SINALIZAÇÃO CELULAR E BIOSSINALIZAÇÃO E INTEGRAÇÃO DE SINAIS

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SINALIZAÇÃO CELULAR
INTRODUÇÃO 
· Sinal é um modo de comunicação e o que essa sinalização implica pode estar relacionado a manutenção de equilíbrio do organismo ou de uma doença 
· Os receptores de membrana e a comunicação química entre células são essenciais para o desenvolvimento embrionário, para a coordenação fisiológico e comportamental, para a formação de tecidos e órgãos, e para estruturação do corpo. 
· Integração desses sinais é que determinarão o movimento sinérgico e o equilíbrio do organismo 
*Uma célula se torna tumoral devido a sua interpretação diferente
COMUNICAÇÃO CELULAR 
· A comunicação o celular ocorre através de proteínas, peptídeos, aminoácidos (a.a.), nucleotídeos, esteroides e etc. 
· Para se ter uma comunicação é necessário: Célula sinalizadora → Sinal → Célula alvo
SINALIZAÇÃO ENDÓCRINA 
→ Hormônio produzido por uma glândula endócrina que atinge a corrente sangue e vai para a célula alvo.
→ É aquela que obrigatoriamente a célula sinalizadora vai ser a célula de uma glândula endócrina e a molécula sinalizadora tem que obrigatoriamente ser um hormônio; 
→ Além disso a molécula sinalizadora tem de ir para a célula alvo via corrente sanguínea 
→ Uma sinalização endócrina é uma sinalização de conversa/comunicação à distância e o agente é um hormônio 
Ex: T3 e T4 (hormônios) são produzidos na tireoide e vão para a célula alvo via corrente sanguínea.
SINALIZAÇÃO PARÁCRINA 
→ A célula sinalizadora libera um mediador local 
→ interage com receptores de uma célula alvo que está no mesmo micro-ambiente 
*A molécula sinalizadora é denominada como mediador local, pois pode ser vários tipos de substâncias
SINALIZAÇÃO JUSTÁCRINA 
→ Molécula sinalizadora é parte integrante da membrana plasmática da célula sinalizadora, portanto é necessário o contato entre as duas (célula sinalizadora e célula alvo) 
→ Para existir essa sinalização precisa ter contato físico da célula que está mandando o sinal com a que está recebendo 
Ex: célula apresentadora de antígeno (APC) #Resposta imunológica tem uma sinalização justácrina (de contato) e parácrina (liberação de mediadores no meio ambiente)
SINALIZAÇÃO AUTÓCRINA 
→ Receptores-alvo na mesma célula 
→ A célula sinalizadora libera a molécula sinalizadora e os receptores estão na própria célula sinalizadora, ou seja, ela atinge ela mesma 
Ex: resposta imune humoral 
#Para um linfócito T auxiliar se propagar ele precisa de autoativação 
#Linfócito TH2 produz a citocina IL-4 que se liga ao próprio receptor de membrana do linfócito TH2. 
#O próprio linfócito libera e ele tem os receptores para as interleucinas.
SINALIZAÇÃO NEURONAL OU SINÁPTICA 
→ Célula sinalizadora sempre vai ser um neurônio e a célula alvo pode ser um neurônio ou células periféricas. A comunicação/sinapse ocorre sempre através de um neurotransmissor 
→ Sinais elétricos são gerados e conduzidos, e então neurotransmissores são liberados. → Ocorre quando a molécula sinalizadora é obrigatoriamente é um neurotransmissor
→ sinalização sináptica: tem um evento → gerou um PA → neurotransmissor é liberado 
→ célula sinalizadora é um neurônio pré sináptico, molécula sinalizadora é um neurotransmissor e a célula alvo é um órgão efetor, por exemplo. 
*Neurotransmissor e neuro-hormônio diferença: 
- Os neurotransmissores são liberados por neurônios na fenda sináptica e se ligam a receptores de uma outra célula muito próxima. Sua distribuição é mais localizada. 
- Os hormônios são geralmente liberados por glândulas e lançados na circulação sanguínea, podendo se ligar a receptores de células de qualquer parte do corpo. Isso significa que seu efeito é mais difuso. 
- Os neuro-hormônios são produzidos por uma glândula e percorre através da corrente sanguínea até chegar a célula-alvo interagindo com um recepto neuronal (ou seja, esse hormônio tem uma sinalização nervosa) → tem ação em receptores de neurotransmissores 
*Sinapse elétrica não tem molécula sinalizadora para ter uma relação de sinalização.
BIOSSINALIZAÇÃO E INTEGRAÇÃO DE SINAIS
· Como essas sinalizações se integram
· Um único tipo de neurotransmissor consegue fazer várias mudanças dependendo do receptor, da biossinalização e de como esses sinais são integrados
· Uma célula pode ter vários receptores diferentes
TRANSDUÇÃO DE SINAL
· A transdução de sinal é a capacidade da célula-alvo em receber um estimulo, identifica-lo e desencadear uma resposta a partir disso
· Uma molécula sinalizadora se liga a uma proteína receptora na membrana, levando a ativação de moléculas sinalizadoras intracelulares que alteram a conformação de outras proteínas por fosforilação ou desfosforilação, ativando ou inibindo-as, para que ocorra uma resposta celular.
· Habilidade das células de receber e reagir a sinais vindos do meio extracelular
· Sinais detectados por um receptor específico são convertidos em uma resposta celular.
Molécula sinalizadora → interage com o receptor (independente da sinalização) → receptor leva a informação para dentro da célula → transdução de sinal dentro da célula
Uma molécula sinalizadora se liga a uma proteína receptora na membrana, levando a ativação de moléculas sinalizadoras intracelulares que alteram a conformação de outras proteínas por fosforilação ou desfosforilação, ativando ou inibindo-as, para que ocorra uma resposta celular 
As proteínas receptoras podem ser de 4 classes: 
→ Receptores associados a canais iônicos 
→ Receptores associados a enzimas 
→ Receptores acoplados a proteína G 
→ Receptores intracelulares 
Respostas celulares: 
→ Alteração no potencial de membrana 
→ Contração muscular 
→ Secreção 
→ Regulação da expressão gênica etc
Mecanismos de ação dos sinalizadores (ligantes): 
→ abrir ou fechar canais iônios; 
→ ativar enzimas intracelulares; 
→ ligar-se a proteína G que aciona o fechamento ou abertura de canais, ou ativam enzimas intracelulares; 
→ alterar o citoesqueleto 
*A célula interpreta o sinal dependendo de quem passa o sinal para ela e como é passado 
→ respostas celulares diferentes podem ser desencadeadas por um mesmo sinal, a depender da célula alvo. → Ex.: ACH pode contrair musculatura ou relaxá-la, dependendo do tipo de músculo que ela atua. 
# Acetilcolina (neurotransmissor) interage com o seu receptor na célula muscular lisa visceral levando-a à contração 
# ACH no receptor da musculatura lisa do vaso sanguíneo faz essa musculatura ela relaxar 
# No músculo estriado, ACH leva a liberação de íons cálcio levando a contração muscular 
*A molécula é a mesma, o que muda é o receptor, portanto a célula vai responder de forma diferente e assim levando a transduções diferentes.
Para uma célula manter sua sobrevivência ela precisa manter a sinalização de sobrevivência senão ela morre; e o mesmo para que uma célula entre diferenciação, divisão, morte etc. 
Elementos básico de uma transdução:
- tem que ter uma molécula sinalizadora;
- um receptor específico para ela;
- transdutores de sinais 
- as moléculas alvos (que tomam a atitude, vão diretamente executar a resposta desejada – ela altera metabolismo, expressão genica ou estrutura e movimento de uma célula etc)
Rota de sinais: pode haver uma divergência de sinais ou sinalização múltipla
 
• Classe de moléculas sinalizadoras: 
→ Moléculas grandes hidrofílicas (sentem atração por água, portanto tem menos permeabilidade passiva para ir para o meio intracelular). - Não conseguem entrar na célula e ir para o citoplasma, portanto só consegue informar a célula interagindo com o receptor na parte extracelular 
→ Moléculas pequenas hidrofóbicas (sentem repulsa por água, portanto tem mais permeabilidade passiva para ir para o meio intracelular, ou seja, tendem a participar de transporte ativo) - consegue interagir com receptores intracelular ou intranucleares 
Família de receptores de membranas 
→ receptores associados à proteína G 
→ receptores associados a enzimas 
→ receptores associados a canais iônicos: 
#Ionotrópico: 
- é um receptor associado a canal iônico; 
- ele é parte integrante de um canal iônico; responde diretamente a entradado íon (só precisa de o contato para o íon entrar);
- ação direta: molécula sinalizadora toca nesse receptor ele se abre e permite a entrada do íon 
# Metabotrópico: 
- Também permite entrada de íons, mas quando a molécula sinalizadora toca ele precisa de metabolismo para abrir;
- mediado por outros componentes (segundos mensageiros); 
- ação indireta, tem metabolismo 
- Molécula toca no receptor esse receptor manda uma mensagem e só depois abre para entrada de um íon (precisa de um aviso de longe)
*Os receptores metabotrópicos geralmente estão ligados à proteína G 
A PARTIR DAQUI SÃO EXEMPLOS DE RECEPTORES METABOTRÓPICOS, RECEPTORES ASSOCIADOS À PROTEÍNA G, RECEPTORES ASSOCIADOS A ENZIMAS, RECEPTORES ASSOCIADOS A SEGUNDO MENSAGEIRO QUE DETALHAREMOS NAS PRÓXIMAS AULAS
Classificação de um receptor associado à tirosina quinase (portanto, enzima) e à proteína G (no caso é a proteína Ras). *ali eu sei que é uma proteína G pq GDP é transformado em GTP, ativando e possibilitando o curso da via sinalizadora. 
Nesse exemplo temos um receptor metabotrópico, associado à proteína G e associado à segundo mensageiro.
*Para entender a proteína G – são proteínas heterotrimáricas compostas de três subunidades (alfa, bete e gama).
A beta e gama sempre vão atuar em conjunto e estão ligadas covalentemente com a subunidade alfa.
A alfa tem um domínio de ligação com o GTP e GDP – a ação da proteína auxiliar, guanosine nucleotide exchange factor (GEF), desloca o GDP e dá lugar à ligação do GTP, configurando o estado ativo dessa proteína. Assim, a subunidade α dissocia-se do dímero βγ e inicia cascatas de sinalização intracelular. Esse estado de ativação é mantido graças à ação da proteína guanine nucleotide dissociation inhibitor (GDI), que mantém o GTP ligado e a proteína ativa pelo tempo necessário.
Uma outra característica importante da subunidade α é sua atividade GTPase intrínseca, que hidrolisa o γ-fosfato do GTP e devolve a afinidade da subunidade α pelo dímero βγ, de forma a encerrar o ciclo de transdução e manter o trímero disponível para um novo estímulo.
→ receptores associados a enzimas 
Esse é um receptor associado a enzimas, apenas.
É POSSIVEL EXISTIR UMA MISTURA – receptor associado a enzima, a proteína G e metabotrópico.
A proteína Gs (Se tem formação de PKA ativado a proteína G é denominada Gs) que ativa a adenilato ciclase – enzima intracelular aderida à membrana plasmática que catalisa a formação de 3’-5’ adenosina monofosfato cíclico (AMPc) a partir do trifosfato de adenosina (ATP). Assim, a subunidade α da proteína Gs, que interage com o nucleotídeo guanílico, catalisa a troca de GDP por GTP, assumindo a forma ativa. A porção α da proteína desloca-se então do dímero βγ e ativa a adenilato ciclase, resultando na produção de AMPc.
AMPc tem a função de ativar uma outra proteína (não é proteína – portanto todos os sinais mediados por AMPc dizemos que o receptor é associado à segundo mensageiro. Ele é um mensageiro secundário cíclico). 
O aumento na concentração de AMPc intracelular culmina na ativação da proteína cinase dependente de AMPc (PKA)
Receptor associado a Proteina G, à enzima, à segundo mensageiro cíclico. 
PKA é inativa pq está ligada à proteína R, quando tenho AMPc ele se liga à essas proteínas R e as mesmas “saem” da PKA e assim a PKA é ativada.
Receptor associado à proteína Gs, metabotrópico, associado à segundo mensageiro 
Outro caso, se tenho ativação de PKC (ao invés de PKA) a proteína G é chamada de proteína Gq. (ocorre por outra via)
*O segundo mensageiro é um lipídeo (ele vai explicar essa via posteriormente)
A adelinilato ciclase produz AMPc a partir de ATP. Une a 3’ com 5’ (por isso cíclico)
Só que não fica pra sempre assim, se não a via ficaria sempre ativa. Assim os AMPc fosfodiesterase tiram o AMPc das proteínas regulatórias – então volta a ser AMP (não é cíclico). *A partir daí voltará a ser ATP por uma outra via.* A proteína regulatória livre volta a se ligar a PKA, a inativando novamente.
Com o GTPc é a mesma coisa, só que quem produz ele é a guanililciclase, a partir de GTP (não ATP como no caso do AMPc)
**Proteína Gi (outro tipo de proteína G – ele não explicou direito AINDA) – diminuição de AMPc, Proteína R volta a inibir PKA e fecha canal de cálcio.