Tolerância Imunológica

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Transcrição Imunologia
 
Tolerância Imunológica e Doenças Autoimunes
	Quando o antígeno é reconhecido por nosso organismo teremos uma resposta imunológica. Contudo, podemos ter também, a chamada resposta de tolerância imunológica. Então, posso ter um contato com o agente, irá ocorrer uma resposta imunológica para eu desenvolver a tolerância a resposta imunológica.
	A Tolerância Imunológica se desenvolve quando temos contato com o agente estranho, mas ele não ativará nenhuma resposta imune que já vimos até hoje. Ou seja, não haverá uma responsividade imunológica. Assim ele será chamado de TOLEROGENO. Pessoas normais, tolerantes a alguma coisa, geralmente elas toleram aquilo que é do próprio organismo. Caso isso não ocorra, ocorrerá o desenvolvimento de uma doença. 	
	Podemos ter tolerância a antígeno próprio, como no caso da apresentação do linfócito T, no Timo e na medula, quando os linfócitos estão sendo formados. Esse tipo de tolerância é chamado de TOLERÂNCIA CENTRAL. Nesse tipo de tolerância, falaremos sobre três mecanismos muito importantes: Apoptose, Edição de Receptor de Célula B (linfócito B) e processo de formação de Célula Regulatória TReg, que atuará na periferia, suprimindo a ação de células auto reativas.
Tolerância de Células T
	Vamos falar primeiramente de Tolerância de Linfócito T. Eles são formados no Timo, obtendo suas características funcionais. É no timo que também se forma as características de Tolerância Central. Nesse sentido, temos que lembrar que o linfócito T tem como função reconhecer os antígenos trazidos pelos Linfócitos B. A Célula T Reguladora não é capaz de reconhecer o antígeno sem a ação do Linfócito T.
	Normalmente a celula T, quando reconhece um antígeno e possui uma alta afinidade por este, ela morre. Como já estudado. Entretanto, se ela reconhecer e não morrer, ela é chamada de Célula T Regulatória. Esta por sua vez, irá suprimir a ação de outras células linfocitárias nos órgãos linfoides secundários.
	Basicamente as Células TReg são linfócitos TCD4. Linfócitos TCD8 raramente se transforma em células T regulatórias. Podemos dizer que cerca de 90% de nossas células T regulatórias são TCD4, e estes expressão mecanismos importantíssimos nos órgãos linfoides secundários para a ação regulatória.
	Nos órgãos linfoides secundários, casos o antígeno próprio não tenha passado pelo Timo, a célula T pode vir a responder ao antígeno próprio trazidos pelas células apresentadoras lá no vaso, onde eles estão presentes. Caso ocorra muito reconhecimento, temos três mecanismos de ação.
	O primeiro é ANERGIA que é quando uma célula apresentadora de antígeno apresenta o antígeno para o linfócito T e ele o reconhece fortemente, mas não responde por falta de energia. Isso, causado pela falta de cooestimuladores, os PAMPs e DAMPs, pela falta de imunidade inata.
	A SUPRESSÃO ou ação das Células T Regulatórias, que ficam em circulação após serem formadas nos órgãos linfoides primários. Em circulação, toda vez que ocorre reconhecimento de um antígeno próprio ou não próprio, a Célula T Regulatória manda sinais para células que seriam ativadas, inibindo a ação dessa, tornando-a com característica anérgica. Este evento é chamado de supressão de célula T.
	As células Treg, são linfócitos TCD4 com função de suprimir resposta imunológica. Isso é muito importante quando pensamos no processo de resposta imunológica que vimos, aquela curva padrão. Toda vez que tenho contato com antígeno, ocorre expansão celular, depois formação células efetoras e por último, o processo de contração.
	O processo de contração é importante, pois eu já matei o antígeno. Mas, seu eu começar a ter muito agente estranho e causar muitos danos aos tecidos, por um processo de feedback negativo, as células T regulatória podem atuar, suprimindo a resposta imunológicas, evitando danos aos tecidos e mantendo a homeostase do organismo.
	Para manter a tolerância, essas células T produzem diversos fatores. Por exemplo, elas produzem IL-10, que atuam como anti-inflamatório. O TGF- beta, outro fator produzido, tem um papel anti resposta inflamatória. Muito comum nos processos de desenvolvimento de câncer. Além disso, elas induzem a expressão da proteína CTLA-4, com a função de competir com o coestimulador presente na célula apresentadora de antígeno. Assim, toda vez que ocorre muito apresentação a agentes estranhos, ocorre apresentação destes coestimuladores para evitar maiores danos. A deleção ocorre pela ausência do coestimulador.
	Toda vez que tenho a entrada de um agente, de vida curta, no organismo ocorrerá uma resposta imunológica contra ela. Contudo, se ela permanecer no organismo, se multiplicando, pode gerar uma tolerância imunológica. Assim, a tolerância só e gerada quando ocorre um contato. 
 A porta de entrada do agente é outra coisa importante, se é subcutânea, via intravenosa, via mucosa, pode facilitar criar à tolerância, pois em algumas vias, devido a vascularização, o contato pode ser mais rápido do que em outras vias.
	Se a APC possui altos níveis de coestimuladores ela induzirá a reposta imunológica. Caso ela tenha baixos níveis, ocorrerá uma tolerância.
Tolerância de Células B
	A grande diferença para células T é a edição do receptor. Pois, se temos o reconhecimento de antígeno próprio e ele é reconhecido fortemente pelo BCR, ele irá morrer. Agora, se ocorre ligação de reconhecimento e não ocorre uma ligação forte, mas suficiente para gerar reposta, principalmente no OLP, ela pode se tornar anérgica. A grande diferença é que se ocorre essa diferenciação nos OLP, ocorre a reativação da RAG, ocorrendo uma recombinação VDJ.
	Quando há quebra de tolerância, em qualquer um dos níveis, surgem as doenças autoimunes. Estas, ocorrem quando os mecanismos falham no processo de formação de tolerância e, os fatores relacionas ao surgimento de doenças autoimunes são fatores genéticos e fatores ambientais. Infelizmente não se sabe ainda quais genes são responsáveis pela transmissão dessas. O único mecanismo que se tem são os marcadores, que indicam se a pessoa tem predisposição ou não para desenvolver determinada doença, através da detecção de alterações em genes ou alelos.
	 A espondilite anquilosante é um exemplo de doença que possui uma associação genética grande, com variação em um alelo, presentes na região mais polimórficas entre seres humanos – MHCs, HLAD27+. Quem tem este alelo, HLAD27+, tem de 90 a 100% de desenvolver uma doença, que é linfócitos atacando os discos intervertebrais. Assim, uma pessoa que tem espondilite anquilosante, ela tem uma inflamação constante nos discos intervertebrais, gerando danos nestes. Dessa forma, causando uma perda de função e mobilidade destes discos. Nestes casos, o tratamento é feito com uso de medicamentos imunossupressores, reduzindo a resposta inflamatória. Contudo, estas pessoas aumentam as chances de ter outras infecções.
	Quando uma infecção pode causar uma autoimunidade? Imagina que o antígeno próprio está sendo apresentado para o linfócito T. E enquanto isso ocorre, aparece um microrganismo próximo a essa região. O microrganismo tem PAMPs, que podem ser reconhecidos pelas células dendríticas, que por sua vez, gerarão coestimuladores. Assim, como a apresentação é de antígeno próprio, ocorre migração de anticorpos para aquela região onde tem peptídeos e inicia-se a destruição do tecido daquele local. Este processo é chamado ATIVAÇÃO EXPECTADORA. Isso corre, por coincidência, em que o meio está favorável, para o microrganismo seja reconhecido e apresente coestimuladores.
	O Mimetismo Molecular é um outro problema causado pelos microrganismos que o pode gerar uma doença autoimunidade. Isso ocorre quando uma parte do microrganismo é apresentado para o linfócito T e, este linfócito T ativado irá lutar contra este microrganismo, e este microrganismo tem peptídeos parecido com um peptídeo próprio podendo gerar doenças autoimunes, por exemplo Miocardite – febre reumática. (A saúde do coração começa pela boca – Streptococcus – Placa dentária.)
 	O ambiente também pode causar problemas.Toda vez que tivermos algum tipo de alteração anatômica, que favorece a entrada de microrganismos ou que não favoreça a entrada de antígenos próprios podem gerar problema de tolerância. Lesão Isquêmica ou Trauma: Nós temos órgão imunoprivilegiados, que possuem barreiras que impedem a chegada de linfócitos evitando danos – cérebro, espermatozoides. Assim, se ocorre uma ruptura dessas estruturas, o sistema imune reconhece estes como corpos estranhos e os combaterão.
	Outro ponto são as influencias hormonais. Mulheres por exemplo, que possuem uma variedade hormonal durante a vida. Alguns estudos mostram que elas possuem uma maior chance de desenvolver doenças autoimunes, por exemplo o Lúpus. 
 Efeitos das Doenças autoimunes
 Algumas doenças secretam autoanticorpos, que podem reconhecer estruturas do próprio corpo. Por exemplo, reconhecer antígenos de hemácias gerando ANEMIA. Isso, ocorre por meio de opsonização, sistema complemente – via clássica. A PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IDIOPÁTICA, é outro exemplo. Ocorre o reconhecimento de antígenos nas plaquetas, afetando o sistema de coagulação. A SINDROME ANTIFOSFOLÍPIDE PRIMÁRIA (SAF) é outra doença que altera a cascata de coagulação podendo inibir ou, em muitas vezes, favorecer este processo. 
Auto anticorpos quando se ligam a algumas células. Exemplo disso são as doenças relacionadas a tireoide – Hipo, Hipertireoidismo e Tireoidite Destrutiva (doença de Hashimoto). O Hipertireoidismo é quando você tem um anticorpo que reconhece os anticorpos e induzem a produção de T3 e T4, mesmo com o TSH em níveis normais. Já o Hipotireoidismo, se ligam aos receptores, não permitindo que o TSH se ligue, impedindo a formação hormonal.
Quando anticorpos se ligam a músculos e nervos – Miastenia Gravis, um tipo de doença autoimune, de grande importância, no qual o anticorpo se liga ao receptor de acetilcolina impedindo a contração muscular. A síndrome de Guillain Barré possui uma variedade de sinais e sintomas, o que a torna complicada. Ela muitas vez, ocorre uma reatividade cruzada com campylobacter pode ser um grande problema com os canais de sódio e com a mielina, na transmissão de dados, gerando a destruição destes.
O Lúpus, além das variações hormonais, maior prevalência em mulheres, o principal desencadeador dele é a molécula de DNA. Os PRRs dos DNA, que só são reconhecidos quando o DNA está desenovelado, podem ser extravasando o DNA, por meio de irritação por irradiação, por exemplo, para o citoplasma, desencadeando a doença. Uma das formas mais clássicas do Lúpus é a aparição de uma mancha, em formato de asa de borboleta, no rosto do indivíduo. 
Um dos principais problemas do Lúpus, por ter-se DNA em quase todas a células, é ter a ligação de anticorpos a DNA extravasado e estes começarem a depositar em algumas regiões do corpo, por exemplo, rins.
Neste contexto, como processo de tratamento em estudo para cura, na USP há uma pesquisa que eles retiram parte da Medula Óssea do paciente e congela e, faz uma quimioterapia, matando todos os linfócitos do indivíduo e é reinjetado na pessoa. Assim, mata os receptores BCR e TCR presentes no indivíduo, assim acabando com a doença. Ela só volta se a pessoa tiver uma falta de sorte de ocorrer uma recombinação VDJ nos receptores BCR e TCR.