Mediadores Eicosanoides

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Mediadores Eicosanoides 
Eicosanoide origina-se da raiz grega que significa vinte, e refere-se a moléculas de 20 carbonos derivadas 
da oxigenação do ácido araquidônico. 
O ácido araquidônico é o precursor comum da maioria dos eicosanoides. Sua biossíntese ocorre a partir 
do ácido linoleico (um ácido graxo essencial). 
 
Ácido α-linolênico, AEP e ADE são também denominados ácidos graxos ômega-3 
 
No interior da célula, o ácido araquidônico não existe como ácido graxo livre; em vez disso, é Esterificado 
e existe na forma de fosfatidilcolina e Fosfatidiletanolamina. Ele é liberado dos fosfolipídios celulares pela 
enzima fosfolipase A2. Essa importante reação, que representa a primeira etapa na cascata do ácido 
araquidônico, constitui a fase que determina a velocidade global no processo de produção dos 
eicosanoides. 
 
Os glicocorticoides não possuem a capacidade de inibir diretamente a fosfolipase A2, eles atuam ao 
induzir a síntese de lipocortinas, família de proteínas reguladoras da fosfolipase A2. Uma delas, a anexina 
I, medeia algumas ações anti-inflamatórias dos glicocorticoides. 
 
O ácido araquidônico intracelular não esterificado é convertido pelas enzimas ciclo-oxigenase, 
lipooxigenase ou epoxigenase do citocromo; a enzima envolvida é que determina a classe específica de 
eicosanoides locais produzidos. 
 
Via da ciclo-oxigenase 
Nos seres humanos, são encontradas duas isoformas da ciclo-oxigenase, designadas como COX-1 e 
COX-2. Cada ciclooxigenase catalisa duas reações sequenciais. A primeira, a etapa da ciclo-oxigenase, 
transforma ácido araquidônico em prostaglandinas G2 (PGG2) e a segunda etapa, a etapa da peroxidase, 
é a redução da PGG2 em prostaglandina H2. 
 
COX-1 e COX-2 produzem conjuntos distintos de produtos eicosanoides, envolvidos em diferentes vias e 
funções. 
 
COX-1 atua em atividades fisiológicas ou de manutenção, tais como: hemostasia vascular, função 
plaquetária e antitromgênica, manutenção do fluxo sanguíneo renal e grastrointestinal, função renal e na 
proliferação da mucosa intestinal. 
 
A COX-2 ela exerce funções especializadas, devendo ser ativadas quando necessário, essas funções 
incluem: inflamação, febre, dor, trnsdução de estímulos dolorosos na medula espinal, mitogênese, 
adaptação renal ao estresse, deposição dos ossos trabeculares, ovulação, placentação e contrações 
uterinas no trabalho de parto. 
 
Prostaglandinas 
As prostaglandinas são divididas em três subséries principais: PG1, PG2 e PG3. 
 
As plaquetas, por apresentar grande numero de enzimas tromboxano sintase, têm como principal produto 
eicosanoide o TxA2, potente vasoconstritor e também promotor de adesividade e agregação plaquetárias, 
que tem uma meia-vida muito curta de cerca de 10 a 20s, se transformando em TxB2, sua conformação 
inativa. 
 
O epitélio vasculas, por expressar grande quantidade de enzimas prostaciclina sintase, tem como principal 
eicosanoide a PGI2 que atua como vasodilatador, venodilatador e inibidor da agregação plaquetária. 
 
O equilíbrio local entre níveis de TxA2 e de PGI2 é crítico na regulação da pressão arterial sistêmica e na 
trombogênese. 
 
Via da lipo-oxigenase 
Acarreta a formação de leucotrienos e lipoxinas. 
Três lipo-oxigenases, 5-lipo-oxigenase, 12-lipo-oxigenase e 15-lipo-oxigenase, constituem as principais 
isoformas da LOX. 
 
Leucotrienos 
 
Os cisteinil leucotrienos (LTC4 e LTD4), causam vasoconstrição, broncospasmo e aumento da 
permeabilidade vascular. São responsáveis pela hiper-reatividade a estímulos e à contração das vias 
respiratórias e do músculo liso vascular que ocorrem nos processos asmáticos, alérgicos e de 
hipersensibilidade. São mediadoreschave na doença vascular e, provavelmente, essenciais na 
aterosclerose, na obesidade e na asma. 
 
Lipoxinas 
As lipoxinas LXA4 e LXB4 modulam as ações de leucotrienos e citocinas e são importantes na resolução 
da inflamação. 
 
as lipoxinas podem atuar como sinais contrarreguladores ou reguladores negativos da ação dos 
leucotrienos. As lipoxinas interrompem a quimiotaxia, a adesão e a transmigração dos neutrófilos através 
do endotélio (ao diminuir a expressão da P-selectina), limitam o recrutamento dos eosinófilos, 
estimulam a vasodilatação (ao induzir a síntese de PGI2 e PGE2), inibem a vasoconstrição provocada por 
LTC4 e LTD4, impedem os efeitos inflamatórios do LTB4 e, por fim, frustram a função das células NK. 
 
Como a produção de lipoxinas parece importante para o desaparecimento da inflamação, o 
equilíbrio na homeostasia de lipoxinas e leucotrienos pode constituir fator-chave na patogenia da 
doença inflamatória. 
 
Via das epoxigenases 
A via da epoxigenase é importante nos tecidos que não expressam COX ou LOX, como certas células do 
rim. 
 
Isoprostanos 
Durante o estresse oxidativo, os isoprostanos aparecem no sangue em níveis muito mais elevados do que 
os produtos da ciclo-oxigenase, sendo potentes vasoconstritores. Como sua velocidade de formação 
depende de condições de oxidação celular, os níveis de isoprostanos podem indicar estresse 
oxidativo em uma gama de condições patológicas. Os níveis urinários de isoprostanos são utilizados 
como biomarcadores de estresse oxidativo em síndromes isquêmicas, lesão de reperfusão, aterosclerose 
e doenças hepáticas. 
 
Esquema integrado da inflamação 
 
Leucotrienos e lipoxinas, bem como tromboxanos, prostaglandinas e prostaciclinas, são críticos na 
produção, manutenção e mediação das respostas inflamatórias. A cascata inflamatória é 
desencadeada quando células em determinada região são expostas a substância estranha ou lesionadas. 
Essa agressão estimula uma cascata local de citocinas (incluindo interleucinas ou TNF), que aumenta os 
níveis de mRNA da COX-2 e de enzimas. A seguir, a COX-2 facilita a produção dos eicosanoides pró- 
inflamatórios e vasoativos. As concentrações localmente elevadas de PGE2, LTB4 e cisteinil 
leucotrienos promovem acúmulo e infiltração de células inflamatórias por meio de aumento do fluxo 
sanguíneo e da permeabilidade vascular. 
 
 
 
Com a agregação de inúmeras células inflamatórias, são desencadeadas vias de biossíntese 
transcelulares para produzir eicosanoides. Na biossíntese transcelular, os intermediários eicosanoides são 
doados de um tipo de célula para outro, suscitando maior diversidade de mediadores químicos locais. Isso 
demonstra a importância da adesão celular e da interação entre células nas respostas inflamatórias e 
imunes. 
 
Existem mecanismos de retroalimentação para garantir que a resposta inflamatória não prossiga sem 
controle. As lipoxinas ajudam a resolver a inflamação e a promover o retorno de tecidos, órgãos e 
organismo a seu estado de homeostasia. Os eicosanoides derivados de COX-2 também podem atuar 
na cicatrização e resolução de feridas. Por conseguinte, a sequência cronológica dos eventos é de 
suma importância para uma resposta inflamatória organizada. A PGE2 inibe as funções dos linfócitos B 
e T e das células NK, enquanto o LTB4 e os cisteinil leucotrienos regulam a proliferação das células 
T. PGE2 e PGI2 são potentes sensibilizadores para dor, enquanto lipoxinas reduzem a nocicepção. 
Esses fatores medeiam e regulam de modo coordenado a transição da inflamação da forma aguda 
para a crônica.