Sinalização Celular: Comunicação entre Células

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<p>SinalizaçÃO Celular</p><p>Proliferação, Alteração do Crescimento e Diferenciação Celular (Universidade do</p><p>Estado do Pará)</p><p>Digitalizar para abrir em Studocu</p><p>A Studocu não é patrocinada ou endossada por nenhuma faculdade ou universidade</p><p>SinalizaçÃO Celular</p><p>Proliferação, Alteração do Crescimento e Diferenciação Celular (Universidade do</p><p>Estado do Pará)</p><p>Digitalizar para abrir em Studocu</p><p>A Studocu não é patrocinada ou endossada por nenhuma faculdade ou universidade</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>https://www.studocu.com/pt-br/document/universidade-do-estado-do-para/proliferacao-alteracao-do-crescimento-e-diferenciacao-celular/sinalizacao-celular/57804681?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>https://www.studocu.com/pt-br/course/universidade-do-estado-do-para/proliferacao-alteracao-do-crescimento-e-diferenciacao-celular/3408514?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>https://www.studocu.com/pt-br/document/universidade-do-estado-do-para/proliferacao-alteracao-do-crescimento-e-diferenciacao-celular/sinalizacao-celular/57804681?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>https://www.studocu.com/pt-br/course/universidade-do-estado-do-para/proliferacao-alteracao-do-crescimento-e-diferenciacao-celular/3408514?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>SUMÁRIO</p><p>1. Sinalização celular ..................................................... 3</p><p>2. Tipos de sinalização .................................................. 3</p><p>3. Velocidade da sinalização celular ........................ 7</p><p>4. Natureza dos sinais celulares ............................... 8</p><p>5. Vias de sinalização intracelular ............................ 9</p><p>6. Interruptores moleculares .....................................14</p><p>7. Receptores .................................................................15</p><p>8. Receptores associados a canais iônicos ........16</p><p>9. Receptores associados a proteína G................17</p><p>10. Via do AMP cíclico (CAMP) ...............................19</p><p>11. Via de fosfolipídeo de inositol ..........................22</p><p>12. Receptores associados a enzimas .................25</p><p>13. A via de RAS ...........................................................26</p><p>14. Via JAK/STAT ..........................................................28</p><p>15. Como regular a ação dos receptores ............30</p><p>Referências bibliográficas ........................................32</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>3SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>1. SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>Nos organismos multicelulares, a tro-</p><p>ca de informações por meio de molé-</p><p>culas, que são sinais ou mensageiros</p><p>químicos, começa na vida embrionária</p><p>e constitui, durante toda a vida, o prin-</p><p>cipal meio de comunicação entre as</p><p>células. Frequentemente, essa comu-</p><p>nicação envolve a conversão dos si-</p><p>nais de informação de uma forma para</p><p>outra – transdução de sinal. Em uma</p><p>comunicação característica entre cé-</p><p>lulas, a célula sinalizadora produz um</p><p>tipo particular de molécula-sinal que é</p><p>detectada pela célula-alvo. A ligação</p><p>das maior parte das moléculas sinali-</p><p>zadoras aos seus receptores inicia uma</p><p>série de reações intracelulares que re-</p><p>gulam praticamente todos os aspectos</p><p>do comportamento celular, incluindo</p><p>metabolismo, movimento, proliferação,</p><p>sobrevivência e diferenciação.</p><p>A maioria das células animais envia</p><p>e recebe sinais, podendo atuar tanto</p><p>como células sinalizadoras como re-</p><p>ceptoras. As células-alvo possuem</p><p>proteínas receptoras que reconhecem</p><p>e respondem especificamente à molé-</p><p>cula-sinal. A transdução de sinal come-</p><p>ça quando a proteína receptora na cé-</p><p>lula-alvo recebe um sinal extracelular e</p><p>o converte nos sinais intracelulares que</p><p>alteram o comportamento celular. As</p><p>moléculas-sinal podem ser proteínas,</p><p>peptídeos, aminoácidos, nucleotídeos,</p><p>esteroides, derivados de ácidos graxos</p><p>e até mesmo gases dissolvidos.</p><p>2. TIPOS DE SINALIZAÇÃO</p><p>A sinalização celular pode resultar tanto</p><p>da interação direta de uma célula com a</p><p>célula vizinha ou da ação de moléculas</p><p>sinalizadoras secretadas. As múltiplas</p><p>variedades de sinalização por molé-</p><p>culas secretadas são divididas em três</p><p>categorias, baseadas na distância em</p><p>que os sinais são transmitidos.</p><p>• Sinalização Endócrina: As mo-</p><p>léculas sinalizadoras (hormônios)</p><p>são secretadas por células endó-</p><p>crinas especializadas e transpor-</p><p>tadas através da circulação (cor-</p><p>rente sanguínea para os animais e</p><p>seiva para plantas) para atuarem</p><p>sobre células – alvo localizadas em</p><p>órgãos distantes. Consiste no tipo</p><p>mais popular de comunicação nos</p><p>organismos pluricelulares.</p><p>• Sinalização Parácrina: As molé-</p><p>culas-sinal se difundem localmen-</p><p>te pelo líquido extracelular, perma-</p><p>necendo nas vizinhanças da célula</p><p>que as secretou. Assim, elas atu-</p><p>am como mediadores locais sobre</p><p>as células próximas. Em alguns ca-</p><p>sos, as células respondem ao me-</p><p>diadores que elas mesmo produ-</p><p>zem, consistindo em uma forma de</p><p>comunicação parácrina chamada</p><p>de sinalização autócrina.</p><p>• Sinalização Sináptica ou Neuro-</p><p>nal: Esse tipo de comunicação ocor-</p><p>re apenas entre células excitáveis,</p><p>a partir de moléculas chamadas de</p><p>neurotransmissores. A secreção</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>4SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>delas ocorre nas sinapses, locais es-</p><p>pecializados em que as células ner-</p><p>vosas (ou neurônios), por meio de</p><p>seus numerosos prolongamentos,</p><p>estabelecem contato umas com as</p><p>outras, permitindo o envio de mensa-</p><p>gem a longas distâncias. Nesse pro-</p><p>cesso a informação é transmitida por</p><p>vias específicas por meio da conver-</p><p>são de sinais elétricos em uma forma</p><p>química, os neurotransmissores.</p><p>SE LIGA! A sinalização parácrina é uti-</p><p>lizada, por exemplo, para o controle de</p><p>uma inflamação nos locais de infecção ou</p><p>controle da proliferação celular na cicatri-</p><p>zação de um ferimento. Já a sinalização</p><p>autócrina é estabelecida pelas células</p><p>cancerígenas como forma de promover</p><p>sua própria sobrevivência ou proliferação.</p><p>Por fim, a comunicação célula – célula</p><p>pode ocorrer por interação direta, de</p><p>forma mais íntima e de curto alcance,</p><p>que não requer a liberação de uma mo-</p><p>lécula secretada, isto é, a sinalização</p><p>dependente de contato. Nesse esti-</p><p>lo, as células fazem contato direto por</p><p>meio de moléculas-sinal localizadas na</p><p>membrana plasmática das células si-</p><p>nalizadoras e proteínas receptoras in-</p><p>seridas na membrana das células-alvo.</p><p>Figura 1. As células animais sinalizam de várias maneiras uma para outra. Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos</p><p>da Biologia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>5SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>ENDÓCRINA</p><p>SINÁPTICA OU</p><p>NEURONAL</p><p>PARÁCRINA</p><p>Tipo mais popular</p><p>Apenas entre células excitáveis</p><p>Moléculas – sinal se difundem no líquido extracelular</p><p>Transportadas através da circulação</p><p>Ocorre nas sinapses</p><p>Autócrina: as células respondem aos mediadores</p><p>que elas mesmas produziram</p><p>Moléculas sinalizadoras  Hormônios</p><p>Moléculas – sinal  Neurotransmissores</p><p>Células – alvos</p><p>vizinhas</p><p>Células – alvos em locais distantes</p><p>Conversão de sinais elétricos em uma forma química</p><p>DEPENDENTE DE</p><p>CONTATO</p><p>Moléculas sinal localizadas na membrana</p><p>plasmática das células sinalizadoras</p><p>Receptor na membrana das células - alvo</p><p>TIPOS DE SINALIZAÇÃO</p><p>Uma célula típica de um organismo</p><p>multicelular está exposta a centenas</p><p>de moléculas – sinal diferentes em</p><p>seu ambiente. Cada célula deve res-</p><p>ponder seletivamente a essa mistura</p><p>de sinais, desprezando alguns e rea-</p><p>gindo com outros, de acordo com sua</p><p>função especializada.</p><p>A maioria das células do corpo dos</p><p>animais contém um conjunto especí-</p><p>fico e geneticamente programado de</p><p>receptores para os numerosos sinais</p><p>lular simples, ativada por uma molécula de sinalização</p><p>da Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017</p><p>químicos que ativam ou inibem as ati-</p><p>vidades celulares. As respostas das</p><p>células diante dos diversos sinais de-</p><p>pendem basicamente do elenco de</p><p>receptores que cada célula apresenta.</p><p>A variedade de receptores torna a cé-</p><p>lula sensível simultaneamente a mui-</p><p>tos sinais extracelulares e permite</p><p>que um número relativamente pe-</p><p>queno de moléculas – sinal, utilizadas</p><p>em diferentes combinações, exerça</p><p>um controle complexo e refinado</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>6SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>sobre o comportamento celular. Tais</p><p>combinações de sinais podem evocar</p><p>respostas que são diferentes da soma</p><p>do efeitos que cada sinal pode evocar</p><p>independentemente. Isso é assim</p><p>porque os sistemas de propagação</p><p>intracelular ativados pelos diferentes</p><p>Citosol</p><p>Membrana plasmática</p><p>da célula alvo</p><p>Molécula de sinalização extracelular</p><p>Proteína receptora</p><p>Proteínas de sinalização intracelular</p><p>Enzima</p><p>metabólica</p><p>Proteína de</p><p>regulação da</p><p>transcrição</p><p>Proteína de</p><p>citoesqueleto</p><p>Metabolismo</p><p>alterado</p><p>Expressão</p><p>gênica</p><p>alterada</p><p>Forma celular</p><p>ou movimen-</p><p>tos alterados</p><p>Proteínas efetoras</p><p>sinais interagem, de modo que a pre-</p><p>sença de um sinal modifica a resposta</p><p>do outro. Uma combinação de sinais</p><p>permite a sobrevivência da célula, ou-</p><p>tra combinação leva à diferenciação</p><p>especializada, e outra promove a divi-</p><p>são celular.</p><p>Figura 2. Via de sinalização intracelular simples, ativada por uma molécula de sinalização extracelular. Adaptado de:</p><p>ALBERTS, Bruce et al. Biologia Molecular da Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017</p><p>O sinal de um receptor de superfície</p><p>celular é normalmente propagado para</p><p>o interior da célula – alvo por meio de</p><p>um conjunto de moléculas sinalizado-</p><p>ras intracelulares que atuam em sequ-</p><p>ência e basicamente alteram a ativida-</p><p>de de proteínas efetoras que afetam</p><p>o comportamento da célula. Esse sis-</p><p>tema de propagação intracelular e as</p><p>proteínas efetoras sobre as quais ele</p><p>atua variam de um tipo celular espe-</p><p>cializado para outro, de modo que cé-</p><p>lulas diferentes respondem de modo</p><p>diferente ao mesmo tipo de sinal.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>7SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>SE LIGA! A maioria das células animais</p><p>está programada para cometer suicídio</p><p>na ausência de sinal.</p><p>SE LIGA! A diferença entre a maqui-</p><p>naria intracelular atrelada aos tipos de</p><p>receptores que cada célula apresenta</p><p>pode ser elucidada pelo caso da acetil-</p><p>colina. Os receptores para esse neuro-</p><p>transmissor são diferentes no músculo</p><p>esquelético e no músculo cardíaco, bem</p><p>como seus efeitos, pois no esquelético</p><p>há o estímulo para contração, enquan-</p><p>to no miocárdio diminui o ritmo e a força</p><p>das contrações. Além disso, na glându-</p><p>la salivar esse sinal estimula a secreção</p><p>de componentes da saliva, mesmo que</p><p>seus receptores sejam os mesmos da</p><p>célula cardíaca.</p><p>3. VELOCIDADE DA</p><p>SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>A velocidade de qualquer resposta si-</p><p>nalizadora depende da natureza das</p><p>moléculas de sinalização intracelu-</p><p>lar que executam a resposta da célu-</p><p>la – alvo. Quando a resposta envolve</p><p>somente mudanças em proteínas já</p><p>existentes na célula, ela pode ocorrer</p><p>muito rapidamente: por exemplo, uma</p><p>mudança alostérica em um canal iônico</p><p>controlado por neurotransmissor pode</p><p>alterar o potencial elétrico da membra-</p><p>na plasmática em milissegundos e as</p><p>respostas que dependem da fosfori-</p><p>lação de proteínas podem ocorrer em</p><p>segundos. Contudo, quando a resposta</p><p>envolve mudanças na expressão gêni-</p><p>ca e na síntese proteica, normalmente</p><p>demora muitos minutos ou horas.</p><p>A</p><p>B</p><p>C</p><p>SOBREVIVE</p><p>DIFERENCIA-SE</p><p>A</p><p>B</p><p>C</p><p>A</p><p>B</p><p>C</p><p>CRESCE E DIVIDE-SE</p><p>F G</p><p>D E</p><p>MORRE</p><p>Célula apoptótica</p><p>Figura 3. A célula animal depende de múltiplos sinais extracelulares. Adaptado de: ALBERTS, Bruce et al. Fundamen-</p><p>tos da Biologia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>8SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>SAIBA MAIS!</p><p>É importante também abordar a velocidade com qual a célula responde ao processo de saída</p><p>da molécula – sinal. Na maioria dos casos de tecidos adultos a resposta desaparece quando o</p><p>sinal cessa. O efeito é transitório porque o sinal exerce seu efeito pela alteração de um grupo de</p><p>moléculas de vida curta (instáveis), que sofrem reposição contínua. Assim, quando o sinal extra-</p><p>celular é removido, a degradação das moléculas velhas rapidamente elimina todos os vestígios</p><p>de sua ação. O resultado é que a velocidade com a qual a célula responde à remoção do sinal</p><p>depende da velocidade de degradação ou de reposição das moléculas afetadas por ele.</p><p>4. NATUREZA DOS SINAIS</p><p>CELULARES</p><p>Em geral, as moléculas – sinal extra-</p><p>celulares pertencem a duas classes.</p><p>A primeira e maior consiste em mo-</p><p>léculas que são grandes demais ou</p><p>demasiadamente hidrofílicas para</p><p>Molécula de sinalização extracelular</p><p>Proteína de superfície celular</p><p>Função</p><p>proteica</p><p>alterada</p><p>DNA</p><p>RNA</p><p>Síntese proteica alterada</p><p>Maquinaria citoplasmática alterada</p><p>Comportamento celular alterado</p><p>RÁPIDA</p><p>(< segundos a</p><p>minutos)</p><p>LENTA</p><p>(minutos a</p><p>horas)</p><p>Via sinalizadora intracelular</p><p>Núcleo</p><p>Figura 4. Respostas lentas e rápidas a um sinal extracelular. Adaptado de: ALBERTS, Bruce et al. Biologia Molecular</p><p>da Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017</p><p>atravessar a membrana plasmática</p><p>da célula – alvo. Elas contam com re-</p><p>ceptores na superfície da célula – alvo</p><p>para transmitir sua mensagem pela</p><p>membrana. A segunda e menor clas-</p><p>se de sinais consiste em moléculas</p><p>que são suficientemente pequenas</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>9SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>ou hidrofóbicas para atravessar a</p><p>membrana plasmática. Uma vez den-</p><p>tro da célula, essas moléculas ativam</p><p>enzimas intracelulares ou se ligam a</p><p>proteínas receptoras intracelulares</p><p>que regulam a expressão gênica.</p><p>SE LIGA! Os hormônios esteroides e</p><p>os hormônios da tireoide são exemplos</p><p>clássicos de moléculas – sinal que atuam</p><p>por meio de receptores intracelulares em</p><p>razão de suas características hidrofóbi-</p><p>cas. No interior da célula, seus recep-</p><p>tores são membros de uma família de</p><p>proteínas conhecida como superfamília</p><p>de receptores nucleares, que são fato-</p><p>res de transcrição que contêm domínios</p><p>relacionados com ligação ao ligante, li-</p><p>gação ao DNA e ativação de transcrição.</p><p>A ligação ao ligante regula suas funções</p><p>como ativador ou repressor direto da ex-</p><p>pressão gênica. A diferença entre esses</p><p>tipos de molécula – sinal está no meca-</p><p>nismo de ação dos receptores. No caso</p><p>dos esteroides, os receptores são inca-</p><p>pazes de ligar – se ao DNA na ausência</p><p>do hormônio. Quando o esteroide che-</p><p>ga, induz uma mudança conformacional</p><p>no receptor que o leva a se ligar a se-</p><p>quências reguladoras do DNA e ativa a</p><p>transcrição de genes – alvos. Já no caso</p><p>dos hormônios tireoidianos, o receptor</p><p>se liga ao DNA tanto na presença como</p><p>na ausência do hormônio,</p><p>mas a ligação</p><p>à molécula – sinal altera a atividade do</p><p>receptor ativando sua ação reguladora</p><p>da transcrição.</p><p>Receptores de superfície celular</p><p>Proteína receptora</p><p>de superfície celular</p><p>Molécula de sinalização</p><p>hidrofílica</p><p>Célula alvo</p><p>Membrana plasmática</p><p>Receptores intracelulares</p><p>Proteína receptora</p><p>intracelular</p><p>Pequena molécula de</p><p>sinalização hidrofóbica</p><p>Célula alvo</p><p>Núcleo</p><p>Proteína carreadora</p><p>Figura 5. Ligação de moléculas de sinalização extra-</p><p>celular aos receptores de superfície e intracelulares.</p><p>Adaptado de: ALBERTS, Bruce et al. Biologia Molecular</p><p>da Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017</p><p>5. VIAS DE SINALIZAÇÃO</p><p>INTRACELULAR</p><p>A função de um sistema de sinalização</p><p>intracelular é a de detectar e quantifi-</p><p>car um estímulo específico em uma re-</p><p>gião da célula e gerar uma resposta no</p><p>tempo certo e na medida certa em ou-</p><p>tra região. O sistema realiza esta tarefa</p><p>pelo envio de informação na forma de</p><p>“sinais” moleculares do receptor para</p><p>o alvo, com frequência por meio de</p><p>uma série de intermediários que não</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>10SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>apenas passam o sinal adiante, mas o</p><p>processam de várias maneiras. Cada</p><p>sistema de sinalização desenvolveu</p><p>comportamentos especializados que</p><p>produzem uma resposta apropriada</p><p>para a função celular controlada por</p><p>esse sistema.</p><p>Os componentes dessas vias de si-</p><p>nalização intracelular executam uma</p><p>ou várias funções cruciais:</p><p>• Transmitir o sinal adiante e auxi-</p><p>liar na sua propagação por toda a</p><p>célula</p><p>• Amplificar o sinal recebido, tornan-</p><p>do – o mais forte, de modo que pou-</p><p>cas moléculas – sinal extracelulares</p><p>são suficientes para evocar uma</p><p>resposta intracelular intensa</p><p>• Integrar sinais oriundos</p><p>de diferentes vias</p><p>• Distribuir o sinal para mais de uma</p><p>via intracelular ou proteína efetora,</p><p>podendo criar ramificações no dia-</p><p>grama do fluxo de informações e</p><p>evocar uma resposta complexa.</p><p>Muitas etapas em uma via de sinaliza-</p><p>ção intracelular estão sujeitas à mo-</p><p>dulação por outros fatores, incluindo</p><p>fatores extra e intracelulares. Assim,</p><p>os efeitos do sinal podem ser adap-</p><p>tados às condições predominantes</p><p>dentro ou fora da célula.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>11SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>Alguns sistemas de sinalização são</p><p>capazes de gerar uma resposta mo-</p><p>deradamente gradual a uma variação</p><p>amplas nas concentrações do sinal</p><p>extracelular. Outros sistemas geram</p><p>respostas significativas somente</p><p>quando a concentração do sinal au-</p><p>mentar acima de um valor limiar. Essas</p><p>respostas abruptas são de dois tipos.</p><p>Uma delas é uma resposta sigmoi-</p><p>de, na qual baixas concentrações do</p><p>estímulo não têm muito efeito, quan-</p><p>do então, em níveis intermediários</p><p>do estímulo, há um aumento abrup-</p><p>to e contínuo da resposta. Tais siste-</p><p>mas fornecem um filtro para reduzir</p><p>Citosol</p><p>Membrana plasmática</p><p>Molécula de sinalização extracelular</p><p>Proteína receptora</p><p>Metabolismo</p><p>alterado</p><p>Expressão</p><p>gênica</p><p>alterada</p><p>Forma celular</p><p>ou movimen-</p><p>tos alterados</p><p>Transdução inicial</p><p>Transmissão</p><p>Transdução e</p><p>amplificação</p><p>Integração</p><p>Distribuição</p><p>Pequenas moléculas de</p><p>mensageiros intracelulares</p><p>Figura 6. Proteínas de sinalização intracelular transmitem, amplificam, integram e distribuem o sinal que chega.</p><p>Adaptado de: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>12SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>respostas inapropriadas a baixas</p><p>concentrações basais de uma molé-</p><p>cula – sinal, mas respondem com alta</p><p>sensibilidade quando o estímulo está</p><p>dentro de uma pequena variação das</p><p>concentrações do sinal. Um segun-</p><p>do tipo de resposta abrupta consiste</p><p>na resposta descontínua ou “tudo ou</p><p>nada”, na qual a resposta é inteira-</p><p>mente ativada (e com frequência de</p><p>forma irreversível) quando o sinal al-</p><p>cança certa concentração limitar.</p><p>Figura 7. O processamento do sinal pode produzir</p><p>respostas graduais ou do tipo “tudo ou nada”. Fonte:</p><p>ALBERTS, Bruce et al. Biologia Molecular da Célula. 6.</p><p>ed. Porto Alegre: Artmed, 2017</p><p>A retroalimentação positiva em uma</p><p>via de sinalização pode transformar</p><p>o comportamento da célula – alvo.</p><p>Se apresentar intensidade modera-</p><p>da, seu efeito será simplesmente o</p><p>aumento abrupto da resposta ao si-</p><p>nal, gerando uma resposta sigmoi-</p><p>de, mas se for suficientemente forte</p><p>pode produzir uma resposta “tudo ou</p><p>nada”. Uma vez que o sistema de res-</p><p>posta está no seu nível mais alto de</p><p>ativação, essa condição geralmente</p><p>é autossustentada e pode persistir</p><p>mesmo depois que a intensidade do</p><p>sinal tenha diminuído abaixo do seu</p><p>valor crítico.</p><p>Por meio da retroalimentação posi-</p><p>tiva, um sinal extracelular transitório</p><p>pode induzir mudanças de longa du-</p><p>ração nas células e em suas células</p><p>– filhas, as quais podem persistir por</p><p>toda a vida do organismo.</p><p>SE LIGA! A retroalimentação positiva</p><p>pode desencadear uma memória celu-</p><p>lar de modo que uma célula pode sofrer</p><p>uma mudança permanente de caracte-</p><p>rísticas sem nenhuma alteração na se-</p><p>quência de seu DNA. Um exemplo são</p><p>as células musculares, haja vista que</p><p>os sinais que desencadeiam sua dife-</p><p>renciação ativam a transcrição de uma</p><p>série de genes que codificam proteínas</p><p>reguladoras de transcrição específicas</p><p>de músculo. Essas proteínas estimulam</p><p>a transcrição dos seus próprios genes,</p><p>bem como de genes que codificam vá-</p><p>rias outras proteínas de células muscu-</p><p>lar. Assim, a decisão de se tornar uma</p><p>célula muscular passa a ser permanente.</p><p>A maioria dos sistemas de sinalização</p><p>intracelular incorporam ciclos de retroa-</p><p>limentação, nas quais o produto final de</p><p>um processo atua na regulação desse</p><p>processo. Na retroalimentação positiva,</p><p>o produto estimula sua própria produ-</p><p>ção; na retroalimentação negativa, o</p><p>produto inibe sua própria produção.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>13SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>Por outro lado, a retroalimentação ne-</p><p>gativa neutraliza o efeito de um estí-</p><p>mulo e dessa forma abrevia e limita</p><p>o nível da resposta, tornando o siste-</p><p>ma menos sensível a perturbações.</p><p>No entanto, assim como no caso da</p><p>retroalimentação positiva, podem ser</p><p>obtidas respostas qualitativamente</p><p>diferentes quando a retroalimentação</p><p>atua de forma mais vigorosa. Uma</p><p>retroalimentação negativa com um</p><p>retardo suficientemente longo pode</p><p>produzir respostas oscilantes, que</p><p>persistem enquanto o estímulo es-</p><p>tiver presente ou podem mesmo ser</p><p>geradas de forma espontânea, sem a</p><p>necessidade de um sinal externo. Po-</p><p>rém, se o retardo for curto, o sistema</p><p>se comporta como um detector de</p><p>mudança. Ele dá uma resposta forte</p><p>ao estímulo, mas ela decai rapida-</p><p>mente mesmo com a persistência do</p><p>estímulo; se o estímulo for aumenta-</p><p>do de forma súbita, o sistema respon-</p><p>de novamente de forma intensa, mas</p><p>sua resposta decai com rapidez.</p><p>Figura 8. Alguns efeitos da retroalimentação simples. Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Biologia Molecular da Célula. 6.</p><p>ed. Porto Alegre: Artmed, 2017</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>14SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>6. INTERRUPTORES</p><p>MOLECULARES</p><p>Muitas das proteínas de sinalização</p><p>intracelulares essenciais se compor-</p><p>tam como interruptores moleculares:</p><p>a recepção de um sinal faz com que</p><p>comutem de um estado inativo para</p><p>um ativo. Essas proteínas uma vez</p><p>ativadas podem ativar outras proteí-</p><p>nas na via de sinalização que então</p><p>permanecem no estado ativo até que</p><p>algum outro processo as desligue.</p><p>SE LIGA! Para que uma via de sinaliza-</p><p>ção se recupere após transmitir um sinal</p><p>e fique apta a transmitir outro, cada pro-</p><p>teína ativada deve retornar ao seu esta-</p><p>do original ausente de estímulos. Por-</p><p>tanto, para cada etapa de ativação ao</p><p>longo da via, deve haver um mecanismo</p><p>de inativação. Os dois são igualmente</p><p>importantes para a comunicação celular.</p><p>As proteínas que atuam como co-</p><p>mutadores moleculares pertencem</p><p>a duas classes. A primeira e maior</p><p>consiste em proteínas que são ativa-</p><p>das ou inativadas por fosforilação. No</p><p>caso dessas moléculas, o comutador</p><p>é acionado em uma direção por uma</p><p>proteína – cinase que adiciona um</p><p>grupo fosfato à proteína e na outra</p><p>direção por uma proteína – fosfata-</p><p>se, que remove o fosfato. O equilíbrio</p><p>entre as cinases e as fosfatases é es-</p><p>sencial para as proteínas reguladas</p><p>por esse mecanismo.</p><p>SE LIGA! Muitas das proteínas comuta-</p><p>doras controladas por fosforilação estão</p><p>organizadas em cascatas de fosforila-</p><p>ção: uma proteína – cinase ativada por</p><p>fosforilação fosforila a cinase seguinte</p><p>e assim por diante, transmitindo o sinal</p><p>para adiante e nesse processo ocorrem</p><p>a amplificação, a propagação e a modu-</p><p>lação do sinal.</p><p>A outra classe importante de proteí-</p><p>nas comutadoras envolvidas em vias</p><p>de sinalização consiste nas prote-</p><p>ínas de ligação a GTP. Essas comu-</p><p>tam entre o estado ativo e o inativo</p><p>na dependência de terem, respec-</p><p>tivamente, GTP ou GDP ligados a</p><p>elas. Quando ativadas pela ligação ao</p><p>GTP, essas proteínas apresentam ati-</p><p>vidade intrínseca de hidrólise de GTP</p><p>(GTPases) e fazem autoinativação ao</p><p>hidrolisarem seu GTP a GDP.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>15SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>7. RECEPTORES</p><p>As proteínas receptoras de superfície</p><p>celular são divididas em três grandes</p><p>famílias que diferem nos mecanismos</p><p>de transdução utilizados:</p><p>• Receptores associados a canais</p><p>iônicos</p><p>• Receptores associados a proteí-</p><p>nas G</p><p>• Receptores associados a enzimas</p><p>O número de tipos diferentes de re-</p><p>ceptores nessas três classes é ain-</p><p>da maior do que o número de sinais</p><p>extracelulares que agem sobre eles,</p><p>porque, para muitas moléculas sina-</p><p>lizadoras existem mais de um tipo de</p><p>receptor. Além disso, algumas molé-</p><p>culas sinalizadoras se ligam a recep-</p><p>tores de mais de uma classe.</p><p>Figura 9. Muitas proteínas sinalizadoras intracelulares funcionam como interruptores moleculares. Fonte: ALBERTS,</p><p>Bruce et al. Fundamentos da Biologia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.</p><p>SINALIZAÇÃO POR</p><p>FOSFORILAÇÃO DE PROTEÍNAS</p><p>SINALIZAÇÃO POR PROTEÍNAS</p><p>DE LIGAÇÃO A GTP</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>16SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>SAIBA MAIS!</p><p>O grande número de receptores de superfície diferentes que o corpo necessita para os pro-</p><p>pósitos de sinalização são também alvos para muitas substâncias estranhas que interferem</p><p>na nossa fisiologia e em nossas sensações, desde a heroína e a nicotina, até tranquilizantes e</p><p>pimentas. Essas substâncias mimetizam o ligante natural de um determinado receptor, ocu-</p><p>pando os sítios de ligação do ligante natural, ou se ligam a outro sítio do receptor, causando</p><p>bloqueio ou superestimulação. Muitas drogas e venenos atuam dessa forma e uma grande</p><p>parte da indústria farmacêutica se dedica à procura de substâncias que exerçam um efeito</p><p>definido pela ligação a um tipo específico de receptor.</p><p>8. RECEPTORES ASSOCIADOS</p><p>A CANAIS IÔNICOS</p><p>Funcionam da maneira mais simples</p><p>e direta, sendo responsáveis pela</p><p>transmissão rápida de sinais pelas</p><p>sinapses no sistema nervoso. Eles</p><p>transformam o sinal químico na for-</p><p>ma de um pulso de neurotransmis-</p><p>sores liberado no exterior da célula</p><p>– alvo em um sinal elétrico, na forma</p><p>de uma mudança de voltagem pela</p><p>membrana plasmática dessa célula.</p><p>Após a ligação do neurotransmissor,</p><p>o receptor apresenta uma alteração</p><p>em sua conformação que leva à aber-</p><p>tura ou fechamento de um canal para</p><p>o fluxo de íons específicos pela mem-</p><p>brana. Conduzido por seus gradien-</p><p>tes eletroquímicos, os íons entram</p><p>ou saem da célula no tempo de um</p><p>milissegundo, criando uma mudança</p><p>no potencial da membrana. Essa mu-</p><p>dança pode desencadear um impulso</p><p>nervoso, ou tornar mais fácil ou mais</p><p>difícil que outros neurotransmissores</p><p>o façam. Esses receptores são uma</p><p>especialidade do sistema nervoso e</p><p>de outras células eletricamente exci-</p><p>táveis, como as células musculares.</p><p>Citosol</p><p>Íons</p><p>Molécula sinal</p><p>Membrana</p><p>plasmática</p><p>Receptores associados a canais iônicos</p><p>Figura 10. Receptores associados a canais iônicos. Adaptado de: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia</p><p>Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>17SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>9. RECEPTORES</p><p>ASSOCIADOS A</p><p>PROTEÍNA G</p><p>Os receptores acoplados às proteínas</p><p>G (proteínas de ligação ao nucleotí-</p><p>deo guanina) são caracterizadas por</p><p>sete α-hélices paralelas atravessando</p><p>a membrana. A ligação de ligantes ao</p><p>domínio extracelular desses recepto-</p><p>res induz uma mudança de conforma-</p><p>ção que permite ao domínio citosólico</p><p>ligar – se a uma proteína G associa-</p><p>da com a face interna da membrana</p><p>plasmática. Essa interação ativa a</p><p>proteína G, que, por sua vez, dissocia</p><p>– se do receptor e transporta o sinal</p><p>para um alvo intracelular, que pode</p><p>ser tanto uma enzima como um canal</p><p>de íons.</p><p>HORA DA REVISÃO! Relembrando os</p><p>conceitos de estrutura secundária de</p><p>uma proteína, sabemos que uma α-hé-</p><p>lice constitui uma cadeia polipeptídica</p><p>retorcida em torno de um eixo imaginá-</p><p>rio longitudinal que passa pelo centro da</p><p>hélice, com os grupos R voltados para</p><p>a face externa da hélice. Essa estrutura</p><p>otimiza o uso das ligações de hidrogê-</p><p>nio que se dispõem paralelamente ao</p><p>longo do eixo da hélice. Cada hidrogê-</p><p>nio do grupamento amino de um resíduo</p><p>de aminoácido está ligado através de</p><p>uma ligação de hidrogênio ao oxigênio</p><p>do grupamento carboxila de uma liga-</p><p>ção peptídica localizada quatro resíduos</p><p>adiante na mesma cadeia.</p><p>As proteínas G são compostas por</p><p>três subunidades, denominadas α,</p><p>ẞ e γ e por isso são caracterizadas</p><p>como heterotriméricas. No repouso,</p><p>a subunidade α está ligada ao GDP e</p><p>ao complexo ẞγ . A ligação da molé-</p><p>cula – sinal induz uma mudança con-</p><p>formacional no receptor, de maneira</p><p>que o domínio citosólico do receptor</p><p>interage com a proteína G e estimula</p><p>a liberação do GDP ligado à subuni-</p><p>dade α e sua troca para GTP. Assim,</p><p>tanto a subunidade α ativada ligada</p><p>ao GTP, quanto o complexo ẞγ inte-</p><p>ragem, separadamente, com seus al-</p><p>vos para obter uma resposta intrace-</p><p>lular. A atividade da subunidade α é</p><p>finalizada pela hidrólise do GTP, inati-</p><p>vando a subunidade (agora ligada ao</p><p>GDP), que se associa novamente ao</p><p>complexo ẞγ, tornando a proteína G</p><p>pronta para reiniciar o ciclo.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>18SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>Quando a ativação da proteína G</p><p>medeia a regulação de um canal iô-</p><p>nico, há ativação de uma proteína Gi</p><p>e o componente ativo na sinalização</p><p>é o complexo, que se liga à face in-</p><p>tracelular do canal, abrindo – o para a</p><p>entrada ou saída de moléculas. Já na</p><p>interação com enzimas, há consequ-</p><p>ências mais complexas, provocando</p><p>a produção de pequenas moléculas</p><p>sinalizadoras intracelulares adicionais</p><p>(segundos mensageiros). São produ-</p><p>zidas em grande quantidade quando</p><p>as enzimas são ativadas, e se difun-</p><p>dem rapidamente disseminando o si-</p><p>nal por toda a célula.</p><p>As duas enzimas – alvo mais fre-</p><p>quentes da proteína G são a adenilato</p><p>Figuras 11 e 12. Receptores associados a proteína G. Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia Celular.</p><p>3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.</p><p>Baixado</p><p>por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>19SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>– ciclase, enzima responsável pela</p><p>síntese do AMP cíclico, uma molécula</p><p>sinalizadora intracelular pequena, e a</p><p>fosfolipase C, responsável pela sínte-</p><p>se das pequenas moléculas sinaliza-</p><p>doras intracelulares trifosfato de ino-</p><p>sitol e diacilglicerol.</p><p>10. VIA DO AMP CÍCLICO</p><p>(CAMP)</p><p>A subunidade alfa da proteína G (Gs)</p><p>estimulada ativa a adenilil (ou adeni-</p><p>lato) – ciclase, causando um aumen-</p><p>to súbito e dramático na síntese do</p><p>cAMP a partir de ATP por uma reação</p><p>de ciclização que remove dois grupos</p><p>fosfato do substrato e reúne as ex-</p><p>tremidades “livres” do grupo fosfato</p><p>remanescente ao açúcar da molécula</p><p>de ATP. Uma segunda enzima, deno-</p><p>minada cAMP fosfodiesterase con-</p><p>verte rapidamente o cAMP em AMP</p><p>para ajudar a eliminar o sinal. O AMP</p><p>cíclico é uma molécula hidrossolúvel</p><p>que pode propagar o sinal por toda a</p><p>célula a partir de interações com pro-</p><p>teínas localizados no citosol, no nú-</p><p>cleo ou em outras organelas. Figura 13. O AMP cíclico é sintetizado pela adenila-</p><p>to – ciclase e degradado pela fosfodiesterase do AMP</p><p>cíclico. Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da</p><p>Biologia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>20SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>O AMP cíclico exerce vários efeitos</p><p>o interagir com proteínas da célula,</p><p>principalmente pela ativação da en-</p><p>zima proteína – cinase dependente</p><p>de AMP cíclico (PKA). Normalmente,</p><p>ela é mantida inativa na forma de um</p><p>complexo com outra proteína. A liga-</p><p>ção do cAMP estimula uma mudan-</p><p>ça conformacional que libera a cinase</p><p>ativa. A PKA ativada cata-</p><p>lisa a fosforilação de ami-</p><p>noácidos de alguns grupos</p><p>proteicos, sobretudo seri-</p><p>na e treoninas específicas</p><p>em determinadas proteí-</p><p>nas intracelulares, alteran-</p><p>do, assim, suas atividades.</p><p>Muitas respostas celulares</p><p>diferentes são mediadas</p><p>pelo AMP cíclico. Dentre</p><p>os principais exemplos de</p><p>resposta, podemos citar a</p><p>ação do hormônio adrena-</p><p>lina, liberado em situações</p><p>de estresse pela glându-</p><p>la adrenal e que se liga a</p><p>receptores associados à</p><p>proteína G presentes em</p><p>muitos tipos de células.</p><p>As consequências variam</p><p>de uma célula para outra.</p><p>No músculo esquelético,</p><p>por exemplo, a adrenalina</p><p>desencadeia um aumento</p><p>na concentração intracelu-</p><p>lar de cAMP, o que causa</p><p>a degradação do glicogê-</p><p>nio (estoque de glicose na</p><p>forma de polímero). Isso é feito pela</p><p>ativação da PKA que leva à ativação</p><p>de uma enzima que promove a de-</p><p>gradação do glicogênio e à inibição</p><p>de uma que aciona a síntese dele.</p><p>Assim, o aumento do AMP cíclico au-</p><p>menta ao máximo a quantidade de</p><p>glicose disponível como combustível</p><p>para acelerar a atividade muscular.</p><p>Figura 14. A adrenalina estimula a degradação do glicogênio nas células da</p><p>musculatura esquelética. Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Bio-</p><p>logia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>21SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>No caso do músculo esquelético, ve-</p><p>mos um efeito rápido da ativação da</p><p>cascata do cAMP. Porém, esse se-</p><p>gundo mensageiro também pode</p><p>envolver mudanças na expressão</p><p>gênica que demoram minutos ou ho-</p><p>ras para acontecer. Nessas respostas</p><p>lentas, a PKA fosforila reguladores de</p><p>transcrição que ativam a transcrição</p><p>de genes selecionados.</p><p>Figura 15. Um aumento no AMP cíclico intracelular pode ativar a transcrição gênica. Fonte: ALBERTS, Bruce et al.</p><p>Fundamentos da Biologia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>22SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>11. VIA DE FOSFOLIPÍDEO</p><p>DE INOSITOL</p><p>O fosfatidilinositol 4,5 – bifosfato</p><p>(PIP2) é um componente menor da</p><p>membrana plasmática, localizado</p><p>em direção à camada interna da bi-</p><p>camada fosfolipídica. Uma variedade</p><p>de moléculas – sinal estimula a hidró-</p><p>lise de PIP2 pela fosfolipase C, uma</p><p>reação que produz dois segundos</p><p>mensageiros distintos, diacilglicerol</p><p>e inositol 1,4,5 – trifosfato (IP3). Dia-</p><p>cilglicerol e IP3 estimulam vias dis-</p><p>tintas da cascata de sinalização, de</p><p>modo que a hidrólise de PIP2 dispa-</p><p>ra uma cascata dupla de sinalização</p><p>intracelular. O IP3, um açúcar fosfo-</p><p>rilado hidrofílico, difunde – se para o</p><p>citosol e o lipídeo diacilglicerol perma-</p><p>nece na membrana plasmática.</p><p>O IP3 liberado no citosol chega rapi-</p><p>damente ao retículo endoplasmático,</p><p>onde se liga aos canais de Ca2+ na</p><p>membrana da organela, abrindo – os.</p><p>Assim, o Ca2+ armazenado dentro</p><p>do retículo é liberado para o citosol</p><p>por meio desses canais abertos, cau-</p><p>sando um aumento acentuado na</p><p>concentração citoplasmática do íon li-</p><p>vre, a qual, normalmente é muito bai-</p><p>xa. Por sua vez, o Ca2+ sinaliza para</p><p>outras proteínas.</p><p>SAIBA MAIS!</p><p>As alterações nas concentrações citosólicas de Ca2+ livre podem ser desencadeadas por</p><p>diversos tipos de estímulos, não somente por meio de receptores associados à proteína G.</p><p>Por exemplo, quando um espermatozoide fertiliza um óvulo, os canais de Ca2+ se abrem e o</p><p>aumento consequente na concentração desse íon desencadeia o início do desenvolvimento</p><p>embrionário. Já nas células musculares, o aumento do Ca2+ citosólico provocado por um es-</p><p>tímulo nervoso inicia a contração. Em muitas células secretoras, o Ca2+ desencadeia a secre-</p><p>ção. O Ca2+ desempenha todas essas funções a partir de ligações com proteínas sensíveis a</p><p>ele, influenciando suas atividades.</p><p>Já o diacilglicerol auxilia no recruta-</p><p>mento e na ativação de uma proteína</p><p>– cinase, que se transloca do citosol</p><p>para a membrana plasmática. Essa</p><p>enzima é denominada proteína – ci-</p><p>nase c (PKc) porque ela também pre-</p><p>cisa ligar – se ao Ca2+ para se tornar</p><p>ativa. A PKC, uma vez ativada, fosfo-</p><p>rila um conjunto de proteínas intra-</p><p>celulares que variam dependendo do</p><p>tipo celular. A PKC tem o mecanismo</p><p>de ação da PKA, embora a maioria</p><p>das proteínas que ela fosforila sejam</p><p>diferentes.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>23SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>Muitos dos efeitos de Ca2+ são me-</p><p>diados pela proteína de ligação ao íon</p><p>cálcio calmodulina que é ativada pela</p><p>ligação ao Ca2+, quando sua con-</p><p>centração citosólica aumenta para</p><p>cerca de 0,5μM. O complexo Ca2+/</p><p>calmodulina liga – se então a uma va-</p><p>riedade de proteínas – alvo, incluindo</p><p>proteocinases. A ligação da calmodu-</p><p>lina ao íon induz uma mudança con-</p><p>formacional na proteína que a torna</p><p>Figura 16. A fosfolipase C ativa duas vias de sinalização. Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia</p><p>Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.</p><p>capaz de se enrolar em uma ampla</p><p>gama de proteínas – alvo na célula,</p><p>alterando suas atividades. Uma clas-</p><p>se particularmente importante de</p><p>alvos da calmodulina é a das proteí-</p><p>nas – cinases dependentes de Ca2+/</p><p>calmodulina (CaM – cinases). Quando</p><p>são ativadas, essas proteínas influen-</p><p>ciam outros processos na célula pela</p><p>fosforilação de proteínas específicas.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>24SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>Subunidades</p><p>β e γ formam um</p><p>complexo</p><p>Três subunidades: α</p><p>(ligada ao GDP), β e y</p><p>Hidrólise do GTP</p><p>da subunidade α</p><p>Associação da</p><p>subunidade α ao</p><p>complexo βγ</p><p>Produção de</p><p>diacilglicerol e</p><p>IP3 (segundos</p><p>mensageiros)</p><p>Subunidade α</p><p>troca GDP por GTP</p><p>e se separa</p><p>IP3</p><p>Diacilglicerol</p><p>Ativação da</p><p>enzima proteína –</p><p>cinase dependente</p><p>de cAMP (PKA)</p><p>Permanece na</p><p>membrana</p><p>plasmática</p><p>Ativa a proteína –</p><p>cinase c (PKc)</p><p>(depende de Ca2+)</p><p>Abre os canais de</p><p>Ca2+ no retículo</p><p>endoplasmático</p><p>Liberado no citosol</p><p>RECEPTORES</p><p>ASSOCIADOS A</p><p>PROTEÍNAS G</p><p>Proteínas G</p><p>Interagem com</p><p>canais iônicos ou</p><p>com enzimas</p><p>Via do AMP cíclico</p><p>Via do Fosfolipídeo</p><p>de Inositol (PIP2)</p><p>Formado por sete α –</p><p>hélices paralelas</p><p>Ativação</p><p>Estímulo a</p><p>adenilato – ciclase</p><p>Inativação</p><p>Hidrólise da PIP2</p><p>pela fosfolipase C</p><p>Síntese de cAMP a</p><p>partir de ATP</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>25SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>12. RECEPTORES</p><p>ASSOCIADOS A ENZIMAS</p><p>São proteínas transmembranas em</p><p>que o domínio citoplasmático do re-</p><p>ceptor atua como uma enzima – ou</p><p>forma um complexo com outra prote-</p><p>ína com atividade enzimática. Foram</p><p>descobertos em função do seu papel</p><p>em resposta aos “fatores de cresci-</p><p>mento”, proteínas – sinal que regulam</p><p>crescimento, proliferação, diferencia-</p><p>ção e sobrevivência das células nos</p><p>tecidos animais. A maioria desses fa-</p><p>tores funciona como mediador local</p><p>e pode agir em concentrações muito</p><p>baixas. As respostas a elas são ge-</p><p>ralmente lentas (em um período de</p><p>horas) e requerem muitas etapas de</p><p>transdução intracelular que no final</p><p>produzem mudanças na expressão</p><p>gênica. Contudo, esses receptores</p><p>podem mediar reconfigurações rápi-</p><p>das e diretas do citoesqueleto, con-</p><p>trolando a maneira pela qual a célula</p><p>altera sua forma e se move.</p><p>A família mais numerosa de recep-</p><p>tores ligados a enzimas são os re-</p><p>ceptores tirosina – cinase, que fun-</p><p>cionam fosforilando resíduos de</p><p>tirosina de seus substratos proteicos.</p><p>As proteínas que formam esses re-</p><p>ceptores têm somente um segmen-</p><p>to transmembrana, o qual se acredi-</p><p>ta que atravesse a bicamada lipídica</p><p>com uma única α – hélice.</p><p>A primeira etapa na sinalização des-</p><p>ses receptores é a dimerização in-</p><p>duzida pelo ligante, isto é, dois re-</p><p>ceptores se reúnem na membrana,</p><p>formando um dímero. A dimerização</p><p>leva à autofosforilação do receptor à</p><p>medida que as cadeias polipeptídicas</p><p>dimerizadas fosforilam umas às ou-</p><p>tras, nos resíduos de tirosinas de suas</p><p>caudas citosólicas. Esse processo é</p><p>importante para aumentar a atividade</p><p>do receptor e para criar sítios de liga-</p><p>ção específicos no domínio citosólico</p><p>dele.</p><p>Com a ligação das proteínas sinaliza-</p><p>doras nas tirosinas fosforiladas, elas</p><p>se tornam ativadas, atuando na pro-</p><p>pagação do sinal ou como adaptado-</p><p>ras entre o receptor e outras proteí-</p><p>nas sinalizadoras – formação de um</p><p>complexo de sinalização ativo. Essas</p><p>proteínas possuem um domínio de</p><p>interação especializado (-SH2) que</p><p>reconhece e se liga às tirosinas fosfo-</p><p>riladas específicas.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>26SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>Enquanto persistem, esses comple-</p><p>xos proteicos transmitem o sinal ao</p><p>longo de várias rotas simultanea-</p><p>mente e dessa forma ativam e coor-</p><p>denam numerosas mudanças bioquí-</p><p>micas necessárias para desencadear</p><p>uma resposta complexa como a pro-</p><p>liferação celular. Porém, essa respos-</p><p>ta pode ser interrompida a partir da</p><p>ação de proteínas-tirosina-fosfatases</p><p>tanto no receptor quanto em outras</p><p>proteínas sinalizadoras. Em alguns</p><p>casos, os receptores tirosina-cinase</p><p>(e o receptores associados a proteína</p><p>G) são endocitados e destruídos por</p><p>digestão nos lisossomos.</p><p>13. A VIA DE RAS</p><p>Um componente chave da sinaliza-</p><p>ção intracelular dos receptores tiro-</p><p>sina – cinase é a Ras, uma pequena</p><p>proteína ligada à face citoplasmática</p><p>da membrana por uma cauda lipídi-</p><p>ca. Praticamente todos os receptores</p><p>desse tipo ativam Ras. Ela pertence a</p><p>uma grande família de proteínas liga-</p><p>das ao GTP, formadas por um única</p><p>cadeia polipeptídica, frequentemente</p><p>denominadas GTPases monoméri-</p><p>cas. A Ras se assemelha à subunida-</p><p>de α da proteína G e também funciona</p><p>como interruptor molecular. A intera-</p><p>ção com uma proteína sinalizadora</p><p>ativada faz com que a Ras troque seu</p><p>GDP por um GTP, tornando - se ativa.</p><p>Proteína de</p><p>sinalização</p><p>Membrana</p><p>plasmática</p><p>Espaço extracelular</p><p>Citosol Domínio</p><p>da</p><p>tirosina</p><p>cinase</p><p>RTKs inativos Transautofosfo-</p><p>rilação ativa os</p><p>domínio cinase</p><p>Transautofosforilação</p><p>gera sítios de ligação</p><p>para proteínas de</p><p>sinalização</p><p>Proteínas de</p><p>sinalização</p><p>intracelular</p><p>Tirosinas fosforiladasProteínas de</p><p>sinalização</p><p>ativadas</p><p>transmitem o</p><p>sinal adiante</p><p>Figura 17. Ativação dos receptores tirosina – cinase por dimerização. Fonte: https://docplayer.com.br/10216990-Si-</p><p>nalizacao-celular-por-que-sinalizar.html</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>27SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>Após algum tempo, a própria Ras hi-</p><p>drolisa o GTP a GDP, tornando-se</p><p>inativa.</p><p>Em seu estado ativado, a Ras pro-</p><p>move a ativação de uma cascata de</p><p>fosforilação, na qual uma série de</p><p>serina/treonina – cinases fosforilam</p><p>e ativam uma à outra em sequência.</p><p>Esse sistema de transmissão inclui</p><p>um módulo de três proteínas – cina-</p><p>ses chamado de módulo de sinaliza-</p><p>ção da MAP – cinase, em homena-</p><p>gem à última cinase da cadeia que</p><p>fosforila várias proteínas efetoras, in-</p><p>cluindo determinados reguladores de</p><p>transcrição.</p><p>Figura 18. Ras ativa um módulo de sinalização da MAP - cinase. Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Bio-</p><p>logia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>28SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>SAIBA MAIS!</p><p>Antes de ser descoberta em células normais, a proteína Ras foi encontrada em células cance-</p><p>rosas humanas; a mutação inativa a atividade GTPásica da Ras, de forma que a proteína não</p><p>pode se autoinativar, o que causa a proliferação celular descontrolada e o desenvolvimento</p><p>do câncer. Cerca de 30% dos cânceres humanos têm seus genes Ras com essas mutações</p><p>ativadoras e muitos cânceres que não produzem proteínas Ras mutantes têm mutações em</p><p>genes cujos produtos estão na mesma via de sinalização da Ras.</p><p>14. VIA JAK/STAT</p><p>Nem todos os receptores associados</p><p>a enzimas desencadeiam cascatas de</p><p>sinalização complexas para levar uma</p><p>mensagem para o núcleo. Alguns re-</p><p>ceptores utilizam uma rota mais di-</p><p>reta para controlar a expressão gê-</p><p>nica, a via JAK/STAT. Os elementos</p><p>– chave nessa via são as proteínas</p><p>STAT (transdutoras de sinal e ativa-</p><p>doras de transcrição), uma família de</p><p>fatores de transcrição com domínios</p><p>– SH2. A estimulação de receptores</p><p>de citocinas leva ao recrutamento de</p><p>proteínas STAT, que se ligam através</p><p>de seus domínios -SH2 às fosfotirosi-</p><p>nas nos domínios citoplasmáticos do</p><p>receptor. Com isso, as STAT são fos-</p><p>foriladas por membros da família JAK</p><p>de proteína – tirosina cinases não-re-</p><p>ceptores, que estão associadas com</p><p>receptores de citocina. A fosforilação</p><p>da tirosina promove a dimerização</p><p>de proteínas STAT, que translocam</p><p>para o núcleo, onde elas estimulam a</p><p>transcrição de seus genes – alvo.</p><p>Citosol</p><p>Receptores de</p><p>citocina</p><p>Citocina</p><p>JAK</p><p>Proteína reguladora</p><p>do gene STAT</p><p>Domínio SH2</p><p>STAT ativada</p><p>migra em</p><p>direção ao</p><p>núcleo</p><p>Transcrição</p><p>Proteínas</p><p>reguladoras de gene</p><p>ativam genes-alvo</p><p>Figura 19. Via de sinalização JAK – STAT ativada por citocinas. Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Biologia Molecular da</p><p>Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>29SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>Atuam como uma</p><p>enzima ou forma um</p><p>complexo com uma</p><p>enzimas</p><p>Atuam como</p><p>mediador local</p><p>Ras → pequena proteína</p><p>ligada à membrana</p><p>Autofosforilação</p><p>Moléculas</p><p>intracelulares se ligam</p><p>às fosfotirosinas</p><p>Atuam em baixas</p><p>concentrações</p><p>Atuam fosforilando</p><p>resíduos de tirosina</p><p>Somente um</p><p>segmento transmem-</p><p>brana como α – hélice</p><p>Processo de</p><p>sinalização</p><p>Via de Ras</p><p>Família mais</p><p>numerosa</p><p>Via JAK/STAT</p><p>Promove a ativação de uma</p><p>cascata</p><p>de fosforilação (módulo</p><p>de sinalização MAP – cinase)</p><p>Rota direta</p><p>para o núcleo</p><p>Citocinas estimulam</p><p>os receptores</p><p>Dimerização</p><p>Ativados por “fatores</p><p>de crescimento”</p><p>Geralmente, as</p><p>respostas são lentas</p><p>Receptores</p><p>tirosina – cinase</p><p>GTPases</p><p>monoméricas</p><p>Funciona como</p><p>interruptor molecular</p><p>Recrutamento das</p><p>proteínas STAT</p><p>Formam – se várias</p><p>rotas de sinalização</p><p>simultaneamente</p><p>Proteínas tirosina –</p><p>cinases não receptores</p><p>fosforilam as STAT</p><p>Dimerização das</p><p>proteínas STAT</p><p>RECEPTORES</p><p>ASSOCIADOS</p><p>A ENZIMAS</p><p>Translocação</p><p>para o núcleo</p><p>Transcrição dos</p><p>genes – alvo.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>30SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>15. COMO REGULAR A</p><p>AÇÃO DOS RECEPTORES</p><p>As células e os organismos são capa-</p><p>zes de detectar a mesma porcenta-</p><p>gem de variações de um sinal em uma</p><p>escala muito ampla de intensidade do</p><p>estímulo em resposta a muitos tipos</p><p>de estímulos. As células – alvo conse-</p><p>guem isso por meio de um processo</p><p>reversível de adaptação, ou dessen-</p><p>sibilização, pelo qual uma exposição</p><p>prolongada a um estímulo reduz a</p><p>resposta celular. O mecanismo bási-</p><p>co é de uma retroalimentação negati-</p><p>va que opera com retardo curto: uma</p><p>resposta intensa altera a maquinaria</p><p>de sinalização envolvida, de forma</p><p>que esta se torna menos responsiva</p><p>à mesma concentração do sinal.</p><p>A adaptação a uma molécula de si-</p><p>nalização pode ocorrer de várias</p><p>maneiras.</p><p>• Sequestro do receptor: a ligação de</p><p>uma molécula de sinalização aos</p><p>receptores de superfície pode in-</p><p>duzir a sua endocitose e o seques-</p><p>tro temporário no endossomos;</p><p>• Retrorregulação do receptor: o</p><p>sequestro do receptor pode levar</p><p>à destruição dos receptores nos</p><p>lisossomos;</p><p>• Inativação do receptor: os recep-</p><p>tores podem ser inativados na su-</p><p>perfície da célula, por exemplo, ao</p><p>serem fosforilados em curto inter-</p><p>valo de tempo após sua ativação;</p><p>• Inativação de proteínas</p><p>sinalizadoras</p><p>• Produção de proteínas inibidoras</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>31SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>Vias de</p><p>sinalização</p><p>intracelular</p><p>Tipos de</p><p>sinalização</p><p>Endócrina</p><p>Parácrina</p><p>Sináptica</p><p>Dependente</p><p>de contato</p><p>Velocidade</p><p>Respostas</p><p>rápidas</p><p>Respostas</p><p>lentas</p><p>Alterações</p><p>proteicas</p><p>Mudanças</p><p>na expressão</p><p>gênica</p><p>Síntese proteica</p><p>Natureza dos</p><p>sinais celulares</p><p>Moléculas</p><p>grandes e/ou</p><p>hidrofílicas</p><p>Moléculas</p><p>pequenas e/ou</p><p>hidrofóbicas</p><p>Presença de</p><p>receptores na</p><p>superfície da</p><p>célula</p><p>São capazes</p><p>de atravessar</p><p>a membrana</p><p>plasmática s/</p><p>receptores</p><p>Ligam – se</p><p>a receptores</p><p>intracelulares</p><p>Funções</p><p>Transmitir</p><p>o sinal</p><p>Amplificar</p><p>o sinal</p><p>Integrar sinais</p><p>Distribuir o sinal</p><p>Retroalimentação</p><p>positiva</p><p>Retroalimentação</p><p>negativa</p><p>O produto</p><p>estimula sua</p><p>própria produção</p><p>O produto inibe</p><p>sua própria</p><p>produção</p><p>Pode induzir</p><p>mudanças</p><p>permanentes</p><p>Torna o</p><p>sistema menos</p><p>sensível</p><p>ao estímulo.</p><p>Ciclos de</p><p>retroalimentação</p><p>Receptores</p><p>Associados a</p><p>canais iônicos</p><p>Transmissão de</p><p>sinais através das</p><p>sinapses</p><p>Ação de</p><p>neurotrans-</p><p>missores</p><p>Sinal químico</p><p>convertido em</p><p>sinal elétrico</p><p>Receptores</p><p>Associados a</p><p>proteínas G</p><p>Pode regular</p><p>canais iônicos</p><p>ou enzimas</p><p>Via do AMP</p><p>Cíclico</p><p>Via de</p><p>Fosfolipídeo</p><p>de Inositol</p><p>Proteína G –</p><p>heterotrimérica</p><p>(subunidades</p><p>α,β e γ) Síntese de</p><p>cAMP a partir</p><p>de ATP</p><p>Produção de</p><p>dia-cilglicerol e</p><p>IP3</p><p>Associados a</p><p>enzimas</p><p>Atuam em</p><p>resposta a fatores</p><p>de crescimento</p><p>Geralmente,</p><p>respostas lentas</p><p>Atuam</p><p>fosforilando</p><p>resíduos de</p><p>tirosina</p><p>Destaque:</p><p>receptores</p><p>tirosina – cinases</p><p>Ras→ GTPase</p><p>monomérica</p><p>Via direta</p><p>para o núcleo</p><p>Módulo de</p><p>sinalização</p><p>MAP – cinase</p><p>Via de Ras Via JAK/STAT</p><p>Formas de</p><p>regulação da</p><p>atividade dos</p><p>receptores</p><p>Sequestro do</p><p>receptor</p><p>Retrorregulação</p><p>do receptor</p><p>Inativação do</p><p>receptor</p><p>Inativação</p><p>de proteínas</p><p>sinalizadoras</p><p>Produção</p><p>de proteínas</p><p>inibidoras</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p><p>32SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>BIBLIOGRÁFICAS</p><p>COOPER, Geoffrey M.; HAUSMAN, Robert E.. A Célula: uma abordagem molecular. Uma</p><p>Abordagem Molecular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.</p><p>ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011.</p><p>ALBERTS, Bruce et al. Biologia Molecular da Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>33SINALIZAÇÃO CELULAR</p><p>Baixado por Bruno Everton (brunoeverton2k21@gmail.com)</p><p>lOMoARcPSD|44642827</p><p>https://www.studocu.com/pt-br?utm_campaign=shared-document&utm_source=studocu-document&utm_medium=social_sharing&utm_content=sinalizacao-celular</p>