Farmacodinâmica: Mecanismos de Ação dos Fármacos

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Farmacodinâmica
Mecanismos de ação dos fármacos e relação entre sua concentração e seu efeito.
Neste capítulo serão estudados, de maneira objetiva, os conceitos de receptores, famílias estruturais e funcionais de receptores, e a interrelação entre as diversas vias de sinalização ativadas pela ocupação de receptores.
	A farmacodinâmica pode ser definida como o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e de seus mecanismos de ação. Esse estudo visa conhecer as interações físicas e químicas entre o fármaco e a célula-alvo e caracterizar toda a sequência e abrangência das ações de cada fármaco, como para projetar novos e melhores agentes terapêuticos. Possibilita também o entendimento das regulações bioquímicas e fisiológicas.
Mecanismos de ação dos fármacos
	Os efeitos geralmente decorrem da interação do fármaco com macromoléculas do organismo. Essa interação resulta em alterações bioquímicas e fisiológicas pertinentes ao mesmo. 
	Assim sendo, tem-se receptor como a molécula presente no organismo com o qual o fármaco interage. Esse entendimento é um tanto quanto pertinente, pois os fármacos não promovem mudanças, mas são moduladores de mecanismos pré-existentes.
Receptores dos fármacos
	A maioria dos receptores é de composição proteica. Como diferença podemos citar os ácido nucleicos que agem como receptores, principalmente, nos quimioterápicos antineoplásicos.
	Um grupo importante de receptores proteicos são os receptores de ligantes endógenos (hormônios, neurotransmissores). Muitos fármacos agem sobre esses receptores, que, dentre muitas características possuem a seletividade como marca, respondendo à ligantes específicos. Os que se ligam a esses receptores e mimetizam a resposta dos componentes endógenos são denominados agonistas. Existem ainda os que se ligam aos mesmos receptores, mas não promovem resposta alguma, sendo importantes como bloqueadores, estes são chamados antagonistas. Os agonistas que promovem respostas menos eficazes são ditos parciais. Já os que aumentam a estabilidade do receptor na forma inativa, são ditos agonistas inversos.
	Essa ligação pode envolver diversos tipos de interações: iônicas, covalentes, ligações de hidrogênio, van der Waals.As covalentes costumam ter respostas prolongadas, assim como iônicas.
Relações entre estruturas, atividade e planejamento de fármacos.
	A afinidade e a atividade de um fármaco são decorrentes de sua estrutura química. Pequenas modificações estruturais em um fármaco podem levar a grandes mudanças farmacológicas.
	Baseados nessa informação, vários fármacos puderam ser sintetizados explorando alterações estruturais que lhes permitiam promover a ação desejada e minimizar os efeitos tóxicos. Um exemplo disto foi a síntese de antagonistas de hormônios e outros compostos, pela mera modificação estrutural de um agonista.
Locais celulares de ação dos fármacos
	Estes locais são determinados pela localização e pela capacidade funcional de seus receptores. Assim sendo, se um fármaco age sobre receptores comuns à maioria das células seus efeitos serão disseminados. Logo se um fármaco age sobre receptores seletivos a alguns tipos celulares, seus efeitos serão mais específicos. Teoricamente, esse último exemplo seria de um fármaco ideal. Entretanto a toxicidade poderia ocorrer.
Receptores para moléculas reguladoras fisiológicas
	Entre os receptores de fármacos mais importantes estão as proteínas celulares, cuja função normal é a de agir como receptores de ligantes reguladores endógenos.
	A identificação das duas funções de um receptor, ligação do ligante e propagação da mensagem, sugere corretamente a existência de domínios funcionais no interior do receptor: um domínio de ligação de ligantes e um domínio efetor. 
	As ações reguladoras de um receptor podem ser exercidas diretamente em seus alvos celulares, por proteínas efetoras, ou podem ser conduzidas por moléculas intermediárias de sinalização denominadas transdutores. O receptor, seu alvo celular e quaisquer moléculas intermediárias de sinalização são denominados sistema receptor-efetor ou via de transdução de sinal. Em muitos casos, a proteína efetora não é o alvo fisiológico final, mas em vez disso uma enzima ou uma proteína transportadora que cria, move ou degrada um pequeno metabólito denominado segundo mensageiro. Estes podem se difundir e desencadear as respostas para diversos alvos por meio de um único receptor.
	Uma importante característica desses receptores é que eles podem agir de modo catalítico, tornando-os excelentes para fármacos, pois atuam como amplificadores de sinais bioquímicos.
Estrutura para considerar a atividade dos agonistas
	De uma perspectiva funcional, a questão da ação agonista pode ser formulada da seguinte maneira: como um receptor utiliza energia livre da ligação do ligante para alterar sua conformação para o estado ativo?
	Um receptor, por definição existe em pelo menos dois estados conformacionais, ativo e inativo.
	Se esses estados estiverem em equilíbrio e o estado inativo predominar na ausência do fármaco, então o estímulo de sinalização basal será baixo. A extensão em que o equilíbrio é alterado em direção ao estado ativo é determinada pela afinidade relativa do fármaco pelas duas conformações. Se possuir mais afinidade pela conformação ativa que pela conformação inativa, deslocará o equilíbrio no sentido de ativação, sendo um agonista. Um agonista total é o que dirige o equilíbrio em saturação para total ativação. Quando essa afinidade pela conformação ativa for moderadamente maior apenas, diz-se que este é um fármaco agonista parcial. Um fármaco que se liga com a mesma afinidade a qualquer conformação é dito antagonista competitivo. Por fim, um fármaco com afinidade pela conformação inativa do receptor tem-se um agonista inverso, que gera um antagonismo negativo.
Receptores fisiológicos: famílias estruturais e funcionais
	Os receptores de moléculas reguladoras fisiológicas podem ser atribuídos relativamente a poucas famílias funcionais, cujos membros compartilham tanto mecanismos de ação comuns como estruturas moleculares semelhantes. Para cada família de receptores há atualmente pelo menos um conhecimento rudimentar das estruturas dos domínios de ligação de ligantes e dos domínios efetores e de como uma ligação dos agonistas influencia a atividade reguladora do receptor. A figura abaixo fornece a representação das famílias de receptores e seus transdutores e moléculas efetoras.
Receptores como enzimas: proteinocinases receptoras
	O maior grupo de receptores com atividade enzimáticas intrínseca, agem fosforilando diversas proteínas na face interna da membrana plasmática. Esta fosforilação pode alterar as atividades bioquímicas de um efetor ou suas interações com outras proteínas. Em suma são compostas por um domínio para o ligante na face extracelular da membrana, o domínio transmembrânico e domínio da proteínacinase no interior.
	Existem outros receptores que são funcionalmente proteinocinases, estes não possuem domínio proteínocinase na face interna da membrana plasmática, mas possuem a capacidade de ativarem proteinocinases na face citoplasmática da membrana celular, como exemplo podem ser citados alguns receptores de peptídiosneurotróficos e receptores de antígenosnos linfócitos T e B.
Receptores com outras atividades enzimáticas
	Os receptores tirosinofosfatasespossui domínios extracelulares com uma sequência remanescente de moléculas de adesão celular. Os receptores do peptídio atrial natriurético e do peptídioguanilina; o domínio intracelular não é proteínocinase, mas sim guanililciclase que produz GMP cíclico, que atua como segundo mensageiro.
Canais iônicos
	Os receptores de diversos neurotransmissores formam na membrana plasmática canais seletivos para íons regulados por agonistas, denominados canais iônicos com acesso para ligantes, que conduzem seus sinais alterando o potencial da membrana celular ou a composição iônica. 
Receptores acoplados à proteína G
	Uma grande família de receptores utiliza diferentes proteínasheterotriméricas reguladoras de ligação ao GTP conhecidas como proteína G, como transdutores para conduzir sinais para suas proteínas efetoras. As enzimas efetoras associadas a proteína G são: adenililciclase e fosfolipase C, e os canais iônicos seletivos da membrana plasmática para Ca+2 e K+.
	Esses receptores atravessam a membrana celular com 7 alfa-hélices. Os agonistas se ligam a uma fenda na superfície extracelular do feixe, ou a um domínio globular de ligação de ligante encontrado às vezes no terminal amino. Esses receptores, quando ativados ligam o GTP à proteína G, este ativa esta proteína que promove a ativação de proteínas efetoras. A proteína G permanece ativa até que o GTP seja hidrolisado em GDP. A proteína G é composta por 3 subunidades (alfa-beta e gama). A subunidade alfa quando ativada pelo GTp se dissocia das demais e age sobre a adenililciclase e fosfolipase C produzindo AMP cíclico e IP3, respectivamente.
	Segundos Mensageiros citoplasmáticos. AMP cíclico
	Os sinais fisiológicos também são integrados no interior da célula como resultado de interações entre vias de segundos mensageiros. Atuam em diversas vias e são poucos existentes: AMP cíclico, GMP cíclico, Ca+2, fosfatos de inositol, diacilglicerol e óxido nítrico.
	Na maioria dos casos, o AMP cíclico funciona pela ativação de proteínocinases de pendentes de AMP cíclico, em pequeno conjunto de proteínas. Ainda os fatores de transcrição que permitem ao AMO cíclico regular a expressão gênica, além de eventos celulares agudos.
Cálcio
	O Ca+2 intracelular, atua de modo semelhante ao AMP cíclico podendo-se realizar comparações. A liberação de Ca+2 para o citoplasma é mediada por vários canais: canais da Membrana plasmática regulados pela Proteína G, potencial de membrana, K+ ou o próprio Ca+2, e os canais nas regiões especializadas do retículo endoplasmático que respondem ao segundo mensageiro trifosfato de inositol (IP3) ou, no músculo, à despolarização da célula. Desencadenado resposta por diversas vias.
Regulação dos receptores
	Além de serem os responsáveis pelas respostas iniciais e, em certos casos, finais aos ligantes, os receptores estão sujeitos a diversos controles reguladores e homeostáticos, que incluem a regulação da síntese e da degradação do receptor por diversos mecanismos, a modificação covalente, a associação a outras proteínas reguladoras e/ou relocalização no interior da célula. Estes estímulos podem vir de outros receptores, direta ou indiretamente e retroalimentação.
	A estimulação contínua das células pelos agonistas geralmente leva a um estado de dessensibilização (refratário, ou modulação negativa), de modo que o efeito, neste caso se torna reduzido com o tempo.
	A inibição pode ocorrer por dessensibilização homóloga (retroalimentação), ou por dessensibilização heteróloga, vários receptores sinalizando simultaneamente com perda posterior de algum destes.
Doenças resultantes do mal funcionamento dos receptores.
	Diversas doenças podem ser originadas a partir de diferenças nas constituição dos receptores ou nos sistemas receptor efetor. A perda de um receptor em um sistema de sinalização altamente especializado pode provocar distúrbios fenotípicos, como a deficiência de receptor androgênico na Síndrome de feminilização testicular. Outra maneira é a depleção auto-imune de receptores. Receptores comuns a muitos ligantes endógenos, quando lesados podem gerar endocrinopatia generalizada. No caso de receptores metabotrópicos, alterações heterozigóticas em Gs, podem gerar distúrbios endócrinos. E deficiência homozigótica é presumívelmente fatal.
	A expressão dos componentes de vias celulares pode gerar hipersensibilidade, subsensibilidade ou outras respostas adversas. Entre os exemplos mais interessantes estão o surgimento de receptores aberrantes decorrente de expressão de oncogenes, que geram células malignas. As próprias proteínas G podem ser oncogênicas quando superexpressas ou constitutivamente ativadas por mutação.
	As mutações dos receptores podem alterar a resposta aguda ao tratamento farmacológico ou a manutenção de sua eficácia. A partir do momento que se conhece as mutações podem ser criados fármacos que ajam especificamente neles.
Classificação dos receptores e efeitos dos fármacos
	Classificação baseada no efeito e potência relativa dos agonistas e antagonistas seletivos. Como exemplo, podem ser citados os efeitos da acetilcolina mimetizados pelo alcaloide muscarina e seletivamente antagonizados pela atropina são denominados efeitos muscarínicos. E efeitos da acetilcolina mimetizados pela nicotina nos receptores nicotínicos. Logo os efeitos são gerados pelos receptores muscarínicos e nicotínicos, respectivamente.
Significado dos subtipos de receptores
	Existem vários subtipos de receptores. Receptores diferentes, porém relacionados, podem, mas não necessitam, apresentar diferentes padrões de seletividade entre ligantes agonistas e antagonistas. Quando os ligantes agonistas não são conhecidos os receptores são ditos isoformas, em vez de subtipos. Estes subtipos podem apresentar diferentes mecanismos de emissão de sinal. Os receptores alfa (1 e 2) e beta- adrenérgicos diferem quanto a seletividade, bem como as escolha dos trandutores.
	Assim sendo, as diferenças são exploradas para obtenção de fármacos seletivos para cada receptor. Aumentar a seletividade de um fármaco entre os tecidos ou respostas produzidas em um único tecido pode determinar se os benefícios terapêuticos do fármaco sobrepujam os efeitos indesejados.
Ações de fármacos não mediadas por receptores
	Alguns fármacos se ligam especificamente a pequenas moléculas ou íons encontrados normal ou anormalmente no corpo. Um exemplo é a neutralização terapêutica do ácido gástrico por uma base (antiácido). Outro, mesna, um radical livre removedor rapidamente eliminado pelos rins, para se ligar a metabolitos indesejáveis associados a quimioterápicos e antineoplásicos. Outro exemplo, o Manitol , aumento da osmolaridade de vários líquidos corporais para melhor distribuição hídrica, podendo causar diurese, catarse, redução de edema cerebral e aumento do volume circulante em compartimento cardíaco.
	
QUANTIFICAÇÃO DAS INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR E EFEITO PRODUZIDO
Farmacologia dos receptores
	Busca compreender e quantificar os efeitos dos agentes químicos (fármacos) nos sistemas biológicos. Os sistemas biológicos interpretam os efeitos dos fármacos de maneiras diferentes, e podem ser confusas. A meta é a criação de uma escala padronizada que permita prever as atividades do fármaco em todos os sistemas.
	O uso básico da farmacologia dos receptores é a curva de dose-resposta, que ilustra o efeito do fármaco em função de sua concentração no compartimento do receptor. O gráfico de efeito concentração permite leves confusões, daí o uso de escala logarítimica de concentração.
	As curvas de dose-resposta possuem três propriedades básicas: limiar, inclinação e assíntota máxima. Qualificando e quantificando a atividade.
	Em geral, os fármacos podem fazer duas coisas com os receptores: se ligar a eles e, possivelmente alterar seu comportamento com relação ao sistema da célula hospedeira. A primeira é função da afinidade, regidos por forças químicas. A segunda é governada pela eficácia, ou seja, quantificação de resposta pela ligação.
Teoria clássica dos receptores
	O primeiro conceito acerca de resposta dizia que esta decorria de um receptor ocupado por um fármaco, posteriormente foi introduzido o conceito de estímulo, ou seja, o efeito inicial causado sobre o receptor, este é então processado gerando a resposta final.
	A afinidade é medida pela constante de dissociação do equilíbrio do complexo fármaco-receptor (denominada Kd) . A fração de receptores ocupados pelo fármaco é determinada pela concentração e Kddo mesmo. A eficácia intrínsecaé uma constante de proporcionalidade (denominada ε) que define o poder de indução de resposta do fármaco. A eficácia é uma função da ocupaçãoe da função de estímulo-resposta e amplifica o estímulo.
Transmissão do estímuloreceptor pelo tecido-alvo
	A ativação de um receptor por um fármaco pode ser concebida com um sinal inicial que é, a seguir, amplificado pela célula. Diferentes células possuem diferentes propriedades de amplificação. As propriedades de amplificação ( capacidade de estímulo-resposta) controlam o resultado observado da interação fármaco-receptor. O gráfico abaixo demonstra a relação de eficiência de sinalização para duas células hipotéticas 1, 2 e 3. A primeira com amplificação relativamente fraca, a segunda com amplificação mais eficiente e a terceira mais eficiente ainda. O que será observado é que de 1 para 3 os fármacos possuem agonismo total em função da capacidade de amplificação da célula sobre a qual está atuando. Logo perceber-se-á que a classificação dos fármacos depende da afinidade pelo receptor e eficácia quando ligados
Quantificando o agonismo
	Os fármacos possuem duas propridades observáveis aos sistemas biológicos: potência e amplitude de efeito. A potência é controlada por 4 fatores: densidade do receptor, eficiência dos mecanismos de estímulo-resposta, afinidade e eficácia. A comparação da potência relativa de fármacos de mesma eficácia é feita no gráfico abaixo em A. Pode ocorrer a relação de assíntotas máximas em sistemas nos quais os agonistas não produzem uma resposta máxima no sistema (B).
	Quantificando o antagonismo
	Os padrões característicos do antagonismo estão associados a certos mecanismos de bloqueio dos receptores. Um é o antagonismo competitivo simples, no qual um fármaco sem eficácia intrínseca, mas com afinidade compete com o agonista pelo local de ligação. O deslocamento da curva para a direita depende apenas da concentração do antagonista e de sua afinidade pelo receptor.
	Um antagonista pode se dissociar tão lentamente do receptor a ponto de apresentar uma ação essencialmente irreversível. De modo operacional, isso se refere ao antagonismo não-competitivo. Seguindo o comportamento mostrado abaixo:
	O antagonismo não competitivo pode ser produzido por outro tipo de fármaco, denominado antagonista alostérico, neste caso o ligante se liga em sítio distinto do agonista, gerando diminuição da afinidade do receptor pelo agonista. Pode ocorrer, também, aumento de afinidade pelo agonista.