesma</p><p>constituição genética, logo o material</p><p>genético deve apresentar caracterís-</p><p>ticas na sua estrutura que permitam</p><p>uma fiel replicação em cada divisão</p><p>celular.</p><p>Se o material genético codifica uma</p><p>imensidão de proteínas expressas</p><p>pelo organismo, ele deve apresentar</p><p>um conteúdo informacional. Além dis-</p><p>so, se as mutações atuam como base</p><p>para a seleção evolutiva, o material</p><p>genético deve ser capaz de mudar.</p><p>Ao mesmo tempo, essa estrutura tem</p><p>de ser estável para que os organis-</p><p>mos possam se basear na informação</p><p>codificada.</p><p>O conjunto completo de toda a infor-</p><p>mação genética é chamado de geno-</p><p>ma. O número de cromossomos no</p><p>conjunto genômico básico é chama-</p><p>do número haploide. Normalmente,</p><p>6DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>dentro do núcleo das células somá-</p><p>ticas, cada cromossomo possui duas</p><p>(organismos diploides - 2n) ou mais</p><p>(poliploides) cópias. Assim, cada cé-</p><p>lula humana contém 22 pares de cro-</p><p>mossomos comuns a ambos sexos</p><p>(são cromossomos autossomos) e</p><p>1 par de cromossomos sexuais (XY</p><p>no sexo masculino e XX no feminino)</p><p>SE LIGA! No homem, o único par de</p><p>cromossomos não homólogos é o cro-</p><p>mossomo sexual do macho, no qual o</p><p>cromossomo Y é herdado do pai e o cro-</p><p>mossomo X é herdado da mãe.</p><p>Anormalidades cromossômicas (per-</p><p>da ou alteração) podem ser detecta-</p><p>das no cariótipo por diferenças no pa-</p><p>drão de coloração dos cromossomos.</p><p>Importante que não venhamos a con-</p><p>fundir as anormalidades cromossô-</p><p>micas com as anomalias numéricas,</p><p>como a trissomia ou monossomia.</p><p>Anormalidades cromossômicas são</p><p>divididas</p><p>principalmente em numéricas e es-</p><p>truturais, como veremos mais a</p><p>frente.</p><p>HORA DA REVISÃO!</p><p>O termo Trissomia é empregado quando um dos pares de cromossomos homólogos</p><p>apresenta um cromossomo a mais (Ex: Trissomia do 21, cariótipo 47,XX ou XY, 21+), en-</p><p>quanto monossomia refere-se à condição na qual existe apenas uma cópia do cromos-</p><p>somo especificado (Ex: Síndrome de Tuner, cariótipo 45,X).</p><p>Existem também anomalias cromos-</p><p>sômicas sexuais que ocorrem em vir-</p><p>tude de meioses atípicas durante o</p><p>processo anômalo da gametogênese,</p><p>isto é, a produção de gametas (esper-</p><p>matozoide e óvulo), com quantidade</p><p>genômica haploide alterada, especifi-</p><p>cadamente durante a separação dos</p><p>cromossomos homólogos (anáfase</p><p>1). Nesses casos, os prováveis cari-</p><p>ótipos dos indivíduos portadores de</p><p>anormalidades no cromossomo se-</p><p>xual podem ser representados da se-</p><p>guinte forma:</p><p>• Quatro variações possíveis para um</p><p>organismo do sexo feminino: 45, X.</p><p>46, XXX. 46, XXXX. 46, XXXXX (os</p><p>dois últimos mais raros).</p><p>• A única variação possível no sexo</p><p>masculino é 47, XYY.</p><p>A frequência de anomalias cromos-</p><p>sômicas sexuais é maior no sexo fe-</p><p>minino, sendo um caso a cada 700</p><p>nas mulheres, e um a cada 1000 nos</p><p>homens.</p><p>7DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>3. MUTAÇÕES E REPARO</p><p>Os organismos possuem enzimas</p><p>que percorrem o DNA à procura de</p><p>erros e iniciam seu reparo. Mutações</p><p>em genes que codificam proteínas</p><p>de reparo levam a doenças. O dano</p><p>a uma ou a algumas poucas bases</p><p>do DNA é frequentemente corrigido</p><p>por remoção (excisão) e substituição</p><p>da região</p><p>danificada. No reparo por</p><p>excisão da base, apenas a base ava-</p><p>riada (Adenina, Guanina, Timina ou</p><p>Citosina) é removida. No reparo por</p><p>excisão do nucleotídeo, como no</p><p>reparo do mal pareamento durante a</p><p>divisão celular, é removido um retalho</p><p>de nucleotídeos.</p><p>Ainda que a lesão seja reconheci-</p><p>da e excisada, a maquinaria repa-</p><p>radora poderá não ler o filamento</p><p>Síndrome do cri du chat</p><p>Síndrome de Prader-Willi</p><p>Síndrome de Wolf- Hirshhorn</p><p>Síndrome DiGeorge</p><p>Trissomia do 21</p><p>Trissomia do 18</p><p>Trissomia do 13</p><p>DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Estruturais Numéricos</p><p>Anemia falciforme Distrofia</p><p>miotônica Distrofia muscular</p><p>de Duchene Doença de</p><p>Huntington Fenilcetonúria</p><p>Fibrose cística</p><p>Doença de Alzheimer</p><p>Trombose venosa</p><p>Diabetes Mellitus tipo 1</p><p>Dependem de interação</p><p>gene-gene ou gene-ambiente</p><p>Cromossômicos</p><p>Monogênicos Herança complexa</p><p>MAPA CONCEITUAL 1 - TIPOS DE DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>8DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>complementar com precisão e, como</p><p>consequência, criará mutações pela</p><p>introdução de bases incorretas. As-</p><p>sim, em contraste com as mudanças</p><p>relacionadas à replicação de DNA,</p><p>as quais são normalmente corrigidas</p><p>por meio de mecanismos de revisão,</p><p>as alterações e reparos de nucleotí-</p><p>deos introduzidos por danos de DNA</p><p>muitas vezes resultam em mutações</p><p>permanentes.</p><p>NA PRÁTICA!</p><p>A síndrome de Lynch é a síndrome de suscetibilidade herdada de câncer colorretal here-</p><p>ditário não poliposo (CRC) mais comum. A síndrome de Lynch é um distúrbio autossômi-</p><p>co dominante causado por uma mutação da linha germinativa em um dos vários ge-</p><p>nes de reparo de incompatibilidade de DNA, ou perda de expressão do MSH2 devido</p><p>à exclusão no gene EPCAM, anteriormente chamado TACSTD1. Aproximadamente 20%</p><p>dos casos de CCR têm histórico familiar de CCR em pelo menos um parente de primeiro</p><p>grau e é responsável por aproximadamente 3% dos casos recém-diagnosticados de CRC</p><p>e 3% de câncer endometrial.</p><p>4. DISTÚRBIOS</p><p>CROMOSSÔMICOS</p><p>Os distúrbios cromossômicos cons-</p><p>tituem uma importante categoria de</p><p>doenças genéticas. Eles são respon-</p><p>sáveis por uma grande proporção de</p><p>todas as perdas reprodutivas, malfor-</p><p>mações congênitas e retardo mental,</p><p>desempenhando um importante pa-</p><p>pel na patogênese de doenças malig-</p><p>nas. Anomalias cromossômicas espe-</p><p>cíficas são responsáveis por centenas</p><p>de síndromes identificáveis que são</p><p>coletivamente mais comuns do que o</p><p>conjunto de todos os distúrbios men-</p><p>delianos monogênicos. Os distúrbios</p><p>citogenéticos estão presentes em</p><p>quase 1% de todos os nativivos, em</p><p>cerca de 2% de todas as gestações</p><p>em mulheres com mais de 35 anos</p><p>que se submetem a um diagnóstico</p><p>pré-natal, e em praticamente a meta-</p><p>de de todos os abortos espontâneos</p><p>do primeiro trimestre.</p><p>Dividiremos aqui os distúrbios cromos-</p><p>sômicos em dois grandes grupos: alte-</p><p>rações no número de cromossomos</p><p>e alterações na estrutura cromos-</p><p>sômica. Esses dois grupos represen-</p><p>tam dois tipos de eventos fundamen-</p><p>talmente diferentes. As alterações no</p><p>número de cromossomos não estão</p><p>associadas a alterações estruturais de</p><p>quaisquer das moléculas de DNA da</p><p>célula. Em contrapartida, é o número</p><p>dessas moléculas de DNA que está</p><p>alterado e essa alteração no número é</p><p>a base dos seus efeitos genéticos. As</p><p>alterações na estrutura cromossômica,</p><p>por outro lado, resultam em novos ar-</p><p>ranjos de sequência em uma ou mais</p><p>duplas-hélices de DNA.</p><p>9DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Alteração no número de</p><p>cromossomos</p><p>Sem dúvida, o tipo mais comum de</p><p>anomalia cromossômica clinicamen-</p><p>te significante é a aneuploidia, um</p><p>número anormal de cromossomos</p><p>devido a um cromossomo extra ou à</p><p>falta de um deles, que está sempre</p><p>associada a uma malformação físi-</p><p>ca, mental ou ambas. As frequências</p><p>relativas de anomalias numéricas e</p><p>estruturais observadas em abortos</p><p>espontâneos, em fetos de mães de</p><p>mais de 35 anos analisados pela am-</p><p>niocentese e em nativivos estão apre-</p><p>sentadas na tabela 2.</p><p>Figura 2. A ilustração está dividida em três regiões coloridas para ilustrar os principais tipos de mutações cromossômi-</p><p>cas que podem ocorrer: a perda, o ganho ou a realocação de cromossomos inteiros ou de segmentos cromossômicos.</p><p>FONTE: Griffiths (2016).</p><p>CARIÓTIPO NORMAL ABORTOS NO 1°</p><p>TRIMESTRE</p><p>FETOS DE MÃES >35</p><p>ANOS</p><p>NASCIDOS COM VIDA</p><p>Incidência total ½ 1/50 1/160</p><p>Porcentagem de anomalias</p><p>Anomalias numéricas 96% 85% 60%</p><p>Anomalias estruturais</p><p>Balanceado 0% 10% 30%</p><p>Desbalanceado 4% 5% 10%</p><p>Tabela 2. Estudo em amniocenteses realizado na Universidade Jhons Holpkins. Fonte: Thompson & Thompson (2008)</p><p>10DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Alterações no número de</p><p>cromossomos autossômicos</p><p>Existem apenas três distúrbios cro-</p><p>mossômicos bem definidos, sem mo-</p><p>saico, compatíveis com a sobrevida</p><p>pós-natal em que ocorre a trissomia</p><p>de um autossomo inteiro: trissomia</p><p>do 21 (síndrome de Down), trisso-</p><p>mia do 18 e trissomia do 13.</p><p>Trissomia do 21 (Síndrome de</p><p>Down)</p><p>A síndrome de Down, ou trissomia</p><p>do 21, é, de longe, o mais comum</p><p>e mais bem conhecido distúrbio</p><p>cromossômico e a causa genética</p><p>mais comum de retardo mental mo-</p><p>derado. Apenas 20 a 25% dos con-</p><p>ceptos com trissomia do 21 nascem</p><p>e, a cada 800 nascimentos vivos, cer-</p><p>ca de uma criança nasce com síndro-</p><p>me de Down. Entre crianças nascidas</p><p>vivas e fetos de mulheres com 35</p><p>anos de idade ou mais, a incidência é</p><p>mais elevada. Duas marcantes carac-</p><p>terísticas chamaram a atenção nesta</p><p>população: a idade materna aumen-</p><p>tada e uma distribuição peculiar entre</p><p>famílias, concordância entre gêmeos</p><p>monozigóticos, porém quase comple-</p><p>ta discordância entre gêmeos dizi-</p><p>góticos e outros membros da família.</p><p>SAIBA MAIS!</p><p>Como a expectativa de vida dos indivíduos com síndrome de Down tem aumentado com o</p><p>advento da medicina, cada vez mais pacientes têm alcançado a quinta década de vida, con-</p><p>sequentemente, estudos têm demonstrado a síndrome de Down como fator de risco para</p><p>Doença de Alzheimer precoce.</p><p>Cerca de 95% de todos os pacien-</p><p>tes com síndrome de Down possuem</p><p>trissomia do cromossomo 21, re-</p><p>sultado da não-disjunção meiótica</p><p>do par de cromossomos 21. O erro</p><p>meiótico responsável pela trissomia</p><p>geralmente ocorre durante a meiose</p><p>materna (cerca de 90% dos casos),</p><p>predominantemente na primeira divi-</p><p>são meiótica, porém aproximadamen-</p><p>te 10% dos casos ocorrem na meiose</p><p>paterna, geralmente na segunda divi-</p><p>são meiótica.</p><p>11DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>No entanto, cerca de 4% dos pa-</p><p>cientes com síndrome de Down têm</p><p>46 cromossomos com uma translo-</p><p>cação robertsoniana envolvendo o</p><p>cromossomo 21q e o braço longo de</p><p>outro cromossomo acrocêntrico (ge-</p><p>ralmente o cromossomo 14 ou 22).</p><p>O cromossomo translocado substitui</p><p>um dos cromossomos acrocêntricos</p><p>normais e o cariótipo do paciente com</p><p>síndrome de Down com translocação</p><p>robertsoniana entre os cromossomos</p><p>14 e 21 é, portanto, 46, XX ou 46,</p><p>XY, rob (14;21). Mesmo esses pa-</p><p>cientes possuindo cariótipo balan-</p><p>ceado (possuem 46 cromossomos),</p><p>pacientes com translocação robert-</p><p>soniana envolvendo o cromossomo</p><p>21 são trissômicos para os genes do</p><p>segmento 21q (trissomia apenas do</p><p>braço curto do cromossomo 21).</p><p>Figura 3. Cariótipo de um paciente masculino com síndrome de Down, exibindo três cópias do cromossomo 21.</p><p>Fonte: Thompson & Thompson (2008).</p><p>12DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>A maioria das pessoas afetadas apre-</p><p>senta uma cópia extra do cromosso-</p><p>mo 21. No entanto, este é um tipo</p><p>esporádico de síndrome de Down,</p><p>pois não existe um histórico familiar</p><p>de aneuploidia. A translocação ro-</p><p>bertisoniana é uma causa mais rara</p><p>de síndrome de Down, mas, nesses</p><p>casos, a síndrome de Down tem alta</p><p>recorrência no heredograma, tendo</p><p>em vista que a translocação pode ser</p><p>transmitida do genitor para o filho. No</p><p>entanto, aumenta o risco de recor-</p><p>rência apenas nas mães mais novas,</p><p>porque nas mais velhas este risco</p><p>já é alto. Além disso, essas mutações</p><p>podem vir na forma de mosaicismo,</p><p>tendo o indivíduo parte do corpo com</p><p>cariótipo alterado, parte com cariótipo</p><p>normal.</p><p>Figura 4. Translocação robertsoniana 14q21q transmitida por uma mãe</p><p>portadora à sua filha, que tem síndrome de</p><p>Down. Os cromossomos do pai são normais. Apenas os cromossomos 14, 21 e rob (14;21) são mostrados. t, translo-</p><p>cação. Fonte: Thompson & Thompson (2008).</p><p>13DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Os fenótipos combinados que com-</p><p>põem a síndrome de Down incluem</p><p>retardo mental (com QI na faixa de</p><p>20 a 50), face achatada e larga, olhos</p><p>com dobra epicântica, estatura baixa,</p><p>mãos curtas com uma prega na par-</p><p>te intermediária, e uma língua gran-</p><p>de e sulcada. As mulheres podem ser</p><p>férteis e produzir progênie normal ou</p><p>trissômica, mas os homens são es-</p><p>téreis, com raríssimas exceções. A</p><p>expectativa de vida média é de apro-</p><p>ximadamente 17 anos e apenas 8%</p><p>das pessoas com síndrome de Down</p><p>sobrevivem até depois dos 40 anos</p><p>de idade.</p><p>HORA DA REVISÃO!</p><p>Lembra o que é mosaico? Quando uma pessoa possui uma anomalia cromossômica,</p><p>esta anomalia geralmente está presente em todas as suas células. Algumas vezes, no</p><p>entanto, dois ou mais complementos cromossômicos estão presentes em um indivíduo,</p><p>ou seja, existem duas ou mais linhagens celulares com diferentes constituições cromos-</p><p>sômicas em um mesmo indivíduo, sendo esta situação denominada de mosaicismo. O</p><p>mosaicismo tanto pode ser numérico como, menos comumente, estrutural. É um fenô-</p><p>meno razoavelmente frequente, porém pouco identificado. Acredita-se que a incidência</p><p>dos casos que levam a efeitos fenotípicos significativos seja maior do que 1 em 10 mil.</p><p>Uma causa comum de mosaicismo é a não-disjunção nas divisões mitóticas pós-zigó-</p><p>ticas iniciais. Por exemplo, um zigoto com um cromossomo 21 adicional pode perder o</p><p>cromossomo extra em uma divisão mitótica e continuar a se desenvolver como um mo-</p><p>saico 46/47,+21. O individuo pode ainda, em situações mais atípicas, desenvolver um</p><p>mosaicismo com parte do genoma carreando trissomia do 21 e outra parte a transloca-</p><p>ção robertisoniana. Os efeitos do mosaicismo na Síndrome de Down com trissomia do</p><p>21 são quadros mais brandos e compatíveis com a vida, pois parte do genoma é normal.</p><p>14DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Figura 5, A síndrome de Down resulta da presença de uma cópia extra do cromossomo 21. Fonte: Griffths (2016)</p><p>Figura 6. Criança com Síndrome de Down. Fonte: Thompson & Thompson (2008).</p><p>15DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>SAIBA MAIS!</p><p>A incidência da síndrome de Down está relacionada com a idade materna. Mães mais velhas</p><p>apresentam um risco muito elevado de ter um filho com síndrome de Down. Por esse motivo,</p><p>a análise cromossômica do feto, por meio de amniocentese ou de amostra de vilosidades</p><p>coriônicas, atualmente é recomendada para mães gestantes mais velhas. Também foi de-</p><p>monstrado um efeito menos pronunciado da idade paterna. Embora o efeito da idade materna</p><p>tenha sido conhecido há muitos anos, ainda não se sabe a sua causa. Não obstante, existem</p><p>algumas correlações biológicas interessantes. Com a idade, possivelmente o cromossomo</p><p>bivalente apresenta menos probabilidade de permanecer unido durante a prófase I da meio-</p><p>se. A parada meiótica dos ovócitos (meiócitos femininos) no final da prófase I é um fenômeno</p><p>comum em muitos animais. Em mulheres, todos os ovócitos param no diplóteno antes do</p><p>nascimento. A meiose é retomada a cada período menstrual, o que significa que os cro-</p><p>mossomos bivalentes devem permanecer adequadamente associados por até cinco ou mais</p><p>décadas. Se especularmos que essas associações apresentam uma probabilidade crescente</p><p>de ruptura por acidente na medida em que o tempo passa, podemos imaginar um mecanismo</p><p>que contribui para o aumento da não disjunção materna com a idade. Consistente com essa</p><p>especulação, a maior parte das não disjunções relacionadas com o efeito da idade materna</p><p>ocorre em virtude da não disjunção na anáfase I, não na anáfase II.</p><p>Figura 7. Mães mais velhas apresentam uma proporção mais alta de bebês com síndrome de Down do que mães</p><p>mais jovens. Fonte: L. S. Penrose e G. F. Smith, Down’s Anomaly. Little, Brown and Company, 1966.</p><p>16DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Trissomia do 18 (Síndrome de</p><p>Edwards)</p><p>As características da Síndrome de</p><p>Edwards sempre incluem retardo</p><p>mental e retardo do desenvolvimento,</p><p>mas o que leva ao aborto ou morte é</p><p>a grave malformação cardíaca asso-</p><p>ciada, frequentemente comunicação</p><p>interventricular de alta repercus-</p><p>são, persistência do canal arterial,</p><p>o que provoca insuficiência cardíaca</p><p>congestiva, tendo alta letalidade se</p><p>não tratada. Hipertonia é um acha-</p><p>do típico. A cabeça tem um occipúcio</p><p>proeminente e retrognatia (posição</p><p>mais posterior da mandíbula). As ore-</p><p>lhas são malformadas e de baixa im-</p><p>plantação. As mãos ficam fechadas</p><p>de um modo característico, com so-</p><p>breposição do segundo e quinto de-</p><p>dos sobre o terceiro e quarto dedos.</p><p>Os pés têm uma aparência de “pé</p><p>de cadeira de balanço”, com o cal-</p><p>câneo proeminente. Os dermatóglifos</p><p>são característicos, com prega palmar</p><p>única e padrão de arco em quase to-</p><p>dos ou todos os dedos. As unhas são</p><p>geralmente hipoplásicas.</p><p>Figura 8. Um bebê com trissomia do 18. Note as mãos fechadas com sobreposição do segundo e quinto dedos sobre</p><p>o terceiro e quarto dedos; pés em cadeira de balanço com calcâneo proeminente; e orelhas grandes, malformadas e de</p><p>baixa implantação. Fonte: Thompson & Thompson (2008)</p><p>17DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>A incidência desta condição em nasci-</p><p>dos vivos é cerca de 1 em 7.500 nas-</p><p>cimentos. A incidência na concepção</p><p>é muito mais alta, mas cerca de 95%</p><p>dos conceptos com trissomia do 18</p><p>são abortados espontaneamente. A</p><p>sobrevida no período pós-natal tam-</p><p>bém é baixa, e a sobrevida por mais</p><p>que poucos meses é rara. Como em</p><p>muitas outras trissomias, idade ma-</p><p>terna elevada é um fator, e o risco de</p><p>um bebê com trissomia do 18 é subs-</p><p>tancialmente maior para mulheres</p><p>com idade acima de 35 anos.</p><p>Trissomia do 13 (Síndrome de</p><p>Patau)</p><p>O marcante fenótipo da Síndrome de</p><p>Patau é mostrado na Figura 9. Rara-</p><p>mente consegue sobreviver e quando</p><p>sobrevive há retardo mental grave,</p><p>dano miocárdio, raquitismo consti-</p><p>tucional e depressão imunológica.</p><p>O retardo do crescimento e retardo</p><p>mental grave são acompanhados</p><p>de graves malformações do sistema</p><p>nervoso central, tais como anencefa-</p><p>lia e holoprosencefalia. A fronte é in-</p><p>clinada, há microcefalia com espaço</p><p>amplo entre as suturas e pode ocor-</p><p>rer microftalmia ou mesmo ausência</p><p>de olhos. Lábio leporino e fenda pa-</p><p>latina estão frequentemente pre-</p><p>sentes. As mãos e pés podem exibir</p><p>polidactilia e as mãos podem estar fe-</p><p>chadas com sobreposição do segun-</p><p>do e quinto dedos sobre o terceiro e</p><p>quarto dedos, como na trissomia do</p><p>18. As palmas frequentemente têm</p><p>prega simiesca. Além disso, há comu-</p><p>mente defeitos cardíacos congênitos</p><p>e defeitos urogenitais. Desta cons-</p><p>telação de defeitos, os mais caracte-</p><p>rísticos são a aparência facial geral</p><p>com lábio leporino, fenda palatina e</p><p>anormalidades oculares; polidacti-</p><p>lia; mãos fechadas; e pés em cadeira</p><p>de balanço.</p><p>18DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Alterações na estrutura dos</p><p>cromossomos</p><p>Os rearranjos estruturais resultam da</p><p>ruptura dos cromossomos, seguida</p><p>pela reconstituição em uma combi-</p><p>nação anormal. Embora os rearranjos</p><p>possam ocorrer de diversos modos,</p><p>eles são, em conjunto, menos comuns</p><p>do que a aneuploidia; no total, as ano-</p><p>malias estruturais estão presentes em</p><p>cerca de um em cada 375 neonatos.</p><p>Assim como as anomalias numéricas,</p><p>os rearranjos estruturais podem estar</p><p>presentes em todas as células de uma</p><p>pessoa, ou na forma de um mosaico.</p><p>Existem dois tipos gerais de rearran-</p><p>jos: desbalanceado e balanceado. Os</p><p>rearranjos desbalanceados alteram</p><p>a dosagem gênica de um segmento</p><p>cromossômico, ou seja, alteram os 46</p><p>cromossomos normais. Assim como</p><p>na aneuploidia em relação a cromos-</p><p>somos inteiros, a perda de uma cópia</p><p>de um segmento, ou a adição de uma</p><p>cópia extra, pode romper o balanço</p><p>gênico normal. As duas classes sim-</p><p>ples de rearranjos desbalanceados</p><p>são as deleções e as duplicações.</p><p>Uma deleção é a perda de um seg-</p><p>mento de um braço cromossômico e</p><p>a justaposição dos dois segmentos</p><p>Figura</p><p>9. Um bebê com trissomia do 13. Note particularmente o lábio leporino bilateral</p><p>e a polidactilia. Fonte: Thompson & Thompson</p><p>19DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>em cada lado do segmento deleta-</p><p>do. Pode ser do tipo terminal ou in-</p><p>tersticial. O terminal ocorre quando</p><p>há quebra e perda do segmento em</p><p>uma das extremidades do cromosso-</p><p>mo (braço curto ou longo), seguida de</p><p>uma reorganização desse cromosso-</p><p>mo. Já a intersticial implica em duas</p><p>quebras que ocorrem ao longo da es-</p><p>trutura cromossômica, como nesse</p><p>exemplo, que demonstra a perda do</p><p>segmento C-D:</p><p>Uma duplicação é a repetição de</p><p>um segmento de um braço cromos-</p><p>sômico. No tipo mais simples de du-</p><p>plicação, os dois segmentos estão</p><p>adjacentes uns aos outros (uma du-</p><p>plicação em tandem), assim como</p><p>nessa duplicação do segmento C:</p><p>Os rearranjos balanceados alteram</p><p>a ordem dos genes no cromossomo,</p><p>mas não removem ou duplicam qual-</p><p>quer DNA, por isso possuem reper-</p><p>cussão fenotípica normal na maioria</p><p>das vezes. As duas classes simples</p><p>de rearranjos balanceados são as</p><p>inversões e as translocações recípro-</p><p>cas. Uma inversão é um rearranjo no</p><p>qual um segmento interno de um cro-</p><p>mossomo foi quebrado duas vezes,</p><p>girou 180° e foi reunido.</p><p>Uma translocação recíproca é um</p><p>rearranjo no qual dois cromossomos</p><p>não homólogos são, cada um, que-</p><p>brados uma vez, criando fragmentos</p><p>acêntricos que, em seguida, podem</p><p>trocar de lugar.</p><p>A translocação Robertsoniana en-</p><p>volve dois cromossomos acrocêntri-</p><p>cos que se fundem próximo à região</p><p>do centrômero com a perda dos bra-</p><p>ços curtos. O cariótipo balanceado re-</p><p>sultante só possui 45 cromossomos,</p><p>incluindo o cromossomo da translo-</p><p>cação, que, de fato, é formado pelos</p><p>braços longos dos dois cromossomos.</p><p>20DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>HORA DA REVISÃO!</p><p>O crossing-over é um fenômeno que envolve cromátides homólogas. Consiste na que-</p><p>bra dessas cromátides em certos pontos, seguida de uma troca de pedaços correspon-</p><p>dentes entre elas. As trocas provocam o surgimento de novas sequências de genes ao</p><p>longo dos cromossomos. Assim, se em um cromossomo existem vários genes combina-</p><p>dos segundo certa sequência, após a ocorrência do crossing-over a combinação pode</p><p>não ser mais a mesma. Então, quando se pensa no crossing-over, é comum analisar o que</p><p>aconteceria, por exemplo, quanto à combinação entre os genes alelos A e a e B e b no par</p><p>de homólogos ilustrados na figura.</p><p>Figura 10. “Crossing-over”.</p><p>Fonte: Disponível na Internet em https://www.sobiologia.com.br/conteudos/Citologia2/nucleo14.php-</p><p>Síndrome do Cri du Chat</p><p>Na síndrome do cri du chat ocorre</p><p>uma deleção terminal ou intersticial</p><p>de parte do braço curto do cromos-</p><p>somo 5. Esta síndrome de deleção</p><p>recebeu este nome comum porque o</p><p>choro dos bebês com este distúrbio</p><p>lembra o miado de um gato. Esta sín-</p><p>drome representa cerca de 1% de to-</p><p>dos os pacientes com retardo mental</p><p>institucionalizados. A aparência fa-</p><p>cial, mostrada na Figura 11, é carac-</p><p>terística, com microcefalia, hiperte-</p><p>lorismo, epicanto, orelhas de baixa</p><p>implantação, às vezes com apêndices</p><p>pré-auriculares, e micrognatia. Outras</p><p>características incluem retardo men-</p><p>tal de moderado a grave e defeitos</p><p>cardíacos.</p><p>21DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Síndrome de Prader-Willi</p><p>Síndrome rara, porém, debilitan-</p><p>te, com incidência 1:10.000 ou</p><p>1:15.000 nascimentos. Associada a</p><p>uma deleção no braço longo do cro-</p><p>mossomo 15, de origem paterna ou a</p><p>uma dissomia uniparental (presença</p><p>de dois cromossomos 15 de origem</p><p>materna). Pacientes podem apresen-</p><p>tar retardo no desenvolvimento e vá-</p><p>rios distúrbios endócrinos diferentes,</p><p>sendo a maioria deles causados por</p><p>insuficiência hipotalâmica e hipofisá-</p><p>ria. O fenótipo inclui problemas na ar-</p><p>ticulação e na fala, mãos e pés peque-</p><p>nos, apetite insaciável e não seletivo</p><p>(revela alterações no centro de sacie-</p><p>dade devido a malformação hipotalâ-</p><p>mica) e obesidade. Sono sem motivo</p><p>aparente, inatividade física, sensação</p><p>de dor diminuída, além de problemas</p><p>ósseos (escoliose) e dentários (cáries)</p><p>podem estar presentes na Síndrome</p><p>de Prader-Willi.</p><p>Figura 11. Um bebê com síndrome do cri du chat, que resulta da deleção de</p><p>parte do cromossomo 5p. Cariótipo: 46, XY, 5q- ou 46, XX, 5q-.</p><p>22DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Síndrome de Wolf- Hirschhorn</p><p>Associada a microdeleção distal do</p><p>braço curto do cromossomo 4 (au-</p><p>tossomo), a Síndrome de Wolf- Hirs-</p><p>chhorn é uma desordem genética in-</p><p>comum. Possui incidência estimada</p><p>em 1:50.000 nascimentos, descrita</p><p>pela primeira vez em 1961. O perío-</p><p>do gestacional geralmente é normal</p><p>ou prolongado, indicando retardo de</p><p>crescimento intratuterino. As carac-</p><p>terísticas da doença envolvem grave</p><p>retardo psicomotor e de crescimen-</p><p>to, baixo peso ao nascer (< 2kg), mi-</p><p>crocefalia, nariz e pavilhão auriculares</p><p>grandes, lábio leporino e/ou palato</p><p>fendido e estrabismo.</p><p>FIgura 12. Síndrome de Prader-Willi. A esquerda, fácies típica em um menino afetado de 9 anos de idade. A direita,</p><p>obesidade, hipogonadismo e mãos e pés pequenos em um menino afetado de 9,5 anos que também apresenta baixa</p><p>estatura e retardo no desenvolvimento. Cariótipo: 46,XX, 15q- ou 46XY, 15q-.</p><p>23DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Síndrome DiGeorge</p><p>Uma microdeleção particularmente</p><p>comum que é frequentemente avalia-</p><p>da em laboratórios de citogenética clí-</p><p>nica envolve o cromossomo 22q11.2</p><p>e está associada ao diagnóstico de sín-</p><p>drome DiGeorge ou síndrome velo-</p><p>cardiofacial. Todas as duas síndromes</p><p>clínicas são condições autossômicas</p><p>dominantes com expressividade va-</p><p>riável, causadas por uma deleção na</p><p>região 22q11.2. Esta microdeleção,</p><p>também mediada por recombinação</p><p>homóloga entre sequências repeti-</p><p>das de cópias deficientes, é uma das</p><p>mais comuns deleções citogenéticas</p><p>associadas a um fenótipo clínico im-</p><p>portante, e é detectada em um para</p><p>2.000 a 4.000 nascidos vivos. Os pa-</p><p>cientes apresentam anomalias cranio-</p><p>faciais características, retardo mental</p><p>e defeitos cardíacos. Acredita-se que</p><p>a deleção nas síndromes de deleção</p><p>de 22q11.2 responda por cerca de</p><p>5% dos defeitos cardíacos congê-</p><p>nitos. Por exemplo, mais de 40% dos</p><p>pacientes com tetralogia de Fallot e</p><p>atresia pulmonar, e mais de 60% dos</p><p>pacientes com tetralogia de Fallot e</p><p>válvula pulmonar ausente têm esta</p><p>microdeleção. A deleção típica remove</p><p>aproximadamente 30 genes, embora</p><p>uma deleção menor relacionada haja</p><p>vista em 10% dos casos. Haploinsufi-</p><p>ciência para ao menos um destes ge-</p><p>nes, TBX1, que codifica a transcrição</p><p>do fator envolvido no desenvolvimen-</p><p>to do sistema faríngeo, tem sido impli-</p><p>cada no fenótipo, estando contida na</p><p>região deletada e estando mutada em</p><p>pacientes com um fenótipo similar, po-</p><p>rém sem a deleção cromossômica.</p><p>Figura 13. Síndrome de Wolf- Hirschhorn. Cariótipo: 46,XX, 4p- ou 46, XY, 4p-.</p><p>24DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Face alongada e</p><p>simétrica</p><p>Hipertelorismo</p><p>Orelhas com</p><p>formas</p><p>diferentes e</p><p>mais baixas</p><p>Nariz e dorso</p><p>nasais altos</p><p>Alterações nas</p><p>pálpebras</p><p>Ponta nasal</p><p>bubosa</p><p>Orelhas em</p><p>abano</p><p>Hipoplasia</p><p>alar</p><p>Alterações nas</p><p>pálpebras</p><p>Nariz</p><p>tubular</p><p>Figura 14. Alteração da sequência na Síndrome de DeGeorge. Fonte: Thompson & Thompson (2008).</p><p>Figura 15. Ilustração baseada em fotos de pessoas com a Síndrome de deleção 22q11.2. Fonte: Ilustrações de Mario</p><p>Moreira da Silva – FCM/ UNICAMP.</p><p>25DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>5. ANOMALIAS DOS</p><p>CROMOSSOMOS SEXUAIS</p><p>As anormalidades dos cromossomos</p><p>sexuais, semelhantes às anormali-</p><p>dades dos autossomos, podem ser</p><p>tanto numéricas quanto estruturais</p><p>e podem estar presentes em todas</p><p>as células ou na forma de mosaico.</p><p>Aneuploidia dos cromossomos X e Y</p><p>é relativamente comum, e anorma-</p><p>lidades dos cromossomos sexuais</p><p>estão entre os mais comuns de to-</p><p>dos os distúrbios genéticos humanos,</p><p>com uma incidência global de cerca</p><p>de 1 em 400 a 500 nascimentos.</p><p>De longe, os defeitos de cromosso-</p><p>mos sexuais mais comuns em bebês</p><p>nascidos vivos e em fetos são os ti-</p><p>pos trissômicos (XXY, XXX e XYY),</p><p>porém todos os três são raros em</p><p>abortos espontâneos. Em contras-</p><p>te, a monossomia do X (síndrome</p><p>de Turner)</p><p>é menos frequente em be-</p><p>bês nascidos vivos, mas é a anomalia</p><p>cromossômica mais comum relatada</p><p>em abortos espontâneos.</p><p>Anormalidades estruturais dos cro-</p><p>mossomos sexuais são menos co-</p><p>muns; o defeito mais frequentemen-</p><p>te observado é um isocromossomo</p><p>do braço longo de X, encontrado nas</p><p>formas completas ou mosaicos de, ao</p><p>menos, 15% das mulheres com sín-</p><p>drome de Turner. Mosaicismo é mais</p><p>comum entre as anormalidades dos</p><p>cromossomos sexuais do que entre</p><p>as anormalidades dos autossomos</p><p>e, em alguns pacientes, está relacio-</p><p>nado a uma expressão relativamente</p><p>branda do fenótipo associado.</p><p>Há uma série de sinais clínicos que</p><p>levantam a possibilidade de anorma-</p><p>lidades dos cromossomos sexuais e,</p><p>consequentemente, a necessidade</p><p>de estudos citogenéticos ou molecu-</p><p>lares. Estes, especialmente, incluem</p><p>atraso no início da puberdade, ame-</p><p>norreia primária ou secundária, infer-</p><p>tilidade, e genitália ambígua.</p><p>26DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Síndrome de Klinefelter (47, XXY)</p><p>O fenótipo Klinefelter, a primeira</p><p>anormalidade de cromossomo sexu-</p><p>al humana relatada, é mostrado na</p><p>Figura 16. Os pacientes são altos e</p><p>magros e têm pernas relativamen-</p><p>te longas. Eles parecem fisicamente</p><p>normais até a puberdade, quando os</p><p>sinais de hipogonadismo se tornam</p><p>óbvios. A puberdade ocorre na idade</p><p>normal, mas os testículos permane-</p><p>cem pequenos, e as características</p><p>sexuais secundárias não se desen-</p><p>volvem. Os pacientes com Klinefelter</p><p>quase sempre são inférteis devido à</p><p>falha no desenvolvimento das célu-</p><p>las germinativas, e estes pacientes</p><p>são com frequência identificados</p><p>clinicamente pela primeira vez de-</p><p>vido à infertilidade. A síndrome de</p><p>Klinefelter é relativamente comum</p><p>entre homens inférteis (cerca de</p><p>3%) ou homens com oligospermia</p><p>ou azoospermia (5% a 10%). Na</p><p>vida adulta, a persistência da defici-</p><p>ência androgênica pode resultar em</p><p>diminuição do tônus muscular, uma</p><p>perda da libido e diminuição da den-</p><p>sidade mineral óssea.</p><p>AMENORREIA</p><p>Ausência da menarca em</p><p>pacientes > 14 anos e sem</p><p>caracteres sexuais presentes</p><p>Ausência da menarca em</p><p>pacientes > 16 anos, mesmo com</p><p>caracteres sexuais presentes</p><p>Paciente necessariamente</p><p>teve a menarca</p><p>Se paciente tinha ciclos</p><p>irregulares = amenorreia</p><p>quando houver 6 meses ou</p><p>mais sem menstruação</p><p>Se paciente tinha ciclos</p><p>regulares = amenorreia</p><p>quando houver três ciclos</p><p>sem menstruação</p><p>Primária</p><p>Secundária</p><p>Ausência de Menstruação</p><p>MAPA MENTAL: AMENORREIA PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA</p><p>27DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Figura 16. Fenótipo de um homem adulto com síndrome de Klinefelter, 47,XXY. Note os membros longos, o dorso e</p><p>o tórax estreitos e a genitália relativamente pequena. Ginecomastia, ausente neste paciente, é uma característica pre-</p><p>sente em alguns homens com Klinefelter. Fonte: Grumbach MM, Hughes IA, Conte FA: Disorders of sex differen-</p><p>tiation. In Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S,Polonsky KS [eds]: Williams Textbook of Endocrinology, 10th</p><p>ed. Philadelphia, WB Saunders, 2003.</p><p>SAIBA MAIS!</p><p>O câncer de mama em homens é raro. Embora compartilhe muitas semelhanças com o cân-</p><p>cer de mama em mulheres, também existem diferenças importantes. Ginecomastia é uma</p><p>característica frequente nos pacienteS com síndrome de Klinefelter; por isso, o risco de cân-</p><p>cer de mama é 20 a 50 vezes maior do que em homens 46, XY. Poucos estudos epidemio-</p><p>lógicos foram cuidadosamente realizados com foco nessa associação devido à raridade da</p><p>síndrome de Klinefelter e do câncer de mama masculino. O maior estudo de coorte de 3518</p><p>homens diagnosticados citogeneticamente com síndrome de Klinefelter, encontrou aumen-</p><p>tos de 19 e 58 vezes na incidência e mortalidade por câncer de mama, respectivamente, em</p><p>comparação com a população geral. Estudos adicionais são necessários para esclarecer quais</p><p>homens com síndrome de Klinefelter correm um alto risco de desenvolver câncer de mama e</p><p>para definir a contribuição de possíveis fatores predisponentes, incluindo hormônios endóge-</p><p>nos alterados. William J Gradishar (2020).</p><p>28DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Cerca de 15% dos pacientes com</p><p>Klinefelter têm cariótipos em mosai-</p><p>co. Como grupo, tais pacientes mo-</p><p>saicos têm fenótipos variáveis; alguns</p><p>podem ter desenvolvimento testicu-</p><p>lar normal. O cariótipo em mosaico</p><p>mais comum é o 46,XY/47XXY, pro-</p><p>vavelmente como consequência de</p><p>perda de um cromossomo X em um</p><p>concepto XXY durante uma divisão</p><p>pós-zigótica inicial. Existem muitas</p><p>variantes da síndrome de Klinefelter</p><p>com outros cariótipos além de 47,</p><p>XXY, incluindo 48, XXYY; 48, XXXY</p><p>e 49, XXXXY. Como regra, os cro-</p><p>mossomos X adicionais, ainda que</p><p>eles estejam inativados, causam um</p><p>fenótipo correspondente mais grave,</p><p>com um maior grau de dismorfismo,</p><p>maior comprometimento do desen-</p><p>volvimento sexual e déficit mental de</p><p>maior gravidade.</p><p>Trissomia do X</p><p>Trissomia do X ocorre com uma in-</p><p>cidência de 1 em 1.000 mulheres</p><p>nascidas vivas. Mulheres com trisso-</p><p>mia do X, embora um pouco acima da</p><p>média em estatura, não são fenoti-</p><p>picamente anormais. Algumas são</p><p>inicialmente identificadas em clínicas</p><p>de infertilidade, porém muitas perma-</p><p>necem sem diagnóstico. Estudos de</p><p>seguimento mostraram que mulheres</p><p>XXX desenvolvem a puberdade na</p><p>idade apropriada e são geralmente</p><p>férteis, embora com risco aumentado</p><p>de ter uma prole cromossomicamen-</p><p>te anormal. Há um déficit significativo</p><p>no desempenho em testes de QI, e</p><p>cerca de 70% das pacientes têm al-</p><p>guma dificuldade de aprendizagem.</p><p>Comportamentos psicopatológico e</p><p>antissociais graves parecem ser ra-</p><p>ros, porém, comportamento anormal</p><p>é observado, especialmente duran-</p><p>te a transição da adolescência para</p><p>adulto jovem.</p><p>Nas células 47, XXX, dois dos cro-</p><p>mossomos X são inativados. Qua-</p><p>se todos os casos originam-se de</p><p>erros na meiose materna, e destes,</p><p>a maioria se dá durante a meiose I.</p><p>Existe uma relação com idade mater-</p><p>na aumentada, restrita àqueles pa-</p><p>cientes cujos erros ocorreram durante</p><p>a meiose materna I.</p><p>A síndrome da tetrassomia do X (48,</p><p>XXXX) está associada a retardo do</p><p>desenvolvimento mais grave tanto</p><p>físico quanto mental. A síndrome da</p><p>pentassomia do X (49, XXXXX), ape-</p><p>sar da presença de quatro cromos-</p><p>somos X inativos, geralmente inclui</p><p>retardo mental grave e múltiplos de-</p><p>feitos físicos.</p><p>29DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Síndrome de Turner (45, X e</p><p>variantes)</p><p>Diferentes dos pacientes com outras</p><p>aneuploidias dos cromossomos se-</p><p>xuais, mulheres com síndrome de</p><p>Turner podem ser frequentemente</p><p>identificadas ao nascimento ou antes</p><p>da puberdade, por suas característi-</p><p>cas fenotípicas distintas. A síndrome</p><p>de Turner é muito menos comum</p><p>do que outras aneuploidias dos cro-</p><p>mossomos sexuais. A incidência do</p><p>fenótipo da síndrome de Turner é de</p><p>aproximadamente 1 em 4.000 mu-</p><p>lheres nascidas vivas, embora núme-</p><p>ros mais altos tenham sido relatados</p><p>em algumas pesquisas. Esta anorma-</p><p>lidade única está presente em uma</p><p>estimativa de 1% a 2% de todos os</p><p>conceptos; sobreviver até o termo da</p><p>gestação é um desfecho raro, e mais</p><p>de 99% de tais fetos são abortados</p><p>espontaneamente.</p><p>Figura 17. Cariótipo do portador de trissomia do X. Ilustração de Leonardo Leita,</p><p>Fonte: http://www.ghente.org/ciencia/genetica/trissomiax.htm.</p><p>30DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Anormalidades típicas na síndrome</p><p>de Turner englobam baixa estatu-</p><p>ra, disgenesia gonadal (geralmente</p><p>gônadas em fita, refletindo manuten-</p><p>ção da insuficiência ovariana), face</p><p>com características incomuns, pesco-</p><p>ço alado, baixa implantação posterior</p><p>de cabelos, tórax amplo com hiper-</p><p>telorismo mamário, e elevada inci-</p><p>dência de anomalias renais. Muitos</p><p>pacientes têm coarctação da aorta,</p><p>e mulheres com síndrome de Turner</p><p>estão sob risco particular para anor-</p><p>malidades cardiovasculares.</p><p>Devido a deficiência de estrógeno</p><p>elas não desenvolvem as caracterís-</p><p>ticas sexuais secundárias ao atingir</p><p>a puberdade, sendo, portanto, iden-</p><p>tificadas facilmente pela falta destes</p><p>caracteres.</p><p>Figura 18. Fenótipo de mulheres com síndrome de Turner, 45,X. A, Bebê recém-nascido. Note o pescoço alado e o</p><p>linfedema</p><p>das mãos e pés. B, Uma menina de 13 anos de idade apresentando características clássicas da síndrome</p><p>de Turner, incluindo baixa estatura, pescoço alado e tórax amplo em escudo com hipertelorismo mamilar. Fonte: Moore</p><p>KL: The Sex Chromatin. Philadelphia, WB Saunders, 1966.)</p><p>31DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>SÍNDROME DE</p><p>KLINEFELTER</p><p>TRISSOMIA DO X</p><p>SÍNDROME DE</p><p>TURNER</p><p>Cariótipos</p><p>46,XY/47XXY mosaico</p><p>(mais comum)</p><p>47, XXY</p><p>48, XXYY</p><p>48, XXXY</p><p>49, XXXXY</p><p>Quanto mais X adi-</p><p>cionais, fenótipo mais</p><p>grave</p><p>47, XXX</p><p>48,XXXX</p><p>49,XXXXX</p><p>45,X 50%</p><p>46,X,i(Xq) 15%</p><p>45,X/46,XX mosaico</p><p>15%</p><p>45,X/46,X,i(Xq) mosaico</p><p>cerca de 5%</p><p>45,X, outra anormalida-</p><p>de do X cerca de 5%</p><p>45,X/? Outras formas</p><p>de mosaico</p><p>Incidência em nascidos</p><p>vivos</p><p>1:1000 1:1000 1:400</p><p>Fenótipo</p><p>Alto, magro, pernas</p><p>compridas, ginecomas-</p><p>tia a ponto de ter inci-</p><p>dência de CA de mama</p><p>elevado</p><p>Fenótipo nor-</p><p>mal, Dificuldade de</p><p>comportamento</p><p>Fertilidade normal, mas</p><p>prole anormal.</p><p>99% são abortos. Re-</p><p>nais, cardiovasculares</p><p>(especialmente coarcta-</p><p>ção de aorta), linfaede-</p><p>ma no pescoço, Dige-</p><p>nesia gonadal (em fita),</p><p>insuficiência ovariana</p><p>Tabela 3. Comparação entre as anomalias de cromossomos sexuais.</p><p>6. DISTÚRBIOS</p><p>GENÉTICOS DE HERANÇA</p><p>COMPLEXA</p><p>Doenças como defeitos congênitos,</p><p>infarto do miocárdio, câncer, do-</p><p>enças mentais, diabetes e doença</p><p>de Alzheimer, levam a morbidade e</p><p>mortalidade prematura de aproxima-</p><p>damente duas a cada três pessoas</p><p>durante suas vidas. Muitas destas</p><p>doenças parecem recorrer mais fre-</p><p>quentemente em parentes de indi-</p><p>víduos afetados do que na popula-</p><p>ção em geral. Acredita-se que tais</p><p>32DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>doenças são o resultado de com-</p><p>plexas interações entre diversos fa-</p><p>tores genéticos e ambientais, e, por</p><p>isso, são denominadas de padrão de</p><p>herança multifatorial (ou comple-</p><p>xo). A agregação familiar pode ser</p><p>explicada pelo fato de que membros</p><p>de uma mesma família compartilham</p><p>sua informação genética e estão ex-</p><p>postos aos mesmos fatores ambien-</p><p>tais, em uma proporção maior do que</p><p>com relação a indivíduos escolhidos</p><p>aleatoriamente na população.</p><p>TIPOS</p><p>INCIDÊNCIA AO NASCI-</p><p>MENTO (POR 1000)</p><p>PREVALÊNCIA AOS 25</p><p>ANOS (POR 1000)</p><p>PREVALÊNCIA NA PO-</p><p>PULAÇÃO (POR 1000)</p><p>Distúrbios causados por</p><p>mutações genômicas e</p><p>cromossômicas</p><p>6 1,8 3,8</p><p>Distúrbios causados por</p><p>mutações em um único</p><p>gene</p><p>10 3,6 20</p><p>Distúrbios com herança</p><p>multifatorial</p><p>~50 ~50 ~600</p><p>Tabela 4.- Frequência dos Diferentes Tipos de Doenças Genéticas.</p><p>O padrão de herança multifatorial re-</p><p>sultante representa a interação entre</p><p>o efeito coletivo do genótipo, aumen-</p><p>tando ou diminuindo a suscetibilida-</p><p>de a uma doença, combinado a uma</p><p>variedade de fatores ambientais que</p><p>podem iniciar, acelerar, exacerbar</p><p>ou proteger contra o progresso da</p><p>doença. Podemos dividir os fenóti-</p><p>pos complexos dos distúrbios multi-</p><p>fatoriais em duas grandes categorias:</p><p>caracteres qualitativos e quantita-</p><p>tivos. Uma doença genética que está</p><p>presente ou ausente é referida como</p><p>um caractere discreto ou qualitativo;</p><p>tendo a doença ou não. Em contraste,</p><p>existem os caracteres quantitativos,</p><p>que são avaliados em medidas fisio-</p><p>lógicas ou bioquímicas como altura,</p><p>pressão arterial, concentração de co-</p><p>lesterol sérico e índice de massa cor-</p><p>poral, que estão associadas a muitas</p><p>doenças comuns e devastadoras na</p><p>população.</p><p>Análise Genética das Doenças de</p><p>Caracteres Qualitativos</p><p>A característica primária das doenças</p><p>de herança complexa é que os indi-</p><p>víduos afetados podem estar agre-</p><p>gados em famílias (agregação fa-</p><p>miliar). No entanto, o contrário não é</p><p>necessariamente verdadeiro, ou seja,</p><p>a agregação familiar de uma doença</p><p>não significa que esta tenha que ter</p><p>uma contribuição genética. Membros</p><p>33DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>de uma mesma família podem desen-</p><p>volver a mesma doença ou caractere,</p><p>por acaso, particularmente se for uma</p><p>doença comum na população. Mes-</p><p>mo se a agregação familiar não for</p><p>ao acaso, os parentes compartilham</p><p>mais do que apenas seus genes;</p><p>por exemplo, normalmente eles têm</p><p>comportamentos e atitudes culturais,</p><p>situação socioeconômicas, dietas e</p><p>exposições a fatores ambientais em</p><p>comum.</p><p>Quando dois indivíduos relacionados</p><p>na mesma família têm a mesma doen-</p><p>ça, diz-se que eles estão em concor-</p><p>dância para um distúrbio. Contraria-</p><p>mente, quando apenas um membro</p><p>do par de parentes é afetado e o ou-</p><p>tro não, eles estão em discordância</p><p>para a doença.</p><p>A agregação familiar de uma doença</p><p>pode ser medida por meio da compa-</p><p>ração da frequência da doença nos</p><p>parentes do probando afetado com</p><p>a frequência (prevalência) na popula-</p><p>ção geral. A razão do risco relativo λr</p><p>é definida como:</p><p>A prevalência da população faz parte</p><p>do cálculo, pois quanto mais comum</p><p>for uma doença, maior a probabilida-</p><p>de de a agregação ser apenas uma</p><p>coincidência e menor a probabilidade</p><p>de ser resultante do compartilhamen-</p><p>to de alelos que predispõem a doença.</p><p>DOENÇAS RELAÇÃO ΛR</p><p>Diabetes melito tipo 1 Irmãos 35</p><p>Autismo Irmãos 150</p><p>Distúrbio maníaco-depressivo</p><p>(bipolar)</p><p>Irmãos 7</p><p>Doença de Crohn Irmãos 25</p><p>Esquizofrenia Irmãos 12</p><p>Esclerose múltipla Irmãos 24</p><p>Tabela 5. Razão do Risco λr de Doenças com Agregação Familiar e Herança Multifatorial para Irmãos do Probando.</p><p>Fonte: Thompson & Thompson (2008)</p><p>Outra forma de avaliação da agre-</p><p>gação familiar é o estudo de caso-</p><p>-controle, no qual os pacientes com</p><p>uma doença (os casos) são com-</p><p>parados com indivíduos escolhidos,</p><p>apropriadamente, sem a doença (os</p><p>controles), com base no histórico</p><p>familiar da doença, assim como em</p><p>outros fatores, como exposição a fa-</p><p>tores ambientais, ocupação, localiza-</p><p>ção geográfica, paridade e doenças</p><p>regressas.</p><p>34DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Para avaliar uma possível contribui-</p><p>ção genética da agregação familiar</p><p>de uma doença, a frequência na qual</p><p>a doença é encontrada em toda a ex-</p><p>tensão da família dos casos (história</p><p>familiar positiva) é comparada com a</p><p>frequência da história familiar posi-</p><p>tiva dos controles selecionados, pa-</p><p>reados por idade e etnia, mas que não</p><p>têm a doença. Os cônjuges frequen-</p><p>temente são usados como controles</p><p>nestas situações, pois normalmen-</p><p>te pareiam com os casos em idade e</p><p>etnia e dividem o mesmo ambiente</p><p>doméstico.</p><p>Estudos de caso-controle para agre-</p><p>gação familiar estão sujeitos a muitos</p><p>e diferentes tipos de erros ou viés.</p><p>Um dos mais preocupantes é o viés</p><p>de averiguação, uma diferença na</p><p>probabilidade que afeta os parentes</p><p>dos casos será reportada ao epide-</p><p>miologista como comparada à dos</p><p>parentes afetados dos controles. Ou-</p><p>tro viés está presente quando o pa-</p><p>rente do probando pode estar mais</p><p>apto e saber de outros membros da</p><p>família que tenham a mesma doença</p><p>ou doenças similares do que o pa-</p><p>rente do controle, ou pode estar mais</p><p>motivado ao responder ao questioná-</p><p>rio por causa da familiaridade com a</p><p>doença (viés de informação). Outro</p><p>fator de confusão é a escolha dos</p><p>controles. Os controles devem diferir</p><p>dos casos apenas com relação à situ-</p><p>ação da doença e não em questões</p><p>étnicas, de ocupação, gênero, ou situ-</p><p>ação socioeconômica.</p><p>Concordância e compartilhamento</p><p>de alelos entre parentes</p><p>Uma forma de avaliar a contribuição</p><p>da influência genética dos efeitos</p><p>ambientais na doença multifatorial é</p><p>comparar a concordância da doen-</p><p>ça nos parentes que estão mais ou</p><p>menos relacionados com o probando.</p><p>Quando os genes são importantes</p><p>contribuintes para a doença, a frequ-</p><p>ência da concordância da doença au-</p><p>menta conforme o grau de parentes-</p><p>co aumenta. O exemplo mais extremo</p><p>de dois indivíduos que têm alelos em</p><p>comum são os gêmeos idênticos</p><p>(monozogóticos), que têm os mes-</p><p>mos alelos em cada locus. Os próxi-</p><p>mos indivíduos mais relacionados em</p><p>uma família são os parentes de pri-</p><p>meiro grau, como os pais e filhos, ou</p><p>um par de irmãos, incluindo os gême-</p><p>os fraternos (dizigóticos). Em um par</p><p>pai-filho, o filho tem, em cada locus,</p><p>um alelo em comum com cada geni-</p><p>tor. Para um par de irmãos (incluindo</p><p>gêmeos dizigóticos), a situação é su-</p><p>tilmente diferente. Um</p><p>par de irmãos</p><p>herda os mesmos dois alelos em um</p><p>locus em 25% dos casos, nenhum</p><p>alelo em comum em 25% dos casos</p><p>e um alelo em comum em 50% dos</p><p>casos. Em qualquer locus, a média do</p><p>número esperado de alelos comparti-</p><p>lhados entre os irmãos é dada por:</p><p>35DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Estudos com gêmeos</p><p>Um método comum de se separar as</p><p>influências genéticas das influências</p><p>ambientais em uma doença é o estudo</p><p>com gêmeos monozigóticos (MZ) e</p><p>dizigóticos (DZ). Os gêmeos são “ex-</p><p>perimentos da natureza” que fornecem</p><p>uma oportunidade de avaliar as influ-</p><p>ências genéticas e ambientais sepa-</p><p>radamente em humanos. Gêmeos DZ</p><p>Figura 19. O genótipo dos pais é mostrado como A1A2 para o pai e A3A4 para a mãe. Todos os quatro possíveis genóti-</p><p>pos para o irmão nº 1 são mostrados no topo da tabela, e todos os quatro possíveis genótipos para o irmão nº 2 são mos-</p><p>trados no lado esquerdo da tabela. Os números dentro dos quadrados representam o número de alelos que ambos irmãos</p><p>têm em comum para todas as 16 diferentes combinações de genótipos. Por exemplo, o quadrado superior à esquerda tem</p><p>o número 2 porque tanto o irmão nº 1 quanto o irmão nº 2, possuem o genótipo A1A3, e assim ambos têm os alelos A1 e</p><p>A3 em comum. O quadrado inferior à esquerda contém o número 0 porque o irmão nº 1 tem o genótipo A1A3 enquanto o</p><p>irmão nº 2 tem o genótipo A2A4; assim, eles não possuem alelos em comum. Fonte: Thompson & Thompson (2008)</p><p>36DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>que foram criados juntos permitem aos</p><p>geneticistas medir a concordância da</p><p>doença em parentes que cresceram em</p><p>ambientes similares, mas que não com-</p><p>partilham todos os genes, enquanto gê-</p><p>meos MZ oferecem a oportunidade de</p><p>se comparar parentes, com genótipos</p><p>idênticos, que podem ou não ter sido</p><p>criados no mesmo ambiente. Os es-</p><p>tudos com gêmeos têm tido um papel</p><p>significativo, ajudando os geneticistas a</p><p>avaliarem a contribuição relativa dos ge-</p><p>nes e do ambiente na causa da doença.</p><p>Por exemplo, se um gêmeo MZ tem</p><p>anemia falciforme, o outro gêmeo tam-</p><p>bém terá anemia falciforme. Em contras-</p><p>te, quando um gêmeo MZ tem diabetes</p><p>melito tipo 1 (anteriormente conhecida</p><p>como diabetes juvenil ou insulino-de-</p><p>pendente), apenas cerca de 40% dos</p><p>outros gêmeos também terão diabetes</p><p>tipo 1. Concordância da doença menor</p><p>que 100% em gêmeos MZ é uma forte</p><p>evidência de que fatores não-genéti-</p><p>cos têm papel importante na doença.</p><p>Concordância em Gêmeos Monozi-</p><p>góticos versus Gêmeos Dizigóticos</p><p>Gêmeos MZ e gêmeos DZ do mesmo</p><p>sexo dividem o mesmo ambiente intra-</p><p>-uterino, o mesmo sexo e normalmente</p><p>são criados juntos no mesmo ambiente</p><p>doméstico e pelos mesmos pais. Assim,</p><p>a comparação da concordância para</p><p>uma doença entre gêmeos MZ e gê-</p><p>meos DZ do mesmo sexo mostra quão</p><p>frequentemente a doença ocorre quan-</p><p>do parentes que vivenciaram o mesmo</p><p>ambiente pré-natal e possivelmente</p><p>pós-natal têm todos os seus genes em</p><p>comum, comparados com os que têm</p><p>apenas 50% dos genes em comum. A</p><p>maior concordância em gêmeos MZ</p><p>versus gêmeos DZ é uma forte evidên-</p><p>cia de um componente genético para</p><p>a doença.</p><p>CONCORDÂNCIA (%)</p><p>Distúrbio MZ DZ</p><p>Epilepsia não-traumática 70 6</p><p>Esclerose múltipla 17,8 2</p><p>Diabetes tipo 1 40 4,8</p><p>Esquizofrenia 46 15</p><p>Doença bipolar 62 8</p><p>Osteoartrite 32 16</p><p>Artrite reumatoide 12,3 3,5</p><p>Psoríase 72 15</p><p>Fendas labiais com ou sem fendas</p><p>palatinas</p><p>30 2</p><p>Lúpus eritematoso sistêmico 22 0</p><p>Tabela 6. Taxas de Concordância em Gêmeos MZ e DZ</p><p>37DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Por sua grande utilidade na compre-</p><p>ensão dos fatores genéticos e ambien-</p><p>tais em uma doença, os estudos com</p><p>gêmeos devem ser interpretados com</p><p>cuidado por várias razões. Primeira, os</p><p>gêmeos MZ não têm necessariamen-</p><p>te os mesmos genes ou a mesma ex-</p><p>pressão gênica, apesar de possuírem o</p><p>genótipo idêntico no momento em que</p><p>ocorreu a clivagem do zigoto em dois,</p><p>criando os gêmeos MZ. Por exemplo,</p><p>rearranjos somáticos nos loco da imu-</p><p>noglobulina e do receptor da célula T</p><p>irão diferir entre gêmeos MZ em vários</p><p>grupos de linfócitos. Além disso, no</p><p>cromossomo X, a inativação aleatória</p><p>do X após a clivagem em dois zigotos</p><p>MZ femininos produz diferenças signi-</p><p>ficativas na expressão de alelos de ge-</p><p>nes ligados ao X em diferentes tecidos.</p><p>Além disso, as exposições ambientais</p><p>podem não ser as mesmas para os gê-</p><p>meos. O viés de averiguação também</p><p>pode ser um problema, principalmente</p><p>quando é solicitado que o gêmeo com</p><p>uma doença específica recrute o outro</p><p>gêmeo para participar do estudo (ave-</p><p>riguação baseada no voluntário), em</p><p>vez de eles serem averiguados primei-</p><p>ro como gêmeos e só depois serem</p><p>examinados seus estados de saúde</p><p>(averiguação baseada na população).</p><p>Análise Genética dos Caracteres</p><p>Quantitativos</p><p>Quantidades biológicas mensu-</p><p>ráveis como pressão sanguínea,</p><p>concentração de colesterol sérico e</p><p>índice de massa corporal variam entre</p><p>os diferentes indivíduos e são impor-</p><p>tantes determinantes de saúde e do-</p><p>ença em uma população.</p><p>A Distribuição Normal</p><p>É normalmente o caso das medidas</p><p>fisiológicas avaliadas em uma popula-</p><p>ção, um gráfico do número de indiví-</p><p>duos em uma população (eixo y) tendo</p><p>um valor quantitativo específico (eixo</p><p>x), produz a familiar curva em forma</p><p>de sino conhecida como distribuição</p><p>normal (gaussiana). Em um gráfico de</p><p>frequência da população de um valor</p><p>normalmente distribuído, a posição do</p><p>pico no gráfico e o formato do gráfico</p><p>são determinados por duas quantida-</p><p>des, a média (μ) e a variância (σ2), res-</p><p>pectivamente. A média corresponde à</p><p>média aritmética dos valores e devido</p><p>ao fato de mais pessoas terem, para</p><p>os caracteres, valores mais próximos</p><p>à média, a curva tem seu pico no va-</p><p>lor da média. A variância (ou a sua raiz</p><p>quadrada, o desvio-padrão- σ), é uma</p><p>medida do grau de espalhamento dos</p><p>valores, para ambos lados, a partir da</p><p>média, e, portanto, determina a largura</p><p>da curva. Qualquer medida fisiológica</p><p>que pode ser mensurada é um fenóti-</p><p>po quantitativo, com média e variância.</p><p>A variância de uma medida avaliada</p><p>em uma população é chamada de va-</p><p>riância fenotípica total.</p><p>38DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>Herdabilidade</p><p>O conceito de herdabilidade (simbo-</p><p>lizado por h2) foi desenvolvido para</p><p>quantificar o papel das diferenças</p><p>genéticas na determinação da varia-</p><p>bilidade dos caracteres quantitativos.</p><p>Quanto maior a herdabilidade, maior</p><p>a contribuição das diferenças genéti-</p><p>cas entre as pessoas, levando à va-</p><p>riabilidade de um traço. O valor de h2</p><p>varia de:</p><p>• 0 - se os genes não contribuem</p><p>com nada em relação à variância</p><p>fenotípica total;</p><p>• 1 - se os genes são totalmen-</p><p>te responsáveis pela variância</p><p>fenotípica.</p><p>Assim como os dados com gêmeos</p><p>podem ser usados para avaliar o pa-</p><p>pel dos genes e do ambiente separa-</p><p>damente em doenças de caracteres</p><p>qualitativos, eles também podem ser</p><p>usados para estimar a herdabilidade</p><p>Figura 20. Distribuição da estatura em uma amostra de 91.163 jovens ingleses do sexo masculino em 1939 (linha preta). A</p><p>linha azul é uma curva normal (gaussiana) com a mesma média e desvio padrão (DP) que o dado observado. As áreas som-</p><p>breadas indicam as pessoas com estaturas incomuns, altas ou baixas (> 2 DP acima ou abaixo da média. Modificado de</p><p>Harrison GA, Weiner JS, Tanner JM, et al: Human Biology, 2nd ed. Oxford, England, Oxford University Press, 1977.</p><p>39DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>de caracteres quantitativos. A variân-</p><p>cia dos valores de uma medida fisio-</p><p>lógica feita em um conjunto de gême-</p><p>os MZ (que dividem 100% dos seus</p><p>genes) é comparada à variância dos</p><p>valores das medidas feitas em um</p><p>conjunto de gêmeos DZ (que dividem</p><p>50% de seus genes, em média). A</p><p>fórmula para calcular a h2 é dada por:</p><p>Se a variabilidade do traço é determi-</p><p>nada principalmente pelo ambiente,</p><p>a variância entre os pares de gêmeos</p><p>DZ será similar àquela vista entre os</p><p>pares de gêmeos MZ, e o numerador,</p><p>portanto, a própria h2, serão próxi-</p><p>mos de 0. Se a variabilidade for deter-</p><p>minada exclusivamente pelo conjunto</p><p>genético, a variância dos pares de MZ</p><p>será zero e a h2 será 1.</p><p>Existem, no entanto,</p><p>várias dificulda-</p><p>des práticas ao se medir e interpretar</p><p>a h2. Primeira, os parentes comparti-</p><p>lham mais do que apenas seus genes;</p><p>eles também compartilham as expo-</p><p>sições ambientais, e assim a correla-</p><p>ção entre os parentes pode não refle-</p><p>tir simplesmente sua relação familiar</p><p>genética. Segunda, mesmo quando a</p><p>herdabilidade de um traço é alta, isto</p><p>não revela os mecanismos subjacen-</p><p>tes de herança do traço como, por</p><p>exemplo, de que forma os alelos en-</p><p>volvidos interagem. Finalmente, tão</p><p>tentador quanto pensar em herdabili-</p><p>dade como uma qualidade intrínseca</p><p>de um traço quantitativo específico,</p><p>esta não pode ser considerada iso-</p><p>ladamente do grupo da população e</p><p>das condições de vida nas quais a es-</p><p>timativa está sendo feita.</p><p>Para finalizar e aplicar os</p><p>conceitos aprendidos, vamos ver</p><p>um caso clínico?</p><p>L.W. era uma mulher idosa com de-</p><p>mência. Oito anos antes da sua mor-</p><p>te, ela e sua família notaram uma</p><p>deficiência na sua memória recente.</p><p>Inicialmente, relacionaram esta per-</p><p>da de memória à tendência normal</p><p>ao esquecimento, comum na “idade</p><p>avançada”; entretanto, seu declínio</p><p>cognitivo continuava, e progressiva-</p><p>mente interferia em sua capacidade</p><p>de dirigir, fazer compras e cuidar de</p><p>si. L.W. não tinha sintomas que suge-</p><p>rissem doença na tireoide, deficiência</p><p>de vitaminas, tumor cerebral, intoxi-</p><p>cação por fármacos, infecção crônica,</p><p>depressão ou derrame; a imagem de</p><p>ressonância magnética do seu cére-</p><p>bro mostrava uma atrofia cortical difu-</p><p>sa. O pai e dois tios paternos de L.W.</p><p>tinham morrido devido à demência</p><p>em torno dos 70 anos. A mãe morreu</p><p>de causas naturais e o irmão tem 68</p><p>40DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>anos e não tem sinais de demência.</p><p>Um neurologista explicou para L.W.</p><p>e sua família que o envelhecimento</p><p>normal não está associado a declínios</p><p>drásticos na memória ou no julga-</p><p>mento, e que o declínio da cognição</p><p>com distúrbio do comportamento e</p><p>comprometimento das atividades di-</p><p>árias sugeriam um diagnóstico clínico</p><p>de demência familiar, possivelmente</p><p>doença de Alzheimer. A suspeita da</p><p>doença de Alzheimer foi reforçada</p><p>pelo genótipo de sua apolipoprote-</p><p>ína E: ᵋ4/ᵋ4. A condição de L.W de-</p><p>teriorou rapidamente durante o ano</p><p>seguinte, e ela veio à óbito por des-</p><p>nutrição aos 82 anos deidade. Sua</p><p>autópsia confirmou o diagnóstico da</p><p>doença de Alzheimer</p><p>Mulher</p><p>Homem</p><p>Homem com Demência</p><p>Mulher com Demência</p><p>I</p><p>II</p><p>68</p><p>~70</p><p>~70</p><p>~70 ~70</p><p>HEREDOGRAMA</p><p>A doença de Alzheimer (DA) é uma</p><p>doença geneticamente heterogênea.</p><p>Menos de 5% dos pacientes têm a</p><p>doença familiar de início precoce, de</p><p>15% a 25% têm a doença familiar de</p><p>início tardio, e 75% têm doença es-</p><p>porádica. Aproximadamente 10% da</p><p>DA familiar exibe herança autossô-</p><p>mica dominante, os demais exibem</p><p>herança multifatorial. Uma evidência</p><p>41DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>atual sugere que defeitos no metabo-</p><p>lismo da proteína precursora β-amiló-</p><p>ide causam a disfunção neuronal e a</p><p>morte observada na DA.</p><p>Nenhuma causa mendeliana de DA</p><p>de início tardio foi identificada, entre-</p><p>tanto, tanto a DA familiar quanto a</p><p>DA esporádica de início tardio estão</p><p>fortemente associadas ao alelo ᵋ4 do</p><p>gene da apolipoproteína E (APOE).</p><p>A idade avançada, a história fami-</p><p>liar, o sexo feminino e a síndrome</p><p>de Down são os fatores de risco mais</p><p>importantes para a DA. Se os pacien-</p><p>tes têm um parente de primeiro grau</p><p>que desenvolveu DA depois dos 65</p><p>anos de idade, eles têm um aumen-</p><p>to de 3 a 6 vezes no risco de DA.</p><p>Se os pacientes têm um irmão que</p><p>desenvolveu DA antes dos 70 anos</p><p>de idade e um dos pais afetado, o ris-</p><p>co destes pacientes aumenta de 7 a</p><p>9 vezes.</p><p>Perceba que a nossa paciente com-</p><p>partilha de uma herança paterna, as-</p><p>sociada à idade maior que 65 anos e</p><p>ao fato de ser do sexo feminino. Essa</p><p>forma que a paciente do caso apre-</p><p>senta não possui um padrão de he-</p><p>rança mendeliano óbvio, mas apre-</p><p>senta agregação familiar e uma</p><p>elevada razão de risco relativo (λs =</p><p>4-5), típicas de distúrbios de herança</p><p>complexa. Estudos em gêmeos fo-</p><p>ram inconsistentes, contudo sugerem</p><p>concordância em MZ de 50% e con-</p><p>cordância em DZ em torno de 18%.</p><p>42DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>BIBLIOGRAFICAS</p><p>Geneticin Medicine–Thompson e Thompson. 8°ed</p><p>Introdução a Genética–Griffiths. 10°ed</p><p>William J Gradishar, MDKathryn J Ruddy, MD, MPH. Breast cancer in men. Uptodate, 2020.</p><p>Disponível em: < https://www.uptodate.com/contents/breast-cancer-in-men>. Acesso em:</p><p>18, maio, 2020.</p><p>43DISTÚRBIOS GENÉTICOS</p>