Ontogenia dos linfócitos

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Ontogenia dos linfócitos 1
Ontogenia dos linfócitos
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revisado
Esquema geral da maturação de linfócitos:
a partir de célula-tronco da medula-óssea 
maturação 
B = medula óssea
T = timo
1. Compromisso: 
@August 20, 2020
Ontogenia dos linfócitos 2
associado a alterações nos progenitores linfóides comuns da medula ossea
2. Proliferação:
necessária para garantir que um nº adequado de células esteja disponível 
para expressar receptores de antígenos funcionais e mature 
estimulado por IL-7
3. Expressão do receptor antigênico Pré-B/T:
receptores de antígenos são codificados por vários segmentos gênicos que 
são separados uns dos outros na linhagem germinativa e se recombinam 
durante a maturação dos linfócitos 
diversidade gerada durante a recombinação 
evento central da maturação 
4. Seleção:
pontos de verificação para que somente receptores antigênicos inatos e 
funiocnais sejam selecionados para sobreviver e proliferar 
B:
1º cadeia pesada
2º cadeia leve
T:
1º cadeia ß
2º cadeia alfa 
Linfócitos B:
1. Célula progenitora:
Maturação na medula óssea
progenitores comprometidos com a linhagem B proliferam 
2. Células pró-B
grande número de precursores de linfócitos B = Células pró-B
3. Células pré-B:
rearranjos VDJ na cadeia pesada 
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presença de proteína de cadeia pesada de Ig no citoplasma
receptor pré-BRC ⇒ fornece sinais que promovem a sobrevivência e a 
proliferação das células da linhagem B 
1º check-point: todas as células pré-B que expressam uma cadeia pesada 
funcional são selecionadas e expandidas
processo de exclusão alélica 
pré-BCR sinaliza o processo de fechamento da recombinação dos 
genes da cadeia pesada no 2º cromossomo 
assegurar que cada célula possa expressar receptores de uma única 
especificidade
4. Células B imaturas:
rearranjo da cadeia leve VJ
leve: kappa e lambda → proporção entre as duas → desequilibrio → 
mieloma múltiplo 
cadeia leve + cadeia pesada = receptor de antígeno completo IgM 
associado à membrana 
sinais de receptor 
promovem sobrevivência
finaliza a produção da enzima recombinase (RAG)
2º check-point:
linfócito expressando IgM = célula imatura B
Edição do receptor:
quando a célula imatura-B liga-se ao antígeno próprio com alta 
afinidade 
pode reativar a enzima recombinase VDJ → recombinação V-J da 
cadeia leve adicional 
gerando uma nova cadeia leve diferente 
alterando a especificidade do receptor de antígenos 
5. Célula Madura naive:
expressão de IgM + IgD
Ontogenia dos linfócitos 4
capaz de responder aos antígenos nos tecidos linfóides periféricos 
Hipermutação somática
as regiões CDR hipervariáveis - ligação direta com antígeno 
após a interação com antígeno pode rearranjar novamente para 
aumentar afinidade e diversidade
recombinação aleatória 
tem que ter antígeno presente
Organização gênica:
Partes:
V = regiões variáveis 
C = regiões constantes
D = diversidade
presente somente em cadeias pesadas (BCR) e ß (TCR)
J = junção 
enzima: recombinase VDJ → gene de ativação (RAG-2 e RAG-1)
Diversidade
divercidade combinatória
uso de diferentes segmentos gênicos VDJ em diferentes clones de 
linfócitos 
limitada pelo nº disponível de segmentos gênicos VDJ
diversidade juncional 
quase ilimitada
mecanismo:
de adição e remoção de nucleotídeos 
TDT: adiciona nucleotídeos
exonucleases: retira nucleotídeos
desvantagems:
risco de produzir genes não funcionais 
Ontogenia dos linfócitos 5
não codificam proteínas que ligam os antígenos
Linfócitos T:
a diversidade antigênica potencial das células T é reduzida durante a maturação 
por um processo de seleção que permite que somente as células não restrtitas 
e não próprias maturem 
Timo: 
local de maturação 
local do processo de seleção 
linfócitos que migraram da medula para o timo = timócitos 
Marcadores de crescimento das células T 
células T chegam no timo sem expressar nenhum marcador característico de 
célula T
1. Primeira fase:
célula duplo negativa (DN)
CD4neg CD8neg
2. Segunda fase:
célula duplo positiva (DP)
CD4pos CD8pos
3. Terceira fase:
simples positiva (SP)
CD4pos ou CD8pos
Etapadas da diferenciação tímica:
1. Pró-T ou timócito duplo-negativo
progenitores imaturos que saíram da medula para o timo 
não expressam CD4 ou CD8
expandem em nº sobre influencia de IL-7
↓ recombinação da cadeia ß pela RAG
Ontogenia dos linfócitos 6
2. Pré-T:
complexo pré-TCR = cadeia ß expressa na superfície associada a proteína 
invariante pré-Tα
se a cadeia TCR ß completa não é produzida em uma célula pró-T ⇒ 
apoptose
sinais intracelulares do complexo pré-TCR
promovem a sobrevivência, proliferação e recombinação do gente da 
cadeia alfa do TCR
3. Imaturas ou Células T duplo-positivas:
se há falha na expressão da cadeia α ⇒ apoptose 
células sobreviventes expressam os αβ completos 
diferentes clones de cpelulas T duplo-positivas expressam diferentes αβ 
TCR
Seleção positiva:
preservação das células T restritas ao MHC próprio 
TCR reconhece uma molécula de MHC próprio apresentando um 
peptídeo próprio → interação baixa ou moderada = selecionado 
→ não há interação = apoptose → não são funcionais → incapazes de 
reconhecer um antígeno pelo MHC 
Seleção negativa:
TCR de T imaturas reconhece fortemente o complexo peptídeo-MHC → 
apoptose
eliminar os linfócitos que poderiam reagir contra proteínas próprias ⇒ 
autotolerância
4. Imatura simples-positiva
diferentes clones de t duplo-positiva expressam diferentes αβ TCR
se reconhece MHC classe I ⇒ preserva a expressão do CD8 perde CD4
se reconhece MHC classe II ⇒ preserva a expressão do CD4 perde CD8
Linfócitos T NK:
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gerados na medula 
escapa da seleção tímica 
vantagens: não sofrer apoptose
desvantagens: não forma memória, não é especilizada
Tipos de linfócito - TCR
Linfócito Tαβ:
maior quantidade no organismo
maior recombinação 
respondem para a mioria dos antígenos
necessitam de processamente de antígeno para ativação 
Linfócitos T gama-delta
predominal no epitélio de mucosas 
repertório tendencioso para antígenos bacterianos e virais 
não necessitam de processamente de antígeno e nem de apresentação 
para reconhecimento 
menor quantidade
Organização dos genes do TCR:
4 locis: alfa, beta, gama e delta
segmentos:
V e J: alfa e delta
VDJ: beta e gama
recombinação dependente de RAG1 e RAG2
por deleção, inversão 
presença de "grampos" para que o gene não se liga antes de ficar pronto 
na inversão e deleção pode ter nucleotídeos que não se fecham ⇒ não 
compatíveis
enzima TDT = adiciona nucleotídeos ⇒ aumento da diversidade
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Proteína AIRE:
como antígenos próprios são expressos no timo?
as células medulares tímicas tem a proteína AIRE que ativa o gene de 
expressão de antígenos próprios 
ação direta: quando as próprias células tímicas mostram o antígeno 
ação indireta: quando as células dendríticas capturam os antígenos próprios 
secretados pelas células tímicas e mostram para os linfócitos 
Linfócito Treg:
resultado da força de ligação com a célula APC
ligação de força intermediária com peptídeos endógenos 
ligação forte ⇒ seleção negativa ⇒ apoptose
ligação média ⇒ seleção positiva⇒ celula Treg
ligação fraca ⇒ seleção positiva ⇒ célula T 
responsável por desligar resposta inflamatórias 
em processos auto-imunes