RESUMO DO MÓDULO PROLIFERAÇÃO CELULAR

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Jéssica Salomão Borges – Medicina UEMS T2 
RESUMO DO MÓDULO PROLIFERAÇÃO CELULAR 
PROBLEMA 1 
RESPOSTA CELULAR AO ESTRESSE E ESTÍMULOS NOCIVOS 
As adaptações são respostas estruturais e funcionais reversíveis a estresses fisiológicos e estímulos patológicos, 
permitindo que a célula sobreviva. A resposta adaptativa pode ser: aumento do tamanho das células (hipertrofia) e 
da atividade funcional, aumento do número de células (hiperplasia), diminuição do tamanho e atividade metabólica 
(atrofia) ou mudança do fenótipo celular (metaplasia). Quando o estresse é eliminado, a célula retorna ao estado 
original. 
Se o limite da resposta adaptativa for ultrapassado, se há exposição a agente lesivo/estresse ou comprometimento 
por mutações, a célula evolui para um estágio de lesão celular. Esse evento é reversível até certo ponto, mas com 
o estímulo persistindo há lesão irreversível e evolução para morte celular. 
A morte celular é um dos eventos mais cruciais para a evolução de uma doença. Resulta de várias causas, como 
isquemia, infecção e toxinas. São duas as vias de morte: necrose e apoptose. A privação de nutrientes pode induzir 
a autofagia, que culmina em morte celular. Diferentes formas de estresse podem provocar desordens metabólicas 
nas células e lesão crônica subletal, associadas a acúmulos intracelulares de substâncias, como proteínas, lipídios, 
carboidratos e cálcio (calcificação patológica). 
 
HIPERTROFIA: 
Aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão. O tamanho aumentado da célula 
é devido à síntese de mais componentes estruturais da célula. 
Células capazes de dividir-se podem fazer hiperplasia e hipertrofia, enquanto células que não se dividem tem 
aumento da massa tecidual pela hipertrofia (ex: fibras miocárdicas). 
A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica, causada pelo aumento da demanda funcional ou estimulação 
hormonal e fatores de crescimento. As células musculares esqueléticas e cardíaca tem limite para divisão, 
respondendo o aumento da demanda principalmente com hipertrofia. O estímulo mais comum é o aumento da carga 
de trabalho. Ex: demanda funcional – academia; estimulação hormonal – útero na gravidez. 
Mecanismos de hipertrofia: 
É resultado do aumento da produção de proteínas celulares. 
Pode ser induzida por: ações de sensores mecânicos (aumento da carga de trabalho), fatores de crescimento (TGF-
β, IGF-1, fatore de crescimento fibroblástico) e agentes vasoativos. Os sensores mecânicos induzem a produção 
dos outros dois estimulantes. (ESTÍMULO) 
2 vias bioquímicas envolvidas na hipertrofia: fosfoinositídio 3-cinase/Akt (via da hipertrofia fisiológica por exercício) 
e a via de sinalização em cascata da proteína G (hipertrofia patológica). (VIAS DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS) 
Pode ser decorrente também da mudança em expressão genética, genes do desenvolvimento inicial embrionário 
são reativados em células hipertróficas, participando da resposta ao estresse. + Maior síntese de proteínas 
contráteis + Produção de fatores de crescimento. (EFETORES) 
 
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Algumas organelas celulares sofrem hipertrofia seletiva. Ex: hipertrofia do retículo endoplasmático liso em resposta 
ao uso excessivo de álcool. 
 
HIPERPLASIA: 
Aumento do número de células em um órgão ou tecido. Frequentemente ocorre junto com a hipertrofia. Existem 2 
tipos: 
1. Hiperplasia fisiológica: 
Pode ser dividida em hiperplasia hormonal e hiperplasia compensatória. 
A hiperplasia hormonal aumenta a capacidade funcional de um tecido, quando necessário. Ex: proliferação do 
epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez. 
A hiperplasia compensatória aumenta a massa de tecido após lesão ou ressecção parcial. ex: capacidade do fígado 
de regenerar-se. 
2. Hiperplasia patológica: 
A maior parte é causada por excesso de hormônios ou fatores de crescimento atuando nas células. Ex: hiperplasia 
anormal endometrial – induzida por hormônio. Embora sejam formas anormais de hiperplasia, são processos 
controlados porque não há mutação nos genes e a hiperplasia regride quando cessa o estímulo. 
No caso do câncer, o crescimento torna-se desregulado devido a aberrações genéticas. A hiperplasia patológica é 
diferente, mas consiste em forma que pode surgir proliferação cancerosa posteriormente. 
Outro exemplo de hiperplasia patológica é o papilomavírus, que causa verrugas cutâneas e lesões na mucosa por 
epitélio hiperplásico (estimulado por fatores de crescimento produzidos por genes virais). 
MECANISMOS DE HIPERPLASIA: 
Proliferação de células maduras induzida por fatores de crescimento ou surgimento elevado de células a partir de 
células-tronco teciduais. 
ATROFIA: 
Redução do tamanho de um órgão ou tecido pela diminuição do tamanho e número de células. Pode ser fisiológica 
ou patológica. A atrofia patológica depende da causa básica e pode ser local ou generalizada. 
São causas comuns de atrofia: 
1. Redução da carga de trabalho (atrofia de desuso): paciente em repouso completo tem atrofia dos músculos 
esqueléticos. A redução inicial do tamanho celular é reversível. Com desuso mais prolongado, as fibras 
reduzem também em número. 
2. Perda da inervação (atrofia por desnervação): compromete o metabolismo e função normais do músculo 
esquelético. 
3. Diminuição do suprimento sanguíneo: comum no cérebro com o avanço da idade – atrofia senil. 
4. Nutrição inadequada: desnutrição proteico-calórica passa a usar o músculo como fonte energética após o 
consumo das outras fontes. 
 
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5. Perda de estimulação endócrina: ex: ausência de estrogênio após a menopausa resulta em atrofia do 
endométrio, epitélio vaginal, ovários. 
6. Pressão: compressão tecidual por certo período de tempo provoca atrofia. 
A resposta celular a atrofia é, inicialmente, diminuição do tamanho da célula e das organelas, reduzindo as 
necessidades metabólicas para a sobrevivência. Com a progressão desse processo, as células são lesadas de 
modo irreversível e morrem por apoptose. 
MECANISMOS DE ATROFIA: 
Resulta da diminuição da síntese proteica e do aumento da degradação das proteínas nas células. A redução da 
síntese proteica é resposta a diminuição da atividade metabólica. O desuso e deficiência de nutrientes ativam a via 
ubiquitina-proteassoma, tornando as proteínas celulares alvo de degradação. 
Em muitas situações, a atrofia é acompanhada de autofagia. 
METAPLASIA: 
É uma alteração reversível na qual um tipo celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro 
tipo celular. Representa uma substituição de uma célula sensível ao estresse por um tipo celular mais capaz de 
suportar aquele determinado ambiente. 
A metaplasia epitelial mais comum é a colunar para escamosa. 
Ao mesmo tempo que a metaplasia aumenta o fator de proteção ao agente estressor, ela também perde algumas 
funções exercidas pela célula original: no epitélio da via respiratória, as células colunares ciliadas secretam muco e 
realizam movimento ciliar, um importante mecanismo de proteção contra infecções que acaba sendo perdido. Além 
disso, as influências que predispõem à metaplasia, se persistirem, podem iniciar a transformação maligna. 
MECANISMOS DE METAPLASIA: 
A metaplasia não altera o fenótipo de uma célula já diferenciada, ela resulta uma reprogramação da “célula-tronco” 
de tecidos normais ou células mesenquimais indiferenciadas presentes no tecido. A diferenciação ocorre em 
resposta a sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular no ambiente 
das células. Esses estímulos provocam a expressão de genes que direcionam as células para uma via específica 
de diferenciação. 
LESÃO E MORTE CELULAR 
A lesão celular ocorre quando as células são estressadas excessivamente e não são mais capazes de se adaptar, 
ou quando são expostas a agentes lesivos, ou prejudicadas por anomalias intrínsecas. 
- Lesão celular reversível: nos estágios iniciais ou formas leves de lesão, as alterações morfológicase funcionais 
são reversíveis se o estímulo nocivo for removido. Os principais marcos são: redução da fosforilação oxidativa, 
diminuindo a energia armazenada em ATP e tumefação celular causada por alterações da concentração de íons e 
água. Organelas celulares também podem mostrar alterações. 
- Morte celular: com a persistência do dano, a lesão não é recuperável e a célula morre. Existem 2 meios de morte 
celular: necrose e apoptose. A apoptose ocorre em casos que o DNA ou proteínas celulares são lesados 
irreversivelmente. Há fragmentação nuclear e da célula sem perder a integridade da membrana, com rápida remoção 
dos restos celulares. A necrose ocorre quando há dano às membranas, com as enzimas lisossômicas digerindo a 
célula e escapando o conteúdo celular. A necrose é sempre patológica, a apoptose auxilia em funções normais. 
CAUSAS DE LESÃO CELULAR: 
1. Privação de O2: hipóxia pode reduzir a respiração oxidativa. As causas de hipóxia incluem: redução do fluxo 
sanguíneo, oxigenação inadequada do sangue por insuficiência cardiorrespiratória, redução da capacidade 
de transporte de O2 como na anemia ou envenenamento por CO ou após grave perda sanguínea. A 
gravidade da hipóxia pode provocar diferentes respostas: redução do diâmetro de artéria pode provocar 
atrofia no tecido a longo prazo, enquanto hipóxia súbita provoca lesão e morte. 
2. Agentes físicos: traumatismos mecânicos, extremos de temperatura (queimadura e frio profundo), 
alterações bruscas de pressão atmosférica, radiação, choque elétrico). 
3. Agentes químicos e drogas: Substâncias simples, como glicose ou sal em excesso, podem lesar a célula 
diretamente ou por perturbação do equilíbrio eletrolítico. O O2 em alta concentração também é tóxico. 
Quantidades residuais de venenos, poluentes do ambiente e ar, inseticidas e herbicidas, drogas sociais 
(álcool e drogas terapêuticas). 
4. Agentes infecciosos: bactérias, fungos, parasitos. 
5. Reações imunológicas: reações lesivas aos próprios antígenos acabam causando doenças autoimunes. A 
própria defesa contra agentes externos provoca lesão tecidual e celular. 
6. Defeitos genéticos: causam lesão celular pela deficiência de proteínas funcionais, como defeitos 
enzimáticos ou acúmulo de DNA danificado. 
7. Desequilíbrios nutricionais: são as principais causas de lesão celular. Pode ser por deficiência ou excesso 
nutricional. 
 
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Todos os estresses exercem efeitos primeiramente a nível molecular e bioquímico. Há um período de tempo entre 
o estresse e as alterações para lesão e morte celular. 
A lesão reversível é caracterizada por tumefação generalizada da célula e suas organelas, formação de bolhas na 
membrana plasmática, destacamento dos ribossomos do RE e aglomeração da cromatina nuclear. 
LESÃO REVERSÍVEL 
Tem 2 características reconhecíveis: tumefação celular e degeneração gordurosa. A tumefação aparece pela 
incapacidade de manter a homeostasia iônica e líquida, resultante da falha da bomba de íons dependente de energia 
na membrana plasmática. A degeneração gordurosa ocorre na lesão hipóxica/metabólica/tóxica. Aparecem 
vacúolos lipídicos grandes no citoplasma. É mais comum em células envolvidas no metabolismo de gordura, como 
hepatócitos e células miocárdicas. 
 
NECROSE 
O aspecto da necrose resulta da desnaturação de proteínas intracelulares e da digestão enzimática das células 
lesadas letalmente. As células necróticas não conseguem manter a membrana íntegra e seu conteúdo extravasa, 
inflamando o tecido ao redor. 
As células necróticas apresentam citoplasma vacuolado quando as enzimas já digeriram as organelas, tem 
aparência de “roído por traças”. Depois de mortas, as células podem ser substituídas por “figuras de mielina”, que 
são massas grandes fosfolipídicas e espiraladas, derivadas das membranas celulares lesadas. Essas massas serão 
depois fagocitadas por outras células e degradadas em ácidos graxos, que se calcificam e geram sais de cálcio. 
PADRÕES DE NECROSE TECIDUAL: 
A necrose dos tecidos tem vários padrões morfológicos distintos, que são importantes para reconhecimento da 
causa. 
1. Necrose de coagulação: a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada, pelo menos por alguns dias. 
Os tecidos afetados têm estrutura firme. A lesão desnatura as proteínas estruturais e também as enzimas, 
bloqueando a proteólise das células mortas. Assim, as células persistem por dias ou semanas. As células 
são fagocitadas pelos leucócitos e digeridas por enzimas lisossômicas dos leucócitos. A isquemia causada 
por obstrução de vaso pode levar à esse tipo de necrose. A área localizada da necrose de coagulação 
chama-se infarto. 
2. Necrose liquefativa: há digestão das células mortas, com o tecido transformando-se em massa viscosa 
líquida. É observada em infecções bacterianas ou fúngicas, que estimulam acúmulo de leucócitos e 
liberação de enzimas dessas células. O material necrótico é amarelado, chamado de pus. 
3. Necrose gangrenosa: é em geral aplicado a um membro que tenha perdido seu suprimento sanguíneo e 
sofreu necrose, envolvendo várias camadas de tecido. 
4. Necrose caseosa: encontrada em focos de infecção tuberculosa. Tem aparência esbranquiçada. As células 
rompem-se ou são fragmentadas e restos granulares são observados dentro de uma borda inflamatória. 
Essa aparência é característica de foco de inflamação conhecido por granuloma. 
5. Necrose gordurosa: na verdade, não apresenta padrão específico de necrose. Refere-se a áreas focais de 
destruição gordurosa, típico da liberação de lipases pancreáticas ativadas no pâncreas e cavidade 
peritoneal. Ocorre na pancreatite aguda. As enzimas pancreáticas escapam das células acinares e 
liquefazem as membranas dos adipócitos do peritônio. 
6. Necrose fibrinoide: observadas em reações imunes que envolvem vasos sanguíneos. Ocorre quando 
complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias. O depósito desses 
imunocomplexos provoca combinação com fibrina extravasada dos vasos e resulta em aparência amorfa, 
conhecida como “fibrinoide”. 
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR 
 
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A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e gravidade. Esses fatores podem 
predispor a uma lesão reversível ou a morte celular. 
As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e adaptabilidade da célula lesada. O estado nutricional 
e hormonal celular e suas necessidades metabólicas são importantes na resposta à lesão. 
1. DEPLEÇÃO DE ATP 
A depleção de ATP e redução de sua síntese são associadas a lesão isquêmica e química (tóxica). O ATP é 
produzido de suas maneiras: fosforilação oxidativa do ADP e via glicolítica na ausência de O2. 
As principais causas da depleção de ATP são: redução do suprimento de O2 e nutrientes, danos mitocondriais e a 
ação de algumas toxinas. Tecidos com maior capacidade glicolítica (fígado) conseguem sobreviver melhor que 
tecidos com capacidade limitada para glicólise (cérebro). 
A depleção de 5 a 10% do ATP já causa grandes efeitos dentro dos sistemas celulares, como: 
a) Redução da atividade da bomba de sódio dependente de energia na membrana plasmática. A falha desse 
sistema leva ao acúmulo de sódio dentro das células e infusão de potássio para fora. Com isso, há ganho 
de água intracelular, causando tumefação e dilatação do RE. 
b) Metabolismo de energia celular é alterado. Quando reduz a quantidade de O2 que chega a célula, a 
fosforilação oxidativa cessa, diminuindo o ATP celular e aumento do AMP. Isso estimula a glicólise 
anaeróbica para tentar manter as fontes de energia, mas em taxa reduzida. Como consequência, as 
reservas de glicogênio são rapidamente utilizadas. A glicólise anaeróbica resulta em acúmulo de ácido 
lático, diminuindo o pH intracelular e, por isso, diminuindo a atividade de muitas enzimas celulares. 
c) Falência na bomba de Ca, leva ao influxo de Ca. 
d) Depleção prolongada de ATP rompe a estrutura do aparelho de síntese proteica, com desprendimento dos 
ribossomosdo RER, reduzindo a síntese de proteína. 
e) Nas células privadas de O2 ou glicose, as proteínas se tornam anormalmente dobradas. Isso inicia uma 
reação chamada de resposta de proteína não dobrada que pode acabar em lesão e morte celular. 
f) Causa dano irreversível às mitocôndrias e membranas lisossômicas, levando à necrose celular. 
 
2. DANOS MITOCONDRIAIS 
As mitocôndrias além de fonte de ATP são também componentes críticos da lesão e morte celular. Podem ser 
danificadas por aumento de Ca citosólico, por radicais livres e privação de O2, sendo sensíveis a todos os estímulos 
nocivos. Há 2 consequências principais aos danos mitocondriais: 
a) Lesão na mitocôndria resulta na formação de canal de alta condutância na membrana mitocondrial, 
chamado de poro de transição de permeabilidade mitocondrial. Esse canal leva à perda do potencial de 
membrana da mitocôndria, resultando em falha da fosforilação oxidativa e depleção progressiva de ATP, 
terminando em necrose celular. 
b) Mitocôndrias sequestram entre suas membranas internas e externas proteínas que ativam as vias 
apoptóticas, incluindo citocromo C e proteínas que ativam indiretamente enzimas que levam a apoptose 
(caspases). O aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial externa pode levar ao 
extravasamento dessas proteínas para o citosol e morte por apoptose. 
 
3. INFLUXO DE CÁLCIO E PERDA DA HOMEOSTASIA DO CÁLCIO 
Normalmente, a concentração de Ca no citosol é mantida muito baixa, e a maior parte dela encontra-se no interior 
das mitocôndrias e retículo endoplasmático. A isquemia e outras toxinas estimulam o aumento da concentração do 
cálcio citosólico, por liberação do Ca armazenado intracelular e, mais tarde, também por influxo através da 
membrana plasmática. Esse aumento em concentração causa lesão por vários mecanismos. 
a) O acúmulo de Ca nas mitocôndrias leva à abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial, 
já citados antes. 
b) O aumento de Ca no citosol ativa enzimas com efeitos prejudiciais. Entre elas, as fosfolipases (danos à 
membrana), proteases (clivam as proteínas de membrana e citoesqueleto), endonucleases (fragmentam a 
cromatina e DNA) e ATPases (aceleram a depleção de ATP). 
c) Aumento de Ca intracelular induz a apoptose pela ativação direta das caspases e aumento da 
permeabilidade mitocondrial. 
 
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4. ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES 
A lesão por radicais livres (espécies reativas de O2) são mecanismos decorrentes de lesão química e por radiação, 
lesão de isquemia-reperfusão, envelhecimento celular e destruição de micróbios pelos fagócitos. 
Radicais livres são elementos que possuem um elétron não pareado em uma órbita externa. A energia criada por 
essa instabilidade é liberada em reações com moléculas adjacentes. Além disso, os radicais livres desencadeiam 
reações autocatalíticas, através da conversão de moléculas que reagem com eles em radicais livres, prolongando 
a cadeia de danos. 
As espécies reativas de oxigênio (ERO) são produzidas durante a respiração e geração de energia mitocondrial, 
mas em geral são degradadas e removidas pelo sistema de defesa. Assim, coexistem transitoriamente em baixas 
concentrações, sem causar danos. Quando sua produção aumenta ou quando os sistemas de remoção são 
ineficientes, o resultado é o estresse oxidativo. Essa condição causa lesão celular, câncer, envelhecimento e 
algumas doenças degenerativas como Alzheimer. As ERO são produzidas também em grande quantidade pelos 
neutrófilos e macrófagos ao destruir micróbios, tecido morto e outras substâncias. 
 
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GERAÇÃO DE RADICAIS LIVRES: 
São formas para geração dos radicais: 
a) Reações de redução-oxidação que ocorrem nos processos metabólicos normais: durante a respiração, o 
O2 é reduzido nas mitocôndrias pela transferência de 4 elétrons para H2 para gerar duas moléculas de 
água. Isso é catalisado por enzimas oxidativas no retículo endoplasmático, citosol, mitocôndrias, 
peroxissomos e lisossomos. Durante o processo, são geradas pequenas quantidades de espécies 
intermediárias, que incluem os radicais superóxido (O₂⁻), peróxido de hidrogênio (H₂O₂) e íons hidroxila 
(OH⁻). 
b) Absorção de energia radiante (luz UV, raio X). A radiação ionizante pode hidrolisar a água em radicais 
hidroxila e hidrogênio. 
c) Surtos rápidos de ERO são produzidos em leucócitos durante a inflamação. 
d) Metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas ou drogas podem gerar radicais livres (não 
espécies reativas de oxigênio mas com efeito semelhante). 
e) Os metais de transição como ferro e cobre doam ou aceitam elétrons livres durante reações intracelulares 
e formam radicais livres. 
f) Óxido nítrico (NO) é um mediador químico gerado por células endoteliais, macrófagos, neurônios e outras 
células, mas pode atuar como radical livre e também ser convertido em ânion peroxinitrito (ONOO⁻), que é 
altamente reativo. 
REMOÇÃO DOS RADICAIS LIVRES: 
São naturalmente instáveis e decompõem-se espontaneamente. Além disso, as células desenvolveram mecanismos 
enzimáticos e não enzimáticos para removê-los e minimizar a lesão. 
a) Antioxidantes que bloqueiam o início da formação de radicais livres ou os inativam. Ex: vitaminas 
lipossolúveis E e A, vitamina C e glutationa no citosol. 
b) Ferro e cobre podem catalisar a formação de espécies reativas de oxigênio, logo são mantidos em estado 
reduzido por ligação dos íons a proteínas de armazenamento e transporte (ex: transferrina, ferritina, 
lactoferrina). 
c) Uma série de enzimas atua como sistema de remoção de radicais livres e degradam o peróxido e 
superóxido. Elas localizam-se próximo ao local de geração dos oxidantes e incluem: catalase (ação no 
peróxido), superóxido dismutase e glutationa peroxidase. 
 
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EFEITOS PATOLÓGICOS DOS RADICAIS LIVRES: 
a) Peroxidação lipídica das membranas: na presença de O2, os radicais livres quebram as ligações em ácidos 
graxos insaturados, lesando as membranas. 
b) Modificação oxidativa das proteínas: ocorre oxidação das cadeias laterais dos aminoácidos, formam 
ligações cruzadas entre as proteínas e oxidam o esqueleto da proteína. Pode romper a conformação 
estrutural da proteína, o que compromete sua função e consequentemente toda a célula. 
c) Lesões do DNA: causam quebra dos filamentos únicos e duplos de DNA, da ligação cruzada dos filamentos, 
culminando no envelhecimento celular e transformação maligna das células. 
 
5. DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA 
A perda inicial da permeabilidade seletiva da membrana levando à própria lesão da membrana é uma característica 
comum em lesão celular. Pode afetar as funções e integridade de todas as membranas celulares. 
MECANISMOS DE LESÃO DE MEMBRANA: 
Em células isquêmicas, defeitos da membrana resultam da depleção de ATP e ativação das fosfolipases mediada 
por cálcio. A membrana também pode ser danificada por toxinas microbianas, proteínas virais, componentes líticos 
do complemento e vários agentes químicos e físicos. São mecanismos bioquímicos que contribuem para danos à 
membrana: 
a) Espécies reativas de O2: radicais livres lesam a membrana por pela peroxidação lipídica. 
b) Diminuição da síntese de fosfolipídios: pode ocorrer por defeito na função mitocondrial ou hipóxia, 
diminuindo a produção de ATP e afetando as atividades enzimáticas dependentes de energia. 
c) Aumento da degradação de fosfolipídios: ocorre por ativação das fosfolipases endógenas devido à elevação 
dos níveis de Ca no citosol e mitocôndrias. O acúmulo de produtos da degradação dos lipídios tem efeito 
detergente nas membranas. 
d) Anormalidades citoesqueléticas: ativação de proteases pelo Ca citosólico danifica elementos do 
citoesqueleto, que ancoram a membrana plasmática ao interior da célula. Assim, a célula torna-se suscetível 
a estiramento e ruptura. 
CONSEQUÊNCIAS DA LESÃO DE MEMBRANA: 
São 3 locais mais importantes de danos à membrana. 
a) Membrana mitocondrial: abrem os poros da transição de permeabilidade mitocondriallevando ao 
decréscimo de ATP e liberação de proteínas que disparam a apoptose. 
b) Membrana plasmática: leva à perda do equilíbrio osmótico e influxo de líquidos e íons, além de perder 
conteúdos celulares. 
 
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c) Membranas lisossômicas: extravasam as enzimas para o citoplasma, reduz o pH da célula. Os lisossomos 
contêm RNases, DNases, proteases, fosfatases, glicosidases e catepsinas. Assim, provoca digestão de 
vários componentes da célula e morre por necrose. 
 
6. DANOS AO DNA E ÀS PROTEÍNAS 
Alguns danos ao DNA são muito graves para que a célula consiga corrigir, iniciando então um processo que resulta 
em morte por apoptose. Reação semelhante é feita pelas proteínas anormalmente dobradas. 
Existem 2 eventos importantes para determinar se a lesão é reversível ou irreversível: incapacidade de reverter a 
disfunção mitocondrial e perturbações profundas na função da membrana. 
Se houver extravasamento de proteínas intracelulares através da membrana celular e, posteriormente, para a 
circulação, é possível detectar através de amostras de soro sanguíneo necrose celular e necrose tecido-específicas. 
Cada tecido/órgão possui proteínas intracelulares específicas, ex: fígado tem nos hepatócitos a transaminase. 
RESPOSTA CELULAR AO CHOQUE TÉRMICO: 
“Heat Shock Protein” – HSP 60 e 70 são dois tipos de proteínas encontrados (principais). Estão associadas a 
prevenção do dobramento anormal de proteínas. O acúmulo dessas proteínas anormalmente dobradas na célula 
(decorrente do choque térmico) leva à uma resposta, conhecida por Heat Shock Response. Ela se inicia pela 
ativação de um fator de transcrição, o HSF-1 (Heat Shock Factor ou fator de choque térmico). Esse fator fica na 
célula em condições normais na forma inativa. A sua ativação torna possível a ligação com uma sequência de 
nucleotídeos em uma região ativadora de genes que codificam as HSP, resultando em alta transcrição. 
COMUNICAÇÃO/RESPOSTA AO ESTRESSE 
Uma agressão localizada desencadeia uma resposta sistêmica para amplificar ou fortalecer a resposta local e 
mecanismos que a regulam. São produzidas alterações metabólicas, da temperatura corporal, do apetite e do 
comportamento, completando os mecanismos de adaptação a agressões localizadas. Essas respostas são 
inespecíficas e semelhantes para diferentes tipos de agressão, recebendo o nome de “reação de fase aguda” ou 
“estresse”. 
→ Lembrar: ação parácrina, autócrina, endócrina e sináptica (forma de comunicação). 
Mecanismos intrínsecos: atividade enzimática, fatores de transcrição internos, concentração iônica, citocina. 
Mecanismos extrínsecos: citocinas, concentração iônica. 
Hormônios: esteroides sexuais, corticoides. 
REAÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIO: 
A resposta sistêmica é coordenada por via aferente que possui 2 subdivisões – neural e humoral, e via eferente 
também com 2 subdivisões – neural e humoral. 
Em geral, a agressão ou qualquer estímulo que atinge os tecidos estimula as terminações nervosas aferentes, 
levando o estímulo ao SNC, desencadeando respostas para adaptar o organismo. Essa resposta pode ser via SNA 
ou via eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. 
A via SNA libera acetilcolina, que tem efeito anti-inflamatório, inibindo macrófagos e linfócitos. Em terminações 
simpáticas e na adrenal, é liberada adrenalina. A adrenalina tem efeito inibidor nos receptores BETA dos macrófagos 
e efeito potencializador nos receptores ALFA dos macrófagos. 
Citocinas liberadas por células do sistema imunitário (IL-1, TNF-α, IL-6) chegam ao SNC (via aferente humoral) e 
encontram receptores no hipotálamo, podendo atuar por centros autonômicos, em núcleos que controlam a hipófise, 
temperatura, apetite e sono, além de outras áreas que controlam o comportamento. A ação no hipotálamo ativa o 
eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, libera ACTH na hipófise e glicocorticoides na adrenal, produzindo efeito anti-
inflamatório por bloquear a captura e ativação de leucócitos. 
PROTEÍNAS DE FASE AGUDA: 
IL-1, TNF-α e IL-6 liberados por leucócitos migrados para os tecidos atuam nos hepatócitos da seguinte forma: reduz 
síntese de albumina e ferritina; aumenta produção de proteína C reativa, fibrinogênio e componentes do 
complemento, aumentando os níveis circulantes desses produtos até 50x mais que o normal. 
Baixos níveis de ferritina diminuem a chance de formação de radicais livres. Ceruplasmina (uma das proteínas 
aumentadas) é responsável pela remoção de radicais livres extravasado de células fagocitárias. A proteína C pode 
favorecer a ativação do sistema do complemento. 
ALTERAÇÕES DO METABOLISMO DE CARBOIDRATOS, LIPÍDEOS E PROTEÍNAS: 
O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal com a liberação de corticosteroides induz o catabolismo proteico para 
incrementar a síntese de glicose. A quebra das proteínas se deve à ativação da proteólise induzida por 
proteassomos no citosol, após a ubiquitinação de proteínas citoplasmáticas. Os glicocorticoides, TNF-α, IL-1 e IL-6 
aumentam a síntese de ubiquitinas e sua ligação com proteínas celulares, favorecendo a degradação. 
 
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Há alterações de temperatura devido à ação de pirógenos, a ativação se dá pela IL-1, IL-6, IL-2, TNF-α, IFN-ƴ. A IL-
10 tem efeito anti-pirético, inibindo a IL-1 e IFN-ƴ. 
ADAPTAÇÃO À HIPÓXIA: 
As células reduzem a quantidade de ATP consumido, reduzindo a síntese proteica e de DNA e utilizando a energia 
disponível para bombas de íons. 
Há ativação do HIF-1 (hypoxia inducible factor), regulador da transcrição gênica de diversos fatores que aumento 
da resistência da célula à hipóxia e também a outros mecanismos agressores. 
Efeito da reperfusão: Durante a hipóxia, ocorre acúmulo de xantina oxidase no tecido isquêmico, originada da 
xantina desidrogenase pela ação das proteases durante a hipóxia (relacionadas com a ubiquitina). A xantina 
oxigenasse transforma o O2 que chega durante a reperfusão em superóxido. 
LESÃO POR FORÇA MECÂNICA: 
Chamadas de lesões traumáticas. As principais são: abrasão (arranchamento de células da epiderme por fricção), 
laceração, contusão, incisão, perfuração e fratura. 
A força mecânica provoca lesões rompendo estruturas celulares e teciduais, liberando moléculas que induzem uma 
resposta inflamatória. Se não há ruptura de membranas, ocorre distensão nas membranas onde existem 
mecanorreceptores que ao serem ativados liberam mediadores responsáveis pela resposta local. 
AGENTES BIOLÓGICOS: 
Podem causar lesão por alguns mecanismos: 
1. Ação direta, invade a célula e provoca morte = efeito citopático. 
2. Substâncias tóxicas liberadas pelo agente = exotoxinas. 
3. Componentes estruturais ou substâncias armazenadas no interior do agente biológico e liberadas após sua 
morte = endotoxinas. 
4. Ativação de componentes do sistema proteolítico de células fagocitárias = reação inflamatória local. 
5. Indução de resposta imunitária aos antígenos. 
 
PROBLEMA 2 
APOPTOSE 
Mortes celulares “normais” são suicídios, com as células ativando um programa de morte intracelular e matam a si 
mesmas de maneira controlada = morte celular programada. 
A apoptose é uma das formas de morte celular programada, sendo a mais comum. Em geral, as células se encolhem 
e condensam, o citoesqueleto colapsa, o envelope nuclear se desfaz, e a cromatina nuclear se condensa e 
fragmenta. A superfície celular forma bolhas e pode se quebrar em fragmentos chamados de corpos apoptóticos. 
Mais importante, a superfície da célula e corpos apoptóticos torna-se quimicamente alterada, sendo rapidamente 
envolvida por célula vizinha ou macrófago. Dessa forma, a célula morre sem causar resposta inflamatória. 
A morte celular programada serve para eliminar células desnecessárias. Por exemplo, no desenvolvimento das 
mãos, inicialmente elas possuem formato de pá e os dedos só aparecem quando as células entre eles morrem por 
apoptose. Em outros casos, as células morrem quando a estrutura delas não é mais necessária – ex: notocorda ou 
cordão umbilical (do problema). Funciona também como controle do númerode células, além de controle de 
qualidade, eliminando células anormais, posicionadas incorretamente, não-funcionais ou potencialmente perigosas. 
Ex: eliminação de linfócitos T e B sem receptores antígeno-específicos ou autorreativos. 
A apoptose nos tecidos que não estão crescendo ou regredindo permanece em equilíbrio com a divisão celular. 
Ocorre muita divisão celular para células que nunca serão usadas e acabam sofrendo apoptose, como neutrófilos 
que nunca funcionaram e morrem. Isso ocorre porque ter a quantidade reserva prontamente desenvolvida é 
importante para situações de emergência, como em infecções, assim mantendo o organismo vivo. 
As células podem reconhecer dano em suas organelas e, caso o dano seja grande e irreversível, podem entrar em 
apoptose. Ex: danos ao DNA desenvolvendo células cancerígenas. 
MUDANÇAS BIOQUÍMICAS APOPTÓTICAS: 
Primeiramente, pode-se citar a clivagem do DNA cromossomal por endonucleases, com fragmentação seguindo 
padrão característico. 
Outra mudança consiste na expressão de fosfatidilserina na membrana plasmática, camada externa. Geralmente, 
esse fosfolipídio fica na camada interna da membrana, migrando em processo apoptótico servindo como marcador 
dessas células. Além de marcador, sinaliza às células vizinhas e macrófagos a fagocitarem a célula, também 
bloqueando a produção de citocinas inflamatórias pelas células fagocíticas (por isso não há inflamação). 
CASCATA PROTEOLÍTICA DE APOPTOSE: 
 
11 
 
Depende de uma família de proteases que tem a cisteína como sítio ativo e clivam suas proteínas alvo em ácidos 
aspárticos específicos. Por isso, foram chamadas de caspases (c para cisteína e asp para ácido aspártico). 
São sintetizadas em forma inativa, procaspases, e depois ativadas por clivagem proteolítica, catalisada por outras 
caspases já ativas. Assim, conforme caspases são ativadas, vão ativando outras procaspases, amplificando a 
cascata proteolítica. 
Caspases envolvidas na apoptose: iniciadoras – 2, 8, 9 e 10; executoras – 3, 6 e 7. 
Algumas procaspases que agem no início da cascata são chamadas de procaspases iniciadoras. Quando ativadas, 
elas passam a ativar as procaspases executoras e as proteínas-alvo específicas na célula. Dentre as proteínas-
alvo: cliva uma proteína que libera a endonuclease, citoesqueleto, proteínas de adesão célula-célula que ligam as 
células às suas vizinhas. O processo de desligamento das células vizinhas é importante para que seja mais fácil 
engolfar a célula em apoptose. 
Como a primeira procaspase é ativada: As procaspases iniciadoras têm um “pró-domínio” longo, que contém um 
domínio de recrutamento da caspase, permitindo a ligação a proteínas sinalizadoras para formação de complexos 
de ativação. Uma vez formado os complexos, as procaspases iniciadoras ficam muito próximas, o que é suficiente 
para sua ativação. Passam, então, a clivar umas às outras, ativam as procaspases executoras e iniciam a cascata 
de caspase proteolítica. 
São duas vias de sinalização para ativar a cascata de caspase: via extrínseca e via intrínseca. Cada uma usa 
procaspase iniciadora específica. 
VIA EXTRÍNSECA DA APOPTOSE: 
Proteínas sinalizadoras extracelulares ligam-se a “receptores de morte” na superfície celular, disparando a via 
extrínseca. Esses receptores de morte são proteínas transmembrana que contém domínio extracelular, domínio 
transmembrana e um domínio de morte intracelular, requerido pelos receptores para ativar o programa apoptótico. 
Os receptores para ativar apoptose são os TNF (fator de necrose tumoral) e receptor de morte Fas. Os ligantes para 
esses receptores geralmente são relacionados à família TNF sinalizadora. 
Ex: ligante Fas de linfócito liga-se ao receptor Fas na superfície da célula. A parte citosólica do receptor Fas recruta 
proteínas adaptadoras intracelulares, as quais recrutam procaspases iniciadoras (procaspase 8 ou 10), formando o 
complexo de sinalização indutor de morte (DISC). Após ativação do DISC, recrutam procaspases executoras e 
induzem a apoptose, ativando também a via intrínseca para amplificar a cascata. 
Existem proteínas inibidoras/competidoras para evitar ativação da apoptose de forma desnecessária. Por exemplo: 
receptores “armadilha”, que têm domínio de ligação ao ligante mas não se ligam ao domínio de morte; proteínas 
bloqueadoras (FLIP) que se parecem as procaspases e competem pelo sítio de ligação. 
VIA INTRÍNSECA DA APOPTOSE: 
Depende da liberação no citosol de proteínas que permanecem no interior das mitocôndrias. Uma delas é o 
citocromo c, que uma vez no citosol, liga-se à proteína adaptadora de ativação da procaspase (Apaf1), forma um 
apoptossomo e, nessa forma, recruta procaspases iniciadoras. 
A via intrínseca é bem regulada para que não seja ativada de forma inapropriada. O principal regulador é a proteína 
Bcl2, que controla a liberação do citocromo c no citosol. Existem proteínas da família Bcl2 proapoptóticas (BH123 e 
BH3) e antiapoptóticas, sendo o balanço entre as duas o determinante para a via apoptótica intrínseca. 
Dentre as Bcl2 pró-apoptóticas, as mais importantes são a Bax e Bak, sendo necessária pelo menos uma para que 
a via intrínseca funcione. A Bak fica na membrana externa mitocondrial e a Bax fica no citosol, deslocando-se para 
a mitocôndria depois de ativada por sinal apoptótico. Elas também têm ação sobre o Retículo Endoplasmático, 
ativando a liberação de Ca no citosol, o que ajuda a ativar a via intrínseca de apoptose. 
As proteínas BH3 serão importantes para apoptose porque existem alguns estímulos que agem apenas sobre elas. 
Por exemplo: quando a célula para de receber sinais para sobrevivência extracelular, ativa uma via de sinalização 
intracelular que ativa a transcrição do gene que codifica a BH3, disparando a via intrínseca. Outra forma semelhante 
é o dano ao DNA que não pode ser reparado, acumulando proteína supressora tumoral p53, que ativa também a 
transcrição gênica para BH3. 
FATORES DE SOBREVIVÊNCIA EXTRACELULARES INIBEM A APOPTOSE: 
Muitas células requerem sinalização contínua para evitar a apoptose. Fatores de sobrevivência se ligam a receptores 
específicos da superfície celular e, assim, suprimem o programa apoptótico regulando as proteínas Bcl2 anti e pró-
apoptóticas. 
Células privadas de fatores de sobrevivência geralmente ativam a produção de BH3. 
APOPTOSE EXCESSIVA OU INSUFICIENTE PODE CONTRIBUIR PARA DOENÇAS: 
Existem doenças em que número excessivo de células entram em apoptose e causam dano ao tecido, sendo 
exemplo derrame e ataque do coração. Em outras condições, poucas células morrem por apoptose, como mutações 
que inativam o receptor de morte Fas. 
 
12 
 
Apoptose diminuída também contribui para tumores, visto que células cancerígenas controlam seu programa 
apoptótico anormalmente. Uma dessas situações já identificadas foi a translocação cromossômica ocorrida no gene 
Bcl2, produzindo a proteína Bcl2 de forma anormal em linfócitos cancerígenos, inibindo a apoptose, prolongando a 
sobrevivência e aumentando o número celular. Isso também diminui a sensibilidade dessas células a fármacos 
anticâncer, que funcionariam levando essas células a entrar em apoptose. 
Em casos de câncer, outra alteração comum (50% dos casos) é a mutação do gene supressor de tumor p53, não 
promovendo mais apoptose ou parada do ciclo celular em resposta ao dano de DNA. Permitindo a sobrevivência da 
célula mutada, acumulam mais mutações podendo produzir cânceres mais malignos. Muitos fármacos anticâncer 
induzem apoptose por um mecanismo dependente de p53, e se ela não está funcional, não possuem efeito. 
CICLO CELULAR 
O ciclo celular é a única maneira de formar uma nova célula, a partir de outra pré-existente. Consiste em uma 
sequência organizada de eventos para duplicação do conteúdo e posterior divisão. As células eucarióticas possuem 
uma rede de proteínas reguladoras, chamada de “sistema de controle do ciclo celular”, que assegura a progressão 
do ciclo. 
A função básica do ciclocelular é duplicar a quantidade de DNA dos cromossomos e, então, segregar as cópias em 
2 células-filhas. A duplicação dos cromossomos ocorre na fase S (Síntese do DNA), levando de 10 a 12 horas, 
ocupa metade do tempo do ciclo. Após a fase S, a segregação cromossômica e divisão celular ocorre na fase M 
(Mitose), que requer cerca de 1 hora para se completar. A fase M tem dois eventos principais: a divisão nuclear, ou 
mitose, e a divisão citoplasmática, ou citocinese. 
 
O ciclo celular é tradicionalmente dividido nos 4 tempos: G1, S, G2 e M. As 3 primeiras fases constituem a intérfase. 
As fases G1 e G2 são chamadas de “fases de intervalo”. Seu objetivo é dar tempo para que a célula monitore o 
ambiente interno e externo, garantindo condições adequadas para que prossiga na fase S e M. A fase G1 faz análise 
de condições externas e sinais extracelulares de outras células. Caso as condições sejam desfavoráveis, a célula 
atrasa a progressão da G1 e pode entrar no “repouso especializado” conhecido como G0. Caso as condições sejam 
favoráveis, a célula progride na G1, comprometendo-se com a replicação do DNA. 
 
 
13 
 
Algumas características do ciclo, como duração de alguns eventos, variam de um tipo celular para o outro. Contudo, 
a organização básica é a mesma para todas as células eucarióticas. 
O SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR: 
As proteínas do sistema de controle são distintas das proteínas que executam os processos de replicação do DNA 
e segregação dos cromossomos. 
O sistema de controle do ciclo celular funciona como um cronômetro que aciona os eventos que acontecerão em 
determinada sequência. Ele determina uma quantidade fixa de tempo para conclusão de cada evento do ciclo. 
Entretanto, esse sistema não responde às informações recebidas dos processos que controla (como uma falha), 
apenas retarda a progressão para a fase seguinte. O atraso serve para que outros mecanismos tentem reparar o 
erro encontrado. 
São características importantes do sistema de controle: 
a) Atua como interruptor (liga/desliga), desencadeando eventos de maneira completa e irreversível. 
b) É confiável, tendo mecanismos de reserva e outras características para atuar de forma eficiente sob 
condições variáveis. 
c) É altamente adaptável, podendo se modificar para se adequar a diferentes tipos celulares/diferentes 
sinalizações. 
Ativa a progressão do ciclo celular em 3 pontos de transição ou pontos de verificação. O primeiro ponto é o chamado 
de “Início”, no final da fase G1, onde a célula se compromete à entrada no ciclo e à duplicação dos cromossomos. 
O segundo ponto de verificação é entre a fase G2 e M, onde o sistema de controle desencadeia eventos mitóticos 
iniciais que levam ao alinhamento cromossômico no fuso metafásico. O terceiro ponto é a transição entre metáfase 
e anáfase, onde estimula a separação das cromátides-irmãs, concluindo a mitose. Se for detectado algum problema 
dentro ou fora da célula, o sistema de controle barra a progressão até a resolução. 
A DEPENDÊNCIA DE PROTEÍNA-CINASES DEPENDENTES DE CICLINAS (CDKS) CICLICAMENTE 
ATIVADAS: 
Os componentes centrais do sistema de controle do ciclo celular fazem parte da família de cinases, conhecidas 
como cinases dependentes de ciclinas (Cdks). A atividade dessas cinases varia à medida em que o ciclo avança, 
levando à alteração na fosforilação de algumas proteínas celulares durante o ciclo que regulam os eventos em 
acontecimento. 
Essa alternância de atividade é regulada por ciclinas. Para que as Cdks estejam funcionando, precisar estar ligadas 
a uma ciclina, a qual sofre ciclo de síntese e degradação ao longo do ciclo celular. As mudanças de concentração 
de ciclinas resultam na ativação cíclica dos complexos de cíclica-Cdk, responsável por desencadear eventos do 
ciclo celular. 
Existem 4 classes de ciclinas, cada uma definida pelo estágio do ciclo celular que se ligam às Cdks. Células 
eucarióticas necessitam de 3: 
1. G1/S-ciclinas: ativam Cdks no final de G1. Desencadeiam a progressão ao Início – comprometem-se a 
entrar no ciclo celular. Os níveis já caem ao entrar na fase S. 
2. S-ciclinas: depois de progredir para o Início, estimula duplicação cromossômica. Fica elevada até a mitose, 
controlando alguns eventos mitóticos iniciais. 
3. M-ciclinas: estimula entrada na mitose no ponto de verificação G2/M. 
 
A ciclina ativa diferentes eventos do ciclo celular porque ativa sua Cdk parceira e a direciona para proteínas-alvo 
específicas. Com isso, cada complexo ciclina-Cdk fosforila um conjunto diferente de proteínas. O complexo também 
pode ter efeito diferente em diferentes tempos do ciclo. Isso se deve a mudança na acessibilidade de alguns 
substratos das Cdks. 
A DEPENDÊNCIA DE PROTEÓLISE: 
 
14 
 
A progressão dos pontos de verificação do Início e de G2/M dependem da fosforilação de proteínas, enquanto a 
progressão entre metáfase e anáfase depende da destruição de proteínas, para assim chegar ao estágio final de 
divisão celular. 
O principal regulador entre metáfase e anáfase é o complexo promotor de anáfase, ou ciclossomo (APC/C), um 
membro da família da ubiquitina. O APC/C catalisa a ubiquitinação e destruição de 2 proteínas principais. A primeira 
é a securina, que protege as ligações que mantêm as cromátides-irmãs unidas no começo da mitose. A sua 
destruição permite a separação entre as cromátides e desencadeia a anáfase. As S-ciclinas e as M-ciclinas são os 
segundos principais alvos do APC/C. A destruição dessas ciclinas inativa a maior parte das Cdks da célula, 
importante para a citocinese. O APC/C fica ativo até o começo da G1, permitindo estabilidade na célula durante o 
período de inativação das Cdks. Após isso, o APC/C é desativado para que as G1/S-Cdks possam agir. 
A atividade do APC/C se modifica durante o ciclo celular pela sua associação com Cdc20 – sua proteína de ativação. 
Isso ocorre durante a anáfase, ajudando o APC/C a reconhecer suas proteínas alvo. 
FASE S 
Nessa fase, há duplicação cromossômica. A molécula de DNA de cada cromossomo deve ser duplicada, assim 
como o empacotamento das proteínas ao redor do DNA, assegurando que as células-filhas herdem todas as 
características da estrutura já existente. 
A replicação deve ocorrer de forma precisa para minimizar risco de mutações e cada nucleotídeo deve ser copiado 
apenas uma vez, para que não ocorra amplificação gênica. 
O início da replicação: 
A replicação inicia com proteínas iniciadoras desenrolando a dupla-hélice na origem e enchendo as duas fitas 
simples como enzimas de replicação do DNA. 
Para garantir que a duplicação dos cromossomos ocorra só uma vez por ciclo celular, a fase de iniciação da 
replicação é dividida em 2 etapas. A primeira ocorre no final da mitose e início da G1, com um complexo de proteínas 
iniciadoras chamado “pré-RC” se agrupando nas origens da replicação. Chama-se essa etapa de licenciamento das 
origens da replicação, pois iniciar a síntese de DNA só é possível em origens com um “pré-RC”. Esse complexo 
desenrola a hélice do DNA e transporta DNA-polimerases para as fitas, iniciando a síntese de DNA. 
Depois de ativada a replicação dessa forma, o pré-RC é desfeito e não pode ser remontado até a próxima G1 – 
permitindo, assim, replicação só uma vez por ciclo. A montagem do pré-RC é estimulada pelo APC/C. 
O sistema de controle do ciclo celular também dirige a montagem do complexo de pré-iniciação, desencadeado pela 
ativação da S-Cdk. Assim, inicia a síntese de DNA. 
A duplicação do DNA nos cromossomos envolve o empacotamento também de proteínas, incluindo histonas e outras 
reguladoras da expressão gênica. A produção das proteínas da cromatina aumenta na fase S para que haja matéria 
prima para empacotar o DNA recém-sintetizado. As S-Cdks estimulam o aumento da síntese das 4 subunidades de 
histonas. O empacotamento da cromatina ajuda a controlar a expressão gênica. 
Ao final da fase S, cada cromossomo replicado é um par de cromátides-irmãs idênticas, coladas uma àoutra por 
coesina. Isso facilita a mitose bem-sucedida, em polos opostos do fuso mitótico. 
MITOSE 
Tem 5 estágios: prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase, seguidos da citocinese. 
A M-Cdk tem papel imprescindível nos arranjos celulares que ocorrem no início da mitose. Essa proteína induz a 
montagem do fuso mitótico e assegura que cada cromátide-irmã fique ligada ao seu par no polo oposto do fuso. 
Também desencadeia a condensação dos cromossomos, desintegração do envelope nuclear e rearranjos do 
citoesqueleto de actina e do aparelho de Golgi. 
Ao fim da fase S, as moléculas de DNA ficam emaranhadas, precisando de reajuste para que não sejam quebradas 
nos cromossomos. Para isso, passam por 2 processos: condensação dos cromossomos e resolução das 
cromátides-irmãs (são colocadas em unidades separáveis distintas). Tais eventos são dependentes de um complexo 
proteico chamado de condensina. A condensina utiliza a energia da hidrólise de ATP para compactar as cromátides-
irmãs. 
O FUSO MITÓTICO É UMA MÁQUINA DE MICROTÚBULOS: 
O evento central da mitose (segregação cromossômica) depende do fuso mitótico. O fuso é um arranjo de 
microtúbulos, que separa as cromátides-irmãs na anáfase. 
A M-Cdk aciona a montagem do fuso no início da mitose. 
Os microtúbulos são bipolares, formam o fuso mitótico ligando-se uns aos outros. As extremidades menos ficam na 
região dos polos e as extremidades mais se voltam para fora dos polos. Existem os microtúbulos do cinetócoro, que 
são específicos para se ligarem às cromátides-irmãs em seu cinetócoro (no centrômero de cada cromátide). 
 
15 
 
A construção dos polos é orientada pelo centrossomo (constituído de centríolos e matriz pericentriolar). Na matriz 
pericentriolar, existem proteínas motoras dependentes de microtúbulos, as quais orientam a montagem e função do 
fuso mitótico. 
Conclui-se que a formação do fuso mitótico depende de dois fatores: a capacidade da célula em organizar os 
microtúbulos e a capacidade dos centrossomos de auxiliar a formação do fuso. 
A duplicação do centrossomo corre mais ou menos quando a célula entra na fase S, sinalizada pelo G1/S-Cdk. 
No começo da mitose, o aumento da M-Cdk inicia a montagem do fuso. Os dois centrossomos migram separados 
ao longo do envelope nuclear, orientados por proteínas motoras. A conclusão da montagem do fuso depende da 
desintegração do envelope nuclear, para que os microtúbulos se liguem às cromátides-irmãs. 
Na célula entrando em mitose, principalmente prófase, prometáfase e anáfase, os microtúbulos sofrem alternância 
brusca de crescimento lento para encurtamento rápido. 
Depois da montagem bipolar dos microtúbulos, a próxima etapa na formação do fuso é a ligação do arranjo aos 
cromossomos. Os microtúbulos do fuso ligam-se a cada cromátide-irmã pelo cinetócoro. Para que os cromossomos 
sejam fixados ao fuso, as células emitem microtúbulos (extremidade +) para fora do polo – chamado de mecanismo 
de “busca e captura”. As extremidades dos microtúbulos capturam o cinetócoro da cromátide-irmã. 
Um ponto importante é que cada cromátide-irmã está envolvida por um cinetócoro e essas estruturas são 
construídas de costas uma para a outra, reduzindo a chance de que elas se liguem ao mesmo polo da célula. 
Entretanto, a ligação com microtúbulo do polo errado acontece e a orientação correta é obtida na verdade por 
tentativa e erro. 
Quando são feitas ligações incorretas, acabam sendo desfeitas porque são altamente instáveis. Isso é percebido 
pelo cinetócoro pela tensão com que são puxados, se a tensão é baixa há emissão de sinais inibitórios que relaxam 
o microtúbulo e permite a separação. 
Em seguida a ligação aos dois polos do fuso, os cromossomos são arrastados de forma a se posicionarem 
equidistantes dos polos – posição chamada de placa metafásica. 
MÚLTIPLAS FORÇAS MOVEM OS CROMOSSOMOS NO FUSO: 
São 3 forças principais. 
1. Puxa o cinetócoro e seu cromossomo associado ao longo do microtúbulo. Isso é provocado pela 
despolimerização da extremidade + do microtúbulo. É importante para mover as cromátides-irmãs na 
anáfase. Essa força não necessita de ATP. 
2. Força em direção aos polos por fluxo de microtúbulos. 
3. Força de ejeção polar, pelas proteínas motoras. 
O APC/C PROVOCA SEPARAÇÃO DA CROMÁTIDE-IRMÃ E CONCLUSÃO DA MITOSE: 
O clímax do ciclo celular ocorre com a separação das cromátides-irmãs na transição entre metáfase e anáfase. Essa 
ação é feita pelo APC/C, o qual ubiquitina várias proteínas reguladoras mitóticas e promove sua destruição. 
Antes da anáfase, a securina fica ligada a uma protease chamada de separase. Com a ação do APC/C sobre a 
securina na anáfase, ela se quebra e solta a separase, que fica livre para clivar as unidades de coesina (que mantêm 
as cromátides-irmãs unidas). 
A anáfase é dividida em anáfase A e B. Na anáfase A, há separação dos cromossomos em direção aos polos, sendo 
o movimento inicial. Na anáfase B, há separação dos próprios polos do fuso, que começa após as cromátides-irmãs 
terem se separado e os cromossomos-irmãos terem se distanciado um pouco. 
O movimento dos cromossomos na anáfase depende de duas forças: a despolimerização dos microtúbulos do 
cinetócoro e a força do fluxo de microtúbulos em direção ao polo do fuso. 
Na telófase, os dois conjuntos de cromossomos são empacotados em um par de núcleos-filhos. O primeiro evento 
principal da telófase é a desmontagem do fuso mitótico, seguida pela reconstrução do envelope nuclear. A 
reconstrução se dá pela deposição de fragmentos de membrana nuclear nos cromossomos, que aos poucos vão se 
juntando e formando o envelope. Isso é possível pela desfosforilação da M-Cdk que ocorre pela ativação da APC/C. 
CITOCINESE 
Na maioria das células, a citocinese começa na anáfase e termina com a conclusão da telófase na mitose. A primeira 
mudança que aparece é o surgimento de uma prega, ou sulco de clivagem, na superfície celular. O sulco se torna 
mais profundo e se espalha ao redor da célula, até dividir completamente. 
A estrutura que promove esse processo é o anel contrátil, composto de actina e miosina II e muitas proteínas 
reguladoras. Na anáfase, o anel se monta abaixo da membrana plasmática, gradativamente se contrai e vai 
incorporando membrana conforme faz divisão citoplasmática. Pode-se considerar que a citocinese ocorre em 4 
estágios: iniciação, contração, inserção de membrana e conclusão.(I-CON-I-CO) 
Depois da anáfase, os filamentos de actina e miosina II se contraem para gerar a força da divisão citoplasmática. 
No final, o anel contrátil é inteiramente repartido. 
 
16 
 
A escolha do local para citocinese depende do fuso mitótico. Durante a anáfase, o fuso gera sinais que iniciam a 
formação do sulco em uma posição a meio caminho dos polos do fuso. 
 
Em geral o ciclo todo dura 12 horas em tecidos de crescimento rápido e 24h em tecidos de crescimento lento. 
Na G1, há muita influência de fatores extracelulares, inibidores e mutações. A partir da fase S, fatores extracelulares 
não determinam mais os eventos do ciclo celular, passando a depender de controles disparados intracelularmente. 
A mitose dura mais ou menos 1h. 
G2 dura entre 2 e 4h. S dura de 7 a 8h. 
CONTROLE DA DIVISÃO E DO CRESCIMENTO CELULAR: 
A regulação do tamanho e número de células se dá por proteínas secretadas solúveis, proteínas ligadas à superfície 
das células ou componentes da matriz extracelular. Podem ser divididas em 3 classes: 
1. Mitógenos: estimulam a divisão celular, atenuando os controles intracelulares que bloqueiam a progressão 
do ciclo celular. 
2. Fatores de crescimento: estimulam o crescimento celular (aumento da massa), promovendo a síntese de 
proteínas e outras macromoléculas. 
3. Fatores de sobrevivência: promovem sobrevivência suprimindo a apoptose. 
As células de um organismo multicelular só se dividem quando há necessidade de mais células. Assim, deve receber 
sinais na forma de mitógenos para que isso ocorra, geralmente de células vizinhas.Os mitógenos superam os 
mecanismos intracelulares que bloqueiam a progressão do ciclo celular. 
Células vizinhas competem por proteínas-sinal extracelulares: 
Quando as células são cultivadas em placa de cultura, aderem ao fundo da placa e se espalham, dividindo-se até 
formarem uma monocamada em contato com as suas vizinhas por todos os lados. Nesse ponto, células normais 
param de proliferar, fenômeno chamado de inibição da divisão celular dependente de densidade. A densidade da 
população celular depende da concentração de mitógenos disponível no meio, até esgotar a quantidade presente 
extracelularmente à sua volta. 
Esse tipo de competição é importante para impedir proliferação além de determinada quantidade, sendo controlada 
pela quantidade disponível de mitógenos, fatores de crescimento e fatores de sobrevivência. 
 
PROBLEMA 3 
NECROSE - Robbins 
O aspecto morfológico da necrose é decorrente da desnaturação de proteínas intracelulares e digestão enzimática 
das células lesadas letalmente. 
As células necróticas não conseguem manter a integridade de membrana e seus conteúdos extravasam causando 
inflamação no tecido adjacente. As enzimas que digerem a célula são dos lisossomos das células que estão 
morrendo ou dos leucócitos recrutados pela resposta inflamatória. 
Visualizar alterações necróticas requer um número mais extenso de horas – por exemplo, necrose no miocárdio é 
vista em lâmina histológica após 4-12h horas. Entretanto, pela perda da membrana plasmática, as enzimas e 
proteínas específicas do coração podem ser detectadas no sangue a partir de 2 horas após a necrose. 
MORFOLOGIA 
As células necróticas ficam eosinofílicas, em parte pela perda do RNA citoplasmático (que se liga ao corante azul) 
e em parte pelas proteínas desnaturadas (que se ligam ao corante eosina vermelho). As células perdem glicogênio. 
Quando as enzimas já digeriram as organelas, o citoplasma fica vacuolado. 
As células mortas podem ser substituídas por massas lipídicas, resultantes das membranas celulares lesadas, 
chamadas de figuras de mielina. Esses fragmentos podem ser fagocitados por outras células ou degradados em 
ácidos graxos, a calcificação também ocorre posteriormente, gerando sais de cálcio. 
Pode-se observar a microscópio a dilatação das mitocôndrias, descontinuidade das membranas plasmáticas e 
organelares, densidades amorfas, figuras de mielina intracitoplasmáticas, restos amorfos. 
Alterações nucleares aparecem em 3 padrões, todos devido à degradação do DNA: 
1. Cariorrexe: há dissolução da cromatina, dispersão da cromatina e perda dos limites nucleares; devido à 
degradação do DNA pelas endonuclease. 
2. Picnose: a cromatina se condensa, encolhe o núcleo, reduz o volume nuclear e torna-se hipercromático. 
3. Cariólise: dissolve a cromatina totalmente pela endonuclease, por isso o núcleo fica sem coloração ou muito 
pouco corado. 
PADRÕES DE NECROSE TECIDUAL 
 
17 
 
Quando há grande número de morte celular, o tecido ou órgão é considerado necrótico. A necrose dos tecidos 
possui vários padrões morfológicos e seu reconhecimento é importante para ter pistas sobre a causa básica. 
• NECROSE DE COAGULAÇÃO: a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada, pelo menos por 
alguns dias. Os tecidos afetados têm textura firme. A lesão desnatura as proteínas estruturais e também as 
enzimas, bloqueando por isso a proteólise das células mortas. Assim, as células anucleadas permanecem 
por dias ou semanas. As células necróticas são removidas por fagocitose através da infiltração de leucócitos 
e pela digestão através das enzimas lisossômicas dos leucócitos. Pode ser ocasionada por isquemia devido 
a obstrução de um vaso (exceto no cérebro). A área localizada da necrose de coagulação é chamada de 
infarto. 
• NECROSE LIQUEFATIVA: caracteriza-se pela digestão das células mortas, transformando o tecido em 
massa viscosa líquida. Ocorre em infecções bacterianas focais, infecções fúngicas. O material necrótico é 
o pus, devido à presença de leucócitos mortos. Morte por hipóxia no SNC frequentemente apresenta 
necrose liquefativa. 
• NECROSE GANGRENOSA: não tem padrão específico de morte celular, mas é usado na prática clínica. É 
aplicado a um membro, comumente a perna, que perde suprimento sanguíneo e sofreu necrose (de 
coagulação geralmente), envolvendo várias camadas de tecido. Se houver superposição de infecção 
bacteriana, ocorre necrose liquefativa e origina a chamada gangrena úmida. 
• NECROSE CASEOSA: mais frequente em casos de infecção tuberculosa. A área da necrose fica com 
aparência esbranquiçada. Em observação no microscópio, vê-se células rompidas ou fragmentadas e restos 
granulares dentro de uma borda inflamatória. Essas características são típicas de foco de inflamação 
conhecido como granuloma. 
• NECROSE GORDUROSA: refere-se a áreas focais de destruição gordurosa, resultantes da liberação de 
lipases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas e cavidade peritoneal. Ocorre em casos de 
pancreatite aguda, com as enzimas escapando das células acinares. A identificação desse tipo de necrose 
é feita ao visualizar áreas brancas geradas pelos ácidos graxos combinados com cálcio (saponificação da 
gordura) – depósitos gredosos. 
• NECROSE FIBRINOIDE: observada em reações imunes que envolvem vasos sanguíneos. Ocorre quando 
complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias. Esses imunocomplexos 
combinam-se com fibrina que extravasa dos vasos, resulta em aparência amorfa e rósea- brilhante, 
conhecida como “fibrinoide”. 
Se as células necróticas e restos celulares não forem prontamente destruídos e reabsorvidos, atraem sais de cálcio 
e tornam-se calcificadas. Esse fenômeno é chamado de calcificação distrófica. 
Existem dois tipos de calcificação: calcificação distrófica, em tecidos que estão morrendo; calcificação metastática, 
em tecidos normais, resultante de distúrbios do metabolismo de cálcio. 
NECROSE – Bogliolo 
Necrose é o termo utilizado para indicar morte celular em organismo vivo seguida de autólise. Quando a agressão 
é suficiente para interromper as funções vitais (energia e síntese celular), os lisossomos não conseguem conter as 
hidrolases em seu interior, elas saem para o citosol e são ativadas pela alta concentração de Ca no citoplasma, 
iniciando a autólise. 
Obs: hidrolases englobam proteases, lipases, glicosidases, ribonucleases e desoxirribonucleases. Por essas 
enzimas que ocorrem as alterações morfológicas observadas após a morte celular. 
As áreas de necrose tem aspecto particular conforme sua natureza. 
A necrose possui 2 principais achados microscópicos: alterações nucleares (cariorrexe, picnose e cariólise) e 
alterações citoplasmáticas. As alterações citoplasmáticas são menos típicas, em geral há aumento da acidofilia 
(reduz o pH), não só pelo desacoplamento de ribossomos mas também pela proteólise que libera radicais acidófilos; 
com a evolução da necrose o citoplasma torna-se granuloso e forma massas amorfas. 
As células necrosadas têm aspectos diversos conforme se passa o tempo de autólise: no início, observa-se 
vacuolização das mitocôndrias, do retículo endoplasmático e complexo de Golgi; depois as organelas perdem a 
individualidade e não podem mais ser reconhecidas. Depósitos de sais de Ca passam a ser encontrados. 
CAUSAS E TIPOS 
Qualquer agente lesivo pode produzir necrose. Os agentes agressores podem ser: redução de energia (por 
isquemia, anóxia), produção de radicais livres, ação direta sobre enzimas (agentes químicos e toxinas), agressão 
direta à membrana citoplasmática. 
• NECROSE POR COAGULAÇÃO OU NECROSE ISQUÊMICA: a área atingida é esbranquiçada e faz 
saliência na superfície do órgão; quase sempre, a região é circundada por um halo avermelhado (hiperemia 
que tenta compensar a isquemia ocorrida). 
• NECROSE POR LIQUEFAÇÃO: a zona necrosada tem consistência mole ou liquefeita. Comum após 
anóxia do tecido nervoso, suprarrenal ou mucosa gástrica. A liquefação se deve aquantidade de enzimas 
lisossômicas liberadas. 
 
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• NECROSE LÍTICA: necrose de hepatócitos em hepatites virais, os quais sofrem lise. 
• NECROSE CASEOSA: transformação das células necróticas em massa homogênea, acidófila, com núcleos 
picnóticos e na periferia núcleos em cariorrexe. As células perdem seu contorno e detalhes estruturais. É 
comum na tuberculose. A lesão parece decorrer da agressão envolvendo macrófagos e linfócitos T e, 
embora sem provas, acredita-se depender da ação de linfotoxinas (por exemplo TNF-α) e produtos 
citotóxicos de macrófagos. Nesse caso, muitas células iniciam a apoptose e a concluem, enquanto outras 
iniciam a apoptose e evoluem para necrose (evidenciada pela cariólise). 
• NECROSE GOMOSA: uma variedade da necrose por coagulação, na qual o tecido tem aspecto compacto 
e elástico como borracha (goma). Encontrada na sífilis tardia. 
• ESTEATONECROSE: também chamada de necrose enzimática do tecido adiposo. 
EVOLUÇÃO: 
Células mortas e autolisadas comportam-se como corpo estranho e desencadeiam resposta ou para reabsorção ou 
permitir reparo posterior. Dependendo do tipo de tecido, do órgão acometido e da extensão da área atingida, uma 
necrose pode seguir vários caminhos: 
1. Regeneração: quando o tecido necrosado tem capacidade regenerativa, os restos celulares são 
reabsorvidos pela resposta inflamatória. 
2. Cicatrização: o tecido necrosado é substituído por um tecido conjuntivo cicatricial. Na área lesada são 
liberados alarminas, que se difundem para o tecido não lesado e induzem a liberação de mediadores pró-
inflamatórios (IL-1, TNF-α e IL-8). Assim, disparam alterações vasculares e a exsudação celular para 
reabsorção dos restos celulares com fagócitos e linfócitos. Essas células emitem citocinas que são 
importantes para a proliferação endotelial e de fibroblastos, que vão ocupando o espaço antes lesado. 
3. Encistamento: quando o material necrótico não é absorvido por ser muito volumoso, a exsudação de 
fagócitos ocorre só na periferia da lesão. Isso causa proliferação conjuntiva formando uma cápsula que 
encista o tecido necrosado, que vai sendo absorvido lentamente. 
4. Eliminação: se a zona da necrose for um canal em comunicação com o meio externo, o material necrosado 
é lançado nessa comunicação e eliminado, originando uma cavidade. 
5. Calcificação. 
Outra forma de evolução da necrose é a gangrena. Resulta da ação de agentes externos sobre o tecido necrosado. 
Pode ser: gangrena seca (por desidratação da área atingida), gangrena úmida (contaminação por microorganismos) 
e gangrena gasosa (contaminação do tecido por Clostridium que produz grande quantidade de gás). 
DIFERENÇA ENTRE NECROSE E APOPTOSE 
A necrose, diferente da apoptose, não ativa macrófagos para limpar os restos celulares, assim os efeitos da ruptura 
celular podem se espalhar rapidamente ou permanecer no corpo por longos períodos de tempo. 
A apoptose é dependente de energia (ATP) para ocorrer, enquanto a necrose não requer fonte energética da célula 
ou de fatores externos. 
Como a apoptose é uma reação normal do organismo para o balanço celular, ela não apresenta sintomas. A necrose, 
no entanto, é sempre danosa. É acompanhada de estágios iniciais da inflamação. Há aumento do número de 
leucócitos, linfócitos T, macrófagos. Essas reações são geralmente acompanhadas de alterações metabólicas e 
febre, podendo levar à fadiga e enfraquecimento do sistema imunológico posteriormente. 
Se não tratado, o tecido necrótico perde a vascularização e começa a morrer. Quando isso acontece, a necrose é 
chamada gangrena, uma condição em que o tecido morto deve ser removido para evitar que a necrose continue se 
expandindo. 
A apoptose passa a ser patológica quando ocorre em quantidade inferior ou superior a necessária. Isso acontece 
em algumas doenças autoimune, em Alzheimer. 
Tratamento de necrose: pode ser feito através de uso de antibióticos/anti-inflamatórios (para reduzir a defesa 
natural contra o dano), debridamento (remover o tecido morto, pode ser feito apenas limpando a área afetada ou 
até mesmo cirurgicamente – até mesmo amputar), antioxidantes (pode ser feito para tratar tecidos necróticos 
internos, principalmente relacionado à isquemia). 
 
19 
 
 
 
PROBLEMA 4 
RENOVAÇÃO, REGENERAÇÃO E REPARO TECIDUAL 
Regeneração: restituição completa do tecido perdido ou lesado. Ocorre proliferação de células e tecidos para 
substituir as estruturas perdidas. Em seres humanos, isso raramente ocorre. O exemplo mais citado (erroneamente) 
é o caso do fígado que tem grande capacidade de crescimento após ressecção parcial, mas consiste um caso de 
crescimento compensatório e não uma regeneração verdadeira. Os tecidos epiteliais e hematopoéticos se 
regeneram frequentemente. 
Reparo: restaura algumas estruturas originais, mas pode causar desarranjos estruturais. O reparo consiste em 
regeneração com formação de cicatriz por deposição de colágeno. A contribuição de cada um nessa combinação 
depende da capacidade do tecido de regenerar e da extensão da lesão. Apesar do reparo ser um mecanismo de 
cura ele mesmo pode causar disfunção tecidual, como é o caso da aterosclerose. 
Um dos fatores que estimula a formação de cicatriz é a inflamação crônica, devido a produção local contínua de 
fatores de crescimento e citocinas que promovem proliferação de fibroblastos e síntese de colágeno – acaba 
desenvolvendo a fibrose. 
Os componentes da matriz extracelular (MEC) são importantes para a migração celular, manutenção da polaridade 
celular correta para rearranjo estrutural e formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese). 
PROLIFERAÇÃO CELULAR E CRESCIMENTO TECIDUAL 
O tamanho da população celular depende de: taxa de proliferação celular, diferenciação e apoptose. 
Algumas células são incapazes de se replicar, são chamadas de células terminalmente diferenciadas. 
A proliferação celular é controlada por sinais (solúveis ou dependentes de contato) do microambiente que estimulam 
ou inibem a proliferação. O excesso de estimuladores ou deficiência de inibidores resulta em crescimento. A 
proliferação também possui a classificação entre fisiológica ou patológica, ambas podem ser pela estimulação 
hormonal, mas no caso da última essa estimulação torna-se excessiva. 
ATIVIDADE PROLIFERATIVA DO TECIDO: 
Os tecidos do corpo são divididos em 3 grupos com base na atividade proliferativa das células: 
1. Tecidos em divisão contínua (tecidos lábeis): as células proliferam por toda a vida, substituindo aquelas que 
são destruídas. Ex: epitélio estratificado escamoso da pele, da vagina, mucosa de revestimento dos ductos 
excretores de glândulas, etc. 
2. Tecidos quiescentes (tecidos estáveis): possuem baixo nível de replicação. As células podem sofrer rápida 
divisão em resposta a estímulo, sendo capazes de reconstituir tecido. Ex: células parenquimatosas do 
fígado, rins e pâncreas; linfócitos. 
3. Tecidos que não se dividem (tecidos permanentes): são células que deixaram o ciclo celular e não podem 
mais realizar mitose. Ex: neurônios e células musculares cardíacas e esqueléticas. Neurônios que morrem 
em geral são substituídos por proliferação de elementos de suporte do SNC (células gliais). 
CÉLULAS-TRONCO: 
São caracterizadas pela capacidade de autorrenovação e geração de novas linhagens celulares diferenciadas. Para 
ser possível a geração de novas linhagens, as células tronco precisam ser mantidas durante a vida do organismo, 
o que é feito de 2 maneiras: 
a) Replicação assimétrica obrigatória – a cada divisão, uma das células filhas fica com a função de 
autorrenovação, enquanto a outra diferencia. 
 
20 
 
b) Diferenciação aleatória – a quantidade de células tronco é mantida por divisões da célula tronco que em um 
dado momento originam outras duas células tronco, em outro momento originam duas células diferenciadas. 
As células tronco na idade adulta têm capacidade de diferenciação celular mais restrita. Elas permanecem em 
espaços determinados,denominados nichos, geralmente compostos por células mesênquimais e endoteliais. Esses 
nichos geram/transmitem estímulos que regulam autorrenovação e geração de células progenitoras. 
CÉLULAS TRONCO ADULTAS (SOMÁTICAS): 
No adulto, essas células estão presentes apenas em tecidos com divisão contínua, como medula óssea, pele e 
revestimento gastrointestinal. Podem ocorrer também em órgãos como fígado, pâncreas e tecido adiposo. Em geral, 
a sua divisão é muito lenta. 
Em dado momento, as células tronco somáticas geram células que se dividem rapidamente – células amplificadoras 
transitórias. Elas perdem a capacidade de autorreplicação e originam células de potencial restrito, chamadas de 
células progenitoras. 
A capacidade de diferenciação de um tipo celular para o outro é chamado de transdiferenciação, e a capacidade da 
célula de se transdiferenciar é chamada de plasticidade de desenvolvimento. 
CÉLULAS TRONCO NA HOMEOSTASIA TECIDUAL: 
• Medula óssea: tem células tronco hematopoiéticas (HSC) e células estromais. 
• Células tronco hematopoiéticas: geram todas as linhagens celulares do sangue. 
• Células estromais da medula: são multipotentes. Podem originar condrócitos, osteoblastos, adipócitos, 
mioblastos e precursores endoteliais dependendo do local para onde migram. 
• Fígado: contém células tronco/progenitoras nos canais de Hering. A população de células precursoras 
chama-se células ovais. 
• Cérebro: células tronco neurais (NSC), também conhecidas como células precursoras neurais. Original 
neurônios, astrócitos e oligodendrócitos. Existem em 2 regiões do cérebro: zona subventricular e giro 
denteado do hipocampo. 
• Pele: as células tronco estão em 3 áreas da epiderme: bulbo do folículo piloso, áreas interfoliculares da 
epiderme superficial e glândulas sebáceas. A ativação dessas células se dá mediante estimulação pela via 
Wnt e BMP (proteína morfogenética do osso). A renovação da epiderme se dá a cada 4 semanas. 
• Epitélio intestinal: no intestino delgado, as criptas são derivadas de células-tronco. As criptas se renovam a 
partir de células-tronco a cada 3-5 dias. Também são ativadas pela via Wnt e BMP para diferenciação e 
proliferação. 
• Músculo esquelético e cardíaco: miócitos esqueléticos não se dividem mesmo após lesão; a regeneração 
desse tecido lesionado ocorre através da replicação de células-satélite. Ficam localizadas abaixo da lâmina 
basal, sendo reserva de células-tronco. A sinalização Notch ativa sua proliferação. A existência de células 
tronco no coração não é muito esclarecida. 
• Córnea: a integridade do epitélio da córnea é mantida pelas células tronco do limbo (LSCs). 
CICLO CELULAR E REGULAÇÃO DA REPLICAÇÃO CELULAR: 
A replicação das células é estimulada por fatores de crescimento ou sinalização da matriz extracelular pelas 
integrinas. Para alcançar a replicação, a célula passa pelo ciclo celular. 
FATORES DE CRESCIMENTO: 
São polipeptídeos que orientam a proliferação. Podem ter múltiplos alvos celulares, assim como podem ser restritos. 
Dentre as funções que desempenham, pode-se destacar: promover sobrevida celular, locomoção, contratilidade, 
diferenciação e angiogênese, além do crescimento. 
Todos os fatores de crescimento agem como ligantes, ligando-se a receptores específicos, os quais liberam sinais 
para as células alvo. Esses sinais são responsáveis por estimular a transcrição gênica de alguns segmentos que 
poderiam estar silenciosos/repouso, promovendo a entrada no ciclo celular. 
 
21 
 
 
• FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO (EGF) E FATOR DE CRESCIMENTO TRANSFORMADOR-Α 
(TGF-Α): 
Ambos são da família EGF e têm o receptor EGFR. 
EGF: mitogênico para células epiteliais, hepatócitos, fibroblastos. Distruibuído em secreções e líquidos teciduais. É 
produzido por: ceratinócitos, macrófagos e outras células inflamatórias. 
TGF-α tem homologia ao EGF. 
O receptor desses 2 fatores de crescimento, o EGFR, é uma família de 4 receptores de membrana com atividade 
tirosina-cinase. O mais conhecido é o EGFR1, o qual sofrendo mutações tem originado câncer de pulmão, cabeça, 
pescoço, mama e etc. O ERB 2 (outro tipo de receptor) tem se mostrado hiperexpressado em alguns cânceres de 
mama. 
• FATOR DE CRESCIMENTO DO HEPATÓCITO (HGF): 
Mitogênico em hepatócitos e maioria das células epiteliais, incluindo epitélio biliar, do pulmão, rim, glândula mamária 
e pele. 
É produzido por fibroblastos e maioria das células mesenquimais, endoteliais e hepáticas não parenquimatosas. 
Sua produção ocorre na forma inativa (pró-HGF), sendo ativado por serina-proteases liberadas em tecidos lesados. 
Seu receptor é o c-MET, altamente expressado ou mutado em tumores, especialmente carcinomas renais e 
papilíferos da tireoide. 
• FATOR DE CRESCIMENTO DERIVADO DE PLAQUETAS (PDGF): 
É uma família de várias proteínas relacionadas. 3 isoformas do PDGF (AA, AB e BB) são secretadas ativas. As 
outras isoformas (PDGF-CC e PDGF-DD) precisam de clivagem para liberar o fator de crescimento. 
Todas as isoformas produzem efeito pela ligação a 2 receptores: PDGFR-α e PDGFR-β, possuem diferentes 
especificidades. 
Produzidos por macrófagos ativados, células endoteliais, células musculares lisas e muitas células tumorais. Em 
geral, ficam armazenados em grânulos nas plaquetas e são liberados com a ativação plaquetária. 
 
22 
 
Provoca migração e proliferação de fibroblastos, células musculares lisas e monócitos para áreas de inflamação e 
de cura de feridas na pele. 
• FATOR DE CRESCIMENTO ENDOTELIAL VASCULAR (VEGF): 
É uma família que inclui: VEGF-A, B, C, D e PIGF (fator de crescimento placentário). Tem papel central na 
angiogênese em adultos, seja na inflamação crônica, nos tumores ou cura de feridas. 
Possuem 3 receptores: VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3. O tipo 2 é o principal para os efeitos vasculogênios 
(período embrionário) e angiogênicos, estando presente nas células endoteliais e vários outros tipos. O tipo 3 está 
relacionado a produção de vasos linfático (linfoangiogênese). O tipo 1 não tem papel bem esclarecido, tendo relação 
com a inflamação. 
• FATOR DE CRESCIMENTO DE FIBROBLASTOS (FGF): 
É uma família com mais de 20 membros, sendo o FGF-1 (ácido) e FGF-2 (básico) melhor caracterizados. Tem 4 
receptores (FGFR-1 a 4), com transdução por tirosina-cinases. 
Contribuem para respostas de cura de feridas (FGF-2 e FGF-7), da hematopoiese (FGF-2), da angiogênese, do 
desenvolvimento (da musculatura esquelética e cardíaca, maturação pulmonar e diferenciação do fígado) e de 
outros processos. 
• FATOR DE CRESCIMENTO TRANSFORMADOR-Β E FATORES DE CRESCIMENTO RELACIONADOS: 
TGF- β é uma família com mais de 30 membros, possui 3 isoformas: TGF- β1, TGF- β2, TGF- β3. Possuem funções 
diversas, como proteínas morfogenéticas do osso, ativinas, inibinas e substância inibidora mulleriana. A isoforma 1 
é a mais difundida em mamíferos. 
Produzida por plaquetas, células endoteliais, linfócitos e macrófagos. Em geral, é produzido na forma inativa, sendo 
clivado e produzindo fator ativo e um segundo componente latente. O TGF- β ativo se liga a dois receptores, tipo I 
e tipo II, com atividade serina/treonina-cinase e desencadeia fosforilação de fatores de transcrição citoplasmáticos 
(Smads), os quais entram no núcleo, se associam a proteínas que se ligam ao DNA e assim ativam ou inibem a 
transcrição de alguns genes. 
Possuem efeitos múltiplos e opostos dependendo do tecido e da lesão. 
- É um inibidor de crescimento na maioria das células epiteliais. Sobre as células mesenquimais, podem promover 
invasão e metástase durante o crescimento tumoral. Em alguns tumores, há perda do receptor do TGF- β, conferindo 
vantagem ao tumor que perde uma das possíveis formas de inibição. 
- Estimula quimiotaxia de fibroblastos e aumenta a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos, enquanto 
inibe a degradação de colágeno. Está envolvido no desenvolvimento da fibrose em inflamações crônicas, 
particularmente no pulmão, fígado e rim. 
- Possuiefeito anti-inflamatório, mas aumenta algumas funções imunes (eleva produção de células T – Th17, 
produtoras de IL-17 envolvida em lesões autoimunes). 
• CITOCINAS: 
Importantes mediadoras de inflamação e respostas imunes. Algumas podem ser consideradas fatores de 
crescimento. TNF (fator de necrose tumoral) e IL-1 participam da cura de feridas, estando o TNF também envolvido 
junto à IL-6 na regeneração hepática. 
MECANISMOS DE SINALIZAÇÃO DO CRESCIMENTO CELULAR: 
Diferentes classes de moléculas receptoras iniciam uma cascata e eventos que leva da ativação do receptor à 
expressão de genes específicos. Conforme a origem do ligante e a localização do seu receptor, há 3 tipos de 
sinalização: 
1. Autócrina: a célula responde à sinalização secretada por ela mesma, fazendo, assim, uma alça autócrina. 
Ocorre na regeneração hepática, proliferação de linfócitos e alguns tumores. 
2. Parácrina: uma célula produz ligante que age em células-alvo adjacentes com o receptor apropriado. As 
células reagentes estão muito próximas à célula produtora e, geralmente, são de tipos diferentes. Ocorre 
no reparo de feridas do tecido conjuntivo, em que o macrófago exerce efeito nos fibroblastos. 
3. Endócrina: hormônios sintetizados em determinada célula atuam sobre células-alvo distantes do local de 
síntese, sendo transportados pelo sangue. Citocinas inflamatórias também agem dessa maneira. 
RECEPTORES E VIAS DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS: 
A adesão do ligante ao receptor libera os sinais extracelulares que são transduzidos na célula. Em geral, a 
sinalização envolve o agrupamento de 2 ou mais moléculas receptoras pelo ligante. 
Os receptores podem se localizar na superfície da célula, no citoplasma ou no núcleo. 
Tipos de receptores e como eles liberam sinais: 
• RECEPTORES COM ATIVIDADE INTRÍNSECA TIROSINA-CINASE 
Ligantes incluem: TGF-α, HGF, PDGF, VEGF, insulina. 
 
23 
 
Possuem um domínio extracelular, um domínio transmembrana e uma cauda citoplasmática que tem a atividade 
intrínseca tirosina-cinase. A ligação do ligante provoca dimerização do receptor, fosforilação da tirosina e ativação 
do receptor tirosina-cinase. 
A cinase então fosforila, ativa cascatas de moléculas efetoras que podem ter ação direta ou por proteínas 
adaptadoras. 
• RECEPTORES SEM ATIVIDADE INTRÍNSECA DE TIROSINA-CINASE QUE RECRUTAM CINASES 
Ligantes incluem: citocinas como IL-2 e IL-3, interferons alfa, beta e gama, eritropoetina, fator estimulador de colônia 
de Granulócitos, GH e prolactina. 
Transmitem sinais extracelulares para o núcleo. 
• RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G 
Ligantes incluem: quimiocinas, vasopressina, serotonina, histamina, epinefrina, norepinefrina, calcitonina, glucagon, 
hormônio paratireoideo, corticotrofina e rodopsina. 
• RECEPTORES DE HORMÔNIOS ESTEROIDES 
Geralmente localizados no núcleo, agem como fatores de transcrição dependentes de ligante. Os ligantes se 
difundem através da membrana, ligam-se aos receptores inativos, ativando-os. O receptor ativado liga-se a 
sequências de DNA específicas, conhecidas como elementos de resposta hormonal no interior de genes-alvo, ou 
pode se ligar a outros fatores de transcrição. 
Ligantes incluem: hormônios esteroides, hormônio da tireoide, vitamina D e retinoides. 
FATORES DE TRANSCRIÇÃO: 
Possuem uma estrutura que tem um domínio para ligação no DNA e um para regulação transcricional. 
Os fatores de crescimento estimulam a síntese ou atividade dos fatores de transcrição. Eventos que necessitam de 
resposta rápida não dependem da síntese de fatores, mas sim da modificação pós-transducional que leva à sua 
ativação. Isso pode ocorrer por heterodimerização, fosforilação, liberação da inibição e liberação das membranas. 
MECANISMO DE REGENERAÇÃO DOS TECIDOS E ÓRGÃOS: 
Mamíferos perderam a capacidade de regeneração completa dos órgãos pela ausência da formação de blastema 
(fonte de células para regeneração), além da rápida fibroproliferação após ferida. 
O exemplo mais citado de “regeneração” humana é a do fígado, que na verdade consiste em hiperplasia 
compensatória. Pode-se retirar 60% do fígado e ele reconstitui seu tamanho. Isso não ocorre pela nova formação 
de de lobos, mas pelo aumento dos lobos que restaram. 
MATRIZ EXTRACELULAR E INTERAÇÕES CÉLULA-MATRIZ: 
A matriz extracelular (MEC) possui 3 grupos de macromoléculas: proteínas estruturais fibrosas (colágeno e elastina, 
promovem resistência), glicoproteínas adesivas (conectam elementos da matriz uns aos outros), proteoglicanos e 
hialuronan (fornecem elasticidade e lubrificação). Essas moléculas se organizam para formar 2 formas básicas de 
MEC: matriz intersticial e membrana basal. 
A matriz intersticial é encontrada em espaços entre células epiteliais, endoteliais, musculares lisas e tecido 
conjuntivo. A membrana basal está associada às superfícies celulares. 
A regeneração depende também de componentes da matriz extracelular (MEC). Ela regula o crescimento, 
proliferação, movimento e diferenciação das células em seu interior. Acompanha a morfogênese, regeneração, cura 
de feridas, processos fibróticos crônicos, a invasão e metástase de tumores. Dentre as suas funções estão: 
1. Suporte mecânico para ancoragem da célula e migração, e ainda manutenção da polaridade celular. 
2. Controle do crescimento celular, sinalizando através de integrinas. 
3. Manutenção da diferenciação celular, também via integrinas. 
4. Arcabouço para renovação tecidual; se houver ruptura da membrana basal é essencial para regeneração 
organizada dos tecidos. Lesão resulta em restituição completa do tecido apenas se a MEC não for lesada. 
Se for lesionada, há deposição de colágeno e formação de cicatriz. 
5. Estabelecimento de microambientes teciduais. 
6. Armazenamento e apresentação de moléculas reguladoras; alguns fatores de crescimento são secretados 
e armazenados na MEC, permitindo sua rápida difusão após lesão. 
CURA POR REPARO, FORMAÇÃO DE CRICATRIZ E FIBROSE: 
Quando há lesão grave ou crônica das células parenquimatosas ou arcabouço do estroma, não ocorre regeneração. 
O processo de cura desenvolvido envolve deposição de colágeno e elementos da MEC, formando cicatriz. É 
construído um remendo – o reparo tecidual. 
O termo cicatriz é associado a cura de feridas na pele mas descreve a substituição de células parenquimatosas de 
qualquer órgão por colágeno (ex: infarto do miocárdio). O reparo por tecido conjuntivo inclui as características: 
1. inflamação; 
 
24 
 
2. angiogênese; 
3. migração e proliferação de fibroblastos; 
4. formação de cicatriz; 
5. remodelamento do tecido conjuntivo. 
A inflamação auxilia no processo de remoção do tecido lesado e deposição de componentes da MEC, ao mesmo 
tempo que estimula angiogênese. Se a inflamação tornar-se crônica com excessivo tecido conjuntivo, ocorre a 
fibrose. 
A proporção entre reparo e regeneração para cura depende de: capacidade proliferativa do tecido, integridade da 
MEC, resolução/cronicidade da lesão e inflamação. 
MECANISMOS DE ANGIOGÊNESE: 
Pode ocorrer de forma fisiológica (vascularização de tecidos isquêmicos, regeneração) ou patológica (tumores, 
inflamação crônica). 
Formas de promover angiogênese: 
• A PARTIR DE VASOS PREEXISTENTES: 
Há vasodilatação e aumento da permeabilidade dos vasos existentes, degradação da MEC e migração das células 
endoteliais. As etapas são: 
Primeiramente, ocorre vasodilatação em resposta ao óxido nítrico e aumento da permeabilidade dos vasos pelo 
VEGF. Em seguida, há degradação proteolítica da membrana basal do vaso original por metaloproteinases e 
rompe o contato célula-célula entre as células endoteliais. Assim, pode iniciar a etapa seguinte, que corresponde à 
migração das células endoteliais em direção ao estímulo angiogênico. Ao chegar no seu destino, inicia a 
proliferação dessas células anteriormente a “frente” de células migratórias. As células endoteliais sofrem 
maturação, incluindo inibição do crescimento e remodelagem em tubos capilares. Por fim, recrutamcélulas 
periendoteliais (pericitos e células musculares lisas) para formar o vaso maduro. 
• A PARTIR DE CÉLULAS PRECURSORAS ENDOTELIAIS (EPC): 
As EPC podem ser recrutadas da medula óssea para os tecidos e iniciar a angiogênese. As EPC ajudam na 
reendotelização de implantes vasculares, neovascularização de órgãos isquêmicos, feridas cutâneas e tumores. 
FATORES DE CRESCIMENTO E RECEPTORES NA ANGIOGÊNESE: 
O VEGF é o fator mais importante – na angiogênese fisiológica e inflamação crônica, cura de feridas, tumores. 
O VEGF induz a migração das EPC da medula óssea e aumenta a proliferação e diferenciação das células no local 
de angiogênese. Na angiogênese de vasos preexistentes, o VEGF estimula a sobrevivência das células endoteliais, 
sua proliferação e motilidade, iniciando brotamento de novos capilares. Isso também pode ser estimulado por FGF-
2. 
O VEGF possui efeitos múltiplos, necessitando de fonte de regulação para que contribua apenas na angiogênese. 
Uma via moduladora é o Notch, que promove ramificação adequada dos vasos sem angiogênese excessiva. Isso é 
feito reduzindo a sensibilidade ao VEGF. 
Durante a angiogênese, a “célula da extremidade” sofre migração e proliferação, mas as “células-eixo” permanecem 
em contato com o vaso existente. Para que isso não ocorra de forma excessiva, o mecanismo é o seguinte: o VEGF 
induz o ligante 4 semelhante a Delta nas células da extremidade, enquanto as células eixo expressam o Notch 1 e 
Notch 4. Assim, há clivagem proteolítica no receptor, translocação para o núcleo e ativa genes que reduzem a 
sensibilidade ao VEGF. Dessa forma, reduz a proliferação e migração das células endoteliais. 
Para que os vasos recém formados deixem de ser frágeis e se estabilizem, há recrutamento dos pericitos e células 
musculares lisas, além de deposição de proteínas da MEC. Isso é influenciado pelo PDGF, TGF-β, Ang 1 e Ang 2 
(angiopoietinas). O Ang 1 age mantendo a quiescência da célula endotelial, enquanto o Ang 2 age tornando a célula 
mais responsiva ao VEGF para casos de necessidade ou aos inibidores do VEGF. 
PROTEÍNAS DA MEC COMO REGULADORES DE ANGIOGÊNESE: 
A proliferação e migração das células endoteliais também sofre influência das integrinas, proteínas matricelulares 
(desestabilizam a interação entre a célula e a matriz, promovendo a angiogênese) e proteinases. As proteinases 
ativam plasminogênio e clivam proteínas extracelulares, as quais liberam fatores de crescimento (VEGF). 
Nas células endoteliais, a expressão da integrina é estimulada em caso de hipóxia. Um de seus efeitos é ligar-se ao 
VEGFR e regula sua atividade. 
CURA DE FERIDAS CUTÂNEAS: 
É dividida em 3 fases: inflamação, proliferação e maturação. Geralmente, essas 3 fases se superpõem, mas são 
separadas aqui para a compreensão didática. 
A lesão inicial provoca adesão e agregação plaquetária, formando um coágulo na superfície da ferida, o qual leva à 
inflamação. A fase proliferativa envolve a formação do tecido de granulação, proliferação e migração de células do 
 
25 
 
tecido conjuntivo, e reepitelização da superfície ferida. A maturação envolve deposição da MEC, remodelamento do 
tecido e contração da ferida. 
TIPOS DE REPARO DE FERIDA: 
1. Cicatrização por primeira intenção: ex. incisões cirúrgicas. A incisão provoca morte de número limitado 
de células epiteliais e conjuntivas, e ruptura da membrana basal. A reepitelização para fechar a ferida forma 
uma cicatriz fina. 
2. Cicatrização por segunda intenção: quando há grandes defeitos na superfície da pele com morte 
excessiva de células e tecidos, a cura envolve reação inflamatória intensa, formação abundante de tecido 
de granulação e extensa deposição de colágeno, levando à formação de cicatriz substancial que geralmente 
se contrai. 
Formação do coágulo sanguíneo: A ferida ativa as vias de coagulação, recrutando hemácias, fibrina, fibronectina 
e componentes do complemento. O coágulo para o sangramento e funciona como arcabouço para as células 
migrantes, que são atraídas por fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas liberadas na região. 
O VEGF aumenta a permeabilidade do vaso para a migração. 
Em 24 horas, neutrófilos aparecem nas bordas da incisão e migram para o coágulo, liberando enzimas proteolíticas 
que removem os restos necróticos e bactérias. 
Formação do tecido de granulação: Entre 24 e 72 horas do processo de reparo, fibroblastos e células endoteliais 
vasculares proliferam formando o tecido de granulação. Sua característica histológica é a presença de novos e 
pequenos vasos (angiogênese) e proliferação de fibroblastos. Esses vasos neoformados são permeáveis, 
permitindo passagem de líquido e proteínas plasmáticas para o espaço extravascular. Assim, frequentemente ocorre 
edema. Progressivamente o tecido de granulação vai invadindo a área lesada e em 5 a 7 dias atinge seu ponto 
máximo. 
Proliferação celular e deposição de colágeno: Entre 48 e 96 horas, os neutrófilos são substituídos por 
macrófagos. Os macrófagos são essenciais ao reparo tecidual, removem resíduos extracelulares, fibrina e outros 
materiais estranhos do local, promovendo angiogênese e deposição de MEC. 
A migração de fibroblastos para o local é orientada por quimiocinas, TNF, PDGF, TGF-β e FGF. A proliferação 
dessas células é regulada por fatores de crescimento (PDGF, EGF, TGF-β, FGF) e citocinas IL-1 e TNF. Os 
macrófagos são as principais fontes desses fatores. 
 
Fibras colágenas ficam depositadas nas bordas da incisão. 
Em 24 a 48 horas, células epiteliais movem-se da borda da ferida ao longo das margens cortadas da derme, 
depositando nesse processo membrana basal. Elas se fundem na linha média, abaixo da superfície da crosta, 
produzindo uma fina camada epitelial que fecha a ferida. Em seguida, as células passam a proliferar deixando a 
camada mais espessa. Macrófagos emitem FGF-7 e IL-6 que estimulam a migração e proliferação de ceratinócitos. 
Simultaneamente à epitelização, as fibras colágenas tornam-se mais abundantes e começam a formar pontes na 
incisão. O TGF-β tem atuação importante nesse processo, sendo produzido pelo tecido de granulação, estimula 
proliferação/migração de fibroblastos, que aumentam a síntese de colágeno e fibronectina. A epiderme recupera 
sua espessura e arquitetura normais e é novamente queratinizada. 
Formação da cicatriz: O infiltrado leucocitário, edema e aumento da vascularização desaparecem durante a 
segunda semana. Inicia o empalidecimento pelo grande acúmulo de colágeno e regressão dos vasos. O tecido de 
granulação é convertido em cicatriz avascular, pálida e composta de fibroblastos, colágeno denso, fragmentos de 
tecido elástico e componentes da MEC. Os anexos dérmicos no local da incisão (pelos) são perdidos 
permanentemente. 
No fim do primeiro mês, a cicatriz é: tecido conjuntivo acelular sem infiltrado inflamatório e recoberto de epiderme 
intacta. 
 
26 
 
Contração da ferida: Ocorre geralmente em grandes feridas de superfície. Isso ajuda a fechar a ferida diminuindo 
suas margens dérmicas, sendo assim característica de cura por segunda intenção. 
Esse processo depende da formação nas margens de rede de miofibroblastos, que possuem capacidade contrátil e 
produzem componentes da MEC. 
Remodelamento do tecido conjuntivo: A substituição do tecido de granulação por cicatriz altera a composição da 
MEC. Isso se dá por um equilíbrio entre degradação da matriz e nova síntese. 
O colágeno tipo I é essencial para a recuperação da força tênsil das feridas em cicatrização. Em geral, no tecido 
cicatricial a resistência tênsil aumenta nas 4 semanas após a lesão, mas no 3º mês sofre um platô e fica em torno 
de 70-80% da força tênsil da pele inctacta. Essa diminuição pode persistir pelo resto da vida. 
FATORES QUE INFLUENCIAM A CURA DE FERIDAS: 
Nutrição: deficiência de proteína e deficiência de vitamina C inibem a síntese de colágeno. 
Estado metabólico: diabetes atrasa a cicatrização. 
Estado circulatório: suprimento sanguíneo inadequado retardaa drenagem venosa e por consequência a cura. 
Hormônios: glicocorticoides possuem efeitos anti-inflamatórios. 
Tamanho, localização e tipo da ferida; fatores mecânicos; corpos estranhos; infecção. 
ASPECTOS PATOLÓGICOS DO REPARO 
Anormalidades no processo de reparo podem complicar a cura de feridas. Possuem 3 categorias: 
1. Formação inadequada de tecido de granulação ou organização da cicatriz: pode levar à deiscência (ou 
ruptura) da ferida ou ulceração como consequência da vascularização inadequada. 
2. Formação excessiva dos componentes do processo de reparo: origina cicatrizes hipertróficas e queloide. A 
quantidade excessiva de colágeno pode gerar cicatriz saliente – cicatriz hipertrófica. Quando a cicatriz 
cresce além das margens da ferida original e não regride é chamado de queloide. 
3. Contração: a contração excessiva da ferida resulta em deformidades nos tecidos circundantes. As 
contraturas são mais frequentes na palma das mãos, planta dos pés e face anterior do tórax. São 
observadas após queimaduras graves e podem comprometer o movimento das articulações. 
Geralmente, utilizam os termos cicatriz e fibrose como sinônimos. O mecanismo que produz a fibrose é realmente 
parecido com o processo de formação da cicatriz. Entretanto, na fibrose o estímulo/lesão tecidual é persistente 
(crônico) e a deposição de colágeno nesse caso provoca disfunção do órgão e, com frequência, sua insuficiência. 
 
PROBLEMA 5 
CARCINOGÊNESE 
Células tumorais originam-se de células normais que sofreram alterações no DNA (fatores genéticos) ou em 
mecanismos que controlam a expressão gênica (fenômenos epigenéticos) em um ou mais locos envolvidos na 
divisão celular. 
A carcinogênese é um processo complexo, multifásico e dependente de fenômenos genéticos e epigenéticos que 
culminam no surgimento de clones celulares que tem capacidade de se multiplicar autonomamente, invadindo 
tecidos vizinhos e originando metástases. 
Ainda que existam particularidades para cada neoplasia, algumas características do processo são comuns aos 
diferentes tipos de câncer. A ideia é que o câncer se origina de um processo estocástico (conhece o início mas os 
fins são inúmeras variáveis) em que mutações ao acaso originam subclones que sofrem seleção clonal e originam 
clones com maior capacidade de invadir tecidos e metastatizar. Isso é fortalecido pela constatação da 
heterogeneidade das células em um tumor. 
Os tumores são monoclonais, formados por um clone que venceu a barreira do controle da proliferação celular e 
tornou-se imortal. Desse clone surgem descendentes, subclones, com capacidades variadas de sobrevivência, 
invadir tecidos e se implantar a distância. 
CÉLULAS-TRONCO DO CÂNCER: 
Apesar da heterogeneidade das células tumorais por mutações aleatórias que surgem ao longo do tempo, acredita-
se na existência de células-tronco responsáveis por originar as diferentes linhagens de células tumorais. Essas 
células se comportam como as células tronco normais, tendo capacidade de autoduplicação. Assim, originam 
progenitoras dos diferentes tipos celulares. Como as progenitoras tem capacidade limitada de diferenciação, admite-
se que somente as células-tronco se implantam a distância e originam as metástases. 
As células tronco podem estar quiescentes em seus nichos, o que explica a resistência a quimioterápicos e 
radioterapia, com posterior aparecimento de novas metástases. 
PROPRIEDADES ADQUIRIDAS DURANTE A CARCINOGÊNESE: 
 
27 
 
Células neoplásicas adquirem as seguintes características fenotípicas: autonomia de proliferação, insensibilidade 
aos sinais inibidores de mitose, evasão de apoptose, evasão de senescência replicativa, autonomia de 
sobrevivência, instabilidade genômica, capacidade de evasão do sistema imunitário e capacidade de invadir e 
metastatizar. 
A capacidade de sobrevivência é possível pela angiogênese que promovem, permitindo a nutrição das células. 
ESTROMA DE NEOPLASIAS E CARCINOGÊNESE: 
O desenvolvimento do câncer não depende apenas de alterações genéticas ou epigenéticas em células neoplásicas. 
O tumor é formado nas células que vivem ancoradas no estroma em que se originaram. Apesar do individualismo 
das células cancerígenas, elas interagem com as suas adjacentes, com a matriz extracelular, com as células do 
estroma (fibroblastos e mastócitos) e com as células de defesa. Essa interação busca enviar e receber sinais, para 
que se perceba um ambiente permissivo ou não para a progressão da neoplasia. Por isso, o processo depende 
muito também do estroma onde as células existem. 
Entre os componentes celulares, tentou-se identificar quais as funções das células imunitárias no tecido neoplásico. 
O que foi possível perceber é que alguns tipos de células (T CD4, macrófagos M1, Th1 CD8) são associados a 
melhor prognóstico enquanto outros tipos (TCD8 Th2 e macrófagos ativados alternativamente) estão associados a 
pior prognóstico. Isso indica que o câncer tende a induzir o sistema imunitário a trabalhar a seu favor. 
Outra importância do estroma consiste na relação entre a inflamação crônica e o desenvolvimento de câncer. As 
citocinas e quimiocinas contribuem por si só ao crescimento do tumor e, além disso, o ambiente pró-oxidante criado 
pela inflamação produz excesso de radicais livres, os quais aumentam o número de mutações e favorecem a 
instabilidade do genoma. A IL-6 favorece a proliferação e sobrevivência de células neoplásicas, além da atuação de 
outras citocinas que reduzem a expressão de proteínas do complexo MMR (complexo reparador de pareamento 
errado do DNA). 
GENES E NEOPLASIAS 
O câncer se desenvolve, em última instância, em um substrato molecular das células (o DNA), sobre o qual atuam 
fatores ambientais de ordem variada. O câncer pode ser considerado uma doença genômica de células somáticas. 
Considera-se neoplasias como doenças provocadas por alterações na expressão de certos genes, especialmente 
os que regulam a proliferação e diferenciação celulares, conferindo às células malignas a propriedade de 
imortalidade, de invadir tecidos e formar novas colônias a distância. 
A proliferação e diferenciação dependem de vários genes que atuam das seguintes maneiras: estimulam 
multiplicação celular (como fatores de crescimento, receptores, fatores de transcrição, moléculas do ciclo celular 
como ciclinas e CDK), chamados de oncogenes; controlam a proliferação dentro dos limites fisiológicos de cada 
tecido, estando nesse grupo genes que inibem a proliferação celular; regulam a apoptose; comandam o reparo do 
DNA, “genes guardiões” do genoma; estão envolvidos nos mecanismos de silenciamento genético, regulando a 
metilação do DNA e desacetilação da cromatina. 
ONCOGENES: 
São genes que, quando expressos, causam aparecimento de neoplasia. Os genes envolvidos na carcinogênese 
estão presentes em células normais, têm expressão regulada e participam na proliferação e diferenciação. 
O primeiro oncogene a ser identificado foi o RAS. 
A princípio, acreditava-se que os oncogenes eram originados de vírus e incorporados aos eucariotos por infecção 
viral. Depois, percebeu-se que os oncogenes celulares e oncogenes virais tinham homologia com sequências 
normais presentes em células de várias espécies. A partir disso surgiu a hipótese aceita atualmente de que os vírus 
quando infectavam as células incorporavam sequências genômicas. Assim, os oncogenes virais são componentes 
das células capturados pelos vírus. Sequências que deram origem a oncogenes virais são chamadas de proto-
oncogenes (proto-ONC), enquanto os oncogenes virais são chamados de v-ONC. 
A função dos proto-oncogenes, em seu estado normal, é de regulação da proliferação/diferenciação celular. Porém, 
quando sofre mutações, rearranjos, translocaçãoes ou outras alterações que os ativam, passam a ser um oncogene 
celular e recebe a designação c-ONC. 
Produtos de proto-oncogenes: os oncogenes e seus proto-oncogenes codificam moléculas que interferem na 
regulação da proliferação e diferenciaçãodas células. 
(Oncogenes Robbins) 
Os genes que promovem o crescimento celular autônomo nas células cancerosas são os oncogenes e suas partes 
celulares antes de serem mutadas são chamadas de proto-oncogenes. Caracterizam-se pela capacidade de 
crescimento celular sem sinais promotores de crescimento. Os seus produtos, chamados de oncoproteínas, 
lembram os produtos normais dos proto-oncogenes, mas as oncoproteínas são desprovidas de fatores reguladores 
internos. 
 
28 
 
Os proto-oncogenes possuem múltiplas funções, principalmente ligadas ao crescimento e à proliferação. As suas 
proteínas codificadas podem atuar como fatores de crescimento ou como receptores, transdutores de sinal, etc. As 
oncoproteínas vão ter função semelhante, mas capacitam a célula na autossuficiência de crescimento. 
Fatores de crescimento: as células normais atuam da seguinte maneira: uma célula produz um fator de crescimento, 
que normalmente atua por ação parácrina, induzindo proliferação na célula adjacente. As células neoplásicas 
adquirem capacidade de sintetizar o fator de crescimento para a qual são receptoras, gerando uma alça autócrina. 
Só o aumento da proliferação não é suficiente para iniciar neoplasia, mas aumenta o risco de mutações pela maior 
taxa de replicação. 
Receptores para fator de crescimento: diversos oncogenes codificam os receptores de fator de crescimento. Em 
receptores codificados por oncogenes, ocorre ativação sem a ligação com o fator de crescimento. Assim, os 
receptores liberam sinais mitogênicos contínuos para a célula, sem fator no ambiente. Podem ser mutações 
pontuais, translocações em genes, etc. 
Proteínas transdutoras de sinal: diversas oncoproteínas mimetizam a função das proteínas transdutoras de sinal. A 
maioria está no citoplasma e transmitem sinais para o núcleo. O exemplo mais comum é da oncoproteína da família 
RAS. 
O oncogene RAS: os genes RAS (são 3) sofrem mutações pontuais com frequência, sendo a anormalidade em 
proto-oncogenes mais comum. 15-20% dos tumores têm alteração das proteínas RAS. A atividade das RAS é 
regulada por dois fatores: conversão de GDP em GTP (ativa a RAS) e hidrólise do GTP (converte a RAS para 
inativa). Na mutação, a parte da hidrólise é impedida e, assim, as RAS permanecem ativadas estimulando a 
proliferação o tempo todo. 
Alterações nas tirosina-cinases não receptoras: algumas mutações agem nas vias de transdução de sinal que 
regulam o crescimento celular. Como nas tirosina-cinases, as mutações de translocações cromossômicas ou 
rearranjos criam genes de fusão que codificam tirosina-cinases já ativas. Um importante exemplo é o mecanismo 
oncogênico que envolve a tirosina-cinase c-ABL. Isso ocorre em algumas leucemias. Em outros casos, as tirosina-
cinases não receptoras podem ser ativadas por mutações pontuais que anulam a função de domínios reguladores 
negativos que normalmente mantêm a atividade da enzima. 
As vias transdutoras de sinais levam as informações ao núcleo, ativando fatores de transcrição que, através das 
mutações anteriores, resultam em estimulação inadequada e contínua que guiam os genes promotores de 
crescimento. Um dos genes que regulam a transcrição também pode ser alterado, como o oncogene MYC. 
O resultado final de todos os estímulos de promoção do crescimento é a entrada das células no ciclo celular. A 
progressão ordenada da célula nas fases do ciclo é orquestrada por cinases dependentes de ciclina (CDK), que são 
ativadas pela ligação com ciclinas. A principal ciclina alterada é a ciclina D ou da CDK4. Os genes da ciclina D estão 
superexpressos em muitos cânceres, como mama, esôfago, fígado e linfomas. A atuação das CDKI é diminuída 
pelas vias de sinalização mitogênicas e, além disso, podem ocorrer mutações nas próprias CDKI que se tornam 
silenciadas e permitem a existência de malignidades. (As CDKI possuem famílias que incluem as proteínas 
reguladoras, como a p21, p27, p57, p16, etc.). 
O “parar” da multiplicação celular que sofreu mutação é controlado através dos pontos de checagem do ciclo celular, 
sendo importantes o G1/S e o G2/M. Na checagem G1/S é verificado se há dano ao DNA, se houver, o ciclo é 
parado até que consiga fazer o reparo. O ponto de checagem G2/M checa se a célula pode entrar na mitose. É 
especialmente importante para células danificadas por radiação ionizante. Se há dano, as células param em G2. 
Nesse ponto é que se originam as anomalias cromossômicas. A interrupção na G1/S é exclusivamente pela p53 
que induz a ação da p21, na G2/M é p53 dependente e também envolve mecanismos independentes. 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR: 
A falha na inibição do crescimento consiste em uma das alterações para o processo de carcinogênese. As proteínas 
supressoras do tumor formam pontos de checagem que evitam o crescimento descontrolado. 
As proteínas RB e p53 reconhecem o estresse genotóxico de qualquer fonte e respondem finalizando a proliferação. 
Isso é observado em oncogenes expressos em células, levando à quiescência ou interrupção permanente do ciclo 
celular (senescência induzida por oncogenes). Outra via possível é enviar as células para a apoptose, ou até mesmo 
supressores de tumor podem agir levando a célula a um estado pós-mitótico, diferenciado, sem potencial replicativo. 
Semelhante aos sinais mitogênicos, os sinais inibitórios do crescimento se originam fora da célula e usam 
receptores, transdutores de sinal e reguladores de transcrição. 
Gene RB: o gene RB manifesta a mutação quando a célula se torna homozigota para o alelo mutante. A proteína 
RB codificada tem papel reforçador na G1. Isso é importante porque passado da G1 a célula não consegue parar o 
ciclo celular, ela pode interromper por um momento mas ela prossegue para a mitose. A RB é critica para decidir se 
a célula deve se diferenciar ou morrer. A RB pela sua hipo ou hiperfosforilação bloqueia/ativa o complexo ciclina-
CDK, assim regulando a progressão do ciclo. A mutação no RB está associada a retinoblastomas. 
p53: o gene p53 é o alvo mais comum de alterações genéticas nos tumores. Na maioria dos casos, a mutação 
inativadora atinge ambos os alelos do p53 e são adquiridas nas células somáticas (não são herdadas). Pode ocorrer 
 
29 
 
de um indivíduo herdar um alelo mutado do p53, mas ele não é expresso dessa forma. Entretanto, isso aumenta as 
chances de tumores porque é necessária apenas uma mutação e não 2 para que o alelo seja inativado. A p53 é um 
fator de transcrição que fica no centro de uma grande rede de sinais. A p53 tem 3 mecanismos de interromper a 
transformação neoplásica: ativação da interrupção temporária do ciclo celular (quiescência), indução da interrupção 
permanente do ciclo celular (senescência) ou ativação da morte celular programada (apoptose). 
EVASÃO DA APOPTOSE: 
Alguns tumores evitam a apoptose pelo aumento da expressão de proteínas chamadas de “Inibidores de Proteínas 
da Apoptose” (IAP). Essas IAP inibem as caspases. 
MECANISMOS EPIGENÉTICOS NA CARCINOGÊNESE: 
Mecanismos epigenéticos são aqueles em que as alterações gênicas independem de modificações na sequência 
do DNA (mutações), sendo transferidas para as gerações seguintes. O mais conhecido é a hipermetilação em 
promotores gênicos. Isso ocorre por transferência de radical metil por ação de uma DNA metiltransferase. Alguns 
tumores apresentam metilação em genes supressores de tumor e em genes de reparo do DNA. 
Certos cânceres, ao contrário, apresentam hipometilação do DNA, o que leva a instabilidade cromossômica, 
desrepressão de genes relacionados com a divisão celular ou hiperexpressão de genes antiapoptóticos. 
- Micro-RNA e carcinogênese: 
Os micro-RNA são importantes no controle da expressão gênica. Nas células normais, envolvem-se nos processos 
de multiplicação, diferenciação e adesão celular, além de apoptose. Um único micro-RNA consegue inibir cerca de 
200 genes, fazendo a repressão gênica: o efeito final desses mi-RNA é a inibição da tradução feita pelo RNAm. 
Em neoplasias, os alvosprincipais de miRNA são oncogenes, permitindo sua maior expressão, ou genes 
supressores de tumor, bloqueando sua ação. 
AGENTES CARCINOGÊNICOS 
VIAS DA CARCINOGÊNESE: 
O câncer pode se originar por 2 vias principais: via clássica (mais comum, associada a mutações numerosas e 
aditivas em oncogenes, genes supressores de tumor, etc, envolvendo deleções cromossômicas em regiões 
importantes) ou fenótipo mutador (relacionado com defeitos no sistema de reparo do DNA, favorecendo acúmulo de 
mutações em sítios que resultam na transformação neoplásica). 
CARCINOGÊNESE VIRAL: 
Muitos cânceres humanos estão associados a infecções por vírus. 
1. VÍRUS DE RNA 
Os vírus oncogênicos de RNA são retrovírus. Após penetrarem nas células e por ação de uma transcriptase reversa, 
são convertidos em DNA de fita dupla (provírus) e se integram ao genoma celular. Alguns vírus possuem o v-ONC, 
outros não. Os que possuem, v-ONC são proto-oncogenes que sofreram mutações durante sua incorporação pelo 
vírus ou são proto-oncogenes que se integraram próximo a promotores virais. 
A composição do genoma dos retrovírus é basicamente 3 genes: GAG, POL e ENV, tendo nas extremidades 
sequências de “repetições terminais longas” (LTR). 
GAG- codifica proteínas do cerne do vírion. POL – codifica a transcriptase reversa. ENV – glicoproteínas do capsídeo 
viral. 
A região LTR regula a expressão gênica e tem 3 componentes: promotores (regiões do DNA que contêm sítios de 
ligação ao RNA polimerase e para várias proteínas de regulação da transcrição), aumentadores (sequências 
regulatórias de DNA que aumentam a transcrição de um gene) e sítios de poliadenilação (marcam o final da cadeia 
polipeptídica). 
A capacidade do vírus de RNA de transformar a célula está relacionada com: 
a) Vírus carregar o v-ONC. 
b) Ao inserir o DNA viral no DNA da célula hospedeira, o retrovírus ativa proto-oncogenes até então reprimidos 
por causa das suas sequências promotoras ou aumentadoras. 
c) Codificação de proteínas truncadas. 
d) Vírus induz a transativação de oncogenes por inserção de sequências que codificam proteínas capazes de 
ativar oncogenes distantes do sítio de integração do genoma viral. 
Ex de retrovírus carcinogênico: HTLV-1 e 2 (leucemia de células T). 
2. VÍRUS DE DNA 
São vírus importantes: HPV, EBV (Epstein-Barr), HBV (Hepatite B) e HHV 8 (herpes-vírus humano tipo 8). 
Há 2 modos de comportamento na infecção por vírus de DNA oncogênico: (1) o vírus infecta a célula e ela permite 
a transcrição de seus genes precoces e tardios, além da duplicação de seu DNA, assim formam-se novas partículas 
virais e a célula é destruída (célula permissiva); (2) a célula não permite replicação viral e é considerada não 
 
30 
 
permissiva, os genes precoces são transcritos, a célula permanece viável e o DNA viral se integra ao genoma da 
célula hospedeira. 
A expressão dos genes iniciais desse vírus resulta em síntese de algumas proteínas que atuam transformando a 
célula – chamadas proteínas transformantes. Não se sabe exatamente como agem, mas elas se ligam com proteínas 
codificadas por genes supressores de tumor. Em geral, inativam as proteínas, como a RB e p53, levando à perda 
do controle da proliferação celular. 
HPV: o vírus do papiloma humano tem tropismo pelo epitélio escamoso da pele e de mucosas, nas quais provoca 
lesões proliferativas de diferente potencial de malignidade. Em geral, são verrugas cutâneas, papiloma da laringe, 
condiloma acuminado e tumores anogenitais. Os HPV tipo 6 e 11 estão associados a displasias de baixo grau, 
enquanto os tipos 16 e 18 são frequentes em displasias de alto grau. 
EBV: infecta linfócitos T, os quais possuem receptores específicos (CD21) para o vírus. 
VHB (hepatite B): infecção crônica por VHB aumenta incidência de carcinoma hepatocelular (CHC). A integração do 
DNA de HBV ao genoma dos hepatócitos ocorre de forma precoce, aleatóra e parcial, podendo ocorrer em vários 
sítios. Isso provoca a instabilidade do genoma que favorece o aparecimento de CHC. 
Outros agentes biológicos causadores de câncer: 
Bactérias e parasitos podem ocasionalmente associar-se a cânceres. 
CARCINOGÊNESE QUÍMICA: 
Os cancerígenos químicos são divididos em 2 grandes categorias: carcinógenos diretos e carcinógenos indiretos. 
Carcinógenos diretos: são agentes alquilantes ou acilantes que possuem atividade eletrofílica intrínseca, 
provocando câncer diretamente. 
Carcinógenos indiretos: precisam sofrer modificações químicas no organismo antes de tornarem-se eletrofílicos e 
ativos. Consistem na maioria das substâncias cancerígenas. O metabolismo de carcinógenos é feito por grande 
variedade de enzimas solúveis ou associadas a membrana, como o citocromo p450. A atividade dos sistemas 
enzimáticos é influenciada por fatores endógenos, exógenos, sofrendo variações de acordo com o tecido ou mesmo 
entre indivíduos. O fenobarbital, por exemplo, aumenta a atividade enzimática do citocromo p450, podendo 
aumentar a formação de tumores por cancerígenos indiretos. 
 
Os carcinógenos químicos diretos e indiretos atuam sobre o DNA e causam mutações. Os genes mais afetados são 
o RAS e p53. 
O principal mecanismo de ação dos carcinógenos químicos é a formação de compostos covalentes com o DNA, que 
aumentam a probabilidade de ocorrerem erros durante a replicação. No entanto, nem sempre uma mutação leva a 
tumor, devido aos sistemas de reparo do DNA. Existe variação da eficiência desses sistemas entre indivíduos e 
entre diferentes tecidos. 
Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos: são os carcinógenos mais potentes. Derivam da combustão incompleta 
do carvão mineral, petróleo, tabaco, defumados (carnes e peixes), sendo cancerígenos indiretos. 
 
31 
 
Seu mecanismo básico de atuação é: formação de epóxidos que se ligam ao DNA. Outro modo seria através da sua 
propriedade hidrofóbica e planar, por meio da qual se intercalam entre as bases do DNA e, assim, provocam 
distorções na estrutura da dupla hélice e falicitam a ocorrência de inserções/deleções durante a replicação. 
Aminas aromáticas: incluem alguns derivados de anilina, que sofrem ativação nos hepatócitos pelo citocromo p450. 
Em geral é inativada, mas pode ser liberada no sistema urinário devido a ação da glicuronidase urinária, sendo 
oncogênica ao epitélio vesical. 
Azocompostos: derivados de azobenzeno. São todos cancerígenos indiretos. Muitos corantes alimentícios 
pertencem a essa categoria. Ex: amarelo-manteiga, usado na margarina. 
Alquilantes: representa um grupo de substâncias com a capacidade de doar um grupo alquila (metila ou etila) a um 
substrato. São carcinógenos diretos mas de baixa potência. Sua ligação a um nucleotídeo do DNA leva a um erro 
de leitura pela DNA polimerase, resultando em transcrição G:A (quando o normal é G:C). Podem causar mutações 
puntiformes no gene RAS. 
Nitrosaminas: são substâncias formadas no organismo a partir de nitritos e aminas ou amidas ingeridos com 
alimentação. Associa-se a câncer gástrico. Causam desaminação de ácidos nucleicos e mutações variadas, tendo 
como alvo importante o gene p53. 
Aflatoxinas: são produzidas por alguns fungos (Aspergillus flavus) que contaminam alimentos, principalmente 
cereais. É hepatocarcinogênica. Induz a troca de guanosina por timina no gene p53, inativando a proteína p53. 
Assim, tira a repressão de ciclinas e CDK, favorecendo os hepatócitos a entrar em mitose. 
Asbesto: inalação prolongada está associada a câncer broncopulmonar, especialmente quando associado ao 
hábito de fumar. A principal forma de exposição ao asbesto é trabalhados em extração/processamento industrial do 
amianto. 
Cloreto de vinil: causa angiossarcoma hepático. 
Carcinógenos inorgânicos: arsênico causa câncer de pele e de pulmão; cromo (encontrado no cimento e outros 
produtos industriais) provoca câncer de pele e de pulmão; níquel provoca papilomas, pólipos e câncer na mucosa 
nasal; ferro provoca câncer de pulmão. 
CARCINOGÊNESE POR RADIAÇÕES: 
Tanto as radiações excitantes(ultravioleta) como ionizantes podem provocar tumores. As radiações também 
provocam mutações gênicas e podem ativar oncogenes (principalmente RAS) e/ou inativar genes supressores de 
tumor. 
Radiação ultravioleta: os raios UV da luz solar são os mais atuantes na espécie humana. O risco de aparecimento 
de tumores depende da intensidade e da duração da exposição e da proteção natural de cada indivíduo. A 
suscetibilidade é inversamente proporcional à pigmentação cutânea. 
Os raios UVB são os mais implicados na formação de tumores de pele. Já foram encontradas mutações nos genes 
RAS e p53. 
Radiação ionizante: pode ser de origem eletromagnética (raios X e gama) ou particuladas (partículas alfa e beta, 
prótons e nêutrons). As principais evidências da ação cancerígena dessas radiações são baseadas em incidência, 
verificou-se mais casos de câncer cutâneo ou leucemias em radiologistas, exposição excessiva a raios X na infância 
obteve maiores índices de leucemia e câncer da tireoide, etc. 
Possui potencial mutagênico, provocando translocações, quebras, mutações puntiformes e principalmente deleções 
nos cromossomos. O poder de mutação depende: do tipo de células-alvo (diferentes tecidos têm sensibilidade 
diferente às radiações, idade do indivíduo, eficiência dos mecanismos de reparo do DNA, resposta imunitária e 
estado hormonal). 
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE 
A formação e desenvolvimento de neoplasias são um processo complexo que ocorre em várias etapas: iniciação, 
promoção e progressão. 
Antes mesmo da mutação inicial existe uma sequência de eventos, por exemplo, no caso de lesões pelo HPV no 
colo uterino, as células passam por metaplasia, hiperplasia e neoplasia intraepitelial, antes do aparecimento do 
carcinoma invasor. 
A iniciação pode ser induzida por uma única aplicação de agente cancerígeno, mesmo em dose baixa. A promoção 
depende de contato mais prolongado com o agente promotor, aplicado após o iniciador. 
Observações: a iniciação isoladamente não é tumorigênica, mas quando seguida de promoção resulta em tumores; 
a iniciação promove alteração irreversível no DNA (mutação); a promoção sozinha ou aplicada antes da iniciação 
não causa tumores; a promoção é reversível (pois não provoca alterações permanentes no DNA). 
INICIAÇÃO: 
Corresponde à transformação celular, ou seja, as mudanças induzidas por cancerígenos físicos, químicos ou 
biológicos que causam modificações no genoma e alteram as respostas ao microambiente. A célula iniciada 
 
32 
 
responde menos aos fatores de inibição da proliferação celular, a indutores de diferenciação celular ou apoptose. 
Por terem ação irreversível, os agentes iniciadores podem gerar tumores quando administrados de uma única vez 
ou em doses fracionadas (as doses têm efeito cumulativo e somatório). Todos os iniciadores são substâncias 
eletrofílicas, tendo grande afinidade com compostos nucleofílicos como proteínas, RNA e DNA. 
Agentes químicos ativam proto-oncogenes ou inativam genes supressores de tumor. A ativação do RAS leva a 
mutações. 
Tudo indica que a iniciação corresponde a uma alteração genômica em célula-tronco de baixa replicação que 
mantém essa alteração nas gerações seguintes. A célula afetada pelo iniciador e cujo defeito do DNA não foi 
corrigido precisa sofrer pelo menos uma divisão para que a iniciação ocorra. 
PROMOÇÃO: 
Consiste na proliferação ou expansão das células iniciadas. Essa fase é indispensável para a fixação da alteração 
genômica e para o aparecimento da neoplasia. Além disso, a multiplicação celular aumenta a probabilidade de novas 
mutações. 
Ao contrário da iniciação, é um processo demorado. A ação do promotor é reversível, pois se for interrompida antes 
de completar a promoção, o efeito não se manifesta. Os agentes promotores atuam pelo tempo de exposição e pela 
intensidade das reações que provocam. 
Os promotores são substâncias que têm propriedade de irritar tecidos e de provocar reações inflamatória e 
proliferativa. Todo agente que produz hiperplasia pode comportar-se como promotor. Por isso, agentes variados 
podem ser promotores: hormônios, medicamentos, calor, traumatismos, etc. 
O agente promotor mais conhecido é o 12-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA). O TPA ativa a proteinocinase C 
(PKC), que fosforila várias proteínas envolvidas na proliferação celular. 
PROGRESSÃO: 
Após seu surgimento, um câncer sofre modificações biológicas que vão tornando-o cada vez mais agressivo e 
maligno. O câncer é formado por células heterogêneas, surgindo com o tempo diferentes populações celulares 
dentro da massa neoplásica. 
Muitos dos novos clones celulares não sobrevivem, enquanto os que adquirem características que contribuem para 
seu crescimento expandem-se e passam a ser a população predominante. Assim, vão surgindo outros clones mais 
ou menos adaptados, diferentes sob os aspectos citogenéticos, imunogênicos, de velocidade de crescimento, de 
exigência de fatores de crescimento, etc. 
Células malignas são geneticamente mais instáveis do que as correspondentes normais, o que pode explicar maior 
taxa de novas mutações que ocorrem. 
A progressão também depende de fatores do hospedeiro. A resposta imunitária, por exemplo, é fundamental, pois 
se os novos clones adquirem antigenicidade, provavelmente serão eliminados. 
Com o tempo, o comportamento do tumor tende a se tornar mais agressivo, a velocidade de crescimento aumenta, 
a resposta ao tratamento diminui e surgem clones com alto potencial de disseminação. 
Existem exemplos raros de involução espontânea de tumores. 
HIV E CÂNCER 
O HIV está relacionado mais frequentemente a 2 tipos de câncer: Kaposi Sarcoma e linfoma não-Hodgkin. 
Kaposi Sarcoma: câncer em células do sistema imune ou sanguíneas. Só se desenvolve a partir da infecção po 
HHV8 (herpes), ou seja, infecção viral secundária. Em geral, os pacientes com Kaposi Sarcoma não possuem 
sintomas, especialmente se suas lesões forem na pele. Menos frequentemente, podem ser apresentados: 
linfonodomegalia, febre de origem não explicável, perda de peso. 
Linfoma não-Hodgkin: começa no tecido linfoide e pode se espalhar para outros órgãos. Os tipos mais comuns em 
pessoas com AIDS são: linfoma de células primarias do sistema nervoso central, começando no cérebro ou medula. 
Podem apresentar sintomas como confusão mental, paralisia facial, perda de memória e cansaço. 
 
PROBLEMA 6 E 7 
CARCINOGÊNESE E TABACO 
A carcinogênese por fumo constitui uma das carcinogêneses químicas. A teoria mais aceita recentemente presume 
que os carcinógenos ativados formem complexos com o material genético das células, sendo esses complexos 
conhecidos como adutos de DNA, base das lesões genotóxicas. 
As lesões podem ser convertidas em mutação caso os adutos não sejam removidos. Em geral, as modificações 
provocadas pelos complexos são sutis e não são perceptíveis funcionalmente, acumulando-se nas células-filhas a 
partir de então. 
 
33 
 
O acúmulo de alterações genéticas em dado momento atinge um ponto crítico, ocorrendo então alterações 
prejudiciais à célula. Pode surgir então modificações da replicação celular, desregulação das vias de vias de 
transdução de sinal, do reparo de DNA, etc. O resultado é um padrão fenotípico maligno. 
MECANISMOS DA CARCINOGÊNESE RELACIONADA AO FUMO: 
O fumo é importante fator de risco para câncer de pulmão, esôfago, boca, faringe, laringe, pâncreas, etc. Cerca de 
90% dos tumores malignos de pulmão se devem ao tabaco. 
Variações autossômicas em loci gênicos podem estar relacionadas diretamente ao risco de desenvolver câncer de 
pulmão familiar (padrão de herança poligênica). 
Mais 4 mil substâncias tóxicas existem na fumaça do cigarro e mais de 50% se origina da combustão do tabaco. A 
fumaça deposita as substâncias químicas nas vias aéreas e pulmão. 60 ao menos são carcinógenos que promovem 
mutações, como quebras de cadeia simples ou duplas do material genético. 
Os principais carcinógenos em humanos são: hidrocarbonetos aromáticos policíclicos(PAHs) e N-nitrosaminas. 
PAHs têm ação localizada e são indutores de diferentes tipos de câncer. Das nitrosaminas, existem 2 tipos principais 
no tabaco: NNK (N-nitrosamina-4-metilnitrosamino-1-(3-piridil)-1-butanona) e NNN (N-nitrosonormicotina). 
NNK é indutor de neoplasias na cavidade nasal, pâncreas e pulmão. NNN é a nitrosamina de maior concentração 
na fumaça do tabaco (induz neoplasia de esôfago em ratos). 
NNK tem ação promovendo o acúmulo de enzima DNA metiltransferase, a qual catalisa a metilação do DNA. Assim, 
há hipermetilação de promotores do gene de supressão tumoral, levando à tumorigênese. 
Outro carcinógeno presente na fumaça do cigarro é um conjunto de radicais livres, estimulando a ocorrência de 
lesões oxidativas. Tem se estudado a atuação do beta caroteno como antioxidante, no que se refere à prevenção 
de lesões induzidas por radicais livres. Entretanto, o beta-caroteno em excesso ou presente na situação de estresse 
oxidativo já instalado é um promotor de câncer (mecanismo ainda não compreendido). 
MECANISMOS MOLECULARES DA CARCINOGÊNESE INDUZIDA POR FUMO: 
Principal forma promotora de carcinogênese: formação de ligações covalentes estáveis com o DNA, causando 
mutações permanentes em sequências gênicas importantes, como oncogenes e genes supressores de tumor. 
A maior parte dos carcinógenos é metabolizada pelo citocromo p450, sendo convertidos a formas moleculares 
hidrossolúveis. Algumas delas são muito reativas com o DNA, formando complexos de adição – mecanismo central 
da carcinogênese. Os complexos de adição podem induzir diferentes propriedades mutagênicas. 
A ativação ou detoxificação dos carcinógenos são feitas por diversas vias, entre elas a glutationa S-transferase e 
UDP-glucuronil transferase. 
A exposição à fumaça do cigarro também diminui a expressão de miRNAs no pulmão e a desregulação deles no 
fígado. 
A nicotina parece atuar modulando o fenótipo das células epiteliais normais pela ativação da Akt (serino/treonino-
quinase), levando à inibição da apoptose celular e aumento da angiogênese vascular. O fumo atua também no 
EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico) nas células epiteliais da boca, estimulando a COX2 e, assim, 
inibe a apoptose, promove angiogênese, modula inflamação e resposta imune. 
TUMORES BENIGNOS x MALIGNOS 
NOMENCLATURA 
Neoplasia: significa “novo crescimento” e um novo crescimento é denominado neoplasma. O termo tumor foi 
originalmente aplicado ao edema causado pela inflamação, mas essa aplicação caiu em desuso e atualmente o 
termo iguala-se a neoplasma. 
Neoplasma é uma massa anormal de tecido, cujo crescimento é excessivo e não coordenado com o de tecidos 
normais, persistindo da mesma maneira excessiva após a interrupção do estímulo que originou as alterações. 
Diz-se que o tumor é benigno quando suas características micro e macroscópicas são consideradas relativamente 
inocentes, significando que ele permanece localizado, não consegue se disseminar para outros sítios e geralmente 
pode ser removido por cirurgia local. Possui bom prognóstico, com o paciente quase sempre sobrevivendo. 
Os tumores malignos são referidos como cânceres. O termo maligno aplicado a um neoplasma significa que a lesão 
pode invadir e destruir as estruturas adjacentes e se disseminar para sítios distantes (metastatizar), levando à morte. 
Os tumores benignos e malignos possuem 2 componentes básicos: células neoplásicas clonais que constituem 
seu parênquima e estroma reativo de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e quantidade variável de 
macrófagos/linfócitos. Apesar das células neoplásicas determinarem o comportamento do tumor e suas 
consequências patológicas, o seu crescimento e evolução dependem do estroma. O suprimento sanguíneo estromal 
adequado é requisito para a sobrevivência das células tumorais e o tecido conjuntivo estromal serve como molde 
para as células em crescimento. 
TUMORES BENIGNOS: 
 
34 
 
Em geral, liga-se o sufixo “oma” à célula de origem. Tumores de origem mesenquimal seguem essa regra. Ex: tumor 
benigno em tecidos fibrosos = fibroma; tumor cartilaginoso benigno = condroma. 
A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa, sendo classificados de forma diversificada, tendo 
como base as células de origem, padrão microscópico ou sua arquitetura macroscópica. 
Adenoma é aplicado a um neoplasma epitelial benigno derivado de glândulas, apesar de poderem ou não formar 
estruturas glandulares. 
Papilomas são neoplasias epiteliais benignas que produzem micro e macroscopicamente projeções visíveis, 
semelhantes a dedos ou verrucosas, surgindo a partir de suas superfícies epiteliais referidas. 
Cistadenomas são neoplasias que formam grandes massas císticas, como no ovário. 
Cistadenomas papilares possuem padrões papilares que se projetam nos espaços císticos. 
Pólipo é uma neoplasia, benigna ou maligna, que produz projeção macroscopicamente visível sobre a superfície 
mucosa e se projeta, por exemplo, para o lúmen gástrico ou colônico. 
TUMORES MALIGNOS: 
Tumores malignos que surgem do tecido mesenquimal geralmente são denominados de sarcomas, pois apresentam 
pouco estroma de tecido conjuntivo e, por isso, são carnosos. Ex: fibrossarcoma, condrossarcoma, 
leiomiossarcoma, etc. 
Carcinomas são neoplasmas malignos de origem das células epiteliais, derivados de qualquer uma das 3 camadas 
germinativas. Por exemplo, melanócitos são de origem ectodérmica, sendo por isso os melanomas carcinomas, 
assim como o câncer originado nas células dos tubos renais derivados da mesoderme. Carcinomas podem ser 
melhor qualificados, como carcinoma de células escamosas diz respeito a cânceres em que as células crescem 
lembrando epitélio escamoso estratificado, enquanto células epiteliais neoplásicas que crescem em padrões 
glandulares formam o chamado adenocarcinoma. 
Com frequência o câncer é composto por células indiferenciadas de origem tecidual desconhecida, devendo ser 
designado de tumor maligno indiferenciado. 
Em geral, os tumores são derivados de uma única célula – origem monoclonal. Contudo, raramente, ocorre 
diferenciação divergente de um único clone neoplásico com duas linhagens, criando o “tumor misto”. Ex: tumor misto 
com origem em glândula salivar, possui componente epitelial esparso dentro de um estroma mixoide com ilhas de 
cartilagem ou osso. A designação de preferência para esses neoplasmas é adenoma pleomórfico. 
Tumores mistos não devem ser confundidos com teratomas, que contém células maduras ou imaturas reconhecíveis 
ou tecidos representativos de mais de uma camada germinativa (até de todas as 3). Os teratomas originam-se de 
células totipotentes, como as células presentes nos ovários e testículos. Quando todas as partes que compõem o 
tumor são bem diferenciadas, ele é um teratoma benigno (maduro); quando menos diferenciado, ele é um potencial 
ou real teratoma maligno (imaturo). 
Algumas nomenclaturas são inapropriadas: linfoma, melanoma, mesotelioma são malignos. 
 
 
35 
 
 
 
CARACTERÍSTICAS DAS NEOPLASIAS BENIGNAS x MALIGNAS 
Em alguns casos, não há concordância entre o aspecto do neoplasma e seu comportamento biológico. Por isso, o 
perfil molecular ou outros testes são importantes. Tumores benignos e malignos podem ser distinguidos com base 
em: diferenciação e anaplasia, taxa de crescimento, invasão local e metástases. 
DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA: 
 
36 
 
O termo diferenciação refere-se à extensão com que as células do parênquima neoplásico lembram as células 
parenquimatosas normais, tanto morfologicamente quanto funcionalmente. A falta de diferenciação é denominada 
anaplasia. 
Em geral, tumores benignos são bem diferenciados. A célula de um lipoma, por exemplo, lembra tanto a célula 
normal que pode ser impossível reconhecer o tumor por análise microscópica. Somente o crescimento de tais células 
formando uma massa distinta revela a natureza neoplásica. Em tumores bem diferenciados benignos, as mitoses 
são extremamente reduzidas emnúmero e apresentam configuração normal. 
As neoplasias malignas caracterizam-se por uma ampla gama de diferenciação das células parenquimatosas, 
variando de muito diferenciadas a completamente indiferenciadas. Alguns carcinomas bem diferenciados, como o 
adenocarcinoma da tireoide, podem formar folículos de aspecto normal, tornando o diagnóstico de malignidade 
extremamente difícil. 
Neoplasmas malignos compostos por células pouco diferenciadas são chamados de anaplásicos. A falta de 
diferenciação (anaplasia) é considerada uma marca registrada de malignidade. O termo anaplasia significa 
transformar-se para trás, mas acredita-se que os cânceres (maioria) na verdade surgem de células menos maduras 
com propriedades semelhantes às das células tronco. 
A anaplasia está frequentemente associada a outras alterações morfológicas: 
1. Pleomorfismo: as células e núcleos mostram variação no tamanho e forma. Assim, as células do mesmo 
tumor apresentam-se não uniformes, variando entre grandes, muito grandes, pequenas e de aspecto 
primitivo. 
2. Morfologia nuclear anormal: os núcleos mudam a proporção de seu tamanho em relação a célula, sendo a 
proporção normal 1:4, passa a chegar até em 1:1. A forma do núcleo é variável, frequentemente irregular e 
a cromatina fica grosseiramente agrupada e distribuída pela membrana nuclear. Geralmente, apresenta 
grandes nucléolos. 
3. Mitoses: tumores indiferenciados possuem grande número de mitoses. A taxa de mitose, entretanto, não 
indica malignidade (a medula óssea possui taxa rápida de renovação normalmente). Pode ser considerado 
característica morfológica de malignidade a presença de mitoses atípicas, algumas vezes produzindo fusos 
tripolares, quadripolares ou multipolares. 
4. Perda de polaridade: a orientação das células anaplásicas é alterada pela perda de polaridade, crescendo 
de maneira anárquica. 
5. Outras alterações: podem formar células gigantes tumorais, algumas possuindo núcleo único e outras com 
2 ou mais núcleos. 
Quando um tumor está contido dentro da membrana basal, é denominado carcinoma in situ. A partir do momento 
que rompe a membrana basal, se diz ser um tumor invasivo. 
TAXAS DE CRESCIMENTO: 
Espera-se que uma célula original transformada deva sofrer pelo menos 30 duplicações em sua população para 
produzir 10⁹ células, menor massa clinicamente detectável. Em contrapartida, são necessários somente mais 10 
ciclos de replicação para o tumor atingir o 10¹² células, que é o tamanho máximo compatível com a vida (pesa 
aproximadamente 1kg). 
Quando um tumor sólido puder ser detectado clinicamente, significa que ele já completou a maior parte de seu ciclo 
de vida. Isso é um dos grandes impedimentos para o tratamento do câncer e mostra a importância de desenvolver 
marcadores diagnósticos para detectar tumores malignos precocemente. 
A taxa de crescimento de um tumor é determinada por 3 fatores principais: tempo de duplicação das células 
tumorais, a fração das células tumorais que se encontram no grupo replicativo e a taxa com que as células são 
perdidas ou morrem. 
Como na maioria dos tumores os mecanismos de controle do ciclo celular estão alterados, as células podem entrar 
no ciclo com facilidade. As células em divisão, contudo, não necessariamente completam o ciclo celular mais rápido 
que as células normais. Ao contrário, o tempo do ciclo em muitos tumores é igual ou maior ao das células normais 
correspondentes. 
Conforme o tumor cresce, o número de células do grupo replicativo diminui gradativamente, como consequência da 
descamação, falta de nutrientes, necrose, apoptose e diferenciação. Algumas células até retornam à fase G0 do 
ciclo celular. Logo, quando um tumor é detectado clinicamente, sabe-se que grande parte das células não está em 
replicação. 
Obs1: Tumores de crescimento rápido podem ter uma renovação celular alta, significando que possui altas taxas de 
proliferação e também altas taxas de apoptose. Mas, para que haja o crescimento do tumor, a proliferação supera 
a morte celular. 
Obs2: A fração as células em replicação no tumor têm grande importância para a suscetibilidade à quimioterapia. 
Grande parte dos agentes anticâncer age diretamente no ciclo celular. Se um tumor possui apenas 5% das células 
no grupo replicativo, será difícil o tratamento com drogas que possuem essa atuação. Assim, uma técnica muito 
 
37 
 
empregada para tumores com baixa fração de crescimento é a redução do volume do tumor por cirurgia ou 
radioterapia. Com isso, as células remanescentes saem de G0 e entram no ciclo celular para retomar o crescimento. 
Dessa forma, a terapia pode ser efetiva. 
CARCINOMA EPIDERMÓIDE (TUMORES DE CABEÇA E PESCOÇO) 
Dentre os tumores malignos de cabeça e pescoço, o carcinoma epidermóide é o tipo mais comum (+ 90% dos 
casos). Sexto câncer mais frequente no mundo. 
O carcinoma epidermóide acomete a cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e a laringe. Sua origem relaciona-se à 
exposição a carcinógenos químicos do tabaco e álcool ou vírus (ex: HPV). Esses agentes causam mutações ou 
alterações epigenéticas nos oncogenes e genes supressores de tumor. 
O câncer tem características próprias: proliferação independente dos fatores de crescimento, resistência aos sinais 
antiproliferativos, capacidade ilimitada de divisão celular, resistência à apoptose, angiogênese aumentada, aumento 
da capacidade de invasão celular e capacidade de originar metástases. As alterações que levam ao carcinoma 
epidermóide são heterogêneas, não há mecanismo único de carcinogênese. 
Em geral, os pacientes diagnosticados têm chance de sobrevivência de 50% em cerca de 5 anos. Isso se deve a 
vários fatores: diagnóstico tardio, recidivas locorregionais e metástases à distância, aparecimento de segundos 
tumores primários e resistência à radioterapia/quimioterapia. 
ALTERAÇÕES MOLECULARES EM CARCINOMAS EPIDERMOIDES DE CABEÇA E PESCOÇO: 
1. ALTERAÇÕES EM P53 
O gene supressor TP53 (região cromossômica 17p13) realiza resposta aos estímulos genotóxicos: parada da 
proliferação celular e morte celular por apoptose. A perda do gene leva ao descontrole proliferativo e acúmulo de 
alterações genéticas. 
Alterações nesse gene ocorrem em 50% dos casos de carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço (CECCP). 
A proteína p53 apresenta perda de função, podendo ser degradada após associar-se à oncoproteína E6 (casos de 
HPV). 
2. RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO 
O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) encontra-se hiperexpresso em mais de 90% dos casos de 
CECCP. A sua importância no processo de carcinogênese se deve as vias sinalizadoras que é capaz de ativar. 
O EGFR pode se ligar ao TGF-α e EGF. Após a ligação, autofosforila sua parte interna com atividade tirosina-cinase 
e estimula sinalizadores: MAPK (associada a proliferação), PI3K/AKT/mTOR (evasão da apoptose) e VEGF 
(angiogênese). A ativação dessas vias é mediada pelo fator de transcrição STAT3. 
3. FATOR NUCLEAR KAPPA B 
O NFƙB atua como fator transcricional, sendo um ativador de genes controladores da resposta imune e inflamatória. 
Inicialmente, permanece inativo ligado à uma subunidade e, após estímulo de citocinas, é liberado na forma ativa, 
dirige-se ao núcleo e ativa a transcrição de genes alvos. A sinalização aberrante é crítica para a carcinogênese 
epidermoide. 
4. FATOR DE CRESCIMENTO TRANSFORMANTE BETA 
A via do TGF-β é fundamental para homeostase tecidual, sendo o principal inibidor da proliferação do epitélio normal. 
No CECCP, observa-se inversão da ação do TGF-β, passando a agir com indutor da proliferação celular e invasão 
tecidual. 
5. PAPILOMAVÍRUS HUMANO 
O HPV de alto risco (HPV16) é responsável por cerca de 25% dos casos de CECCP, principalmente na orofaringe. 
O HPV tem tropismo pelo epitélio, codificando oncoproteínas E6 e E7, as quais inativam as proteínas p53 e pRB. 
Os pacientes com tumores por transcrição de genes virais apresentam melhor prognóstico e melhor resposta à 
radioterapia e quimioterapia.Modelo de progressão tumoral e carcinogênese de campo: 
Acredita-se, atualmente, que as alterações em p53 seriam eventos tardios. O que acontece inicialmente seria a 
perda de regiões cromossômicas 9p21, que codifica genes supressores de tumor p16 e p14ARF. 
CARCINOMA BASOCELULAR (CBC) 
É o câncer de pele mais frequente em caucasianos. 
Constituído de células semelhantes às células basais da epiderme, raramente evoluindo para metástases. Pode ser 
muito destrutivo localmente, acometendo a pele, partes moles, cartilagens e até ossos, devendo, por isso, ser 
retirado para evitar deformidades funcionais/estéticas. 
É um tumor nevoide, capaz de se originar tanto de células basais da epiderme como de partes do folículo piloso, 
sendo chamado de epitelioma. O comportamento desse carcinoma de invasão local e rara metástase pode estar 
 
38 
 
relacionado com alterações de alguns componentes da membrana basal (antígenos do penfigoide bolhoso, 
epiligrinas e intergrinas). 
EPIDEMIOLOGIA: 
Acomete indivíduos acima dos 40 anos, mas com incidência em jovens aumentando nos últimos anos. Localiza-se 
preferencialmente nos 2/3 superiores da face. 
ETIOLOGIA: 
Fator de risco mais importante: exposição à luz solar, principalmente em indivíduos de pele clara, olhos claros, 
cabelos loiros ou ruivos, história de queimaduras solares e sardas na infância. História familiar de câncer de pele 
também torna o indivíduo suscetível. A incidência em negros é muito pequena. 
Crianças e adultos jovens com síndromes hereditárias de defeito da reparação do DNA geralmente desenvolvem 
CBC. 
O gene p53 pode sofrer mutação, induzido pela luz solar e, assim, interfere na morte celular programada. 
Algumas terapias podem levar ao aparecimento de CBC anos mais tarde: fototerapia para psoríase, radioterapia, 
tabagismo, etc. Pode ocorrer CBC em úlceras crônicas e cicatrizes. 
QUADRO CLÍNICO: 
Existem alguns tipos de CBC, sendo o mais comum o nódulo-ulcerativo. É uma pápula rósea, perlácea que cresce 
se tornando um nódulo que posteriormente se ulcera, recobrindo-se com crosta. A lesão é típica, tem bordas 
cilíndricas, translúcidas e finas telangiectasias. 
O CBC esclerosante é placa branco-amarelada, escleroatrófica, dura, lisa, com telangiectasias, bordas mal definidas 
de evolução lenta, que raramente se ulcera. 
Uma variável do CBC nódulo-ulcerativo é o pigmentado e deve ser diferenciado do melanoma maligno. 
Alguns CBCs são superficiais e constituídos de lesões múltiplas, eritêmato-escamosas, discretamente infiltradas, 
com bordas irregulares e ligeiramente elevadas. Geralmente, localizam-se no tronco. Com a progressão da doença, 
o CBC pode se estender em superfície com cicatrização central, tornando sua forma “plano-cicatricial”. Caso se 
estenda em sua profundidade, com invasão e destruição do músculo, cartilagem, ossos ou outros, dá-se a forma 
“tenebrante”; se houver a proliferação central, chama-se forma “vegetante”. 
Os CBC que acometem face e pescoço têm maior chance de recorrência em comparação aos de tronco e membros. 
HISTOPATOLOGIA: 
As células do CBC se assemelham às células basais da epiderme, com núcleos grandes, ovais, basofílicos e 
citoplasma escasso. As células periféricas estão organizadas em forma de paliçada na membrana basal. As massas 
tumorais estão cercadas por intenso estroma mucinoso, e seus elementos se retraem na fixação por formalina 
(característico de CBC). Pode haver infiltrado inflamatório ao redor do tumor, principalmente se houver ulceração. 
Existem vários padrões histológicos de CBC: nodular, superficial, micronodular, esclerodermiforme e misto. Os 
nodulares são os mais comuns, apresentam-se em massas tumorais bem definidas, com paliçada periférica 
evidente. Os superficiais se apresentam com brotos tumorais, originários da epiderme e se estendendo para dentro 
das papilas dérmicas com paliçadas claras. Os micronodulares consistem de múltiplos e pequenos nódulos tumorais 
com paliçada menos evidente em estroma fibroso. No esclerodermiforme há cordões alongados de células tumorais 
em estroma proeminente e esclerótico. As maiores chances de recorrência estão nos padrões: micronodular e 
esclerodermiforme. 
TRATAMENTO: 
A cirurgia é a principal conduta. 
A escolha do procedimento depende do tipo do tumor, sua localização, tamanho e profundidade, por isso deve-se 
realizar a biópsia para confirmação do tipo histológico. 
Outros fatores importantes para escolha do método terapêutico: idade, condições clínicas do doente, número de 
lesões, tumor primário ou recidivado, limites do tumor e exérese incompleta. 
Tumores menores de 2 cm (exceto esclerodermiforme ou micronodular) com curetagem e eletrocoagulação 
demonstram 90-98% de chance de cura. 
Deve ser feito acompanhamento do CBC por pelo menos 5 anos. Recomenda-se exame dermatológico completo, 
já que cerca de 30-50% dos pacientes que tiveram CBC podem apresentar novo tumor em cinco anos. 
Prognóstico: 
Tem melhorado nas últimas décadas devido ao diagnóstico mais precoce, levando a intervenções cirúrgicas menos 
sequelantes, maior acesso ao serviço de saúde e conscientização da população por campanhas educativas. 
O CBC geralmente se comporta como tumor benigno, apresentando crescimento lento e demora mais de 6 meses 
para atingir o tamanho de 1cm. As taxas de cura superam 90% e a mortalidade por CBC é menor que 0,1%. 
 
39 
 
O tumor recidivado apresenta pior prognóstico que o tumor primário pois sua relação com o estroma pode ser 
alterada em decorrência do tratamento antes instituído, facilitando sua disseminação. 
A incidência de metástases por CBC é extremamente baixa, sendo até hoje relatados menos de 400 casos na 
literatura mundial (dados de 2011). 
MELANOMA CUTÂNEO 
O melanoma cutâneo tem origem neuroectodérmica, formando-se a partir de melanócitos que migram da crista 
neural para toda a epiderme, durante a embriogênese. Essa origem facilita sua capacidade de disseminação, 
tornando-se o tumor da pele mais agressivo. 
A incidência tem aumentado em 3 a 8% ao ano em muitos países com população de ascendência nórdica, 
principalmente em homens idosos. Estima-se 160 mil casos novos ao ano no mundo, sendo mais recorrente em 
homens do que em mulheres. Predomina da quarta à sexta década de vida. 
Atualmente, apenas 11% dos pacientes diagnosticados morrem devido a doença, sendo a melhora atribuída 
principalmente à detecção precoce. 
No Brasil (2012): 3060 casos em mulheres, 3170 em homens, predominante na região sul. 
O estádio da doença no diagnóstico é o fator determinante para o prognóstico. 
DIAGNÓSTICO: 
A suspeita pode ser confirmada por avaliação dermatoscópica e histologia. 
- Diagnóstico clínico: 
O melanoma pode surgir de novo ou estar associado a um nevo (pinta) que mude de aspecto em algum momento. 
É utilizado uma regra chamada de “ABCD” para auxiliar no diagnóstico clínico das lesões: 
A) Assimetria da lesão (não consegue observar metades iguais ao separar imaginariamente a lesão). 
B) Bordas denteadas, irregulares, não uniformes. 
C) Coloração não uniforme, variando em graus de preto, preto azulado, marrom, cinza e até mesmo 
avermelhado. 
D) Diâmetro acima de 6mm. 
Dentre as lesões precursoras, merece destaque os nevos atípicos (displásicos), que são pintas normalmente 
menores que 0,5cm de diâmetro com centro mais escuro e periferia mais clara, causando a “impressão de ovo frito”. 
Um importante fator de risco é a história de melanoma na família (ascendente direto aumenta a chance de 
incidência). 
Nevo congênito gigante (mancha enegrecida com cerca de 20cm) pode estar associado à origem de melanoma em 
2-5% dos casos. 
Há 4 tipos clínicos fundamentais de melanoma: 
1. Melanoma disseminativo superficial (MDS): é o mais comum, sendo cerca de 60% das apresentações. 
Associa-se a lesões pré-existentes, tem forma de crescimento radial por período de tempo relativamente 
longo, permitindo diagnóstico em fase precoce. Esse tipo é o que mais se ajusta à regrado ABCD. 
2. Melanoma nodular (MN): 15 a 20% dos casos. É a forma mais agressiva por não possuir fase de crescimento 
radial, invadindo desde o início as camadas dérmicas e, por isso, com alto poder de metastização. 
3. Melanoma acral lentiginoso (MAL): mais comum em indivíduos não brancos e amarelos, nas superfícies 
palmo-plantares. Melanoníquia estriada merece atenção pois pode ser precursora do subtipo subungueal 
de melanoma acral. 
4. Melanoma lentigo maligno (MLM): é a forma menos agressiva, comum na face de idosos. Corresponde a 2-
5% dos casos, apresentando a fase de crescimento radial mais longa de todos os subtipos de melanoma. 
Além dos 4 tipos, há outros: melanoma desmoplásico (lesão não pigmentada, com aspecto nodular ou cicatricial, 
frequente na cabeça e pescoço), melanoma neurotrópico, nevo azul maligno, melanoma em nevo congênito, 
melanoma com desvio mínimo, melanoma de partes moles ou sarcoma de células claras, etc. 
Deve-se atentar ao diagnóstico diferencial com: nevo displásico, carcinoma basocelular pigmentado, nevo azul, 
hemangioma, queratose seborreica, etc. 
- Diagnóstico dermatoscópico: 
Tem grande importância no diagnóstico diferencial. Tem excelente aplicabilidade no acompanhamento de pacientes 
com múltiplos nevos. 
- Diagnóstico histológico: 
Deve ser realizado preferencialmente a partir de uma biópsia excisional. Caso não seja possível a excisional pelo 
tamanho da lesão ou pela localização, faz-se a incisional na parte mais espessa da lesão. 
Classifica-se a lesão nos níveis de Clark: I – melanoma in situ, com as células neoplásicas permanecendo no nível 
da membrana basal; II – células tumorais atingem a camada papilar; III – células malignas atingem a interface entre 
 
40 
 
as dermes papilar e reticular, sem infiltrar esta; IV – células malignas penetram a derme reticular; V – tumor atinge 
o tecido celular subcutâneo. 
Outro fator analisado é a espessura de Breslow: medida feita do topo da camada granulosa até o ponto mais 
profundo em que são identificadas células malignas. 
ESTADIAMENTO: 
Exame físico e exames laboratoriais são essenciais para avaliação da extensão real da doença e estabelecer o 
estádio em que se encontra. 
Exames laboratoriais em estádio I/II: radiografia de tórax (anteroposterior e perfil esquerdo) e dosagem de 
dehidrogenase lática (DHL). 
Em casos de estádio III: tomografia computadorizada toracoabdominal, incluindo pelve, ressonância nuclear 
magnética cerebral e outros eventuais exames. 
PROGNÓSTICO: 
Estádio I = sobrevida em 10 anos de 90%. 
Estádio II = sobrevida em 10 anos de 60%. 
Estádio III = sobrevida em 10 anos de 45%. 
Estádio IV = sobrevida em 10 anos de 10%. 
MELANOMA - BIOLOGIA MOLECULAR: 
Melanomas são neoplasias malignas de melanócitos. Estes são células pigmentadas localizadas na camada basal 
da epiderme, infundíbulo e na região bulbar dos folículos pilosos, coroides e leptomeninges. 
Os melanoblastos (precursores dos melanócitos) são de origem neuroectodérmica, migrando da crista neural a partir 
de 2 a 3 semanas de fertilização. Quando na derme, sofrem maturação e/ou diferenciação, originando os pré-
melanócitos que futuramente diferenciam-se completamente na epiderme em melanócitos. O grau de diferenciação 
dos melanócitos pode ser avaliado pela capacidade de produção do pigmento melanina, dependente de enzimas 
como tirosinases, as quais expressam-se preferencialmente nos melanócitos e com menor frequência nos 
melanomas. 
Os melanócitos na epiderme interagem com os queratinócitos, definindo as unidades de pigmentação. 
Melanócitos normais existem na camada basal da epiderme, estando na proporção de 1 melanócito para cada 5-8 
queratinócitos da camada basal. Um melanócito pode interagir diretamente com até 35 queratinócitos da epiderme. 
Isso se dá por meio de expansões dendríticas, as quais possuem organelas com melanina (chamadas de 
melanossomos) que são transferidas aos queratinócitos – processo de pigmentação da epiderme, podendo ser 
estimulado por raios UV. 
Incidência de melanomas no Brasil vem crescendo (Inca 2010): 6 mil novos casos, com equivalência entre homens 
e mulheres. São muito mais frequentes em caucasianos. 
MODELOS DE PROGRESSÃO DO MELANOMA: 
Tem se buscado marcadores da progressão desses tumores para que se possa diagnosticar a lesão o mais 
precocemente possível. Divide-se em: 
a) Melanócitos de lesões névicas, originados direta ou indiretamente de melanócitos imaturos. Podem se 
converter para melanócitos de nevos displásicos, melanomas de crescimento radial (invasico in situ), 
melanomas de crescimento vertical e melanomas metastáticos. 
b) Alternativamente, melanócitos imaturos podem originar ab initio qualquer uma das formas tumorais 
propriamente ditas. 
Os melanomas apresentam em 10% dos casos um componente familiar. Síndromes hereditárias são importantes 
para maior incidência. Geralmente, os membros da família apresentam grande número de nevos comuns e atípicos 
(displásicos). 
PROGRESSÃO TUMORAL BASEADA NA TEORIA DE CÉLULAS TRONCO: 
Mesmo conteúdo abordado no Robbins: as células tumorais são monoclonais, isso porque resultam da proliferação 
de uma célula inicial alterada com capacidade de sobrevivência. A partir de então, essa célula passa a acumular 
novos erros genéticos, que aumentam a sua malignidade (em geral). Das células de um tumor, através de estudos 
em camundongos, percebeu-se que uma pequena população de células inoculadas era capaz de originar um tumor, 
enquanto a grande maioria era incapaz. Isso originou a “teoria das células tronco tumorais”, em que um número 
reduzido de células, com capacidade de se autorrenovar, foram chamadas de tumorigênicas (células tronco 
tumorais), enquanto o restante eram células mais diferenciadas com potencial replicativo limitado. 
As células tronco tumorais podem ser as responsáveis pelas recidivas que ocorrem as vezes, pois possuem 
capacidade de “entrar em latência”, e, assim, tem maior resistência aos tratamentos empregados. 
 
41 
 
O desenvolvimento do melanoma baseia-se na transformação de melanócitos por acúmulos de mutações, levando 
a progressão do nevo displásico, melanoma de crescimento radial, melanoma de crescimento vertical e, por fim, 
melanoma metastático. Contudo, a progressão do melanoma não segue necessariamente essa evolução. 
FASES INICIAIS DO DESENVOLVIMENTO DO MELANOMA: 
Na unidade da epiderme em pigmentação, geralmente os melanócitos estão quiescentes, sem proliferação. Caso 
os queratinócitos liberem estímulos pró-inflamatórios no microambiente, essas células podem proliferar. Logo, o 
estado não proliferativo depende da interação com os queratinócitos. O contato célula a célula entre esses dois tipos 
celulares suprime a proliferação dos melanócitos. 
A influência do contato entre essas células não está muito bem estabelecida, mas há a certeza da atuação de 2 
moléculas da membrana plasmática: caderinas e conexinas. O papel das caderinas é mais claro. 
As caderinas são moléculas de adesão celular, encontradas nas junções aderentes. Queratinócitos e melanócitos 
expressam a E-caderina, que interagem de forma homofília e heterotípica, ou seja, a E-caderina do melanócito se 
liga à do queratinócito. Essas moléculas são as principais na inibição da proliferação por contato. 
A formação das junções aderentes com E-caderina requer o recrutamento de moléculas chamadas de β-cateninas. 
Isso tem importância porque essas β-cateninas quando livres no citoplasma, são translocadas ao núcleo e estimulam 
a produção de fatores de transcrição proliferativos. Quando se dirigem às junções aderentes, reduz a quantidade 
livre dessa molécula. 
A diminuição ou perda da função da E-caderina é muito frequente na progressão de vários tumores, incluindo o 
melanoma. O gene para a E-caderina está presente no cromossomo 16, havendo evidências de seu silenciamento 
transcricional por metilação em vários cânceres do trato gastrointestinal – contudo, isso não é comprovado parao 
caso dos melanomas. O prolongamento da vida média das β-cateninas e seu potencial de ativação de fatores de 
transcrição aumentado já foram observados em melanomas. 
Em geral, a diminuição da expressão das E-caderinas em melanomas é acompanhada do aumento da expressão 
de N-caderinas, molécula mesenquimal que resulta em fenótipo celular migratório epitelial-mesenquimal. 
PAPEL DO ESTRESSE OXIDATIVO: 
A pele está situada na interface entre o meio externo e o corpo, atuando como uma barreira protetora contra injúrias, 
como radiação UV e fontes geradoras de estresse oxidativo. O que qualifica o estresse oxidativo é o desbalanço 
entre a produção e a eliminação das espécies reativas de oxigênio (ROS). Isso pode ser resultado do aumento da 
formação dessas espécies, diminuição da capacidade celular antioxidante e/ou ineficiência dos mecanismos de 
reparo celular. 
Os principais alvos das ROS são o DNA, lipídios, proteínas e os açúcares. As ROS podem ter origem exógena 
(radiação UV, irradiação ionizante, agentes químicos) ou endógena (metabolismo celular – ex: elétrons da cadeia 
transportadora de elétrons da mitocôndria). Podem ser produzidos também durante processos patológicos, como 
em respostas inflamatórias, reações de oxidação/redução, etc. 
Nos melanomas, as ROS podem estar envolvidas nas 3 fases do processo de carcinogênese: iniciação, promoção 
e progressão. O maior fator etiológico do melanoma é a radiação UV, causando danos diretamente ao DNA e 
induzindo estresse oxidativo pela produção de ROS. Uma das formas de mutação induzida ocorre pela atuação das 
ROS no DNA promovendo quebra das duplas-fitas, podendo causar a iniciação dos melanócitos. A promoção pode 
ocorrer pois as ROS estão relacionadas a vários promotores tumorais que dependem da produção dessas espécies 
reativas. A interferência na progressão se dá pelo fato de as quebras nas duplas-fitas poderem gerar aberrações 
cromossômicas, acelerando o processo de malignização. 
As células cutâneas em geral apresentam mecanismos de defesa contra a atuação dos raios UV: o principal é a 
síntese de melanina. A produção vai sendo depositada acima do núcleo, na tentativa de evitar que os raios cheguem 
ao DNA. Contudo, a própria síntese de melanina é responsável pela produção de fatores antioxidantes (maioria) e 
também pró-oxidantes. Nos casos de carcinogênese, além do aumento da produção da forma pró-oxidante, 
desequilibrando a proporção “redox”, ainda é descontrolado o próprio processo de síntese da melanina, podendo 
chegar com mais facilidade ao estresse oxidativo. 
A localização dos melanócitos também contribui para o estresse oxidativo. Em condições normais, ficam localizados 
na camada basal da epiderme, separados da derme pela membrana basal. Isso o coloca em condição de hipóxia 
naturalmente, visto que apenas a derme é irrigada por vasos sanguíneos e a quantidade de O2 que chega ao local 
é reduzida. Em resposta à hipóxia, há ativação do fator indutível de hipóxia (HIF1), que faz ativação de genes que 
regulam proliferação, migração, angiogênese, apoptose e metabolismo celular. A tentativa de adaptação do 
melanócito ativa a via do Akt (quinase serina/treonina), o qual inibe as vias apoptóticas e, por isso, há aumento da 
proliferação nos casos de melanoma, aumentando ainda mais o consumo de O2 local, favorecendo o estresse 
oxidativo. 
Os melanomas, por estarem com grande frequência em uma situação de estresse oxidativo, adquiriram resistência 
às ROS, sobrevivendo mesmo em condições com alta concentração dessas substâncias. Isso demonstra que 
 
42 
 
adquiriram um sistema antioxidante eficiente, o que explica a ineficácia de tratamentos desse tipo de câncer que 
tem como mecanismo de indução de apoptose o estresse oxidativo. 
FATORES DE CRESCIMENTO, SOBREVIVÊNCIA E IMORTALIZAÇÃO DE MELANÓCITOS E MELANOMAS: 
Em condições fisiológicas, alguns fatores são produzidos pelos queratinócitos e fibroblastos dérmicos que induzem 
a proliferação ou sobrevivência dos melanócitos. Entre os principais: FGF-2, HGF, endotelinas e fator de 
crescimento de mastócitos. Sua síntese é estimulada pela radiação UV. 
Ao longo da progressão tumoral, observa-se a hiperexpressão de FGF-2 ou HGF por células do próprio melanoma, 
formando alças autócrinas de manutenção da sobrevivência celular. 
Não existe um único fator de crescimento que é capaz de provocar um melanoma. Observa-se uma interação 
sinérgica de inúmeras vias de sinalização. 
Progressão do melanoma: O FGF-2 após ligar-se ao seu receptor, inicia sua atividade tirosina-cinase e ativa a via 
de sinalização do oncogene RAS. A atuação do FGF-2 também estimula a invasão da massa tumoral por vasos 
neoformados (angiogênese) e ainda modula a migração dos melanócitos e melanoma, sendo um potenciador para 
o quadro de metástases. 
Nos melanomas, outra situação frequente consiste no aumento da atividade das telomerases. Geralmente, essas 
enzimas estão presentes apenas em células progenitoras e células embrionárias, contudo, para a imortalização da 
célula neoplásica há aumento de sua atividade. Dessa forma, os telômeros não se encurtam e não conseguem 
quantificar o número de divisões limites para que a célula seja encaminhada para morte. Essa característica do 
melanoma é importante para o diagnóstico diferencial com nevos comuns ou displásicos, pois a atividade 
telomerásica alta ocorre apenas no melanoma. 
CICLO CELULAR DE MELANÓCITOS E CÉLULAS DE MELANOMAS: 
As fases iniciais de melanoma requerem a interação sinérgica entre fatores de crescimento, contudo melanomas 
metastáticos possuem seu próprio meio de regulação. A comparação dos elementos de controle do ciclo celular 
nessas duas diferentes fases aponta para uma grande importância do gene supressor de tumor da família RB. A 
hiperfosforilação da proteína RB leva à proliferação contínua, não encaminhando a célula alterada para morte celular 
entre as fases G1 e S. 
Nos melanomas, não se vê frequentemente alteração dos genes RB, mas a sua proteína codificada está quase 
sempre na forma hiperfosforilada. A fosforilação depende da atividade de quinases dependentes de ciclinas, como 
CDK 2, 4 e 6. Nas células normais, ocorre o seguinte processo: são formados complexos quaternários de ciclinas-
CDK; quando as células são estimuladas a proliferar, esses complexos se dissociam e provocam a hiperfosforilação 
do pRB. Nas células alteradas, os complexos ciclina-CDK formados são binários e unem-se a inibidores de quinase 
(principal: CDKN2A ou p21, p27), além de antígeno de células proliferativas; os complexos binários (para formar um 
complexo binário requer menos moléculas que para formar um quaternário) ficam em excesso, hiperfosforila a pRB 
e diminui o controle da progressão do ciclo de G1 para S. 
Gene supressor de tumor CDKN2A – melanoma familial: 
Codifica um inibidor de CDK4 e CDK6 (ambos da ciclina D). Sua mutação pode estar associada a perda de função 
do gene 9p21 na linhagem germinativa, constituindo um componente familial indutor de melanoma. A atividade do 
inibidor de CDK4 e CDK6 estão associadas à hiperfosforilação da pRB. Uma das proteínas codificadas pelo 
CDKN2A é a p14, que tem como alvo o gene supressor de tumor TP53, que codifica a proteína p53. Assim, torna a 
vida média da p53 maior. A alteração ocorrida no CDKN2A, culminando na redução da p14, provoca acúmulo de 
mutações sem encaminhar as células para apoptose. 
Escape de melanócitos e melanomas da epiderme: 
A transmigração dos derivados de melanócitos da epiderme para a derme requer a diminuição da expressão das E-
caderinas, a qual por mecanismos ainda não bem elucidados aumenta a secreção de metaloproteinases que 
degradam a membrana basal, condição essencial para que ocorra o deslocamento celular. 
Na derme, a resposta proliferativa e migratória dos melanócitos névicos e de melanomas radiais é bem discreta. Os 
melanócitos normais não reconhecem os sinais de sobrevivência necessários na derme, progredindo para a 
apoptose. A sobrevivênciados melanomas radiais, no entanto, se deve apenas aos mecanismos de evasão da 
morte celular presentes em células carcinogênicas. 
Melanomas verticais não só sobrevivem, como passam por intensa proliferação e ativa migração pelo estroma 
intersticial. Integrinas medeiam a resposta migratória, fazendo contato com diferentes matrizes extracelulares. 
Conforme as células migram, ativam complexos que liberam metaloproteinases, degradando a matriz extracelular 
e, dessa maneira, realizando invasão progressiva. 
Indução sustentada da angiogênese e metástases: 
Melanomas produzem diferentes polipeptídeos capazes de induzir a formação de vasos linfáticos e sanguíneos, que 
uma vez formados se anastomosam com os capilares já existentes, garantindo o influxo de nutrientes para a massa 
 
43 
 
tumoral. Os principais fatores angiogênicos são: VEGF e FGF-2. As células do melanoma também secretam 
citocinas pró-inflamatórias (IL-8, MCP-1). 
Os vasos neoformados também podem atuar por meio do efluxo de células tumorais para o organismo, consistindo 
em via de escape para metástase. Os novos vasos possuem membranas basais incompletas, facilitando esse 
processo (a invasão é chamada de intravasamento). Isso é bem observado nos casos de melanoma, sendo o 
fenômeno chamado de “mimetismo vasculogênico”. As células interagem com o endotélio dos vasos, formando 
lacunas nas paredes compostas por complexos de células endoteliais e células tumorais. Assim, há fácil acesso ao 
sistema circulatório, facilitando a disseminação. 
A capacidade de metastização para diferentes territórios depende: 
1. Da capacidade da célula interagir com moléculas de adesão território-específicas, favorecendo a parada no 
leito vascular do órgão que será invadido. 
2. Da capacidade de produzir fatores autócrinos que garantam a proliferação celular tumoral. 
3. Da resistência a fatores antiproliferativos ou citotóxicos (ex: radicais livres). 
4. Da resposta a fatores teciduais específicos que favoreçam a proliferação no órgão ou linfonodo que é sede 
da metástase. 
Logo, isso quer dizer que a proliferação da célula tumoral via vaso linfático não é o que promove a metastização no 
linfonodo. A via linfática é apenas a rota de transporte, podendo a metástase ocorrer em qualquer órgão/tecido que 
possua maior afinidade. 
A visão antiga acerca da metástase propunha um processo sequencial simplista: etapas levavam à saída das células 
tumorais dos sítios primários, passava por sobrevivência na circulação e, por fim, a colonização em órgãos distantes 
nos sítios metastáticos. Atualmente, sabe-se que a alteração do microambiente tumoral ocorre anteriormente a 
chegada das próprias células tumorais, havendo preparo que sugere a formação de “nichos pré-metastáticos”. 
Nesses locais, coexistem células endoteliais, pericitos, fibroblastos, células derivadas da medula óssea 
(macrófagos, neutrófilos e células tronco mesênquimais). Esse recrutamento ocorre pela liberação de fatores de 
crescimento ou citocinas pró-inflamatórias pelas células tumorais. As células recrutadas interagem com as células 
residentes para promover um fenótipo imunossupressor e anti-inflamatório, para que então as células tumorais 
possam se estabelecer. 
ESTADIAMENTO DE TUMORES 
O sistema de estadiamento mais utilizado é o “TNM”. Esse sistema só não é utilizado para alguns tipos de tumores, 
como aqueles que acometem o cérebro, alguns linfomas, alguns cânceres infantis e alguns cânceres de órgãos 
reprodutivos femininos. 
O sistema TNM foi desenvolvido entre 1943 e 1952, na França. Seu intuito era utilizar uma técnica geral de 
classificação do câncer para todas as localizações anatômicas e prosseguir os estudos nesse campo. 
Conforme os anos se passaram, foram realizados inúmeros ensaios clínicos para que a classificação pudesse se 
tornar mais uniforme. 
A prática de se dividir os casos de câncer em grupos, de acordo com os estádios, surgiu da evidência de que as 
taxas de sobrevivência eram maiores quando a doença era localizada em comparação quando a doença tinha se 
estendido além do órgão de origem. 
A classificação histopatológica das neoplasias malignas e a descrição clínica precisa são importantes para: 
a) Ajudar o médico no planejamento do tratamento. 
b) Dar alguma indicação de prognóstico. 
c) Ajudar na avaliação dos resultados de tratamento. 
d) Facilitar a troca de informações entre os centros de tratamento. 
e) Contribuir para a pesquisa contínua sobre o câncer humano. 
O principal propósito da classificação internacional dos casos de câncer é fornecer um método que permita a 
comparação entre experiências clínicas. Existem inúmeros fatores que influenciam na classificação dos tumores: 
localização anatômica, extensão clínica e patológica da doença, duração dos sinais ou sintomas, o gênero e a idade 
do paciente, tipo e grau histológico. O sistema TNM trabalha prioritariamente com a classificação por extensão 
anatômica da doença, determinada clínica e histologicamente (quando possível). 
REGRAS GERAIS DO SISTEMA TNM: 
Para descrever a extensão anatômica da doença, tem por base a avaliação de 3 componentes: 
• T- a extensão do tumor primário. 
• N- a ausência ou presença e a extensão de metástase em linfonodos regionais. 
• M- a ausência ou presença de metástase à distância. 
A adição de números a esses 3 componentes indica a extensão da doença maligna, variando entre: 
TX: o tumor primário não pode ser avaliado; 
T0: não há evidência de tumor primário; 
 
44 
 
Tis: carcinoma in situ; 
T1, T2, T3, T4: tamanho crescente e/ou extensão local do tumor primário. 
NX: os linfonodos regionais não podem ser avaliados. 
N0: ausência de metástase em linfonodos regionais. 
N1, N2, N3: comprometimento crescente dos linfonodos regionais. 
MX: presença de metástase à distância não pode ser avaliada. 
M0: ausência de metástase à distância. 
M1: metástase à distância. 
 
O G refere-se à graduação histopatológica: 
GX: o grau de diferenciação não pode ser avaliado. 
G1: bem diferenciado. 
G2: moderadamente diferenciado. 
G3: pouco diferenciado. 
G4: indiferenciado. 
O R diz respeito à classificação do tumor residual: 
RX: a presença de tumor residual não pode ser avaliada. 
R0: ausência de tumor residual. 
R1: tumor residual microscópico. 
R2: tumor residual macroscópico. 
 
Todos os casos devem ser confirmados microscopicamente. Duas classificações são descritas para cada 
localização anatômica: 
a) Classificação clínica: é a própria classificação TNM, tendo por base evidências obtidas antes do tratamento. 
Surgem do exame físico, diagnóstico por imagem, endoscopia, biópsia, exploração cirúrgica e outros 
exames relevantes. 
b) Classificação patológica: designada pTNM, tem por base evidências conseguidas antes do tratamento, 
complementadas ou modificadas pela evidência conseguida através da cirurgia e do exame histopatológico. 
Através da ressecção, retirada de nódulos dos linfonodos e exame microscópico. 
PROTOCOLO SPIKES NA TRANSMISSÃO DE MÁS NOTÍCIAS 
Em geral, são orientações para sistematizar a má notícia, tornando-a menos traumática para o médico e focalizando 
a atenção no paciente. 
O protocolo Spikes possui 6 passos de maneira didática para comunicar as más notícias. 
1. S: setting up. É a preparação do médico e do espaço físico para o evento. 
2. P: perception. Verifica até que ponto o paciente tem consciência de seu estado. “O que já lhe foi dito sobre 
seu quadro clínico até agora?” ou “Qual a sua compreensão sobre as razões por que fizemos a Ressonância 
magnética?”. 
3. I: invitation. Procura entender quanto o paciente deseja saber sobre sua doença. “Como você gostaria que 
eu te informasse sobre os resultados dos exames? Você gostaria de ter toda a informação ou apenas um 
esboço dos resultados e passar mais tempo discutindo o plano de tratamento?”. 
4. K: knowledge. Será a transmissão da informação propriamente dita. São ressaltadas algumas 
recomendações, como: utilizar frases introdutóriasque indiquem ao paciente que más notícias virão; não 
fazê-lo de forma brusca ou usar palavras técnicas em excesso; checar a compreensão do paciente. 
5. E: emotions. É reservado para responder empaticamente à reação demonstrada pelo paciente. 
6. S: strategy and summary. Diminui a ansiedade do paciente ao lhe revelar o plano terapêutico e o que pode 
vir a acontecer. 
 
PROBLEMA 8 
ONCOVÍRUS 
A OMS junto a IARC categoriza os carcinógenos em: 
1. Grupo 1: carcinogênicos; 
2. Grupo 2A: provavelmente carcinogênicos; 
3. Grupo 2B: possivelmente carcinogênicos; 
 
45 
 
4. Grupo 3: não classificáveis; 
5. Grupo 4: provavelmente não carcinogênicos. 
Os agentes biológicos para os quais existem evidências funcionais e epidemiológicas suficientes para serem 
classificados como carcinogênicos são: EBV, HBV, HCV, HIV-1, HTLV-1, HPV, além de algumas bactérias. 
Todos estão associados à carcinogênese a partir de infecções crônicas. 
15% dos cânceres que afetam a população mundial estão associados à infecções virais. Os vírus, para esses casos, 
são necessários mas não suficientes para o desenvolvimento de câncer, o que requer outros fatores associados, 
como: exposição à luz UV, sistema imunológico deficiente, fumo, etc. = vírus não são agentes carcinogênicos 
eficientes. 
A infecção por vírus induz a um fenótipo maligno através de um processo chamado de transformação celular. Nas 
células transformadas, o DNA viral está geralmente integrado ao genoma do hospedeiro, as células se propagam 
em cultura indefinidamente (imortalização celular) e possuem altas taxas de metabolismo e replicação. 
Os vírus oncogênicos são bastantes heterogêneos: incluem membros de quase todas as famílias de vírus de DNA 
e entre os vírus de RNA todos são retrovírus, com exceção do HCV que é um flavivírus. 
→ HTLV-1 
É um vírus com tropismo para linfócitos, associado ao desenvolvimento de leucemias e linfomas de linfócitos T. 
Regiões com alta prevalência de HTLV-1 como o sudoeste do Japão também apresentam alta prevalência desses 
tumores. Também é endêmico na América Central, América do Sul e África Central. 
3-5% dos indivíduos infectados desenvolvem as leucemias, com um período de latência que varia de 20 a 30 anos. 
A taxa de incidência é de 2 a 4 por 100.000 pessoas/ano, com indivíduos do sexo masculino tendo maior risco. 
Transmissão: sêmen, sangue e, principalmente, leite materno. 
HTLV-1 infecta células T CD4+. O genoma viral é integrado ao DNA celular, estabelecendo infecção persistente. A 
ação do HTLV-1 ocorre devido à expressão dos genes TAX e REX, produtos proteicos reguladores transcricionais 
e pós-transcricionais, respectivamente. 
TAX-1 regula a expressão de genes importantes para a progressão do ciclo celular, com ciclinas A, D e E, além de 
genes envolvidos no reparo de DNA e apoptose. 
→ HIV-1 
É um vírus linfotrópico. 
Transmissão: sêmen, placenta, leite materno e sangue. 
O tempo entre a infecção aguda e o desenvolvimento da Aids é de 6 meses a 25 anos. As neoplasias são associadas 
à Aids e não à infecção por HIV. 
Embora o genoma viral se encontre integrado ao celular, esse vírus não causa a transformação maligna diretamente, 
uma vez que não expressa oncogenes. O HIV-1 infecta e mata as células que são críticas para a resposta imune 
efetiva. Assim, o dano causado ao sistema imune resulta em aumento da suscetibilidade às infecções por bactérias, 
outros vírus, fungos e protozoários, resultando no aparecimento de linfomas, carcinomas cutâneos e mucosos. Ex: 
Sarcoma de Kaposi causado pela infecção com herpesvírus-8 (HHV8), linfomas não Hodgkin associados à infecção 
por EBV e carcinoma anal e cervical associado à infecção por HPV. 
→ HCV 
A infecção por HCV causa uma inflamação hepática mais severa que o HBV, e uma maior proporção (mais de 80%) 
de portadores crônicos de HCV desenvolvem a cirrose hepática e o carcinoma hepático. 
Estima-se que aproximadamente 175 milhões de pessoas no mundo estão infectadas por HCV. 
O fígado é o maior sítio de replicação do HCV e contém grande abundância de RNA viral, mas há poucas evidências 
de que o HCV seja um vírus diretamente oncogênico. 
Apesar de o HCV não codificar nenhum oncogene, a proteína viral NS3 se liga a proteína supressora tumoral p53, 
além de ser capaz de imortalizar fibroblastos. Outra proteína viral, NS5A, é reguladora negativa da expressão de 
p21. 
Tem sido observado um pior prognóstico em etilistas e em indivíduos do sexo masculino. 
→ HBV 
Associado ao desenvolvimento de câncer primário de fígado. 
Aproximadamente 400 milhões de pessoas em todo o mundo estão infectadas. 
Apenas uma minoria das pessoas infectadas por HBV desenvolve a neoplasia, ressaltando a importância de outros 
fatores de risco como o fumo, consumo de álcool ou alimentos contaminados com aflotoxina. 
Transmissão: sangue, sêmen. Em geral, transmissão através de fluidos corpóreos. 
 
46 
 
O desenvolvimento do carcinoma hepático após a infecção por HBV envolve a combinação de mecanismos 
complexos. A integração do genoma celular é frequentemente observada em infecções crônicas e no câncer. Ocorre 
inativação de genes supressores de tumor. Além disso, tem se observado um grande potencial oncogênico do 
produto do gene X (HBx) viral. A proteína HBx vem sendo associada à ativação de vias de transdução de sinal que 
promovem a expressão de genes celulares associados à proliferação e ao sistema de reparo do DNA. Ela ainda é 
capaz de se ligar a fatores celulares de controle, como a p53 e o NFkB. 
O desenvolvimento da doença hepática está associado à resposta imune celular provocada pelo vírus, 
principalmente pela indução de linfócitos T citotóxicos que atacam os hepatócitos infectados. Esse dano hepático 
crônico pode, ao longo dos anos, progredir a cirrose e ao carcinoma. 
→ HPV 
O câncer de colo de útero é o segundo tipo de neoplasia mais comum entre as mulheres no mundo todo. 
As taxas mais altas de incidência dessa neoplasia são observadas na América do Sul, África e no Sul Asiático. 
O principal fator etiológico do câncer de colo de útero é a infecção por HPV, cujo DNA é detectado em mais de 99% 
dos casos. 
Transmissão: contato sexual. 
A maioria das infecções é eliminada pelo sistema imunológico em períodos de tempo variáveis. A infecção 
persistente por determinados tipos de HPV é considerada o principal fator de risco para o desenvolvimento de lesões 
precursoras do carcinoma do colo uterino. 
O tempo entre a infecção primária e o desenvolvimento de neoplasias intraepiteliais cervicais, carcinoma in situ e 
câncer invasivo é relativamente longo. 
A progressão das lesões precursoras para o carcinoma depende de uma série de fatores: múltiplos parceiros 
sexuais, idade precoce da primeira relação sexual, fumo e uso de contraceptivos orais. 
A IARC classifica como carcinogênico em humanos os HPV: 16, 18, 31, 33, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 e 66. Contudo, 
os mais frequentes são o 16 (50% dos cânceres) e o 18 (20% dos cânceres). 
Os HPV expressam duas oncoproteínas sem homólogos celulares, E6 e E7, que se associam com muitas proteínas 
celulares, destacando-se a p53 e a pRB, respectivamente, levando a sua degradação. 
→ EBV 
A infecção por EBV está associada ao desenvolvimento de neoplasias como o carcinoma nasofaríngeo, linfoma de 
Hodgkin e doença imunoproliferativa em pacientes imunodeprimidos. 
O DNA viral é detectado nos tumores. 
Transmissão: saliva e fluidos do trato aéreo respiratório. 
Inicialmente as células epiteliais são infectadas e depois a infecção espalha-se para os linfócitos B, que são os 
principais hospedeiros do vírus. Apenas uma pequena porcentagem dos infectados desenvolvem os tumores. 
O genoma viral permanece não integrado dentro das células hospedeiras e seu efeito oncogênico se deve à 
expressão de poucos dos 90 genes presentes no genoma do EBV. Entre eles, está o gene que codifica a proteína 
LMP1, que induz a expressão de Bcl2, uma proteína que antagoniza a morte celular por apoptose.→ KSHV 
É “um novo tipo de herpes vírus”. Chamado de herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi ou HHV8. 
É prevalente na África Central. 
Existe boa evidência que associa a infecção por KSHV a outros tipos de tumores derivados de células B. O 
mecanismo da oncogênese não foi elucidado. 
 
PROBLEMA 9 
INFLAMAÇÃO E CÂNCER 
A inflamação tem importância tanto no desenvolvimento do câncer, como no estímulo da imunidade contra o câncer. 
ASPECTOS GERAIS DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA: 
As funções da inflamação são: defender o organismo por remoção ou isolamento da fonte causadora do insulto; 
permitir que o organismo se adapte às condições adversas, iniciando respostas adequadas ao estresse; restaurar 
a funcionalidade do tecido, com respostas de remodelamento e reparo. 
A resposta a alterações tumorais está relacionada ao reconhecimento dos DAMPS (padrões moleculares associados 
a dano tecidual), por meio de receptores de reconhecimento padrão (PRR) presentes nos macrófagos, células 
dendríticas e mastócitos. A partir do reconhecimento, são liberados inúmeros mediadores inflamatórios, os quais 
 
47 
 
coordenam uma série de modificações teciduais, determinando alterações vasculares e o recrutamento de 
leucócitos para o sítio da inflamação. 
RESPOSTA INFLAMATÓRIA ASSOCIADA AO CÂNCER 
Quando ocorrem lesões teciduais recorrentes ou alguma falha dos mecanismos reguladores, há persistência da 
resposta celular e a inflamação torna-se crônica. Assim, o tecido torna-se repleto de linfócitos e macrófagos de 
vários subtipos, que sintetizam uma grande quantidade de citocinas, fatores de crescimento, mediadores lipídicos e 
espécies reativas de oxigênio (EROs), capazes de provocar lesão no DNA, estimular a proliferação celular e sua 
sobrevivência, além de promover remodelamento tecidual. Esse microambiente é extremamente favorável ao 
surgimento de cânceres. 
Dependendo da origem dos agentes indutores da inflamação, podem ser classificados em extrínsecos e intrínsecos. 
São agentes extrínsecos: agentes infecciosos, doenças autoimunes ou agentes ambientais (radiações, dieta rica 
em lipídios, cigarro, asbesto). 
São agentes intrínsecos: alterações genéticas de células pré-malignas ou tumorais já estabelecidas (ativam genes 
que codificam mediadores inflamatórios, como IL-6, IL-8, metaloproteinases, etc); inflamação induzida por tumores 
já estabelecidos (a carência de vascularização leva a hipóxia e liberação de citocinas pró-inflamatórias). 
CÉLULAS INFLAMATÓRIAS E O CÂNCER: 
O microambiente tumoral apresenta vários tipos celulares, como células do sistema imune, células tumorais e 
células do estroma. A presença de infiltrado leucocitário é uma característica de praticamente todos os tumores. 
Essas células se comunicam entre si por contato direto ou por sinalização mediada por quimiocinas, citocinas e 
outros mediadores que atuam de maneira autócrina ou parácrina para controlar o crescimento tumoral. É o perfil de 
células que compõem esse infiltrado que dirá a direção em que a “inflamação-câncer” irá seguir: um perfil 
inflamatório que promove o crescimento tumoral ou uma inflamação com papel de imunidade antitumoral. 
Os dois caminhos possíveis de se seguir coexistem em diferentes pontos ao longo do processo de carcinogênese. 
Os macrófagos associados ao tumor (TAMs) possuem um papel chave no microambiente tumoral. Existem dois 
tipos desses macrófagos: M1 e M2. O M1 possui capacidade de sintetizar altos níveis de citocinas classificadas 
como Th1 (TNF-alfa, IL-1, IL-6), expressa moléculas MHC de classe II, possui grande capacidade de fagocitose e 
matar patógenos. O M2, no entanto, reduz a expressão de moléculas MHC de classe II, aumenta síntese de citocinas 
Th2 (IL-10, TGF-beta) e ainda aumenta a expressão de receptores comuns em patógenos. 
Ao longo da carcinogênese, ocorre uma mudança gradual do perfil dos TAMs. Inicialmente, predominam os M1, 
enquanto nos tumores já estabelecidos predominam os M2. Essa característica favorece a progressão tumoral. 
INFLAMAÇÃO E INICIAÇÃO TUMORAL: 
A construção de um microambiente inflamatório, por meio do recrutamento e da ativação de leucócitos, determina 
a ocorrência de altas concentrações de EROs e ERNs, bem como de inúmeros mediadores inflamatórios, como 
citocinas e eicosanoides, que podem desestabilizar o genoma celular, levando à iniciação tumoral. Os possíveis 
mecanismos são: 
1) Lesão direta do DNA (por meio de EROs). 
2) Instabilidade genética: mediadores inflamatórios modulam negativamente as vias de reparo do DNA. 
3) Mecanismos epigenéticos: pode ocorrer modificações epigenéticas do DNA, induzidas por metilações em 
sequências gênicas específicas. 
INFLAMAÇÃO E PROMOÇÃO TUMORAL: 
A promoção corresponde ao processo de perpetuação das células iniciadas, pela sua sobrevivência e expansão 
clonal. A resposta inflamatória auxilia nesse processo com o aumento da sobrevida dessas células e como estímulo 
à proliferação celular. Várias substâncias coexistem realizando o estímulo: citocinas, quimiocinas, prostanoides e 
fatores de transcrição. 
As quimiocinas têm ação sobre os mecanismos que coordenam a motilidade, direção e migração das células 
tumorais, além da capacidade de invasão e sobrevivência nos sítios metastáticos. 
Prostanoides possuem ação proliferativa nas células. O uso de AINEs diminui a incidência de vários cânceres por 
sua ação inibindo a enzima COX, que por consequência bloqueia a síntese de prostanoides. 
Fatores de transcrição: são importantes o NFkB e o STAT3. O NFkB modula a transição do perfil M1 de macrófagos 
para M2 nos tumores estabelecidos, além de estimular a atividade proliferativa. O STAT3 está envolvido na 
proliferação celular, inibição da apoptose e aumento da capacidade de evasão da imunidade antitumoral. 
INFLAMAÇÃO E PROGRESSÃO TUMORAL: 
Na fase da progressão, as células cancerosas se estabelecem, criando um microambiente tumoral. Os mediadores 
inflamatórios promovem a evasão da apoptose, aumento da sobrevivência celular e vantagens replicativas. 
 
48 
 
A angiogênese é imprescindível para a progressão tumoral, garantindo às células tumorais o aporte de oxigênio e 
nutrientes. Os TAMs participam ativamente desse processo. Os macrófagos são recrutados para regiões tumorais 
em que há hipóxia através de fatores pró-angiogênicos, como ANG-2 (angiopoietina-2), VEGF, quimiocina CCL2 e 
CSF-1. Assim, iniciam cascatas de sinalização, estimulando a síntese de mais quimiocinas e fatores pró-
angiogênicos. Também há atuação do NFkB e o STAT3 que regulam a transcrição de genes pró-angiogênicos, além 
das prostaglandinas (PGE2) que induz a secreção de mediadores. 
 
INFLAMAÇÃO E METÁSTASE: 
O processo para o surgimento de metástases depende das interações entre vários componentes do microambiente 
tumoral. Didaticamente, esse fenômeno pode ser dividido em etapas: transição epitélio-mesenquimal (TEM), 
intravasamento de células tumorais, sobrevivência de células metastáticas pela circulação sanguínea, 
extravasamento e crescimento do nódulo metastático. 
Na primeira etapa, a TEM, as células adquirem características fibroblastoides, que aumentam sua motilidade e 
permitem o avanço pelo tecido epitelial subjacente, ultrapassando a membrana basal e alcançando os vasos 
sanguíneos e linfáticos. 
Para que a invasão tecidual se efetive é necessário a ocorrência de proteólise da matriz extracelular. Os mediadores 
inflamatórios liberados por células nessas regiões regulam a síntese de enzimas responsáveis por essa função. 
O papel dos TAMs é crucial para o recrutamento das células cancerosas em direção aos vasos sanguíneos. Em 
geral, o EGF (fator de crescimento epidérmico) é secretado pelos macrófagos, estimulando a migração das células 
tumorais em direção aos vasos. As células tumorais que expressam EGFR, ao serem ativadas, secretam CSF-1, 
recrutando mais TAMs para o microambiente tumoral. 
Na etapa seguinte, o intravasamento, há aumento da permeabilidade vascular devido a inflamação,abrindo o 
caminho para as células tumorais. Isso é regulado pelo TNF-alfa, prostaglandinas, citocinas e metaloproteases. Em 
seguida, as células cancerosas realizam a migração na circulação. Nesse caminho, elas precisam sobreviver em 
suspensão e resistir à morte induzida pelo desalojamento de seu tecido de origem. É um processo difícil, visto que 
a estimativa de sobrevivência é de 1 célula a cada 10.000 células metastáticas que atingem a circulação. Mediadores 
inflamatórios como TNF-alfa e IL-6 podem aumentar a sobrevivência dessas células. Essas citocinas podem ligar 
fisicamente as células tumorais às células monocíticas ou às plaquetas, protegendo-as da morte mediada por células 
NK. 
 
49 
 
No extravasamento das células tumorais há ação importante das selectinas e integrinas. Essas moléculas 
determinam a adesão das células tumorais ao endotélio vascular dos tecidos-alvo da metástase. Mais uma vez, 
TNF-alfa, quimiocinas e prostaglandinas possuem papel importante no processo. Por fim, os progenitores 
metastáticos interagem com as células do microambiente do nicho pré-metastático e começam a proliferar, gerando 
o nódulo metastático estabelecido. Os mediadores inflamatórios continuam a atuar, estimulando a sobrevivência, 
proliferação e crescimento das colônias metastáticas de forma semelhante à do tumor primário. 
SISTEMA IMUNE E CÂNCER 
O sistema imune identifica as modificações que ocorrem nas células tumorais, diferenciando-as de células normais, 
e utiliza mecanismos que controlam a expansão dos tumores. 
As mutações acumuladas pelas células tumorais podem dar origem a antígenos tumorais. Quando o antígeno 
aparece por uma mutação específica numa determinada proteína, é chamado de antígeno específico tumoral (TSA). 
Quando a mutação leva a um aumento da expressão de uma proteína, chamamos esse antígeno de associado ao 
tumor (TAA). Alguns desses antígenos são marcadores de neoplasia, sendo utilizados no diagnóstico de câncer. 
 
A imunidade adaptativa aos tumores depende do reconhecimento dos antígenos tumorais. A destruição das células 
tumorais por linfócitos T CD8+ citotóxicos é o principal mecanismo de controle, reconhecendo os antígenos por meio 
do MHC de classe I. Há também a atuação de outras células. Linfócitos T CD4+ fazem a manutenção das respostas 
antitumorais de memória, reconhecendo os antígenos por MHC de classe II. Respostas inatas antitumorais também 
podem ocorrer, como a ativação das células NK ou a produção de citocinas, como o TNF-alfa (em altas 
concentrações), levando à morte das células tumorais. Há também evidências que algumas moléculas alteradas em 
tumores podem ser diretamente reconhecidas por células da imunidade inata. 
As interações entre as células tumorais e imunes são altamente dinâmicas e as respostas imunes acabam 
selecionando variantes tumorais que podem escapar desse controle. As células tumorais podem apresentar várias 
estratégias imunossupressoras, moldando os estágios do desenvolvimento do tumor. 
IMUNOEDIÇÃO E OS 3 “ES”: 
A hipótese da imunoedição diz que o desenvolvimento tumoral depende da interação entre as células neoplásicas 
e imunes, que ocorrem em 3 estágios: 
1. Eliminação: consiste na imunovigilância. O sistema imune detecta e elimina as células tumorais que se 
multiplicaram por falhas no reparo ou apoptose. É realizado por respostas imunes inatas e adaptativas. 
Células NK e NKT são ativadas por citocinas inflamatórias produzidas por macrófagos e células do estroma 
local, além das próprias células tumorais. Isso leva a alteração da expressão de quimiocinas e recrutam 
mais células imunes, até chegar ao desenvolvimento de uma imunidade adaptativa. As células NK emilinam 
as células tumorais por meio dos grânulos de perforina, também induzindo a apoptose por meio de 
moléculas FasL e TRAIL. Isso libera antígenos tumorais, e as células dendríticas imaturas fazem a 
fagocitose desses fragmentos, diferenciando-se em células maduras que migram para os linfonodos. Assim, 
fazem a apresentação de antígenos às células T CD4+ e CD8+, que irão se expandir e gerar células efetoras 
e de memória. Essas células migram para o sítio tumoral primário, com as células T CD4+ fornecendo 
citocinas que potencializam a ação das células T CD8+, e essas últimas promovendo a lise celular por 
perforinas e FasL. A produção de IFN-Ƴ nesse processo é importante pois possui efeitos antitumorais, 
antiproliferativos e antiangiogênicos. A fase de eliminação pode ser completa (com todas as células tumorais 
removidas) ou incompletas (com destruição de apenas uma porção de células). 
2. Equilíbrio: as células tumorais ou permanecem dormentes ou continuam a evoluir, acumulando novas 
modificações. Esse processo pode ocorrer por anos. Uma pressão seletiva é exercida por linfócitos e IFN-
Ƴ, podendo ser suficiente para controlar a progressão tumoral. Entretanto, o que se observa na maior parte 
das vezes é a seleção de variantes que podem resistir, evitar ou suprimir as respostas imunes antitumorais. 
3. Evasão ou escape: nessa fase, o sistema imune não consegue mais controlar o crescimento tumoral. A 
análise de vários tumores mostra que eles perdem a expressão do MHC de classe I. Dessa forma, o tumor 
torna-se indetectável para as células T CD8+. Há também mudança nas rotas de sinalização tornando as 
 
50 
 
células tumorais refratárias aos efeitos do INF-Ƴ e o TNF-α. Além disso, a resposta por anticorpos seleciona 
as variantes com baixa expressão de epítopos antigênicos. 
O infiltrado tumoral: 
A infiltração de células imunes ocorre muito cedo no curso da doença. Alguns estudos observaram uma associação 
entre o infiltrado e um prognóstico favorável em pacientes com altos níveis de infiltração. 
Contudo, a infiltração do tumor por algumas células do sistema imune (como as Tregs) pode fornecer suporte ao 
crescimento tumoral. 
MECANISMOS DE ESCAPE DO CÂNCER FRENTE AO SISTEMA IMUNE: 
As células possuem estratégias de escape: alterações em moléculas de superfície, citocinas, fatores de transcrição 
ou recrutamento de populações celulares imunossupressoras. 
1. Células tumorais podem expressar moléculas que inibem a ativação tumoral, como as moléculas inibidoras 
de células T: B7-H1, HLA-G, HLA-E, etc. 
2. Células tumorais podem resistir à lise por células T CD8 e células NK por meio de mutações no gene 
codificador da molécula FAZ, no gene codificador do receptor de morte TRAIL DR5 ou ainda 
suprerexpressando as moléculas antiapoptóticas FLIP ou BCL-XL. 
3. Os tumores secretam citocinas imunossupressoras como TGF-beta, VEGF, IL-10, recrutando para o 
microambiente tumoral outras células com atividade imunossupressora. 
4. Os tumores podem causam a expansão de populações de células mieloides imunossupressoras (MSDCs). 
Essas células suprimem a função de células efetoras imunes, como as células dendríticas, macrófagos, 
células T CD8 e CD4, através da produção de IL-10 e indução de Tregs. Redutores de MDSCs, como ácido 
retinoico, aumentam a eficácia da imunoterapia, a ativação de células T e NK e o restabelecimento da 
imunovigilância. Outras células associadas à supressão da imunidade tumoral são os macrófagos tipo 2. 
5. Os tumores podem causar alteração da população de células dendríticas. Em geral, sua quantidade fica 
reduzida e apresentam fenótipo imaturo tanto dentro dos tumores quanto nos linfonodos. 
Assim, os tumores possuem a capacidade de modular o microambiente para desviar a resposta imune de modo a 
escapar. 
CARCINOMA DE MAMA (ROBBINS) 
O carcinoma da mama é a malignidade não da pele mais comum em mulheres. 
A maioria dos cânceres de mama tem receptor estrogênico positivo (RE) e é caracterizado por dúzias de genes sob 
o controle estrogênico. Sobre os tumores RE-negativos, muitos caem em um grupo distinto chamado “basal-símile”. 
Carcinomas RE-positivos e RE-negativos mostram grandes diferenças no que diz respeito às características do 
paciente, características patológicas, resposta terapêutica e sobrevida.INCIDÊNCIA E EPIDEMIOLOGIA: 
A incidência de câncer de mama começou a aumentar em mulheres mais idosas. 
O aumento dos casos de câncer de mama não se deve ao aumento de incidência realmente, na verdade está 
relacionado ao importante papel da mamografia que conseguiu detectar uma maior quantidade de carcinomas 
pequenos, antes indetectáveis. 
As taxas de mortalidade por câncer de mama, desde 1994, têm declinado lentamente de 30 a 20%. Esse decréscimo 
também está relacionado à mamografia, por detecção de cânceres clinicamente em estágio de cura. 
FATORES DE RISCO: 
O fator de risco mais importante é o sexo (ser mulher). 
Idade: A incidência aumenta durante a vida da mulher, com pico entre 75-80 anos, depois declinando. É muito raro 
antes dos 25 anos. Quando ocorrem em mulheres jovens, grande proporção são RE-negativos. 
Idade da menarca: menarca antes dos 11 anos tem risco 20% maior. Menopausa tardia também aumenta o risco. 
Idade do primeiro parto vivo (nulíparas e primeiro parto acima dos 35 tem mais risco). 
Parentes em primeiro grau com câncer de mama: o risco aumenta principalmente se desenvolveu o câncer em idade 
jovem. Entretanto, somente 13% das mulheres com câncer de mama têm uma parenta em primeiro grau afetada. 
Por outro lado, mais de 87% das mulheres com história familiar não desenvolverão o câncer. 
Hiperplasia atípica. 
Raça/etnia: mulheres brancas não hispânicas têm as mais altas taxas de câncer de mama. Risco de 1 para 15 
mulheres brancas não hispânicas, 1 para 20 em afro-americanas, 1 para 26 em asiáticas e 1 para 27 em hispânicas. 
 
51 
 
- Outros fatores de risco: (não calcula a magnitude 
do risco) 
Exposição estrogênica: a terapia hormonal pós-
menopausa aumenta o risco, principalmente com 
adição de progesterona. 
Densidade mamária: pode estar relacionada com 
menor involução completa dos lóbulos no final de cada 
ciclo menstrual que pode aumentar o número de 
células potencialmente suscetíveis à transformação 
neoplásica. Mamas densas também fazem a detecção 
de câncer mais difícil pela mamografia. 
Exposição à radiação: o risco é maior com a exposição 
em idade jovem e altas doses de radiação. 
Influência geográfica: a incidência de câncer de mama 
nos EUA e Europa são 4 a 7 vezes maiores do que 
outros países. 
Dieta: consumo moderado ou alto de álcool aumenta o 
risco. 
Obesidade: abaixo dos 40 anos, diminui o risco devido 
aos ciclos anovulatórios e baixos níveis de 
progesterona na fase tardia do ciclo. Após a 
menopausa, aumenta o risco devido à síntese de 
estrogênio nos depósitos de gordura. 
Amamentação: quanto mais a mulher amamentar, 
mais reduz o risco. 
Tabaco: não tem evidência relacionada ao câncer, 
mas está associado ao desenvolvimento de mastite 
periductal. 
ETIOLOGIA E PATOGENIA: 
Os principais fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de mama são hormonais e genéticos. Os 
carcinomas podem ser divididos, portanto, em casos esporádicos (relacionados à exposição hormonal) e casos 
hereditários (associados a mutações germinativas). 
→ Câncer de mama hereditário 
A herança de um gene ou genes susceptíveis é a causa primária de cerca de 12% dos cânceres de mama. Em 
algumas famílias, o risco aumentado é o resultado de uma única mutação em um gene de câncer mamário altamente 
penetrante. BRCA1 e BRCA2 são responsáveis pela maioria dos cânceres de mutações únicas. A penetrância 
(percentagem de portadoras que desenvolvem câncer de mama) varia de 30-90%, dependendo da mutação 
específica. Ambos são genes grandes, podendo ter diferentes mutações em diferentes segmentos. 
Cânceres mamários BRCA1 são, em geral, pouco diferenciados, com “alterações medulares” (padrão de 
crescimento sincicial com margens impelidas e resposta linfocítica), e não expressam receptores hormonais ou 
superexpressam HER2. Estão frequentemente associados à perda do cromossomo X inativa e à reduplicação do X 
ativo, resultando na ausência do corpúsculo de Barr. 
Os carcinomas BRCA2 também tendem a ser pouco diferenciados, mas são com mais frequência RE positivos. 
As mutações em outros genes constituem a causa de menos de 10% dos casos de câncer de mama. Ex: p53, 
CHEK2. 
→ Câncer de mama esporádico 
Os fatores de risco associados são relacionados à exposição hormonal: sexo, idade da menarca e menopausa, 
história reprodutiva, amamentação e estrogênios exógenos. Em sua maioria, os cânceres esporádicos ocorrem em 
mulheres pós-menopausadas e são RE-positivos. 
A exposição hormonal guia ciclos de proliferação que colocam células em risco para dano do DNA. Uma vez que 
células pré-malignas ou malignas estejam presentes, pode ser estimulado seu crescimento e também o crescimento 
de células epiteliais e estromais normais que auxiliam no desenvolvimento do tumor. 
O estrogênio também pode ter um papel mais direto na carcinogênese. Os metabólitos desse hormônio podem 
causar mutações ou gerar radicais livres. 
CLASSIFICAÇÃO DO CARCINOMA MAMÁRIO: 
 
52 
 
Mais de 95% das malignidades mamárias são adenocarcinomas, que são divididos em carcinomas in situ e 
carcinomas invasivos. O carcinoma in situ se refere a uma proliferação neoplásica limitada aos ductos e lóbulos pela 
membrana basal. O carcinoma invasivo penetrou da membrana basal para o estroma, com potencial para 
metástase. 
Apesar da evidência de que todos os carcinomas mamários se originam de células da unidade terminal ductal 
lobular, persiste o uso de lobular e ductal para descrever os carcinomas in situ e invasivos. 
→ CARCINOMA IN SITU 
1. Carcinoma ductal in situ (CDIS) 
Após a mamografia, o diagnóstico de CDIS aumentam muito. Muitos são detectados a partir de calcificações. 
Raramente esse tipo produz descarga papilar. 
Consiste em uma população clonal maligna de células limitadas aos ductos e lóbulos pela membrana basal. As 
células mioepiteliais são preservadas, apesar de poderem reduzir em número. CDIS podem se espalhar pelos 
ductos e lóbulos produzindo lesões extensas. 
Quando o CDIS envolve lóbulos, os ácinos estão usualmente distorcidos e abertos, adquirindo o aspecto de 
pequenos ductos. 
Se não tratadas, as mulheres com um CDIS pequeno, de baixo grau, desenvolvem câncer invasivo na proporção 
de 1% ao ano. Mulheres com alto grau ou extensos CDIS progridem para o invasivo com maiores taxas. 
A mastectomia para CDIS é curativa em 95% das pacientes. A conservação da mama é apropriada em muitos 
casos, mas resulta em um aumento do risco de recorrência. Os principais fatores de risco para recorrência são: 
grau, tamanho e margens. 
Morfologia: histologicamente, o CDIS tem sido dividido em 5 subtipos arquiteturais: comedocarcinoma, sólido, 
cribriforme, papilífero e micropapilífero. Em geral, o crescimento do carcinoma mostra uma mistura de padrões. 
O comedocarcinoma é caracterizado pela presença de massas sólidas de células pleomórficas com núcleo 
hipercromático de “alto grau” e áreas de necrose central. A membrana das células necróticas comumente calcifica 
e nas mamografias aparece como microcalcificações. 
CDIS cribriforme: espaços intraepiteliais são uniformemente distribuídos e regulares na forma. CDIS sólido: 
preenche completamente os espaços envolvidos. CDIS papilífero: cresce nos espaços ao longo dos eixos 
fibrovasculares que carecem de revestimento celular mioepitelial normal. CDIS micropapilífero: reconhecido por 
protusões bulbares sem eixos fibrovasculares, frequentemente arranjadas em complexos padrões intraductais. 
2. Carcinoma lobular in situ (CLIS) 
É sempre um achado incidental de biópsia, pois não está associado a calcificações ou reações estromais que 
produzem densidades mamográficas. Tem maior frequência em manifestação bilateral das mamas. 
CLIS é mais comum em mulheres jovens, com 80-90% dos casos ocorrendo antes da menopausa. 
As células do carcinoma lobular in situ e carcinoma lobular invasivo são idênticas no aspecto e dividem 
anormalidades genéticas, como a que leva à perda da expressão de E-caderina. 
Morfologia: é semelhantena hiperplasia lobular atípica, CLIS e carcinoma lobular invasivo. São células discoesas 
com núcleo oval ou arredondado e nucléolo pequeno. As células não têm a E-caderina, resultando em células de 
aparência arredondada sem aderência com as células adjacentes. CLIS raramente distorce a arquitetura subjacente. 
Quase sempre são RE positivos. Não se observa a superexpressão do HER2. 
→ CARCINOMA INVASIVO (INFILTRANTE) 
Quase sempre se apresenta como uma massa palpável. Tumores palpáveis estão associados a metástases 
linfonodais axilares em mais de 50% dos pacientes. 
Carcinomas grandes podem estar fixos na parede torácica ou causar reentrâncias na pele. Quanto o tumor envolve 
a porção central da mama pode ocorrer retração do mamilo. Os linfáticos podem estar envolvidos, bloqueando a 
área local de drenagem da pele e causando linfedema e espessamento da pele. O aspecto é semelhante à casca 
de laranja, aparência denominada “peau d’orange”. 
O termo carcinoma inflamatório é reservado aos tumores que deixam a mama intumescida, eritematosa. Isso se 
deve à extensa invasão e obstrução dos linfáticos dérmicos pelas células tumorais. Com frequência é difusamente 
infiltrativo e não forma massa palpável. Pode resultar em confusão com condições inflamatórias reais e retardar o 
diagnóstico. 
1. Carcinoma invasivo – Nenhum tipo específico (NTE) 
Incluem a maioria dos carcinomas (70-80%). 
Morfologia: possuem consistência de firme a endurecido, com bordas irregulares. Quando cortados ou raspados 
produzem um som característico (semelhante ao de se cortar uma castanha), devido a raias de estroma elástico e 
pequenos focos de calcificação ocasionais. Carcinomas bem diferenciados mostram formação tubular proeminente, 
 
53 
 
núcleos pequenos arredondados e raras figuras mitóticas. Carcinomas moderadamente diferenciados podem ter 
formações tubulares, mas agrupamentos sólidos ou células infiltrantes únicas também estão presentes. Possuem 
alto grau de pleomorfismo nuclear e contém figuras mitóticas. Carcinomas pouco diferenciados frequentemente 
invadem como nichos desorganizados ou lâminas sólidas de células com núcleo aumentado e irregular. Tem taxa 
proliferativa alta e áreas de necrose tumoral. 
Existem cinco maiores padrões de expressão genética no grupo NTE: luminal A, luminal B, normal, basal-símile e 
HER2 positivo. Essas classes moleculares se correlacionam com o prognóstico e resposta à terapia, e ainda têm 
assumido importância clínica. 
“Luminal A” (40% a 55% dos cânceres NTE): Este é o maior grupo e consiste em cânceres que são RE-positivos e 
HER2 negativos. A assinatura do gene é dominada por dúzias de genes sob o controle do RE. A maioria é bem ou 
moderadamente diferenciada e muitos ocorrem em mulheres pós-menopausadas. Esses cânceres geralmente têm 
crescimento lento e respondem bem aos tratamentos hormonais. Inversamente, apenas um pequeno número irá 
responder à quimioterapia convencional. 
“Luminal B” (15% a 20% dos cânceres NTE): Este grupo de cânceres também expressa RE, mas geralmente é de 
maior grau, tem maior taxa proliferativa e frequentemente superexpressa HER2. Eles são algumas vezes referidos 
como cânceres triplo-positivos. Eles compõem o maior grupo de cânceres RE-positivos que têm mais probabilidade 
de ter metástases linfonodais e podem responder à quimioterapia. 
“Mama normal-símile” (6% a 10% dos cânceres NTE): Este é um pequeno grupo de cânceres usualmente bem 
diferenciados RE-positivos, HER2 -negativos, caracterizados pela similaridade de seu padrão de expressão genética 
ao do tecido normal. Ainda não está claro se este é ou não um padrão específico de expressão tumoral. 
“Basal-símile” (13% a 25% dos cânceres NTE): Estes cânceres são notabilizados pela ausência do RE, RP e HER2 
e expressão de marcadores típicos das células mioepiteliais, células progenitoras, ou supostas células-tronco. 
Cânceres basal-símile são um subgrupo de carcinomas RE-RP-HER “triplo-negativos”. Membros deste grupo 
incluem carcinomas medulares, carcinomas metaplásicos (p. ex., carcinomas de células fusiformes ou carcinomas 
produtos de matriz) e carcinomas com foco central fibrótico. Muitos carcinomas que se originam em mulheres com 
mutações BRCA1 são deste tipo. Estes cânceres são geralmente de alto grau e têm alta taxa de proliferação. Eles 
estão associados a um curso agressivo, metástases frequentes para vísceras e cérebro, e um prognóstico pobre. 
Entretanto, aproximadamente 15% a 20% terão uma resposta patológica completa à quimioterapia; a cura pode ser 
possível neste subgrupo quimiossensível. 
“HER2 positivo” (7% a 12% dos cânceres NTE): Este grupo compreende carcinomas RE-negativos que 
superexpressam proteína HER2. Em mais de 90% dos cânceres HER2 positivos, a superexpressão é devida à 
amplificação do segmento do DNA no 17q21 que inclui o gene HER2 e variáveis números de genes adjacentes. São 
cânceres usualmente pouco diferenciados, com alta taxa proliferativa e estão associados com frequência a 
metástases cerebrais. 
2. Carcinoma Lobular Invasivo 
Os carcinomas lobulares invasivos usualmente se apresentam como uma massa palpável ou uma densidade 
mamográfica com bordos irregulares. Entretanto, em cerca de um quarto dos casos o tumor infiltra-se difusamente 
no tecido e causa pequena desmoplasia. Estes tumores são difíceis de serem detectados pela palpação e podem 
causar somente alterações mamográficas muito sutis. As metástases também podem ser difíceis se determinar 
clínica e radiologicamente por causa desse tipo de invasão. 
Os carcinomas lobulares têm sido descritos como carcinomas que apresentam uma maior incidência de 
bilateralidade. 
Os carcinomas lobulares invasivos bem diferenciados e moderadamente diferenciados são usualmente diploides 
RE-positivos e associados ao CLIS. É muito rara a superexpressão HER2. Esses cânceres têm um perfil de 
expressão genética similar ao dos cânceres luminal A. Em contraste, os carcinomas lobulares pouco diferenciados 
são geralmente aneuploides, muitas vezes desprovidos de receptores hormonais, e podem superexpressar HER2. 
Se coincidentes pelo grau e estágio, têm o mesmo prognóstico dos carcinomas NTE. 
Os carcinomas lobulares têm um diferente padrão de metástases em relação aos outros cânceres mamários. As 
metástases tendem a ocorrer no peritônio e retroperitônio, nas leptomeninges (carcinoma meníngeo), no trato 
gastrointestinal e nos ovários e útero. 
Morfologia: presença de células tumorais infiltrativas incoesas, frequentemente arranjadas em fileiras simples, ou 
em aglomerados discoesos, ou em lâminas. Não há formação tubular. O aspecto citológico é idêntico ao das células 
da hiperplasia lobular atípica e CLIS. 
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS 
São um grupo de eventos clínicos associados a tumores malignos. Dentre as causas desses eventos estão a 
produção de substâncias que causarão sintomas à distância e a depleção de substâncias normais, levando a 
manifestações clínicas. A ocorrência de síndromes paraneoplásicas se dá em 8% dos pacientes com câncer. oi 
 
54 
 
Podem se manifestar antes do diagnóstico de câncer. O reconhecimento da síndrome pode permitir a detecção de 
um tumor oculto em estádio com possibilidade terapêutica. 
Podem afetar diversos sistemas do organismo: neurológico, dermatológico, reumatológico, hematológico, 
endocrinológico. 
São mais comuns em: câncer de pulmão do tipo pequenas células, câncer de mama, tumores ginecológicos e 
neoplasias hematológicas. 
SÍNDROMES ENDOCRINOLÓGICAS 
SECREÇÃO INAPROPRIADA DE HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO: 
Principal neoplasia associada é o câncer de pulmão de pequenas células (75% dos casos). 
Ocorre hiponatremia inicialmente pela retenção hídrica por hormônio antidiurético (ADH). A expansão volêmica leva 
a mecanismos natriuréticos secundários, para restaurar a volemia, levando a perda de água e sódio. Essa 
combinação de retenção hídrica e perda de soluto conduz à hiponatremia. Assim, os pacientes ficam euvolêmicos, 
hiponatrêmicos comhipo-osmolaridade, taxa de excreção renal de sódio aumentada (>20mEq/L) e osmolaridade 
urinária maior que a plasmática. 
A maioria dos pacientes é assintomática devido à lenta instalação dos distúrbios eletrolíticos, sendo feito o 
diagnóstico por exames laboratoriais esporádicos. Quando ocorrem os sintomas, geralmente são reflexo da 
toxicidade neurológica. Inicialmente os sintomas são: fadiga, inapetência, cefaleia e alteração do nível de 
consciência. Posteriormente, os pacientes evoluem com delirium, confusão mental e convulsões. Pode ocorrer mal 
convulsivo, coma e morte. 
SECREÇÃO ECTÓPICA DE ACTH: 
Há secreção ectópica de ACTH acarretando em síndrome de Cushing. Pode estar associada a vários tumores 
sólidos: carcinomas de pequenas células de pulmão, tumores carcinoides (pulmão, timo, trato gastrintestinal, ilhota 
pancreática, medular da tireoide) e menos frequentemente carcinoma de mama e próstata. Somente 3-7% dos 
pacientes apresentam síndrome de Cushing, mas há precursores de ACTH detectáveis na circulação. 
Sinais e sintomas clássicos do hipercortisolismo: obesidade central, estrias purpúricas, “corcova” dorsal, 
hipertensão, fadiga, fáscie de lua cheia, fraqueza, depressão, amenorreia, hirsutismo, redução da libido, osteopenia, 
osteoporose, intolerância à glicose, fragilidade vascular e edema. No caso da síndrome paraneoplásica por secreção 
ectópica de ACTH, ocorre miopatia com fraqueza muscular, perda ponderal, hiperpigmentação cutânea e 
hipocalemia. 
HIPOCALCEMIA: 
A redução do nível sérico de cálcio aumenta a permeabilidade da membrana ao sódio e a excitabilidade de todos 
os tecidos excitáveis, sendo essa a causa responsável pelos principais sintomas. 
Manifestações mais frequentes: parestesia periférica e perioral, cãibra com laringoespasmo, broncoespasmo, 
confusão mental, convulsão, tetania e óbito. 
Pode ser decorrente de: metástases ósseas de alguns tumores, deficiência de vitamina D. 
HIPOGLICEMIA: 
Tumores mesenquimais ou hepatocarcinoma. Outros: tumores estromais do trato gastrintestinal, linfomas e 
carcinoma de adrenal. 
Sinais e sintomas típicos: sudorese, nervosismo, tremores, desmaios, palpitações e fome. Na forma mais grave, 
reduz o suprimento sanguíneo ao cérebro, gerando tontura, confusão mental, fadiga, cefaleia, incapacidade de 
concentração, alterações visuais, convulsões e coma. 
SÉRIE GRANULOCÍTICA: 
Aumento da contagem leucocitária acima de 15x é comum no contexto de doença neoplásica. Ocorre em: linfoma 
Hodgkin, linfomas, câncer gástrico, pulmonar, pancreático, SNC e melanoma. 
SÉRIE PLAQUETÁRIA: 
Trombocitose em pacientes oncológicos é comum, associada a tumores sólidos e hematológicos. 
Sinais clínicos: petéquias e púrpura, sangramento. 
FALTA: Séries plaquetárias, Dermatoses neutrofílicas, Encefalite límbica, Degeneração cerebelar 
progressiva, Opsoclonus mioclonus, Dermatomiosite: associadas ao câncer de mama. 
 
PROBLEMA 10 
TRATAMENTO ONCOLÓGICO 
1. QUIMIOTERAPIA 
 
55 
 
É a forma de tratamento sistêmico do câncer que usa medicamentos quimioterápicos (podem ser quimioterápicos 
propriamente ditos, hormonioterápicos, bioterápicos, imunoterápicos, alvoterápicos), os quais são administrados 
continuamente ou a intervalos regulares, variando de acordo com o esquema terapêutico. 
A maioria tem uma “dose básica” para efeito antiblástico, devendo ser ajustado de acordo com a superfície corporal 
de cada paciente. 
Esquemas terapêuticos: podem ser diários, por semana, quinzena, 3/3 semanas, 4/4 semanas, etc. Quando se 
completa a administração dos quimioterápicos de um esquema terapêutico, diz-se que se aplicou um ciclo. 
A hormonioterapia consiste no uso de substãncias semelhantes ou inibidoras de hormônios, para tratar as 
neoplasias dependentes destes. A administração é de longa duração, pode ser diária ou cíclica. Tumores malignos 
sensíveis ao tratamento hormonal: carcinomas de mama, adenocarcinoma de próstata, adenocarcinoma de 
endométrio. Ex de hormonioterápicos: tamoxifeno. 
Na bioterapia se usam medicamentos que inicialmente foram identificados como substâncias naturais do próprio 
corpo humano. São exemplos: interferons, interleucina, anticorpos monoclonais. Para o uso de anticorpos 
monoclonais, deve-se comprovar a existência de determinados antígenos para que o tratamento seja efetivo. 
A alvoterapia atua em alvo estrutural ou funcional das células. Utilizam substâncias que atuam mais seletivamente 
em moléculas ou enzimas específicas, sendo necessário a confirmação da existência desses alvos através de 
exames. Ex: cromossoma Philadelphia positivo para tratamento de leucemia mieloide crônica, HER-2 para 
tratamento de câncer de mama. 
QUIMIOTERAPIA – site INCA 
Os agentes utilizados no tratamento afetam tanto as células normais como as neoplásicas, provocando dano maior 
para as células malignas devido à maior atividade metabólica tumoral. 
A maioria das drogas utilizadas em quimioterapia interfere de algum modo na produção enzimática, interferindo no 
ciclo celular. Assim, os agentes quimioterápicos foram classificados em: 
a) Ciclo inespecíficos – atuam nas células que estão ou não no ciclo proliferativo. 
b) Ciclo-específicos – atuam somente nas células que se encontram em proliferação. 
c) Fase-específicos – atuam em determinadas fases do ciclo celular, como na fase S, G2 ou M. 
TIPOS E FINALIDADES DA QUIMIOTERAPIA: 
A quimioterapia pode ser feita usando um ou mais quimioterápicos. O uso de drogas isoladas chama-se 
monoquimioterapia, ineficaz em induzir respostas completas ou parciais significativas na maioria dos tumores. A 
poliquimioterapia é de eficácia comprovada e tem como objetivo atingir populações celulares em diferentes fases 
do ciclo celular, utilizar a ação sinérgica das drogas, diminuir o desenvolvimento de resistência às drogas e promover 
maior resposta por dose administrada. 
Pode combinar a quimioterapia à cirurgia e radioterapia. De acordo com a finalidade, a quimioterapia é classificada 
em: 
a) Curativa – o objetivo é conseguir o controle completo do tumor, como em doença de Hodgkin, leucemias 
agudas, carcinomas de testículo. 
b) Adjuvante – quando se segue à cirurgia curativa, objetivando esterilizar células residuais locais ou 
circulantes, diminuindo a incidência de metástases à distância. Ex: câncer de mama operado em estádio II. 
c) Neoadjuvante ou prévia – indicada para se obter a redução parcial do tumor, visando permitir uma 
complementação terapêutica com a cirurgia e/ou radioterapia. Ex: quimio pré-operatória em caso de 
sarcomas. 
d) Paliativa – não tem finalidade curativa. É usada para melhorar a qualidade da sobrevida do paciente. 
Indicada para carcinoma indiferenciado de células pequenas do pulmão. 
TOXICIDADE DOS QUIMIOTERÁPICOS: 
Os quimioterápicos não atuam só sobre as células tumorais. As estruturas normais que se renovam constantemente 
(mucosa, medula óssea) também são atingidas. Assim, a quimioterapia deve ser aplicada com intervalos de tempo, 
para que a recuperação das células normais (que se proliferam continuamente) seja possível. 
Os efeitos terapêuticos e tóxicos dos quimioterápicos dependem do tempo de exposição e da concentração 
plasmática da droga. A toxicidade varia de acordo com o tecido e depende da droga utilizada. Nem todos os 
remédios utilizados possuem efeitos indesejáveis. 
As doses para pessoas idosas e debilitadas devem ser menores inicialmente, até que se identifique o grau de 
toxicidade. 
O transplante de medula óssea também tem permitido superar o problema da toxicidade hematológica da 
quimioterapia como fator limitante do tratamento. 
Critérios para aplicação da quimioterapia: 
 
56 
 
Para evitar os efeitos tóxicos da quimio e não colocar em risco a vida dos pacientes, foram eleitos critérios para 
indicação de quimioterapia. Dependem de acordo das condições clínicas do paciente e das drogas selecionadas 
para o tratamento. 
Condições gerais do paciente: 
1. Menos de 10% de perda do peso corporaldesde o início da doença; 
2. Ausência de contra-indicações clínicas para as drogas selecionadas; 
3. Ausência de infecção ou infecção presente, mas sob controle; 
4. Capacidade funcional correspondente aos 3 primeiros níveis, segundo os índices de Zubrod e Karnofsky. 
 
 
 
 
 
Contagem de células do sangue e dosagem de hemoglobina: 
1. Leucócitos > 4000/mm³. 
2. Neutrófilos > 2000/mm³. 
3. Plaquetas > 150000/mm³. 
4. Hemoglobina > 10g/dL. 
Dosagens séricas: 
Precoces (de 0-3 
dias) 
Imediatos (de 7 a 21 
dias) 
Tardios (meses) Ultra-tardios 
(meses ou anos) 
Náuseas. Mielossupressão, 
granulocitopenia, 
plaquetopenia, 
anemia. 
Miocardiopatia 
devida aos 
antracíclicos e 
outros. 
Infertilidade. 
Vômitos. Mucosites. Hiperpigmentação e 
esclerodermia 
causadas pela 
bleomicina. 
Carcinogênese. 
Mal estar. Cistite hemorrágica 
devido à 
ciclofosfamida. 
Alopecia. Distúrbio do 
crescimento em 
crianças. 
Adinamia. Imunossupressão. Pneumonite devido à 
bleomicina. 
Sequelas no SNC. 
Artralgias. Potencialização dos 
efeitos das radiações 
devido à actinomicina 
D, à adriamicina e ao 
5-fluoracil. 
Imunossupressão. Fibrose/cirrose 
hepática. 
Agitação. Neurotoxicidade. 
Exantemas. Nefrotoxicidade. 
Flebites. 
 
57 
 
1. Ureia < 50 mg/dL. 
2. Creatinina < 1,5 mg/dL. 
3. Bilirrubina total < 3,0 mg/dL. 
4. Ácido úrico < 5,0 mg/dL. 
5. Transferases (transaminases) < 50 UI/mL. 
RESISTÊNCIA AOS QUIMIOTERÁPICOS: 
A maior falha da quimioterapia é devida à resistência às drogas. Isso ocorre porque as células desenvolvem uma 
mutação ou porque são estimuladas a desenvolver tipos celulares resistentes ao serem expostas às drogas, criando 
novas vias metabólicas com novas enzimas. Também se adquire resistência nos casos em que o tratamento é 
descontinuado, em intervalos de tempo irregulares e doses inadequadas. 
A quimioterapia é vantajosa quando a população tumoral é pequena, a fração de crescimento é grande e a 
probabilidade de resistência por parte das células com potencial mutagênico é mínima. 
2. RADIOTERAPIA 
É um método de destruição das células tumorais através de feixe de radiações ionizantes. Uma dose pré calculada 
de radiação é aplicada, durante determinado tempo, a um volume de tecido que engloba o tumor, buscando erradicar 
todas as células tumorais, com o menor dano possível às células normais circunvizinhas. 
As radiações ionizantes são eletromagnéticas ou corpusculares e carregam energia. Ao interagirem com os tecidos, 
dão origem a elétrons rápidos que ionizam o meio e criam efeitos químicos como hidrólise da água e ruptura das 
cadeias de DNA. A morte celular pode então ocorrer por vários mecanismos, desde a inativação de sistemas vitais 
da célula até sua incapacidade de proliferação. 
A resposta dos tecidos às radiações depende de diversos fatores, como a sensibilidade à radiação, localização, 
oxigenação, qualidade e quantidade de radiação e o tempo em que ela é administrada. 
INDICAÇÕES DA RADIOTERAPIA: 
Como é uma terapia local/regional, pode ser indicada de forma exclusiva ou associada aos outros métodos 
terapêuticos – quimioterapia ou cirurgia. 
A radioterapia pode ser curativa, quando se busca a cura total do tumor; remissiva, quando o objetivo é a redução 
tumoral; profilática, quando se trata a doença em fase subclínica (não há volume tumoral presente, mas possíveis 
células neoplásicas dispersas); paliativa, quando se busca a remissão dos sintomas tais como dor intensa, 
sangramento e compressão de órgãos; ablativa, quando se administra a radiação visando suprimir a função de um 
órgão, como o ovário, para se obter a castração actínica. 
EFEITOS ADVERSOS DA RADIOTERAPIA: 
Normalmente, os efeitos das radiações são bem tolerados, desde que sejam respeitados os princípios de dose total 
de tratamento e a aplicação fracionada. 
Os efeitos colaterais são classificados em imediatos e tardios. 
Efeitos imediatos: são observados nos tecidos que apresentam maior capacidade proliferativa, como gônadas, 
epiderme, mucosas do trato digestivo, urinário e genital, medula óssea. Ocorrem somente se esses tecidos 
estiverem incluídos no campo de irradiação e podem ser potencializados pela administração simultânea de 
quimioterápicos. Manifestam-se clinicamente por: anovulação ou azoospermia, epitelites, mucosites e 
mielodepressão (leucopenia e plaquetopenia) e devem ser tratados sintomaticamente. 
Efeitos tardios: são raros e ocorrem quando as doses de tolerância dos tecidos normais são ultrapassadas. 
Manifestam-se atrofias e fibroses. Alterações genéticas e desenvolvimento de novos tumores são muito raros. 
→ Sintomas e sinais frequentes nos pacientes oncológicos em cuidados paliativos: 
Dor, fadiga, falta de apetite, náuseas e vômitos, edema e linfedema, constipação intestinal, obstrução intestinal, 
alteração da mucosa oral, diarreia, aumento do volume abdominal, sangramento, depressão. 
EPIDEMIOLOGIA E POLÍTICAS/PROGRAMAS DE PREVENÇÃO 
 
58 
 
 
 
Entre os homens, são esperados 295.200 novos casos, e entre as mulheres, 300.870. O tipo de câncer mais 
incidente em ambos os sexos será o de pele não melanoma (175.760 casos novos a cada ano), o que corresponde 
a 29% do total estimado. Depois desse, para os homens, os cânceres mais incidentes serão os de próstata (61.200 
novos casos/ano), pulmão (17.330), cólon e reto (16.660), estômago (12.920), cavidade oral (11.140), esôfago 
(7.950), bexiga (7.200), laringe (6.360) e leucemias (5.540). Entre as mulheres, as maiores incidências serão de 
cânceres de mama (57.960), cólon e reto (17.620), colo do útero (16.340), pulmão (10.860), estômago (7.600), corpo 
do útero (6.950), ovário (6.150), glândula tireoide (5.870) e linfoma não-Hodgkin (5.030). 
 
59 
 
 
A exposição a alguns fatores de risco – justamente os de maior impacto – pode ser modificada. As modificações 
dependem de mudanças nos modos de vida individual, do desenvolvimento de ações e regulamentações 
governamentais, de mudanças culturais na sociedade e dos resultados de novas pesquisas. 
Algumas dessas mudanças dependem somente do indivíduo, enquanto outras requerem alterações em nível 
populacional e comunitário. Um exemplo de uma modificação em nível individual é a interrupção do uso do tabaco 
e, em nível comunitário, a introdução de uma vacina para o controle de um agente infeccioso associado com o 
desenvolvimento do câncer, como o vírus da hepatite B. 
Uso de tabaco: É a principal causa dos cânceres de pulmão, laringe, cavidade oral e esôfago; tem um importante 
papel nos cânceres de bexiga, leucemia mieloide, pâncreas, colo do útero e outros. 
Alimentação inadequada: Uma alimentação rica em gordura saturada e pobre em frutas, legumes e verduras 
aumenta o risco dos cânceres de mama, cólon, próstata e esôfago. Uma alimentação rica em alimentos de alta 
densidade energética aumenta o risco de ganho de peso de desenvolvimento da obesidade, que é um fator de risco 
para diversos tipos de câncer. Consumir frutas, legumes e verduras diminui o risco de cânceres de pulmão, 
pâncreas, cólon e reto, próstata, esôfago, boca, faringe e laringe. Por outro lado, a contaminação de alimentos pode 
ocorrer naturalmente, como no caso das aflatoxinas (câncer de fígado). 
Consumo excessivo de bebidas alcoólicas: O uso excessivo de bebidas alcoólicas pode causar cânceres de boca, 
faringe, laringe, esôfago, fígado, mama e cólon e reto. O risco de desenvolver câncer de cavidade oral é aumentado 
quando há associação ao fumo. 
Deve ser feita detecção precoce, estimulando a população através da informação e também informando os 
profissionais. Assim, faz-se o rastreamento. 
 
POLÍTICAS GERAIS QUE SE APLICAM AO CONTROLE DE CÂNCER: 
1. Política Nacional de Humanização. 
 
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2. Política Nacional de Atenção Básica. 
3. Política Nacional de Promoção à Saúde. 
4. Pacto pela Saúde. 
Em 2006, o Pacto pela Saúde, na sua dimensão Pacto pela Vida, definiu o controle do câncer do colo do útero e do 
câncerde mama entre as prioridades da saúde no Brasil. Para o biênio 2010/2011, foram definidas 11 prioridades 
de saúde, sendo que, nas Prioridades II e V, foram estabelecidos objetivos diretamente ligados ao controle do 
câncer. 
Prioridade II do Pacto pela Vida: controle do câncer de colo de útero e de mama – ampliar a oferta do preventivo, 
visando alcançar 80% da população alvo; tratar/seguir as lesões precursoras; ampliar a oferta de mamografia, 
visando alcançar cobertura de 60% da população alvo. 
Prioridade V do Pacto pela Vida: promoção da saúde – reduzir os níveis de sedentarismo; reduzir a prevalência do 
tabagismo no país. 
- Levantamento das prevalências; análise de dados; divulgação dos dados para a população; ações educativas; 
ações de promoção à saúde; campanhas educativas. 
PORTARIA Nº 2439 – Política Nacional de Atenção Oncológica (PNAO): 
Desenvolver estratégias coerentes com a política nacional de promoção da saúde voltadas para a identificação dos 
determinantes e condicionantes das principais neoplasias malignas e orientadas para o desenvolvimento de ações 
intersetoriais de responsabilidade pública e da sociedade civil que promovam a qualidade de vida e saúde, capazes 
de prevenir fatores de risco, reduzir danos e proteger a vida de forma a garantir a equidade e a autonomia de 
indivíduos e coletividades; 
Ampliar a cobertura do atendimento aos doentes de câncer, garantindo a universalidade, a eqüidade, a integralidade, 
o controle social e o acesso à assistência oncológica; 
Contribuir para o desenvolvimento de processos e métodos de coleta, análise e organização dos resultados das 
ações decorrentes da Política Nacional de Atenção Oncológica, permitindo o aprimoramento da gestão e a 
disseminação das informações; 
Promover intercâmbio com outros subsistemas de informações setoriais, implementando e aperfeiçoando 
permanentemente a produção de dados e a democratização das informações com a perspectiva de usá-las para 
alimentar estratégias promocionais da saúde; 
Qualificar a assistência e promover a educação permanente dos profissionais de saúde envolvidos com a 
implantação e a implementação da Política de Atenção Oncológica, em acordo com os princípios da integralidade e 
da humanização; 
Fomentar a formação e a especialização de recursos humanos para a rede de atenção oncológica; 
Promoção e vigilância em saúde: elaborar políticas, estratégias e ações que ampliem os modos de viver mais 
favoráveis à saúde e à qualidade de vida e que superem a fragmentação das ações de saúde, mediante articulação 
intersetorial em busca de uma maior efetividade e eficiência; 
As ações de vigilância da saúde devem utilizar: 
a) estratégias para estimular a alimentação saudável e a prática da atividade física em consonância com a Estratégia 
Global proposta pela Organização Mundial da Saúde; 
b) proporcionar a redução e o controle de fatores de risco para as neoplasias, como o tabagismo; 
c) desencadear ações que propiciem a preservação do meio ambiente e a promoção de entornos e ambientes mais 
seguros e saudáveis, incluindo o ambiente de trabalho dos cidadãos e coletividades; 
d) implantar estratégias de vigilância e monitoramento dos fatores de risco e da morbimortalidade relativos ao câncer 
e às demais doenças e agravos não transmissíveis; 
Plano de Controle do Tabagismo e outros Fatores de Risco do Câncer do Colo do Útero e da Mama: deve fazer 
parte integrante dos Planos Municipais e Estaduais de Saúde.