2018 -Diretrizes_oncologicas (2)

Prévia do material em texto

Marcos Santos
Tatiana Strava Corrêa
Luiza Dib Batista Bugiato Faria
Gabriela Silva Moreira de Siqueira
Paula Elaine Diniz dos Reis
Anna Karolina de Carvalho Abreu
Barro, em um texto de 1978 (mas que se mantém muito atual), diz que o primeiro inimigo a ser 
identificado na lógica da mudança na direção da consolidação da saúde como direito é a “ideologia 
da quantidade”. O novo, segundo o autor, deve diferenciar-se do velho rechaçando qualquer 
presunção de que a sociedade deva responder aos problemas da saúde com mais consultas médi-
cas, mais análises laboratoriais, mais exames diagnósticos, mais procedimentos, mais tratamentos 
ou mais medicamentos. A massificação, com subsequente mercantilização da medicina, converteu 
o enfermo em um consumidor como outro qualquer.
A antiga utopia do século XX, que motivou a Organização Mundial da Saúde (OMS), em 1948, a definir 
“saúde” como completo bem-estar físico, mental e social, e não somente a ausência de enfermi-
dade, que levou atores do movimento da reforma sanitária brasileira a afirmarem que “é preciso 
que se tenha como meta a utopia” e que “se não for possível alcançá-la, pelo menos, em algum 
sonho, pedaço de terra, assoalho de terra, tocaremos”, que os levou a lutarem para que constasse 
na Constituição nacional que “Saúde é direito de todos e dever do Estado” começa, no século XXI, a 
ser contraproducente e geradora de inequidade.
Qual saúde é direito de todos? Associada a uma importante mudança no perfil epidemiológico das 
doenças mais prevalentes, a dificuldade de acesso ao tratamento que julgamos, sob óticas variadas, 
ser fundamental leva à judicialização, que acaba por favorecer aqueles que têm meios e recursos 
para recorrer à justiça. Ao alocar-se aqui, retira-se dali. O “direito-total”, utópico, acaba sendo o 
direito de quem chega primeiro, uma vez que os recursos, obviamente, são finitos. Portanto, sem 
desvalorizar aqueles que nos precederam, e que alcançaram feitos memoráveis, é fundamental 
reconhecer: precisamos de uma nova utopia, esta agora planejada para a realidade do século XXI, 
firmemente calçada na conjuntura que se apresenta diante de nós.
O projeto “Diretrizes Oncológicas” pretende enriquecer essa discussão e contribuir, nesse cenário, 
para uma saúde mais justa, responsável e efetiva, na subárea que nos toca – a Cancerologia –, 
respeitando ao máximo a sua multi, inter e transdisciplinaridade, absolutamente fundamental 
nesse ramo do conhecimento médico.
Apoio:
Marcos Santos
Tatiana Strava Corrêa
Luiza Dib Batista Bugiato Faria
Gabriela Silva Moreira de Siqueira
Paula Elaine Diniz dos Reis
Anna Karolina de Carvalho Abreu
Diretor: Claudio Della Nina
Gerentes Comerciais: Ana Paula Vicente e Fabíola Roio
Coordenadora de Operações e Conteúdo: Luana Ludwig
Coordenadora Editorial: Roberta M. Soares
Capa:
Modo Comunicação e Eventos
Yuri Paranhos
Material de distribuição exclusiva à classe médica.
Esta publicação foi distribuída com o apoio da AstraZeneca do Brasil Ltda., Bayer S.A., Elekta 
Medical Systems Comércio e Serviços para Radioterapia Ltda., Genzyme do Brasil Ltda., Merck S.A.
e Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. 
Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei n. 9.610 de 19/02/98. Nenhuma parte desta 
publicação poderá ser reproduzida, sem autorização prévia, por escrito, da Elsevier Editora 
Ltda., sejam quais forem os meios empregados, eletrônicos, mecânicos, fotográficos, gravação 
ou quaisquer outros.
A Elsevier não assume nenhuma responsabilidade por qualquer injúria e/ou danos a pessoas ou 
bens como questões de responsabilidade civil do fabricante do produto, de negligência ou de outros 
motivos, ou por qualquer uso ou exploração de métodos, produtos, instruções ou ideias contidas 
no material incluso. Devido ao rápido avanço no campo das ciências médicas, em especial, uma 
verificação independente dos diagnósticos e dosagens de drogas deve ser realizada.
Embora todo o material de publicidade deva estar em conformidade com os padrões éticos 
(médicos), a inclusão nesta publicação não constitui uma garantia ou endosso da qualidade 
ou valor de tal produto ou das alegações feitas pelo seu fabricante.
O conteúdo desta publicação reflete exclusivamente a opinião dos autores e não necessariamente 
a opinião da Elsevier Editora Ltda. ou da AstraZeneca do Brasil Ltda., Bayer S.A., Elekta Medical
Systems Comércio e Serviços para Radioterapia Ltda., Genzyme do Brasil Ltda., Merck S.A. e 
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
PHAxxxxxx
CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONTE
SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ 
D635
Diretrizes oncológicas / Marcos Santos ... [et al.]. - 1. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2017. 
628 p. : il. ; 23 cm.
Inclui bibliografia e índice
ISBN 978-85-352-9091-2
1. Oncologia. 2. Oncologia - Manuais, guias, etc. I. Santos, Marcos.
17-44996 CDD: 616.994
 CDU: 616-006
© 2017 Elsevier Editora Ltda.
RJ • Tel. 21 3970-9300 
 SP • Tel. 11 5105-8555 
 
 
Website: www.elsevier.com.br
Revisão: Glair Picolo Coimbra 
Diagramação: 
Glair
Glair
CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO
Coordenadores
Coordenador Geral – Farmacoeconomia
Marcos Santos
Médico rádio-oncologista, chefe do Serviço de Oncologia/Radioterapia do Hospital Universitário de Brasília (HUB)
MBA em Farmacoeconomia – Universidade Paris VII, Paris/França
Doutor em Bioética pela Cátedra Unesco (Organização das Nações Unidas para a Educação, a Ciência e a Cultura) de Bioética – Universidade 
de Brasília (UnB) 
Rádio-oncologista do Grupo CONFIAR
Coordenadoras – Oncologia
Tatiana Strava Corrêa
Oncologista clínica do Hospital Sírio-Libanês – Unidade Brasília/DF
Oncologista clínica do Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Luiza Dib Batista Bugiato Faria
Oncologista clínica do Hospital Sírio-Libanês – Unidade Brasília/DF
Coordenadora da Pesquisa Clínica do Hospital Sírio-Libanês – Unidade Brasília/DF
Coordenadora – Radioterapia
Gabriela Silva Moreira de Siqueira
Médica rádio-oncologista do Hospital Sírio-Libanês – Unidade Brasília/DF
Médica rádio-oncologista do Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Coordenadoras Multidisciplinares
Paula Elaine Diniz dos Reis
Enfermeira oncologista pelo Instituto Nacional de Câncer José de Alencar (Inca)
Doutora em Enfermagem pela Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (EERP-USP)
Pós-Doutorado pela School of Medicine – University of Washington (UW), Seattle/WA
Professora adjunta da Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade de Brasília (UnB)
Coordenadora da Liga de Combate ao Câncer da Universidade de Brasília (UnB)
Anna Karolina de Carvalho Abreu
Enfermeira do Serviço de Radioterapia da Unidade de Assistência de Alta Complexidade/Hospital Universitário de Brasília 
(Unacon/HUB)
Mestre em Enfermagem pela Universidade de Brasília (UnB)
Coordenador Cirurgia (sessão futura)
Rodrigo Nascimento Pinheiro 
Cirurgião oncológico formado pelo Instituto Nacional de Câncer José de Alencar (Inca)
Titular da Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica (SBCO) e da Sociedade Brasileira de Cancerologia (SBC)
Membro e cofundador da Unidade de Cirurgia Oncológica do Hospital de Base do Distrito Federal
Capítulo • 5
Adriana Castelo Caracas de Moura
Oncologista clínica do Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Oncologista clínica do Hospital Santa Lúcia, Brasília/DF
Preceptora da Residência de Oncologia do Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Alexandre da Fonseca Colão
Residência Médica em Rádio-Oncologia pelo Instituto Nacional de Câncer José de Alencar (Inca)
Aline Lauda Freitas Chaves
Médica oncologista clínica da DOM Oncologia, Divinópolis/MG
Mestre em Ciências da Saúde com Ênfase em Câncer de Cabeça e Pescoço
Chair do Grupo de Cabeça e Pescoço do LACOG (Latin American Cooperative Oncology Group)
Ana MariaGuimarães Mendes de Castro Andrade
Oncologista clínica na Oncocamp, Campinas/SP
Professora da disciplina de Oncologia da Pontifícia Universidade Católica de Campinas (PUC-Campinas)
Preceptora da Residência de Oncologia da Pontifícia Universidade Católica de Campinas (PUC-Campinas)
André Afonso Machado Coelho
Mestrado em Ciências da Saúde da Universidade de Brasília (UnB) 
Médico infectologista do Hospital Universitário de Brasília (HUB)
André Ferreira Leite
Professor doutor do Departamento de Odontologia da Universidade de Brasília (UnB) 
Doutor em Odontologia pelo Programa de Ciências da Saúde da Universidade de Brasília (UnB)
Ben Jan Slotman 
Professor e chefe do Departamento de Radioterapia da VU University Medical Center, Amsterdam/Holanda
Bruna Mesquita Silva
Terapeuta ocupacional pela Universidade de Brasília (UnB)
Residente em Atenção Oncológica pelo Hospital Universitário de Brasília (HUB/UnB)
Colaboradores
Bruno Wance
Oncologista clínico do Centro de Câncer de Brasília (Cettro)
Carla Ruffeil Moreira Mesquita
Doutorado em Estomatologia pela Faculdade de Odontologia de Bauru da Universidade de São Paulo (USP)
Especialista em Radiologia odontológica pela Associação Paulista de Cirurgiões-Dentistas (APCD), Bauru/SP
Professor adjunto de Odontologia na Universidade de Brasília (UnB) 
Carlos Eduardo Vita Abreu
Médico rádio-oncologista do Hospital Sírio-Libanês, São Paulo/SP
Carlos Henrique dos Anjos
Oncologista clínico do Hospital Sírio-Libanês – Unidade Brasília/DF
Carlos Manoel Mendonça de Araújo
Médico rádio-oncologista
Doutor em Medicina
Chefe do Serviço de Radioterapia do Instituto Nacional de Câncer José de Alencar (Inca)
Carolina de Souza Custódio
Enfermeira oncológica do Serviço de Quimioterapia da Unidade de Assistência de Alta Complexidade/Hospital Universitário de 
Brasília (Unacon/HUB)
Mestre em Enfermagem pela Universidade de Brasília (UnB) 
Clarissa Hoffman Irala
Nutricionista da Unidade de Assistência de Alta Complexidade/Hospital Universitário de Brasília (Unacon/HUB)
Especialista em Nutrição Oncológica e Gestão Universitária
Coordenadora da Residência em Nutrição Oncológica do Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Claudio Henrique Lima Rocha
Médico oncologista clínico no Hospital Universitário da Universidade Federal do Piauí (UFPI)
Médico oncologista clínico da Oncoclínica e Oncomédica, Teresina/Piauí
Christiane Inocêncio Vasques
Enfermeira oncologista pelo Instituto Nacional de Câncer José de Alencar (Inca)
Doutora em Ciências pela Universidade de São Paulo (USP)
Professora adjunta da Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade de Brasília (UnB)
Cristina Lemos Barbosa Furia
Fonoaudióloga
Professora adjunta da Graduação em Fonoaudiologia da Universidade de Brasília (UnB)
Coordenadora de Extensão, Ensino e Pesquisa em Fonoaudiologia da Unidade de Assistência de Alta Complexidade/Hospital 
Universitário de Brasília (Unacon/HUB)
Doutora em Oncologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)
Dalton Alexandre dos Anjos
Doutor em Medicina pela Universidade de Brasília (UnB)
Médico nuclear da Alta Excelência Diagnóstica, São Paulo/SP
Coordenador de Medicina Nuclear do Grupo DASA, São Paulo/SP
Daniel da Motta Girardi
Oncologista clínico do Hospital Sírio-Libanês – Unidade Brasília/DF
Daniel Fernandes Marques
Oncologista clínico do Hospital Sírio-Libanês – Unidade Brasília/DF
Daniel Meirelles Barbalho
Mastologista do Hospital Sírio-Libanês – Unidade Brasília/DF
Fellow em Oncoplastia e Reconstrução Mamária pelo Instituto Europeu de Oncologia, Milão/Itália
Daniele Xavier Assad 
Oncologista clínica do Hospital Sírio-Libanês - Unidade Brasília/DF
Mestre pela Universidade de Brasília (UnB)
Doutoranda pela Universidade de Brasília (UnB)
Danilo da Fonseca Reis Silva 
Médico do Hospital Universitário da Universidade Federal do Piauí (UFPI)
Oncologista clínico da Oncoclínica e Oncomédica, Teresina/Piauí
Dante Escórcio Tavares Silva
Médico graduado pela Universidade Católica de Brasília (UCB)
Pós-graduado em Medicina de Família e Comunidade pela Universidade Federal do Mato Grosso Sul (UFMS)/Fundação Oswaldo 
Cruz (Fiocruz)
Residente em Clínica Médica pelo Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Denise Lica Yoshimura Mikami
Fonoaudióloga
Professora de Graduação em Fonoaudiologia do Centro Universitário do Distrito Federal
Professora voluntária da Graduação em Fonoaudiologia da Universidade de Brasília (UnB) e Unidade de Assistência de Alta 
Complexidade/Hospital Universitário de Brasília (Unacon/HUB)
Mestre em Ciências e Tecnologia em Saúde pela Universidade de Brasília (UnB)
Diego Alves Cruz
Residência Médica em Rádio-oncologia pelo Instituto Nacional de Câncer José de Alencar (Inca)
Eduardo de Figueiredo Vissotto
Oncologista clínico do Centro de Oncologia do Hospital Santa Lúcia, Brasília/DF
Oncologista clínico do Hospital de Base do Distrito Federal, Brasília/DF
Elaine Barros Ferreira
Enfermeira
Doutora em Enfermagem pela Universidade de Brasília (UnB)
Elean Lamar Raimundo Giusti
Médica oncologista do Departamento de Oncologia do Hospital Universitário de Brasília (HUB) e do Centro Clínico 
Oncovida, Brasília/DF
Eliete Neves da Silva Guerra
Professora da Universidade de Brasília (UnB)
Orientadora de Mestrado e Doutorado do Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde
Doutora em Patologia Bucal pela Universidade de São Paulo (USP)
Pós-Doutorado no King’s College, Londres/Inglaterra
Elisa Cançado Porto Mascarenhas
Oncologista clínica da Clínica Centro de Câncer de Brasília (Cettro)
Mestranda em Ciências da Saúde pela Universidade de Brasília (UnB)
Elton Trigo Teixeira Leite
Rádio-oncologista do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo/Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo 
(Icesp/FMUSP)
Rádio-oncologista do Centro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês, São Paulo/SP
Fabiana Accioli Miranda
Médica rádio-oncologista, preceptora dos residentes da Radioterapia do Hospital Sírio-Libanês, São Paulo/SP
Felipe Amstalden Trevisan
Médico rádio-oncologista na Oncocare de Presidente Prudente/SP, Hospital do Câncer de Presidente Prudente/SP e Hospital das 
Clínicas de Ribeirão Preto/SP
Fernando da Silva Leal
Médico rádio-oncologista do Centro de Radioterapia do Hospital Universitário de Brasília (HUB), Brasília/DF
Rádio-oncologista do Grupo CONFIAR
Fernando Sergio Blumm Ferreira
Hematologista do Centro de Oncologia – Unidade Brasília/DF
Professor de Hematologia da Universidade de Brasília (UnB)
Fernando Vidigal de Pádua
Oncologista clínico formado pelo A.C. Camargo Cancer Center
Oncologista clínico do Centro de Câncer de Brasília (Cettro)
Flávia Dias Xavier
Professora adjunta de Hematologia da Universidade de Brasília (UnB)
Chefe do Serviço de Hematologia e Hemoterapia do Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Médica hematologista do Centro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês – Unidade Brasília/DF
Residência Médica em Hematologia e doutorado pela Universidade de São Paulo (USP)
Gabriel Madeira Werberich da Silva
Oncologista clínico na Medclínica, Teresópolis/RJ 
Oncologista clínico do Centro de Oncologia de Rio Bonito/RJ
Preceptor da Residência de Clínica Médica do Hospital das Clínicas de Teresópolis/RJ
Gabriela Resende Vieira de Sousa
Endocrinologista pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia
Doutora em Ciências pela disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)
Endocrinologista da Clínica Cronos, Brasília/DF
Gustavo dos Santos Fernandes
Oncologista clínico do Hospital Sírio-Libanês – Unidade Brasília/DF
Diretor Técnico do Centro de Oncologia Hospital Sírio-Libanês – Unidade Brasília/DF
Presidente da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC)
Heloisa de Andrade Carvalho
Médica rádio-oncologista
Professora livre-docente pela Faculdade de Medicina da Universidadede São Paulo (USP)
Coordenadora do Serviço de Radioterapia do Instituto de Radiologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da 
Universidade de São Paulo (InRad/HCFMUSP)
Médica do Centro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês, São Paulo/SP
Igor Alexandre Protzner Morbeck
Oncologista clínico do Hospital Sírio-Libanês – Unidade Brasília/DF
Professor de Medicina da Universidade Católica de Brasília (UCB)
Mestre em Ciências pela Fundação Antônio Prudente – Hospital A.C. Camargo, São Paulo/SP
Título de especialista em Cancerologia pela Associação Médica Brasileira (AMB)
Isabela Porto de Toledo
Fonoaudióloga voluntária da Unidade de Assistência de Alta Complexidade/Hospital Universitário de Brasília (Unacon/HUB)
Mestranda em Fisiopatologia em Ciências da Saúde da Universidade de Brasília (UnB)
Janice Rodrigues Farias 
Médica oncologista do Centro de Câncer de Brasília (Cettro), Secretaria de Saúde do Distrito Federal (SESDF) e Hospital Militar da 
Área de Brasília/DF
João Luis Fernandes da Silva
Médico rádio-oncologista
Diretor do Serviço de Radioterapia do Hospital Sírio-Libanês, São Paulo/SP
João Nunes de Matos Neto
Oncologista do Centro de Câncer de Brasília (Cettro)
Mastologista
Doutor em Biologia Molecular
Professor adjunto de Cancerologia da Universidade de Brasília (UnB) 
Juciléia Rezende de Souza
Presidente da Sociedade Brasileira de Psico-Oncologia (SBPO)
Especialista em Psicologia Oncológica pelo Instituto Nacional de Câncer José de Alencar (Inca)
Mestre e doutora pelo Programa de Pós-Graduação em Psicologia do Desenvolvimento e da Saúde da Universidade 
de Brasília (UnB)
Juliana Franca da Mata
Especialista em Oncologia e Hematologia Pediátrica pela Sociedade Brasileira de Oncologia Pediátrica (Sobope)
Mestre e doutora em Oncologia Pediátrica pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP)
Professor adjunto da Área de Medicina da Criança e do Adolescente da Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília (UnB) 
Coordenadora da Unidade de Pós-Graduação – Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Juliano de Pádua Nakashima
Médico rádio-oncologista do Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Chefe do Serviço de Radioterapia do Hospital Santa Lúcia, Brasília/DF
Leonardo Bicudo dos Santos
Físico do Departamento de Radioterapia do Hospital Universitário de Brasília (HUB) e do Hospital Santa Lúcia, Brasília/DF
Supervisor de Radioproteção do Departamento de Radioterapia do Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Leticia Meda Vendrusculo-Fangel
Terapeuta ocupacional
Docente do curso de Terapia Ocupacional da Universidade de Brasília (UnB)
Doutoranda pela Universidade de Brasília (UnB)
Especialista em Terapia Ocupacional em Contextos Hospitalares e Cuidados Paliativos
Liana Barbaresco Gomide Matheus
Docente do curso de Graduação em Fisioterapia e dos Programas de Residência Multiprofissional e Pós-graduação 
Stricto Sensu da Universidade de Brasília (UnB) 
Responsável pelo Setor de Apoio Terapêutico do Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Lorena Arias Bonifácio
Médica assistente da Radioterapia do Hospital Sírio-Libanês – São Paulo/SP
Médica da Radioterapia do Instituto de Câncer do Estado de São Paulo (Icesp)
Luciana Lima dos Santos da Silva
Fisioterapeuta especializada em Dermatofuncional pela Universidade Gama Filho (UGF)
Preceptora do curso de Fisioterapia da Universidade de Brasília (UnB)
Tutora da Residência de Fisioterapia em Oncologia do Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Luis Felipe Oliveira e Silva
Físico do Departamento de Radioterapia do Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Mestre em Engenharia Biomédica com ênfase em Física Médica pela Universidade de Brasília (UnB) 
Físico médico do Grupo CONFIAR
Luisa Costa Figueiredo
Fisioterapeuta especializada em Oncologia pelo A.C. Camargo Cancer Center e em Geriatria pela Universidade Federal 
de São Carlos (UFSCar)
Preceptora do curso de Fisioterapia da Universidade de Brasília (UnB) e da Residência de Fisioterapia em Oncologia do Hospital 
Universitário de Brasília (HUB)
Marcela Crosara Alves Teixeira
Oncologista clínica do Hospital Sírio-Libanês – Unidade Brasília/DF
Maria Luísa Ferreira Andrade
Terapeuta ocupacional pela Universidade de Brasília (UnB)
Especializada em Atenção Oncológica pelo Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Mariana Fialho Severino 
Terapeuta ocupacional pela Universidade de Brasília (UnB)
Residente em Atenção Oncológica pelo Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Marina Tamm Lannes Vieira
Médica do Serviço de Radioterapia do Hospital Central do Exército/RJ
Matheus dos Santos Ferla
Coordenador do Núcleo de Tratamento da Dor e Cuidados Integrais do Hospital de Câncer Mãe de Deus
Mauricio Collares Araujo
Médico oncologista
Diretor médico da Unidade de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (Unacon), Bagé/RS
Murilo Buso
Oncologista clínico
Superintendente do Centro de Câncer de Brasília (Cettro) 
Naiara Costa Balderramas
Médica-residente em Oncologia Clínica no Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Nayara Narley Pires Vieira
Enfermeira especialista em Atenção Oncológica pelo Programa de Residência Multiprofissional do Hospital Universitário de Brasília 
(HUB) da Universidade de Brasília (UnB)
Mestre em Enfermagem pela Universidade de Brasília (UnB)
Nilce Santos de Melo
Professora doutora do Departamento de Odontologia da Universidade de Brasília (UnB) 
Doutora em Patologia Bucal pela Universidade de São Paulo (USP)
Nilson de Castro Correia
Médico oncologista do Departamento de Oncologia do Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Médico oncologista do Centro Clínico Oncovida
Mestre em Oncologia Clínica pela Universidade Estadual Paulista (Unesp), Botucatu/SP
Paulo Tadeu de Souza Figueiredo
Professor doutor do Departamento de Odontologia da Universidade de Brasília (UnB) 
Doutor em Odontologia pelo Programa de Ciências da Saúde da Universidade de Brasília (UnB) 
Patricia Feitosa Espiño
Médica-residente em Oncologia Clínica no Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Patricia Izetti
Doutora em Genética e Biologia Molecular da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)
Rádio-oncologista no Grupo Oncoclínicas, Rio de Janeiro/RJ
Priscila de Souza Maggi Bontempo
Mestre em Enfermagem pela Universidade de Brasília (UnB)
Enfermeira do Serviço de Radioterapia da Unidade de Assistência de Alta Complexidade/Hospital Universitário de Brasília 
(Unacon/HUB)
Rafaela Paes Marques
Assistente social formada pelo Instituto Nacional de Câncer José de Alencar (Inca)
Especialista em Serviço Social em Atenção Oncológica pelo Instituto Nacional de Câncer José de Alencar (Inca) e em Gestão 
Hospitalar pela Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz)
Mestranda em Ciências da Saúde pela Escola Superior em Ciências da Saúde (ESCS), Brasília/DF
Assistente social da Unidade de Alta Complexidade em Oncologia (Unacon), Brasília/DF
Rafael Gadia
Médico rádio-oncologista no Hospital Sírio-Libanês, Unidade Brasília/DF
Ricardo de Alencar Vilela
Mestre em Ciências da Saúde pela Universidade de Brasília (UnB)
Rádio-oncologista no Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva e Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Rádio-oncologista do Grupo CONFIAR 
Rodrigo Bovolin de Medeiros
Oncologista clínica do Hospital Sírio-Libanês – Unidade Brasília/DF
Coordenador da Unidade Lago Sul do Hospital Sírio-Libanês
Rodrigo Ramella Munhoz
Residência Médica em Oncologia Clínica do Hospital Sírio-Libanês
Médico oncologista do Centro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês e Instituto do Câncer do Estado de São Paulo/SP
Samir Abdallah Hanna
Rádio-oncologista titular do Hospital Sírio-Libanês – São Paulo/SP
Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)
Sérgio Bruzadelli Macedo
Professor doutor do Departamento de Odontologia da Universidade deBrasília (UnB) 
Doutor em Odontologia pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (Unesp)
Stephen Doral Stefani
Médico oncologista do Hospital do Câncer Mãe de Deus, Porto Alegre/RS
Professor da Fundação Universidade Unimed
Editor do Jornal Brasileiro de Economia da Saúde
Membro do Conselho da International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR)
Suelen Medeiros e Silva
Médica graduada pela Universidade de Brasília (UnB)
Residência Médica em Medicina Paliativa pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade 
de São Paulo (HCFMUSP)
Presidente da Regional do Centro-Oeste da Academia Nacional de Cuidados Paliativos (biênio 2017-2018)
Coordenadora da Equipe de Suporte e Cuidados Paliativos do Hospital Sírio-Libanês – Unidade Brasília/DF
Tatianny Paula Araujo
Oncologista clínica do Hospital Sírio-Libanês – Unidade Brasília/DF
Thais Muniz Montalvão Sousa
Nutricionista especialista em Nutrição Oncológica
Especialização em Nutrição Oncológica do Instituto Nacional de Câncer José de Alencar (Inca)
Mestre em Ciências Médicas pela Universidade de Brasília (UnB)
Thales Padua Xavier
Médico-residente em Oncologia Clínica no Hospital Universitário de Brasília (HUB)
Vinícius de Carvalho Gico
Médico-residente do Serviço de Radioterapia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade 
de São Paulo (HCFMUSP)
Vinicius Lorandi
Formado em Medicina pela Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
Especialista em Medicina Interna pelo Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS)
Residente da Oncologia Clínica do Hospital de Câncer Mãe de Deus
Yara Helena de Carvalho Paiva Ribeiro
Terapeuta ocupacional da Empresa Brasileira de Serviços Hospitalares/Hospital Universitário de Brasília (EBSERH/HUB)
Mestre em Psicologia pela Universidade de Brasília (UnB)
Prećcio
O convite para escrever um prefácio para um livro científico é uma das maiores 
honras e responsabilidades delegada a um médico. Felizmente, tive o prazer de escrever 
muitos prefácios, mas este livro realmente me tocou de modo especial.
Quando tive a honra de frequentar as salas da nossa Universidade de Brasília (UnB), 
pouco tempo de nossa formação era dedicado à oncologia. Até aí nenhuma surpresa, já 
que a especialidade era muito recente e não tinha tradição em escola alguma do Brasil. 
Estudávamos o câncer como algo terrível, misterioso, pouco compreendido. Não podía­
mos sonhar com a revolução de conhecimento que explodiria nas décadas seguintes, 
muito menos com a ideia de que Brasília pudesse tornar­se um dia uma referência no 
tratamento dessa terrível doença.
O tempo passou, e tudo mudou. E para melhor! Os segredos das neoplasias são re­
velados quase diariamente, e melhoras em seu tratamento são constantes. Nossa querida 
Brasília cresceu e amadureceu. Sem dúvida, é hoje um centro de referência em oncologia 
clínica, respeitado pela excelência de seus quadros médicos. Fico particularmente feliz em 
ver tantos ex­residentes e colegas participando ativamente da oncologia brasiliense.
Como se confirmasse essa realidade, eis que um grupo de colegas edita este livro. 
Trata­se de um volume de leitura agradável, bem preparado e conciso em suas recomen­
dações e ensinamentos. Traz informações atualizadas sem sobrecarregar o leitor. Uma 
excelente adição à biblioteca de profissionais da saúde interessados no tratamento dessa 
doença tão traiçoeira.
Já se tornou praxe dizer que livros estão ultrapassados e que a internet nos provê 
tudo o que necessitamos em relação à informação. Não creio que seja verdade. Ainda 
há espaço para bons trabalhos que nos sirvam de referência. E, cá entre nós, existe um 
enorme prazer em folhearmos um livro bem escrito.
Aproveitem!
Professor Dr. Paulo M. Hoff
Capítulo • 17
Sumário
1. DIRETRIZES: ASPECTOS ÉTICOS ...................................................................... 23
Marcos Santos
2. GLIOMAS DE ALTO GRAU ...................................................................................... 33
Daniel Fernandes Marques
Dante Escórcio Tavares Silva
Marcos Santos
3. GLIOMAS DE BAIXO GRAU ................................................................................... 43
Marcos Santos
4. CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO ........................................................................51
Aline Lauda Freitas Chaves
Marcos Santos
5. CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIREOIDE.............................................. 65
Gabriela Resende Vieira de Sousa
Tatiana Strava Corrêa
6. CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA ........................77
Tatiana Strava Corrêa
Daniele Xavier Assad
Daniel Meirelles Barbalho
João Nunes de Matos Neto
7. CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO ...................................................................99
Ana Maria Guimarães Mendes de Castro Andrade
Claudio Henrique Lima Rocha
Danilo da Fonseca Reis Silva
Elisa Cançado Porto Mascarenhas
8. RADIOTERAPIA NO CÂNCER DE MAMA ......................................................... 115
Gabriela Silva Moreira de Siqueira
9. CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS ........................................ 123
Janice Rodrigues Farias 
Murilo Buso
Ben Jan Slotman
10. CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS ..............................129
Janice Rodrigues Farias 
Murilo Buso
Ben Jan Slotman
11. CÂNCER DE ESÔFAGO ........................................................................................... 151
Luiza Dib Batista Bugiato Faria
Fernando da Silva Leal
Marcos Santos
12. CÂNCER DE ESTÔMAGO ....................................................................................... 161
Marcela Crosara Alves Teixeira
Tatianny Paula Araujo
Marcos Santos
13. TUMORES ESTROMAIS GASTROINTESTINAIS (GIST) ............................. 173
Marcos Santos
Luiza Dib Batista Bugiato Faria
14. CÂNCER DE FÍGADO ............................................................................................... 181
Daniel da Motta Girardi
15. CÂNCER DE PÂNCREAS ......................................................................................189
Daniel da Motta Girardi
Gustavo dos Santos Fernandes
Patricia Izetti
Ricardo de Alencar Vilela
16. CÂNCER DE CÓLON ................................................................................................199
Marcela Crosara Alves Teixeira
Tatianny Paula Araujo
17. CÂNCER DE RETO .................................................................................................... 211
Luiza Dib Batista Bugiato Faria
Nilson de Castro Correia 
Juliano de Pádua Nakashima
18. CÂNCER DE CANAL ANAL ....................................................................................219
Eduardo de Figueiredo Vissotto
Gabriela Silva Moreira de Siqueira
19. CÂNCER DO COLO UTERINO ..............................................................................227
Adriana Castelo Caracas de Moura
Heloisa de Andrade Carvalho
Vinícius de Carvalho Gico
20. CÂNCER DE ENDOMÉTRIO .................................................................................. 241
Daniele Xavier Assad
Samir Abdallah Hanna
Fabiana Accioli Miranda
Marina Tamm Lannes Vieira
21. CÂNCER DE OVÁRIO .............................................................................................257
Adriana Castelo Caracas de Moura
22. CÂNCER DE RIM ..................................................................................................... 269
Fernando Vidigal de Pádua
Bruno Wance
23. CÂNCER DE BEXIGA ..............................................................................................283
Mauricio Collares Araujo
Rodrigo Bovolin de Medeiros
Ricardo de Alencar Vilela
Diego Alves Cruz
24. CÂNCER DE PRÓSTATA .......................................................................................293Igor Alexandre Protzner Morbeck
Rafael Gadia
25. LINFOMA ......................................................................................................................311
Flávia Dias Xavier
Fernando Sergio Blumm Ferreira
Carlos Eduardo Vita Abreu
Lorena Arias Bonifácio
26. MIELOMA .....................................................................................................................381
Flávia Dias Xavier
Fernando Sergio Blumm Ferreira
27. SARCOMAS DE PARTES MOLES ......................................................................423
Gabriel Madeira Werberich da Silva
Elton Trigo Teixeira Leite
João Luis Fernandes da Silva
28. MELANOMA ..............................................................................................................433
Carlos Henrique dos Anjos
Rodrigo Ramella Munhoz
29. TUMORES PEDIÁTRICOS ....................................................................................445
Juliana Franca da Mata
30. CUIDADOS PALIATIVOS .......................................................................................457
Suelen Medeiros e Silva
Marcos Santos
 30.1. MANEJO DA DOR NO PACIENTE ONCOLÓGICO ................................459
Suelen Medeiros e Silva
 30.2. RADIOTERAPIA NO TRATAMENTO DA DOR ONCOLÓGICA: 
METÁSTASES ÓSSEAS ........................................................................................ 469
Marcos Santos
31. RADIOTERAPIA PALIATIVA ANTI-HEMORRÁGICA .................................. 475
Alexandre da Fonseca Colão
Ricardo de Alencar Vilela
32. NÁUSEAS E VÔMITOS INDUZIDOS POR TERAPIAS 
ONCOLÓGICAS ........................................................................................................ 477
Stephen Doral Stefani
Vinicius Lorandi
Matheus dos Santos Ferla
33. URGÊNCIAS ONCOLÓGICAS: OBSTRUÇÃO INTESTINAL MALIGNA ...485
Elean Lamar Raimundo Giusti 
Tatianny Paula Araújo
34. URGÊNCIAS ONCOLÓGICAS: NEUTROPENIA FEBRIL ..............................489
Thales Padua Xavier
André Afonso Machado Coelho
Tatiana Strava Corrêa
35. URGÊNCIAS ONCOLÓGICAS: HIPERCALCEMIA ......................................... 499
Naiara Costa Balderramas
Patrícia Feitosa Espiño
Tatianny Paula Araujo
36. PET/CT EM ONCOLOGIA .................................................................................... 503
Dalton Alexandre dos Anjos
37. RADIOCIRURGIA ......................................................................................................519
Felipe Amstalden Trevisan
Carlos Manoel Mendonça de Araújo
38. FÍSICA MÉDICA APLICADA À RADIOTERAPIA ...........................................525
Luis Felipe Oliveira e Silva
Leonardo Bicudo dos Santos
39. GRUPO DE ACOLHIMENTO MULTIDISCIPLINAR EM ONCOLOGIA: 
PROMOVENDO ASSISTÊNCIA INTEGRAL E HUMANIZADA ................... 541
Juciléia Rezende de Souza
Paula Elaine Diniz dos Reis
Liana Barbaresco Gomide Matheus
Clarissa Hoffman Irala
Cristina Lemos Barbosa Furia
Paulo Tadeu de Souza Figueiredo 
Nilce Santos de Melo 
Rafaela Paes Marques
40. ACESSOS VASCULARES ......................................................................................549
Christiane Inocêncio Vasques
Carolina de Souza Custódio
41. ENFERMAGEM: AVALIAÇÃO E MANEJO DE FERIDAS TUMORAIS .....557
Nayara Narley Pires Vieira
Anna Karolina de Carvalho Abreu
42. ENFERMAGEM NA PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA 
RADIODERMATITE .................................................................................................567
Paula Elaine Diniz dos Reis
Elaine Barros Ferreira
Priscila de Souza Maggi Bontempo
43. FISIOTERAPIA EM ONCOLOGIA ........................................................................575
Liana Barbaresco Gomide Matheus
Luciana Lima dos Santos da Silva
Luisa Costa Figueiredo
44. FONOAUDIOLOGIA EM ONCOLOGIA ...............................................................585
Cristina Lemos Barbosa Furia 
Denise Lica Yoshimura Mikami
Isabela Porto de Toledo
45. NUTRIÇÃO EM ONCOLOGIA ...............................................................................597
Clarissa Hoffman Irala
Thais Muniz Montalvão Sousa
46. ODONTOLOGIA EM ONCOLOGIA ...................................................................... 605
Paulo Tadeu de Souza Figueiredo
Sérgio Bruzadelli Macedo
Eliete Neves da Silva Guerra
Carla Ruffeil Moreira Mesquita
André Ferreira Leite
Nilce Santos de Melo
47. PROTOCOLO ASSISTENCIAL EM PSICO-ONCOLOGIA .............................613
Juciléia Rezende de Souza
48. TERAPIA OCUPACIONAL EM ONCOLOGIA ....................................................621
Leticia Meda Vendrusculo-Fangel
Yara Helena de Carvalho Paiva Ribeiro
Bruna Mesquita Silva
Maria Luísa Ferreira Andrade
Mariana Fialho Severino 
23
Capítulo
1
DIRETRIZES: ASPECTOS ÉTICOS 
Marcos Santos
Capítulo
Diretrizes terapêuticas, ou protocolos de conduta, têm sido cada vez mais emprega­
das por agências governamentais, indústria farmacêutica ou sociedades de especialistas, 
com o objetivo de normatizar procedimentos relacionados a situações clínicas específicas, 
objetivando, idealmente, a um melhor resultado para o paciente,1 potencializando os 
benefícios e minimizando os riscos do ato médico. Uma diretriz é um documento que 
visa determinar um curso de ação e agilizar os processos particulares de acordo com 
uma rotina determinada, e deve ter sólido respaldo na literatura científica vigente.2 A 
necessidade da produção de diretrizes terapêuticas que resumissem o estado da arte para 
o tratamento de determinada patologia apareceu quando estudos começaram a constatar 
que a adequação da indicação de procedimentos médicos era incerta, dada a elevada 
variabilidade de condutas adotadas pelos profissionais de saúde. Por isso, uma parcela 
significativa dos pacientes estaria, em teoria, sujeita a ser submetida a procedimentos que 
não representavam o melhor nível de evidência disponível naquele momento.3 Provavel­
mente, portanto, não experimentariam o melhor resultado possível esperado para sua 
condição clínica.
O conhecimento médico necessário para um desempenho ótimo é extenso e muito 
detalhado, além de ser dinâmico. Assim sendo, é muito difícil que o profissional se man­
tenha consistentemente atualizado, mais do que sobre a indicação de determinado trata­
mento, sobre a dose adequada de cada medicação específica e sobre o período durante 
o qual ela deve ser utilizada.4 As diretrizes terapêuticas têm o objetivo, então, de regular 
e definir qual é a atitude correta em uma determinada circunstância, diminuindo a inci­
dência do erro humano e aumentando a adesão ao que é considerado prática­padrão; e 
isso é feito reduzindo­se a necessidade de cálculo ou ponderações imediatas, de improviso, 
protegendo o profissional de eventuais esquecimentos. Elas apresentam uma deliberação 
pronta, previamente pensada, que fica à espera da ocasião adequada para ser implemen­
tada. Estão na intersecção da educação médica, investigação científica e prática clínica. 
Construídas a partir de informação de pesquisa, têm, finalmente, uma função didática.5
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS24
A ORIGEM DA DIRETRIZ TERAPÊUTICA
Historicamente, dados de estudos patrocinados são sempre sujeitos a interpretações 
mais rigorosas, dada a necessidade de promoção do produto.6,7 Tal fato já é relativamente 
bem conhecido e bem discutido na comunidade acadêmica, e visto como inevitável e 
potencialmente positivo, se bem aproveitado e mantida a pré­condição fundamental da 
clareza e transparência.8,9 Por outro lado, qualquer posicionamento coercitivo por parte 
de entidades governamentais na definição de políticas públicas, ou por grupos de paga­
dores, no caso da medicina privada, quando da produção de diretrizes terapêuticas, traz 
consigo o peso de erros históricos, debitados, na melhor das hipóteses, na pouca prudên­
cia assumidadiante da análise da evidência disponível, pelos responsáveis, no momento 
da composição do documento. E esse tipo de atitude expõe o artigo a questionamentos 
outros, como a influência perniciosa de eventuais conflitos de interesse, perigosamente 
deslegitimando o processo de redação como um todo.
No início dos anos 1990, o Instituto Nacional de Saúde (NIH) norte­americano 
divulgou um documento, para todos os centros de tratamento de emergências daquele 
país, indicando que doses elevadas de corticosteroides deveriam ser utilizadas imediata­
mente após traumatismos medulares agudos, embora essa conduta fosse objeto de ques­
tionamentos de muitos neurocirurgiões respeitados naquele momento (dado o risco de 
infecções ou sangramento gastrointestinal), e apesar de os dados do estudo pivotal, fonte 
alimentadora desse documento, ainda não terem sido publicados na íntegra. Os profis­
sionais se sentiram coagidos a tomar essa atitude potencialmente danosa, uma vez que se 
viam, inesperadamente, sob o risco de processos por má prática profissional, dada a clara 
orientação governamental expressa na diretriz.10 Posteriormente, observou­se que as con­
clusões do estudo citado versavam somente sobre um subgrupo específico de pacientes11 e 
que tal conduta era, finalmente, deletéria se tomada como regra. Os guidelines atuais, como 
evidência do erro, apontam em direção inversa.12,13 Verificou­se posteriormente, também, 
que o autor principal do estudo, que foi (insuspeitavelmente) patrocinado por uma enti­
dade governamental, recebia remuneração de uma empresa farmacêutica, importante 
produtora de um dos corticosteroides mais prevalentes no mercado de então.14 Tinha, 
portanto, interesses outros na publicação e divulgação desse estudo.
Deveria a própria agência que, inicialmente, orientou uma determinada tomada 
de decisão voltar atrás publicamente e esclarecer que os médicos que não seguiram suas 
orientações não estavam, finalmente, errados? E que os que seguiram, por consequência, 
estavam? Ou ainda: deve o paciente ser necessariamente informado pelo médico de que a 
sua conduta, eventualmente, contraria diretrizes terapêuticas governamentais publicadas, 
como medida de proteção contra possíveis processos futuros? E este, uma vez informado, 
deve, idealmente, assinar um termo de consentimento aceitando (ou não) a conduta do 
médico nessas circunstâncias? Pode o paciente, conhecedor de seu estado de saúde, cobrar 
que um procedimento, por parte do seu médico, esteja de acordo com os guidelines gover­
namentais? São questionamentos éticos inevitáveis, e de difícil resposta, decorrentes desse 
tipo de postura proativa por parte das entidades regulatórias.
Sociedades de especialistas, por sua vez, normalmente se desagradam quando um 
guideline não recomenda um procedimento que praticam e pelo qual são remunerados.15 E 
não são, tampouco, fontes absolutamente confiáveis de documentos indicadores de con­
dutas médicas ou paramédicas.16 Vejamos, por exemplo, o caso das orientações a respeito 
Capítulo 1 • DIRETRIZES: ASPECTOS ÉTICOS 25
do rastreamento de pacientes assintomáticos na busca de tumores de próstata, por meio 
do toque retal e do exame de PSA (antígeno prostático específico): enquanto entidades go­
vernamentais, como o NIH norte­americano,17 a “US Preventive Services Task Force”, também 
norte­americana,18 ou o Instituto Nacional de Câncer (Inca) brasileiro19 foram taxativos 
ao relatar a ausência de qualquer benefício demonstrado na literatura, concluindo que a 
prática deveria ser desencorajada, a Sociedade Americana de Urologia encontrou evidên­
cias para dizer que, entre 55 e 69 anos, a decisão de efetuar ou não o rastreamento deve 
ser “compartilhada” entre o médico urologista e o paciente,20 decisão que foi, então, refe­
rendada pela Sociedade Brasileira de Urologia.21 Não se está afirmando aqui que os uro­
logistas agem unicamente por interesse em um aumento do número de pacientes em seus 
consultórios, com consequente aumento do número de procedimentos, gerando maior 
remuneração. Citamos a colocação do Conselho Americano de Ciência e Saúde: “não 
descartando completamente o ponto de vista do médico, seria negligente não observar 
que, para um martelo, tudo parece um prego”. Em outras palavras, muitos urologistas “se 
apaixonaram” pelo teste do PSA, não apenas por causa do enorme aumento de biópsias de 
próstata e procedimentos relacionados, mas porque muitos deles sentiram que, ao extirpar 
cada pequeno câncer de próstata que poderiam diagnosticar, estavam fazendo um grande 
serviço ao público em geral.22 Eles acreditam, real e honestamente, no procedimento.
Nem sempre os eventuais erros (ou discordâncias em relação a outros profissionais) 
são intencionais. Frequentemente, um complexo mecanismo psicológico entra em fun­
cionamento, comprometendo a análise final dos resultados. Pesquisadores descreveram, 
por exemplo, que a confiança exagerada no próprio trabalho, também conhecida como 
“efeito Pigmalião”, leva à crença sincera de que os resultados são realmente bons, ape­
sar de evidências contrárias, que são simplesmente ignoradas. Pigmalião, personagem da 
mitologia grega, foi um escultor que se apaixonou pela própria escultura e foi premiado 
pela deusa Vênus, que deu vida a ela.23 Da mesma maneira, o pesquisador se enamora dos 
seus resultados (e também de sua capacidade de análise), chegando a um resultado final 
obviamente enviesado. No entanto, não necessariamente de maneira intencional.
Outra falha comum no processo de definição de um tratamento­padrão é uma ten­
dência a ignorar dados contraditórios que, eventualmente, venham a colocar em xeque a 
conclusão dos investigadores. Tal procedimento, como se observou na prática, contribui 
para comprometer a “sobrevivência” de revisões sistemáticas, dado o aparecimento de 
estudos semelhantes, sobre o mesmo tema, com conclusões diversas, por maior acúmulo 
de informações, muitas vezes já disponíveis no momento da primeira avaliação.24 Pes­
quisadores também estão expostos ao que se conhece como “ilusão de foco”. Quando se 
admite, erroneamente, que uma alteração em uma única variável teria importância sobre­
valorizada no resultado final de um problema. No campo da psicologia, por exemplo, é 
senso comum de que pessoas que passam a ganhar mais dinheiro tornam­se mais felizes, o 
que raramente é verdadeiro; na melhor das hipóteses, é passageiro.25 Na clínica, o grande 
exemplo recente foi a crença disseminada de que a reposição hormonal com estrógeno 
isoladamente restauraria a juventude e preveniria doenças cardiovasculares, demência, 
ou outras complicações advindas do avançar da idade. O que se viu ser, posteriormente, 
seriamente enviesado.26
Segundo os autores Thaler e Sustein, o processo de escolha dos indivíduos frequen­
temente trilha caminhos incoerentes, contrariando seus próprios interesses. E a inércia 
acaba sendo um poderoso elemento a ser considerado em qualquer procedimento de 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS26
tomada de decisão. Muitas pessoas acabam por escolher (e, no caso dos médicos, prescre­
ver) o tratamento indicado simplesmente porque buscar alguma via alternativa implicaria 
risco e necessidade de algum esforço. Tal tendência é ainda mais pujante se a alternativa 
escolhida for frequente e popular entre os pares27. Aqui, explica­se a dificuldade do “não 
tratar”, tão importante e custo­efetiva em algumas situações da oncologia, principalmente 
quando se discutem cuidados paliativos.28,29 Há evidências de que, mesmo que o médico 
creia que seguir a diretriz terapêutica possa ser danoso para o paciente, e que o documen­
to possa ser o resultado de análises enviesadas, um número considerável de profissionais 
tende, finalmente, a segui­la.14 Daí a ideia defendida pelos autores de que entidades regu­
latórias deveriam assumir um “paternalismo libertário” que, ciente das limitações acima, 
induz as decisõescorretas (que seriam tomadas se as limitações de raciocínio não existis­
sem) sem, no entanto, limitar as opções de escolha do indivíduo. Os autores são muito 
claros, no entanto, ao explicar que essas “induções” devem sempre respeitar, em última 
análise, a liberdade de escolha do indivíduo e que devem ser mais sutis do que mudanças 
grosseiras no incentivo econômico, por exemplo, no pagamento por um ato médico, que 
não deve ser menor se puder ser justificado, pelo prescritor, como razoável, ainda que di­
vergente de alguma diretriz terapêutica governamental.27 Há que se respeitar o princípio 
de que seguir uma orientação nunca é obrigatório. Orientações não são vinculativas e não 
são mandatórias.2 
COMO MEDIR A CONFIABILIDADE DE UM GUIDELINE 
Segundo Thompson, conflito de interesse está caracterizado quando o julgamento 
de um profissional (ou de uma entidade produtora de uma diretriz terapêutica) a respeito 
de um interesse primário (supostamente o melhor resultado possível para o paciente) é 
influenciado indevidamente por um interesse secundário, não abertamente declarado.9 
O interesse primário de um profissional é sempre determinado pelo seu dever no exercício 
da profissão. O interesse secundário nem sempre é ilegítimo, é preciso esclarecer, mas pas­
sa a ser problemático quando adquire papel preponderante em relação ao primeiro. Isso 
evidencia a importância da clareza e transparência da declaração de conflitos de interesse 
quando da produção de uma diretriz terapêutica.
Os mesmos problemas, ainda que avaliados por entidades distintas, devem, ideal­
mente, chegar a conclusões semelhantes, se partes têm interesses semelhantes (o benefício 
do paciente) e analisam a mesma literatura. Se, por um lado, guidelines preparados pela in­
dústria podem ser resultado da análise seletiva dos dados mais favoráveis a respeito de um 
determinado medicamento, e se guidelines aprovados por sociedades de especialistas po­
dem carregar o viés da recomendação de uma conduta potencialmente mais lucrativa,30 
diretrizes governamentais trazem consigo o peso da responsabilidade de ser o governo o 
financiador da política pública de saúde, principalmente em um país com um sistema de 
atenção à saúde equânime, universal e integral, como o Brasil.31 São esses últimos aqueles 
que gozam de menor confiança e influência entre os praticantes da medicina, provavel­
mente por estarem sujeitos ao risco de utilização política das orientações clínicas presentes 
no documento e ao histórico de utilização política pregressa dos mesmos documentos, 
justificando a preocupação anterior.32
Um bom guideline é, independentemente da fonte, obviamente aquele que, se obede­
cido, resultará no melhor desfecho possível para o tratamento de um paciente. Deve ser 
Capítulo 1 • DIRETRIZES: ASPECTOS ÉTICOS 27
construído de maneira transparente e ser cientificamente viável, útil e confiável.1 Tam­
bém deve ser ágil na renovação, sempre que uma nova descoberta científica se mostrar 
de grande valia para o grupo de pacientes a que se refere o documento. Com o grande 
aumento do número de guidelines disponíveis na literatura, cresceu também a necessida­
de de definição de critérios universais para a medição da qualidade desses documentos, 
uma vez que evidências mostravam que o processo de produção é vulnerável a interesses 
diversos,33 resultando, em última análise, em risco para o paciente ou para o sistema de 
saúde. Alguns instrumentos foram validados na literatura internacional, por exemplo, o 
AGREE (AGREE collaboration group),1 o IOM Standards for Trustworthiness (padrões de confia­
bilidade do Instituto de Medicina)34 e o Manual do Instituto Nacional Britânico de Saúde 
e Excelência Clínica (NICE), publicado no ano de 2012.35 Em todos os casos, cita­se um 
processo transparente de construção e financiamento do documento como algo absoluta­
mente fundamental, além da discriminação dos conflitos de interesse, padrões elevados de 
revisão sistemática da literatura, revisões externas e atualização permanente, e indepen­
dência editorial. Infelizmente, em análises posteriores, observa­se que uma mínima fração 
dos documentos atende a esses critérios mínimos de razoabilidade.36
RESPONSABILIDADE SOCIAL 
Segundo o artigo 14 da Declaração Universal de Bioética e Direitos Humanos da 
Organização das Nações Unidas para a Educação, a Ciência e a Cultura (Unesco), a 
promoção da saúde e do desenvolvimento social para a sua população é objetivo central 
dos governos, partilhada por todos os setores da sociedade. Considerando que usufruir 
o mais alto padrão de saúde atingível é um dos direitos fundamentais de todo ser huma­
no, o progresso da ciência deve ampliar o acesso a cuidados de saúde de qualidade e a 
medicamentos essenciais, incluindo especialmente aqueles para a saúde de mulheres e 
de crianças, uma vez que a saúde é essencial à vida em si e deve ser considerada como 
um bem social e humano.37 A justificativa para o direito dos cidadãos aos cuidados de 
saúde basear­se­ia, inicialmente, em duas premissas: a necessidade de proteção social e 
a necessidade da busca pela equidade de oportunidades. Em primeiro lugar, o Estado, 
tradicionalmente, sempre proveu proteção contra, por exemplo, crimes e incêndios. A 
necessidade de atenção à saúde também pode, então, por similaridade, ser entendida 
como um dever do Estado. Ações coletivas de proteção à saúde (que podem incluir 
proteção ambiental) existem em, virtualmente, todas as sociedades modernas.38 Em se­
gundo lugar, além da questão da proteção social, entende­se que a sociedade, como um 
todo, investiu na formação dos profissionais de saúde e na pesquisa biomédica; se não 
na forma de universidades públicas, o fez por meio das inúmeras estratégias de renúncia 
fiscal das entidades privadas. Os benefícios daí advindos devem, portanto, ser compar­
tilhados. E, pela regra da “oportunidade justa”, formulada por John Rawls, a sociedade 
tem o dever moral de contrabalancear a falta de oportunidades originada por infortú­
nios em relação aos quais as pessoas não têm, em absoluto, nenhum controle e que são, 
sob a ótica moral, produto da aleatoriedade.39 A saúde cumpre mais do que um papel 
distributivo: trata­se de um bem fundamental para garantir a igualdade entre as pessoas 
e a plena realização da liberdade, porque sua ausência ataca diretamente a possibilidade 
de realização das expectativas de cada um de nós, ao longo de nossas vidas, complemen­
ta Normal Daniels.40
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS28
Equidade em saúde implica, então, o ideal de que cada pessoa tenha a mesma opor­
tunidade de obter seu máximo potencial e, mais pragmaticamente, que ninguém esteja em 
desvantagem no alcance desse potencial, se isso for viável. A expressão ativa da equidade 
em saúde é promover a diminuição das brechas nos indicadores de saúde que diferenciam 
grupos sociais por meio da ação de determinantes sociais, econômicos, tecnológicos e 
culturais, que afetam preferencialmente os grupos mais desfavorecidos.41 Universalidade, 
na mesma direção, significa que todas as pessoas devem ter acesso aos cuidados médicos, 
independentemente de suas condições financeiras. Para tanto, segundo a Organização 
Mundial da Saúde (OMS), o sistema de saúde deve: ser eficiente para atingir as priori­
dades definidas; informar e encorajar as pessoas a manterem­se, na medida do possível, 
saudáveis; ser capacitado para o diagnóstico precoce, para tratamentos complexos e para 
a ajuda a pacientes em sua reabilitação; ser economicamente viável; ser composto por 
equipe de profissionais bem treinada e motivada, para que os serviços oferecidos atinjam 
a necessidade da população atendida.42 A integralidade, por fim, é concebida como um 
conjunto articulado de ações e serviços de saúde, preventivos e curativos, individuais ou 
coletivos, em cada caso, nos níveis de complexidade do sistema, e deve considerar a pessoacomo um todo, atendendo a todas as suas necessidades. A integralidade é um atributo do 
sistema de atenção. Um modelo integral é aquele que dispõe de estabelecimentos, uni­
dades de prestação de serviços, pessoal capacitado e recursos necessários à produção de 
ações de saúde, que vão desde ações inespecíficas em grupos populacionais definidos, até 
ações específicas de vigilância ambiental, sanitária e epidemiológica, dirigidas ao controle 
de riscos e danos, além de ações de assistência e recuperação de indivíduos enfermos. Para 
tanto, é de fundamental importância a integração entre as ações de promoção à saúde, 
prevenção de doenças, tratamento e reabilitação.43
Ninguém vive em estado de plena saúde. E a vida, o viver simplesmente, é enfermi­
dade. É um estado de contínuo envelhecimento, de adaptação ao mundo exterior, que 
levará, cedo ou tarde, ao desfecho letal. Enfermo, do latim “infirmus”, significa “não fir­
me”, uma constante na vida do homem como espécie. Saúde é, enfim, segundo Orgaz, 
um estado de perfeita harmonia, que não se realiza.44 Todo indivíduo necessitaria, então, 
de cuidados perenes do sistema de saúde, buscando a ilusão da saúde perfeita? A resposta 
óbvia é “não”, porque o “sim” figura no terreno da utopia. Algum grau de enfermidade 
faz parte da vida.45 O problema é definir, na prática, qual é o limite a partir do qual a 
intervenção (com seu respectivo custo para a sociedade) estaria justificada. Emanuel & 
Fuchs enumeram fatores que, em conjunto, têm contribuído, além dos já anteriormente 
mencionados, para um perigoso aumento dos custos em saúde, que poderia levar à sua 
inviabilização, principalmente no contexto de saúde pública. São eles: altos custos admi­
nistrativos, altos salários dos profissionais (médicos) associados à sua relativa (e comum) 
raridade no mercado e, principalmente, a superutilização de recursos, frequentemente 
para além daquilo que, comprovadamente, necessita o paciente. Tal superutilização é 
estimulada, comumente, por um sistema que remunera o médico pela quantidade de pro­
cedimentos efetuados, e não pelo resultado alcançado pelo seu procedimento. O fato de o 
paciente não ser o responsável direto pelo pagamento do tratamento também é, reconhe­
cidamente, um fator estimulante, por ser gerador ativo de demanda.30 Barro, em um texto 
de 1978 (mas que se mantém muito atual), diz que o primeiro inimigo a ser identificado 
na lógica da mudança na direção da consolidação da saúde como direito é a “ideologia da 
quantidade”. O novo, segundo o autor, e ainda novo nos dias de hoje, deve diferenciar­se 
Capítulo 1 • DIRETRIZES: ASPECTOS ÉTICOS 29
do velho, rechaçando qualquer presunção de que a sociedade deva responder aos proble­
mas da saúde com mais consultas médicas, mais análises laboratoriais, mais exames diag­
nósticos, mais procedimentos, mais tratamentos ou mais medicamentos.46 A massificação, 
com subsequente mercantilização da medicina, converteu o enfermo em um consumidor 
como outro qualquer, cujo direito de requerer segundo seu próprio desejo (e de escolher 
diante de possibilidades que ele mesmo julga disponíveis) deve, obviamente, ser limitado 
(e pactuado democraticamente), ainda que qualquer política que trabalhe nessa direção 
se converta, instantaneamente, em bastante antipática.47
Qual deve ser, então, a atuação do profissional de saúde, compatível com a garantia 
de um direito universal à saúde e com o cuidado ético necessário em sua profissão? Quais 
são os limites desse direito? Em outras palavras, e como bem pontua Daniels, pessoas 
razoáveis podem discordar em quanto peso se deve dar a diferentes estratégias de tra­
tamento, em um cenário de recursos escassos. Teria o cidadão, por exemplo, direito ao 
acesso a refinadas técnicas de fertilização in vitro, em um contexto de insuficiente distri­
buição de medicamentos básicos, de uso contínuo, para doenças crônicas? Ou a cirurgias 
exclusivamente estéticas, mas para condições limitantes da qualidade de vida da pessoa, 
como cirurgias de redução (ou aumento) do volume das mamas, quando faltam salas ou 
cirurgiões para procedimentos curativos de patologias letais? Ou, então, a terapêuticas 
experimentais que visem, por exemplo, retardar o envelhecimento? Deve o governo optar 
por um remédio mais caro, numa situação de restrição de recursos, com a justificativa de 
transferência de tecnologia, quando há outras tecnologias mais acessíveis e com perfil de 
segurança e efetividade mais claramente demonstrados? O que dizer, então, de uma gama 
enorme de medicações com alto apelo e popularidade, mas sem nenhum efeito prático 
comprovado?47 São exemplos inúmeros suplementos vitamínicos e infindáveis xaropes 
para tosse, que receitamos para crianças com viroses, mas sem absolutamente nenhuma 
eficácia comprovada.48,49 No ano de 2000, por exemplo, na Inglaterra, havia mais médicos 
praticantes de medicina alternativa registrados, com consultas pagas pelo sistema público 
de saúde local, do que, por exemplo, clínicos gerais.47 Manter a saúde cessível e sustentável 
exige um processo contínuo de racionalização que não pode satisfazer a todos. O mais 
alto padrão de saúde atingível pode não incluir os exemplos citados acima e há, ainda, 
uma infinidade de outros.40 Em um cenário no qual os recursos disponíveis para financia­
mento são, como vimos, escassos, e os custos, crescentes, regras para priorizações devem 
ser urgentemente definidas. Necessitamos de princípios gerais que possam resolver essa 
disputa. Portanto, são necessários limites (justos) para tornar o sistema financiável, para 
que as escolhas sejam feitas de maneira consciente, seja no âmbito público ou privado.
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
Segundo o eminente sanitarista italiano Giovanni Berlinguer, falecido no início do 
ano de 2015, historicamente, a mesma sociedade que cria as doenças as distribui desigual­
mente entre os homens e permite que eles as tratem na proporção direta de suas riquezas 
materiais, mas na medida inversa às suas próprias necessidades de saúde.31 A antiga uto­
pia do século XX que motivou a OMS, em 1948, a definir saúde como completo bem­
­estar físico, mental e social, e não somente como a ausência de enfermidade,50 que levou 
atores do movimento da reforma sanitária brasileira a afirmarem que “é preciso que se 
tenha como meta a utopia” e que, “se não for possível alcançá­la, pelo menos, em algum 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS30
sonho, pedaço de terra, assoalho de terra, tocaremos”,51 que os levou a lutar para que 
constasse, na Constituição nacional, que “saúde é direito de todos e dever do Estado”52 
começa, no século XXI, a ser contraproducente.53 Qual saúde é (ou deve ser) direito de 
todos? Associada a uma importante mudança no perfil epidemiológico das doenças mais 
prevalentes, a dificuldade de acesso ao tratamento que julgamos, sob óticas variadas, ser 
fundamental leva à judicialização, que acaba por favorecer aqueles que têm meios e re­
cursos para recorrer à justiça.54 Ao alocar­se aqui, retira­se dali. O “direito total”, utópico, 
acaba sendo o direito de quem chega primeiro, uma vez que os recursos, obviamente, são 
finitos. Toda escolha de alocação que elege um vencedor também faz, nesse mesmo mo­
mento, a escolha de um perdedor. Portanto, sem desvalorizar aqueles que nos precederam 
e que alcançaram feitos memoráveis, é fundamental reconhecer: precisamos de uma nova 
utopia, planejada para a realidade do século XXI, firmemente calçada na conjuntura que 
se apresenta diante de nós. O Projeto “Diretrizes Oncológicas” pretende enriquecer essa 
discussão e contribuir, nesse cenário, para uma saúde mais justa, responsável e efetiva, 
na subárea que nos toca – a Cancerologia –, respeitando ao máximo a sua multi, inter e 
transdisciplinaridade, absolutamente fundamental nesse ramo do conhecimento médico.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1. AGREE Collaboration. Development and validation ofan international appraisal instrument for 
assessing the quality of clinical practice guidelines: the AGREE project. Qual Saf Health Care. 
2003;12(1):18-23. 
2. US Department of Veterans Health Affairs. Glossary. 2015. Disponível em: <http://www.va.gov/
trm/TRMGlossaryPage.asp>. Acesso em: 16 set. 2017.
3. Chassin MR, Kosecoff J, Park RE, Winslow CM, Kahn KL, Merrick NJ, et al. Does inappropriate use 
explain geographic variations in the use of health care services? A study of three procedures. 
JAMA. 1987;258(18):2533-7. 
4. Andrejak M, Bader JP, Bamberger M, Bergmann JF, Bilbault P, Bordet R, et al. [Good medical 
practice for drugs. Definition, guidelines, references, field of action and applications]. Therapie. 
2008;63(4):267-80. 
5. Institute of Medicine. Conflicts of interest and development of clinical practice guidelines. In: 
Lo B, Field M. Conflict of interest in medical research, education and practice. Washington DC: 
The National Academies Press; 2009. p. 189-215.
6. Santos M, Silva DAC, Paranhos FRL. Conflito de interesses em ensaios clínicos iniciais envolvendo 
pacientes com neoplasia de pulmão. Rev Bioét. 2014;22(3):500-8.
7. Tibau A, Bedard PL, Srikanthan A, Ethier JL, Vera-Badillo FE, Templeton AJ, et al. Author financial 
conflicts of interest, industry funding, and clinical practice guidelines for anticancer drugs. J 
Clin Oncol. 2015;33(1):100-6. 
8. Kitsis EA. Rx for the pharmaceutical industry: call your doctors. Hastings Cent Rep. 2009;39(4):18-21.
9. Thompson DF. Understanding financial conflicts of interest. N Engl J Med. 1993;329(8):573-6.
10. Lenzer J. NIH secrets: study break. New Republic. 2006.
11. Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF, Holford TR, Young W, Baskin DS, et al. A randomized, 
controlled trial of methylprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury. 
Results of the Second National Acute Spinal Cord Injury Study. N Engl J Med. 1990;322(20): 
1405-11. 
12. Canadian Association of Emergency Physicians. Steroids in acute spinal cord injury. CJEM. 
2003:7-9.
Capítulo 1 • DIRETRIZES: ASPECTOS ÉTICOS 31
13. Bydon M, Lin J, Macki M, Gokaslan ZL, Bydon A. The current role of steroids in acute spinal cord 
injury. World Neurosurg. 2014;82(5):848-54.
14. Lenzer J. Why we can’t trust clinical guidelines. BMJ. 2013;346:f3830.
15. Kopans DB. The recent US preventive services task force guidelines are not supported by the 
scientific evidence and should be rescinded. J Am Coll Radiol. 2010;7(4):260-4.
16. Classen DC, Mermel LA. Specialty Society Clinical Practice Guidelines: Time for Evolution or 
Revolution? JAMA. 2015;314(9):871-2.
17. National Cancer Institute. Prostate Cancer Screening (PDQ®) – Health Professional 
Version. Disponível em: <http://www.cancer.gov/types/prostate/hp/prostate-screening-
pdq#section/_1>. Acesso em: 16 set. 2017.
18. Harris R, Lohr KN. Screening for prostate cancer: an update of the evidence for the U.S. 
Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2002;137(11):917-29. 
19. Instituto Nacional de Câncer. Rastreamento do Câncer de Próstata. 2013. Disponível em: 
<http://www1.inca.gov.br/inca/Arquivos/rastreamento_prostata_resumido.2013.pdf>. 
Acesso em: 16 set. 2017.
20. Carter HB, Albertsen PC, Barry MJ, Etzioni R, Freedland SJ, Greene KL, et al. Early detection of 
prostate cancer: AUA guideline. J Urol. 2013:190(2):419-26.
21. Sociedade Brasileira de Urologia. Diretrizes. 2015. Disponível em: <http://portaldaurologia.org.
br/noticias-publico/o-rastreamento-no-cancer-de-prostata/>. Acesso em: 16 set. 2017.
22. Conselho Americano de Ciência e Saúde. Urologist calls for a re-evaluation of PSA for prostate 
cancer screening. Really? 2015. Disponível em: <http://acsh.org/2015/07/urologist-calls-for-a-
re-evaluation-of-psa-for-prostate-ca-screening-really/>.
23. Trouilloud D, Sarrazin P. Les connaissances actuelles sur l’effet Pygmalion: Processus, poids et 
modulateurs. Revue Française de Pédagogie. 2003;145:89-119.
24. Shojania KG, Sampson M, Ansari MT, Ji J, Doucette S, Moher D. How quickly do systematic 
reviews go out of date? A survival analysis. Ann Intern Med. 2007;147(4):224-33. 
25. Kahneman D, Krueger AB, Schkade D, Schwarz N, Stone AA. Would you be happier if you were 
richer? A focusing illusion. Science. 2006;312(5782):1908-10. 
26. Prentice R. Postmenopausal hormone therapy and the risks of coronary heart disease, breast 
cancer, and stroke. Semin Reprod Med. 2014;32(6):419-25. 
27. Thaler R, Sustein C. Nudge: improving decisions about health, wealth, and happiness. New 
York: Penguin Books; 2009.
28. A controlled trial to improve care for seriously ill hospitalized patients. The study to understand 
prognoses and preferences for outcomes and risks of treatments (SUPPORT). The SUPPORT 
Principal Investigators. JAMA. 1995;274(20):1591-8.
29. Siqueira J. A ética e os pacientes terminais. Rev Fac Cienc Med Sorocaba. 2000:III-IV.
30. Emanuel EJ, Fuchs VR. The perfect storm of overutilization. JAMA. 2008;299(23):2789-91. 
31. Berlinguer G, Teixeira SF, Campos GWS. Reforma sanitária: Itália e Brasil. São Paulo: Hucitec; 
1988.
32. Tunis SR, Hayward RS, Wilson MC, Rubin HR, Bass EB, Johnston M, et al. Internists’ attitudes 
about clinical practice guidelines. Ann Intern Med. 1994;120(11):956-63.
33. Grilli R, Magrini N, Penna A, Mura G, Liberati A. Practice guidelines developed by specialty 
societies: the need for a critical appraisal. Lancet. 2000;355(9198):103-6. 
34. Graham R, Mancher M, Wolman D, Greenfield S, Steinberg E. Clinical Practice Guideliness We 
Can Trust. Washington DC: National Academies Press; 2011.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS32
35. National Institute for Health Clinical Excellence. The Guidelines Manual. London: National 
Institute for Health and Clinical Excellence; 2012.
36. Reames BN, Krell RW, Ponto SN, Wong SL. Critical evaluation of oncology clinical practice 
guidelines. J Clin Oncol. 2013;31(20):2563-8. 
37. Organização das Nações Unidas para a Educação, a Ciência e a Cultura – UNESCO. Declaração 
Universal de Bioética e Direitos Humanos. 2005. Disponível em: <http://unesdoc.unesco.org/
images/0014/001461/146180por.pdf>.
38. Beauchamp T, Childress J. Principles of biomedical ethics. 7th ed. Washington: Oxford University 
Press; 2012.
39. Rawls J. A Theory of Justice. Cambridge: The Belknap Press of Harvard University; 1971.
40. Daniels N. Just Health: meeting health needs fairly. New York: Cambridge University Press; 2008.
41. Montoya Aguilar C, Barilari Davies E, Madrid Flores S, Ramírez MS. Medición de la inequidad en la 
situación y atención de salud: el ejemplo de Chile, 1992. Rev Chil Salud Pública. 1998;2(2):122-8. 
42. World Health Organization. What is universal health coverage? 2014. Disponível em: <http://
www.who.int/features/qa/universal_health_coverage/en/>. Acesso em: 16 set. 2017.
43. Teixeira C. Os princípios do Sistema Único de Saúde. 2012. Disponível em: <http://www.saude.
ba.gov.br/pdf/OS_PRINCIPIOS_DO_SUS.pdf>. Acesso em: 16 set. 2017.
44. Orgaz J. Escritos sobre medicina. Córdoba: Universidad Nacional de Córdoba; 2007.
45. Howell J H, Sale WF. Life choices: a Hastings Center introduction to bioethics. Washington: 
Georgetown University Press; 2000.
46. Barro G. La qualità de la salute. Roma: Napoleoni; 1978.
47. Quirós J, Puerta J. Tecnología, demanda social y “medicina del deseo”. Med Clin (Barc). 
2009:133(17):671-5.
48. Arroll B. Common cold. BMJ Clin Evid. 2008;2008:1510.
49. Isbister GK, Prior F, Kilham HA. Restricting cough and cold medicines in children. J Paediatr 
Child Health. 2012;48(2):91-8. 
50. Sagre M, Ferraz F. O conceito de saúde. Rev Saúde Pública. 1997;31(5):538-42.
51. Santos L, Silva T. A utopia da Reforma Sanitária Brasileira em um discurso no Congresso da 
ABRASCO 2009. Saude em Debate. 2013;37(97):210-8.
52. Conselho de Saúde.Constituição Federal. 1988. Disponível em: <http://conselho.saude.gov.br/
web_sus20anos/20anossus/legislacao/constituicaofederal.pdf>. Acesso em: 16 set. 2017.
53. Chieffi A, Barata R. Ações judiciais: a estratégia da indústria farmacêutica para introdução de 
novos medicamentos. Rev Saúde Pública. 2010;44(3):421-9.
54. Vieira F, Zucchi P. Distorções causadas pelas ações judiciais à política de medicamentos no 
Brasil. Rev Saúde Pública. 2007;41(2):214-22.
33
Capítulo
2
GLIOMAS DE ALTO GRAU 
Daniel Fernandes Marques
Dante Escórcio Tavares Silva
Marcos Santos
INTRODUÇÃO 
Gliomas de alto grau são neoplasias cerebrais malignas com comportamento agres­
sivo e que, na sua grande maioria, se tornam refratárias ao tratamento oncológico. Os 
gliomas de alto grau podem ser divididos em gliomas anaplásicos e glioblastoma (GBM). 
Glioblastoma é tumor glial mais incidente nos adultos e idosos; apesar do tratamento 
baseado em cirurgia e quimiorradioterapia, a sobrevida mediana é de aproximadamente 
14 a 18 meses.1,2
EPIDEMIOLOGIA NO BRASIL 
Dados do Instituto Nacional de Câncer (Inca) demonstram que cerca de 2% das neo­
plasias malignas registradas no mundo correspondem a câncer do sistema nervoso central 
(SNC). A incidência é ligeiramente maior em homens que em mulheres, tratando­se de 
um grupo de neoplasias mais prevalentes em países desenvolvidos. Acredita­se que o úl­
timo dado mantenha relação com melhor acesso a tecnologias diagnósticas e assistência 
médica nessas localidades. Para o ano de 2016, no Brasil, havia expectativa de 5.440 casos 
novos de câncer do SNC em homens e de 4.830 em mulheres.3
CLASSIFICAÇÃO PATOLÓGICA (OMS, 2016) E ESTADIAMENTO 
Não existe classificação TNM para tumores do SNC. A classificação mais importan­
te dos tumores do SNC é a da Organização Mundial da Saúde (OMS), que foi revista em 
2016.3 Na revisão, incluiu­se pela primeira vez o uso de fatores moleculares para classi­
ficação, de forma complementar à graduação histológica e à característica morfológica. 
Houve a incorporação de marcadores como as mutações do IDH1 e IDH2 e deleção 
1p19q (Tabela 2.1).4
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS34
Tabela 2.1.  Classificação da Organização Mundial da Saúde para os gliomas de alto grau
 Glioma de alto grau Grau
Astrocitoma anaplásico, IDH-mutante, não mutante ou NOS III
Glioblastoma, IDH-não mutante IV
Glioblastoma, IDH-mutante IV
Glioma difuso de linha média, H3 k27m-mutante IV
Oligodendroglioma anaplásico, IDH-mutante e com codeleção 1p19q ou NOS III
Xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico III
Oligoastrocitoma anaplásico, NOS III
Ganglioglioma anaplásico III
(NOS: sem especificidades)
ABORDAGEM INICIAL PARA TODOS OS GLIOMAS DE ALTO GRAU 
A ressonância magnética do encéfalo com contraste é o exame de escolha para a 
avalição inicial e a discussão sobre tratamento oncológico inicial. A depender da locali­
zação do tumor, dos sintomas neurológicos, da idade e do performance status do paciente, a 
abordagem neurocirúrgica deverá contemplar ressecção tumoral máxima e segura (com 
o objetivo do menor prejuízo neurológico) ou apenas biópsia (quando o tumor acomete 
áreas eloquentes).2
De acordo com a Academia Americana de Neurologia, os anticonvulsivantes profilá­
ticos devem ser usados em pacientes que apresentam crise convulsiva em algum momen­
to. Em pacientes recém­diagnosticados e que não apresentam convulsão antes da cirurgia, 
sugere­se a retirada do anticonvulsivante após uma semana da cirurgia. Nenhum anticon­
vulsivante mostrou efeito antitumoral, assim a escolha da medicação deve ser baseada na 
sua eficácia e tolerabilidade.5
O uso de corticosteroides é frequente em paciente portadores de glioma de alto grau 
e serve para o controle dos sintomas e déficits neurológicos associados ao edema peri­
tumoral. Deve­se manter a menor dose possível e por período curto, devido aos efeitos 
colaterais do uso prolongado.
TRATAMENTO COMPLEMENTAR APÓS CIRURGIA 
A maioria dos gliomas de alto grau é melhor tratada com terapia combinada basea­
da em radioterapia (RT) e quimioterapia (QT).6
O tratamento complementar pós­ressecção completa ou biópsia dever ser iniciado 
em até seis semanas do procedimento cirúrgico. O atraso no tratamento oncológico pode 
impactar na sobrevida global (SG).7
GLIOMA GRAU IV, GLIOBLASTOMA 
Pacientes com menos de 70 anos, Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 60 
O tratamento pós­cirúrgico é baseado em RT conformada, na dose de 60 Gy em 
30 frações, concomitante à temozolamida (TMZ) via oral, na dose 75 mg/m2 por dia, 
Capítulo 2 • GLIOMAS DE ALTO GRAU 35
durante toda a RT, seguida de TMZ 150 a 200 mg/m2 por cinco dias, a cada 28 dias, por 
seis meses.7
O esquema supracitado foi baseado no estudo de fase III multicêntrico que rando­
mizou 573 pacientes com GBM recém­diagnosticado para receber RT isolada ou conco­
mitantemente à temozolomida seguido por até seis ciclos de TMZ. Os resultados foram 
positivos para SG, favorecendo o braço com quimiorradioterapia (SGm 14,6 x 12,1m, p 
< 0,001).7 A metilação do MGMT foi fator prognóstico positivo em ambos os grupos. Na 
atualização do estudo em 2009, a sobrevida em pacientes que receberam temozolomida 
foi de 10% em cinco anos contra 2% do grupo que fez apenas RT.8 
Em relação à toxicidade ao tratamento, a trombocitopenia foi o efeito adverso he­
matológico mais relatado, atingindo até 20% dos pacientes. Linfopenia e neutropenia de 
moderadas a severas acometeram ao menos 15% dos pacientes.7,8 
Profilaxia para pneumonia por Pneumocystis jirovecii deve ser rotineiramente prescrita 
no esquema com Bactrim, um comprimido três vexes por semana até o final da RT.7
Pacientes com mais de 70 anos 
Ao diagnóstico, aproximadamente metade dos pacientes apresenta idade maior que 
65 anos. A idade avançada e o baixo performance status são associados a pior prognóstico e 
existe pouca evidência científica para melhor manejo dessa população. 
A modalidade de escolha para idosos com bom KPS é o tratamento com quimiorra­
dioterapia seguido de TMZ por 12 ciclos, conforme o estudo de fase III canadense9 que 
mostrou ganho de SG em pacientes submetidos ao esquema com RT 40 Gy em 15 frações 
associado a TMZ 75 mg/m2 por dia, seguido de TMZ por 12 ciclos, quando comparado 
apenas com RT isolada (9,3 x 7,6 meses, HR 0,67, p < 0,0001). A avaliação da toxicidade 
foi tolerável, sem piora da qualidade de vida. A análise de subgrupo dos pacientes por­
tadores de MGMT metilado mostrou uma sobrevida mediana de 13,5 vs. 7,7 meses, HR 
0,53, p 0,0001, e também houve acréscimo no subgrupo não metilado.9 
Uma alternativa ao tratamento combinado com quimiorradioterapia é o tratamento 
isolado com TMZ, principalmente nos pacientes portadores de metilação do MGMT. O es­
tudo NOA­08, de fase III de não inferioridade, comparou TMZ isolada versus RT. A compa­
ração mostrou a não inferioridade de TMZ 100 mg/m2 nos D1 a D7 com uma semana off 
em relação à RT isolada na dose 60 Gy em 30 fracções (SGm 8,6 vs. 9,6m, HR 1,09, p 0,03). 
Houve maior benefício com o uso de TMZ nos pacientes com metilação do MGMT.10 
Outro estudo de fase III avaliou três grupos de tratamento: TMZ isolado, RT con­
vencional (60 Gy em seis semanas) ou RT hipofracionada (34 Gy em 10 frações, em duas 
semanas). A SG foi de 8,3 meses vs. 6,0 meses em favor de TMZ comparada com RT 
convencional.10 No subgrupo de pacientes com idade maior ou igual a 70 anos, a supe­
rioridade do TMZ à RT foi maior. O benefício ao TMZ isolada foi maior nos pacientes 
portadores da metilação no gene MGMT.11
A RT isolada pode ser um tratamento alternativo aos pacientes não candidatos a 
quimiorradioterapia. Um estudo francês, de fase III, incluindo 85 pacientes acima de 70 
anos, com KPS maior ou igual a 70, mostrou aumento de SG para o grupo submetido à 
RT isolada na dose 50 Gy em 28 frações, quando comparado ao melhorsuporte clínico 
(29,1 semanas vs. 16,9 semanas, p = 0,002).12
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS36
GLIOMA GRAU III ANAPLÁSICO (OMS, 2016) 
A decisão da QT adjuvante nos gliomas anaplásicos deve ser individualizada, já que 
a evidência atual é baseada em estudos clínicos complexos com populações que se diferem 
sob o ponto de vista histológico e molecular. 
Em sua grande maioria, o tratamento combinado com RT e QT é a escolha.
OLIGODENDROGLIOMA ANAPLÁSICO E OLIGOASTROCITOMA ANAPLÁSICO 
Os tumores oligodendrogliais contemplam aproximadamente 15% a 20% dos tumo­
res gliais. Apresentam evolução favorável e de longa data quando comparados aos astro­
citomas, principalmente na presença da mutação do IDH e na presença da codeleção do 
braço curto do cromossomo 1 (1p) e do braço longo do cromossomo 19 (19q).13,14
 Há dois grandes estudos que avaliam o tratamento complementar baseado em 
RT adjuvante e QT no esquema PCV (procarbazina, lomustina e vincristina): o estudo de 
fase III European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 26951, que com­
parou seis ciclos de PCV após RT (60 Gy) vs. RT isolada; e o RTOG 9402, que comparou 
PCV por até quatro ciclos administrados antes da RT vs. RT.13,14 Na última atualização, os 
resultados mostraram aumento da SG nos pacientes submetidos a QT com PVC, sobre­
tudo nos pacientes que apresentavam a codeleção 1p19q.13,14
Em relação ao status do IDH, no EORTC 26951, a presença da mutação foi associa­
da a aumento da sobrevida (IDHm 8,4a vs. 1,4a IDH não mutado). No RTOG 9402, a 
análise post hoc sugere o benefício da QT com PCV nesses tumores IDH mutados mesmo 
na ausência da codeleção 1p19q. Pacientes com IDH não mutado não se beneficiaram 
da adição de PCV.15 
Outra possibilidade é uso de TMZ adjuvante após RT em pacientes portadores de 
glioma anaplásico IDH mutado sem codeleção 1p19q. O estudo CATNON, apresentado 
na Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) em 2016, avaliou o uso de TMZ 
pós­ RT em pacientes portadores de glioma anaplásico operados e que não apresentam 
codeleção 1p19q. O estudo mostrou aumento de sobrevida com uso de TMZ após RT.16
ASTROCITOMA ANAPLÁSICO 
O astrocitoma anaplásico IDH mutado apresenta um prognóstico favorável quando 
comparado ao astrocitoma IDH não mutado. Para os astrocitomas anaplásicos não mu­
tados, que se comportam similarmente ao GBM, a recomendação é o tratamento combi­
nado de quimiorradioterapia com TMZ seguido de TMZ.7
Os astrocitomas anaplásicos com mutação do IDH podem ser submetidos à RT com­
plementar seguida de TMZ, conforme o estudo CATNON, ou QT adjuvante com PCV.16
Outra opção seria o tratamento isolado com QT ou RT isolada. Essa recomendação 
seria apenas caso o tratamento combinado não fosse possível. A avaliação do tratamento 
isolado com RT ou apenas QT foi baseada no estudo de fase III NOA­04, que randomi­
zou pacientes entre QT e RT. No braço QT, os pacientes eram novamente randomizados 
entre PCV e TMZ. Após a primeira progressão, os pacientes recebiam o tratamento 
cruzado. O estudo mostrou que RT ou QT up-front produzem resultados comparáveis.17
Capítulo 2 • GLIOMAS DE ALTO GRAU 37
MANEJO DO GLIOMA DE ALTO GRAU RECORRENTE 
Infelizmente, a grande maioria dos pacientes recidiva após o tratamento comple­
mentar pós­operatório. A avaliação de um novo tratamento deve ser balanceada entre o 
benefício clínico da intervenção e o impacto na qualidade de vida (toxicidades e déficits 
neurológicos), discutindo­se, sempre que possível, em reunião multidisciplinar.
O arsenal terapêutico para a doença recorrente inclui tratamento cirúrgico, trata­
mento oncológico sistêmico e reirradiação.
Cabe ressaltar a necessidade de distinção entre progressão precoce e pseudoprogres­
são. Nos primeiros três meses após o término da RT, características imageológicas à res­
sonância nuclear magnética de pacientes recém­tratados podem mimetizar a progressão 
de doença. Esse quadro é conhecido como pseudoprogressão. O diagnóstico definitivo 
costuma ocorrer de modo retrospectivo, até seis meses após o fim da RT. Embora tal mé­
todo não seja de todo confiável, a presença de sintomas pode indicar maior probabilidade 
de progressão real de doença. A diferenciação entre progressão e pseudoprogressão faz­se 
necessária para evitar a descontinuidade precoce do tratamento com TMZ.18 
A reabordagem cirúrgica pode ser indicada na doença recorrente, e sua decisão tem 
de ocorrer de maneira individualizada, com base na localização e no performance status. 
Pacientes com bom performance status e tumores em áreas não eloquentes, com possibili­
dade de ressecção segura e volumosa, e que apresentaram tempo longo para recorrência 
podem se beneficiar da cirurgia. 
A reirradiação é um tratamento possível, mas existe pouca evidência prospectiva, de­
vendo sua indicação ser feita de forma bastante individualizada. Algumas séries mostram 
que a RT estereotáxica fracionada ou hipofracionada na doença recorrente é possível, 
com toxicidade aceitável e mediana de SG de 8 a 10 meses a partir do retratamento.19
TRATAMENTO SISTÊMICO PARA DOENÇA RECORRENTE 
Pacientes portadores de GBM que recorrem após seis ciclos de TMZ ou com tempo 
livre do fármaco podem ser submetidos à reexposição com TMZ no esquema convencio­
nal de Stupp et al.7 ou em esquema de dose densa (diário). O estudo de fase II RESCUE 
avaliou o uso de TMZ dose densa 50 mg/m2 por dia nesse cenário. O benefício desse 
esquema foi evidenciado no grupo de pacientes que terminou o tratamento inicial de seis 
meses e descontinuou o fármaco e também no grupo que descontinuou a TMZ precoce­
mente (pseudoprogressão não avaliada).20
Pacientes com doença recorrente e que foram submetidos a tratamento adjuvante 
apenas com RT ou tratamento combinado com QT sem TMZ podem ser submetidos 
à TMZ. Em estudo de fase III comparando TMZ com o esquema PCV, pacientes com 
gliomas recidivados tratados previamente com RT e não expostos previamente à TMZ 
foram randomizados para PCV ou TMZ; o grupo da TMZ foi submetido a uma segunda 
randomização para dois regimes de TMZ diferen tes (convencional e “dose densa”). O 
grupo TMZ não foi superior ao PCV. Quando analisados separadamente, o esquema 
TMZ “dose densa” foi inferior ao esquema conven cional.21 
Em um cenário com GBM recorrente em vigência de TMZ ou resistente, o tratamen­
to recomendado é baseado em QT (irinotecano ou lomustina) associada a bevacizumabe 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS38
10 mg/kg a cada duas semanas. Um estudo de fase II mostrou taxa de resposta de aproxi­
madamente 57%, sobrevida livre de progressão em seis meses de 46% e taxa mediana de 
SG em seis meses de 77% nos pacientes submetidos a bevacizumabe associado a irinoteca­
no.22 Outro estudo, de fase III, parte do EORTC 26101, comparou em GBM recorrente 
a combinação de bevacizumabe e lomustina versus lomustina isolada. A sobrevida livre de 
progressão foi maior no grupo da combinação, de 4,2 meses vs. 1,5 mês (HR 0,49; p < 
0,001), porém não houve diferença em SG, de 9,1 meses vs. 8,6 meses (HR 0,95; p = 0,65).23
Para os gliomas anaplásicos recorrentes e que foram previamente expostos a nitrosu­
reias ou apenas a RT, a TMZ isolada pode ser uma opção de tratamento.24,25
A combinação de bevacizumabe e irinotecano pode ser recomendada aos pacientes 
portadores de gliomas anaplásicos recorrentes e que progrediram a TMZ. Em estudo de 
fase II, 36 pacientes portadores de gliomas anaplásicos recorrentes foram tratados com a 
combinação de bevacizumabe e irinotecano. A sobrevida livre progressão e a SG media­
nas em seis meses foram de 55% e 79%, respectivamente.26
Técnica de radioterapia para tratamento do glioblastoma multiforme 
A dose­padrão para o tratamento dos GBMs multiformes é, conforme descrito aci­
ma, para pacientes com bom KPS e idade inferior a 70 anos, segundo o protocolo pros­
pectivo de Stupp et al.,de 60 Gy em 30 frações.7 O volume­alvo deve ser coberto com 
o número necessário de campos e vai depender do volume tumoral pré­operatório e de 
sua localização. O volume tumoral grosseiro (GTV) é definido como aquele realçado 
pelo contraste, observado na ressonância nuclear magnética, em T1.27 A definição do 
volume­alvo clínico (CTV) é mais complicada e depende da zona de edema ao redor do 
tumor e do risco de extensão a distância, pelas fibras associativas. A presença de barreiras 
anatômicas como osso e meninges pode ajudar na definição desse limite. Normalmente, o 
CTV é definido como o GTV mais margem de 2 a 3 cm.28 Já o volume tumoral planejado 
(PTV) depende da precisão geométrica do aparato de contenção, que varia de 5 mm para 
as máscaras termoplásticas29 até 3 mm, se uma verificação de imagem (radioterapia guia­
da por imagem – IGRT) é utilizada quotidianamente.27 Não é mandatória a redução do 
PTV após determinada dose, a não ser que esse replanejamento seja fundamental, dada 
a quantidade de radiação depositada em alguma estrutura de risco ao redor do tumor 
(OAR). Recomenda­se energia superior a 4 MeV e portais semanais para checagem do 
posicionamento do isocentro.30
Sabe­se que a doença multicêntrica ou metastática é infrequente31 e que aproxima­
damente 90% das recidivas ocorrem em até 2 cm dos limites de onde se encontrava o 
tumor primário.32 Entretanto, apesar de esforços com escalonamento de dose (para além 
de 60 Gy) visando à melhora do controle local, por meio de fracionamentos alterados,33 
radiocirurgia,34 RT estereotáxica fracionada,35 braquiterapia36 ou RT intraoperatória,37 os 
resultados ainda permanecem insatisfatórios, comparáveis aos atingidos com a dose­pa­
drão (de 60 Gy em 30 frações).
Radioterapia de intensidade modulada 
A RT de intensidade modulada permite melhor cobertura do volume, com aumento 
da homogeneidade da dose de radiação aplicada ao alvo, principalmente em lesões de 
Capítulo 2 • GLIOMAS DE ALTO GRAU 39
formato irregular. Ela permite, também, melhor gradiente de dose, diminuindo a quan­
tidade de radiação depositada nos tecidos sadios. Assim sendo, os benefícios da radio­
terapia de intensidade modulada (IMRT) ficam mais evidentes em situações em que o 
volume­alvo está localizado em regiões anatômicas de difícil abordagem, como na proxi­
midade do tronco cerebral ou das órbitas, quando é praticamente infactível a aplicação da 
dose considerada terapêutica respeitando o limite de dose dessas estruturas.38
Na ausência de estudos prospectivos comparativos, protocolos retrospectivos, no en­
tanto, têm demonstrado que a magnitude do benefício é, provavelmente, muito pequena, 
ou mesmo inexistente, se considerados todos os pacientes. Provavelmente não há, advindo 
do seu uso rotineiro, ganho de controle local ou de SG, se comparada à técnica conside­
rada padrão, a RT conformacional (3D). Assim sendo, dados os custos mais elevados con­
sequentes à utilização da RT de intensidade modulada, ela deve, dado o conhecimento 
atual, ficar restrita àquelas situações nas quais é imprescindível, como nas situações acima 
descritas. Nos casos nos quais a RT conformacional é factível, essa deve ser a técnica de 
tratamento utilizada.39
A terapia de arco modulado, por sua vez, é uma técnica de RT inovadora, na qual a 
taxa de dose, a velocidade do gantry e o formato do campo de irradiação mudam, dinami­
camente, enquanto o tratamento é aplicado. Assim sendo, ela anula um potencial ponto 
negativo da IMRT, que é o tempo de duração da fração, reduzindo­o consideravelmente, 
enquanto mantém o benefício dosimétrico. Tem sido cada vez mais usada no tratamento 
do GBM multiforme. Há, no entanto, evidência limitada de sua eficácia, embora não haja 
motivos para acreditar que sua efetividade seja diferente daquela alcançada com a IMRT 
tradicional.40
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1. Chang SM, Parney IF, Huang W, Anderson FA Jr, Asher AL, Bernstein M, et al.; Glioma Outcomes 
Project Investigators. Patterns of care for adults with newly diagnosed malignant glioma. JAMA. 
2005;293(5):557-64. 
2. Wen PY, Kesari S. Malignant gliomas in adults. N Engl J Med. 2008;359(5):492-507.
3. Instituto Nacional de Câncer. Homepage: www.inca.gov.br.
4. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK, et al. The 
2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a 
summary. Acta Neuropathol. 2016;131(6):803-20. 
5. Huberfeld G, Vecht CJ. Seizures and gliomas – towards a single therapeutic approach. Nat Rev 
Neurol. 2016;12(4):204-16.
6. Valduvieco I, Verger E, Bruna J, Caral L, Pujol T, Ribalta T, et al. Impact of radiotherapy delay on 
survival in glioblastoma. Clin Transl Oncol. 2013;15(4):278-82.
7. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, et al.; European 
Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; 
National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and 
adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987-96. 
8. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC, et al.; European 
Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumour and Radiation Oncology 
Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Effects of radiotherapy 
with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS40
glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet 
Oncol. 2009;10(5):459-66.
9. Rusthoven CG, Koshy M, Sher DJ. Radiation plus temozolomide in patients with glioblastoma. 
N Engl J Med. 2017;376(22):2195-7.
10. Wick W, Platten M, Meisner C, Felsberg J, Tabatabai G, Simon M, et al.; NOA-08 Study Group 
of Neuro-oncology Working Group (NOA) of German Cancer Society. Temozolomide 
chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the 
NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13(7):707-15.
11. Malmström A, Grønberg BH, Marosi C, Stupp R, Frappaz D, Schultz H, et al.; Nordic Clinical Brain 
Tumour Study Group (NCBTSG). Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus 
hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic 
randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13(9):916-26.
12. Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, Cartalat-Carel S, Frenay M, Kantor G, et al.; Association 
of French-Speaking Neuro-Oncologists. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J 
Med. 2007;356(15):1527-35.
13. Delattre J, Bernsen HJJA, Frenay M, Tijssen CC, Grisold W. Adjuvant procarbazine, lomustine, 
and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term 
follow-up of EORTC Brain Tumor Group Study 26951. J Clin Oncol. 2017;31(3). 
14. Cairncross G, Wang M, Shaw E, Jenkins R, Brachman D, Buckner J, et al. Phase III trial of 
chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9402. J Clin 
Oncol. 2013;31(3):337-43.
15. Buckner J, Giannini C, Eckel-Passow J, Lachance D, Parney I, Laack N, et al. Management of diffuse 
low-grade gliomas in adults – use of molecular diagnostics. Nat Rev Neurol. 2017;13(6):340-51. 
16. Van Den Bent MJ, et al. 2016 ASCO Annual Meeting. Abstract LBA2000. Presented June 5, 2016.
17. Wick W, Hartmann C, Engel C, Stoffels M, Felsberg J, Stockhammer F, et al. NOA-04 randomized 
phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, 
lomustine, and vincristine or temozolomide. J Clin Oncol. 2009;27(35):5874-80. 
18. de Wit MC, de Bruin HG, Eijkenboom W, Sillevis Smitt PA, van den Bent MJ. Immediate post-
radiotherapy changes in malignant glioma can mimic tumor progression. Neurology. 
2004;63(3):535-7.19. Fogh SE, Andrews DW, Glass J, Curran W, Glass C, Champ C, et al. Hypofractionated stereotactic 
radiation therapy: an effective therapy for recurrent high-grade gliomas. J Clin Oncol. 
2010;28(18):3048-53. 
20. Perry JR, Bélanger K, Mason WP, Fulton D, Kavan P, Easaw J, et al. Phase II trial of continuous 
dose-intense temozolomide in recurrent malignant glioma: RESCUE study. J Clin Oncol. 
2010;28(12):2051-7. 
21. Brada M, Stenning S, Gabe R, Thompson LC, Levy D, Rampling R, et al. Temozolomide versus 
procarbazine, lomustine, and vincristine in recurrent high-grade glioma. J Clin Oncol. 
2010;28(30):4601-8.
22. Friedman HS, Prados MD, Wen PY, Mikkelsen T, Schiff D, Abrey LE, et al. Bevacizumab alone and 
in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 2009;27(28):4733-40. 
23. Taal W, Oosterkamp HM, Walenkamp AM, Dubbink HJ, Beerepoot LV, Hanse MC, et al. Single-
agent bevacizumab or lomustine versus a combination of bevacizumab plus lomustine in 
patients with recurrent glioblastoma (BELOB trial): a randomised controlled phase 2 trial. Lancet 
Oncol. 2014;15(9):943-53.
24. Paravati AJ, Heron DE, Landsittel D, Flickinger JC, Mintz A, Chen YF, et al. Radiotherapy and 
temozolomide for newly diagnosed glioblastoma and anaplastic astrocytoma: validation 
Capítulo 2 • GLIOMAS DE ALTO GRAU 41
of Radiation Therapy Oncology Group-Recursive Partitioning Analysis in the IMRT and 
temozolomide era. J Neurooncol. 2011;104(1):339-49.
25. Brandes AA, Nicolardi L, Tosoni A, Gardiman M, Iuzzolino P, Ghimenton C, et al. Survival following 
adjuvant PCV or temozolomide for anaplastic astrocytoma. Neuro Oncol. 2006;8(3):253-60.
26. Desjardins A, Reardon DA, Herndon JE 2nd, Marcello J, Quinn JA, Rich JN, et al. Bevacizumab 
plus irinotecan in recurrent WHO grade 3 malignant gliomas. Clin Cancer Res. 2008;14(21): 
7068-73.
27. Kantor G, Laprie A, Huchet A, Loiseau H, Dejean C, Mazeron JJ. [Radiation therapy for glial 
tumors: technical aspects and clinical indications]. Cancer radiother. 2008;12(6-7):687-94. 
28. Kelly PJ, Daumas-Duport C, Kispert DB, Kall BA, Scheithauer BW, Illig JJ. Imaging-based stereotaxic 
serial biopsies in untreated intracranial glial neoplasms. J Neurosurg. 1987;66(6):865-74. 
29. Gilbeau L, Octave-Prignot M, Loncol T, Renard L, Scalliet P, Grégoire V. Comparison of setup 
accuracy of three different thermoplastic masks for the treatment of brain and head and neck 
tumors. Radiother Oncol. 2001;58(2):155-62.
30. Ataman F, Poortmans P, Stupp R, Fisher B, Mirimanoff RO. Quality assurance of the EORTC 
26981/22981; NCIC CE3 intergroup trial on radiotherapy with or without temozolomide 
for newly-diagnosed glioblastoma multiforme: the individual case review. Eur J Cancer. 
2004;40(11):1724-30. 
31. Erlich SS, Davis RL. Spinal subarachnoid metastasis from primary intracranial glioblastoma 
multiforme. Cancer. 1978;42(6):2854-64. 
32. Hochberg FH, Pruitt A. Assumptions in the radiotherapy of glioblastoma. Neurology. 
1980;30(9):907-11. 
33. Nieder C, Andratschke N, Wiedenmann N, Busch R, Grosu AL, Molls M. Radiotherapy for 
high-grade gliomas. Does altered fractionation improve the outcome? Strahlenther Onkol. 
2004;180(7):401-7.
34. Souhami L, Seiferheld W, Brachman D, Podgorsak EB, Werner-Wasik M, Lustig R, et al. 
Randomized comparison of stereotactic radiosurgery followed by conventional radiotherapy 
with carmustine to conventional radiotherapy with carmustine for patients with glioblastoma 
multiforme: report of Radiation Therapy Oncology Group 93-05 protocol. Int J Radiat Oncol Biol 
Phys. 2004;60(3):853-60.
35. Cardinale R, Won M, Choucair A, Gillin M, Chakravarti A, Schultz C, et al. A phase II trial of 
accelerated radiotherapy using weekly stereotactic conformal boost for supratentorial 
glioblastoma multiforme: RTOG 0023. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;65(5):1422-8.
36. Laperriere NJ, Leung PM, McKenzie S, Milosevic M, Wong S, Glen J, et al. Randomized study of 
brachytherapy in the initial management of patients with malignant astrocytoma. Int J Radiat 
Oncol Biol Phys. 1998;41(5):1005-11. 
37. Usychkin S, Calvo F, dos Santos MA, Samblás J, de Urbina DO, Bustos JC, et al. Intra-operative 
electron beam radiotherapy for newly diagnosed and recurrent malignant gliomas: feasibility 
and long-term outcomes. Clin Transl Oncol. 2013;15(1):33-8. 
38. Gzell C, Back M, Wheeler H, Bailey D, Foote M. Radiotherapy in glioblastoma: the past, the 
present and the future. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2017;29(1):15-25.
39. Chen YD, Feng J, Fang T, Yang M, Qiu XG, Jiang T. Effect of intensity-modulated radiotherapy 
versus three-dimensional conformal radiotherapy on clinical outcomes in patients with 
glioblastoma multiforme. Chin Med J (Engl). 2013;126(12):2320-4. 
40. Davidson MT, Masucci GL, Follwell M, Blake SJ, Xu W, Moseley DJ, et al. Single arc volumetric 
modulated arc therapy for complex brain gliomas: is there an advantage as compared to 
intensity modulated radiotherapy or by adding a partial arc? Technol Cancer Res Treat. 
2012;11(3):211-20. 
43
Capítulo
3
GLIOMAS DE BAIXO GRAU 
Marcos Santos
INTRODUÇÃO 
Gliomas são tumores do sistema nervoso central (SNC) de origem, até o momento, 
desconhecida, mas, presumidamente, provenientes de linhagem astrocítica, oligodendro­
glial ou ependimária,1 que expressam diferentes níveis de agressividade. Gliomas de baixo 
grau, menos comuns (20% dos casos), são aqueles com caraterísticas menos infiltrativas 
(graus I e II). Podem ser classificados baseando­se em sua possível origem celular ou perfil 
molecular. Este capítulo tratará dos tipos mais frequentes: astrocitoma difuso e oligoden­
droglioma (grau II).2
EPIDEMIOLOGIA 
Estimava­se, para o ano de 2012, ao redor do mundo, 257 mil casos novos de neo­
plasias malignas do SNC, sendo 140 mil casos em homens e 117 mil casos em mulheres, 
com óbitos esperados de 106 mil e 83 mil, respectivamente (1,8% dos casos novos; 2,3% 
dos óbitos totais). A maior incidência ocorre em regiões desenvolvidas do globo, como 
Austrália/Nova Zelândia, Europa e América do Norte.3 No Brasil, segundo o Instituto 
Nacional de Câncer, esperavam­se, para o ano de 2016, 5.440 casos em homens e 4.830 
em mulheres. Na região Centro­Oeste, é o 10º tumor mais frequente (320 casos em ho­
mens e 380 casos em mulheres previstos para 2016). 4
Segundo o CBTRUS (Central Brain Tumor Registry of the United States), gliomas malignos 
(aqui incluídos, para fins de comparação, também os tumores grau I) representam 80% 
dos tumores malignos do SNC. Gliomas de baixo grau representariam, então, 16% do 
total (20% dos gliomas).5 Assim sendo, para o Distrito Federal, esperavam­se, para 2016, 
51 casos em homens e 61 casos em mulheres da neoplasia discutida neste capítulo.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS44
TRATAMENTO 
A abordagem inicial de um paciente com uma suspeita clínico­radiológica de um 
tumor de baixo grau inclui três opções: observação, biópsia ou ressecção cirúrgica. Não há 
registro na literatura de comparação prospectiva direta entre as três estratégias descritas.6 
Dados de séries não randomizadas indicam, no entanto, que a abordagem cirúrgica inicial 
pode ter impacto positivo na sobrevida global (SG) dos pacientes.7 (Evidência nível 3i A)
RADIOTERAPIA 
A cirurgia, isoladamente, pode não ser curativa em pacientes com diagnóstico de glio­
ma de baixo grau. Normalmente, a complementação do tratamento com radioterapia (RT) 
ou quimioterapia (QT) faz­se necessária. O momento da aplicação do tratamento adjuvan­
te, se indicado, deve ser individualizado, podendo ser aplicado no pós­operatório imediato 
ou, no caso de o paciente ser mantido em seguimento, no momento da possível recaída.
Dose de radioterapia 
Estudos retrospectivos indicavam uma possível existência de benefício advindo do 
escalonamento de dose de radiação,8,9posteriormente não confirmada em estudos pros­
pectivos e randomizados. O estudo European Organisation for Research and Treatment of Cancer 
(EORTC) 22844 randomizou 379 pacientes, de 27 diferentes instituições, espalhadas por 
10 países, para receberem 45 Gy em 25 frações ou 59,4 Gy em 33 frações. Com um segui­
mento médio superior a seis anos, não foi observada qualquer diferença no tocante à SG 
ou à sobrevida livre de doença (SLD).10 Posteriormente, foi reportado o resultado do es­
tudo norte­americano Intergroup 203, em que se comparava 50,4 Gy em 28 frações com 
64,8 Gy em 36 frações. Um total de 211 pacientes foi incluído. Mais uma vez, nenhum 
benefício secundário ao aumento da dose de radiação foi observado. Apesar de não ter 
atingido significância estatística, o braço de alta dose apresentou menor SG em cinco anos 
(64% x 72%, p = 0,48). Em análise multivariada, observou­se que os fatores prognósticos 
mais importantes para a SG foram: subtipo histológico (oligodendrogliomas ou histologia 
oligodominante), idade inferior a 40 anos e diâmetro do tumor menor que 5 cm.11 Aceita­
­se, hoje, portanto, que o tratamento standard de radiação deve incluir uma dose que varie 
de 45 a 50,4 Gy. A dose de 54 Gy em 30 frações, utilizada no protocolo EORTC 22845, 
discutido a seguir, também é uma estratégia aceitável.12 (Evidência nível 1ii A)
Timing da radioterapia 
O estudo EORTC 22845 comparou a aplicação imediata da RT com a estratégia de 
adiamento do tratamento até sinal de progressão. A RT era aplicada na dose de 54 Gy [45 
Gy em 25 frações, com margens de 2 cm para o volume­alvo clínico (CTV), com posterior 
reforço até 54 Gy, com margens de 1 cm para o CTV]. O seguimento incluía tomografia 
computadorizada a cada quatro meses, durante os dois primeiros anos e, posteriormente, 
anualmente, até a progressão tumoral. Foram incluídos 311 pacientes, de 24 instituições 
europeias. Após um seguimento médio de 7,8 anos, não se observou qualquer diferença 
de SG entre os grupos estudados. Observou­se, no entanto, melhor SLD em cinco anos 
no grupo de pacientes irradiados imediatamente (55% vs. 35%, p < 0,0001). Infelizmen­
Capítulo 3 • GLIOMAS DE BAIXO GRAU 45
te, nenhum estudo comparativo de qualidade de vida ou neurocognição foi efetuado. A 
maioria das recorrências, no grupo irradiado, ocorreu em área coberta pelos campos de 
tratamento. A especulação antiga, de que a RT precoce poderia induzir uma transforma­
ção maligna dos gliomas de baixo grau, não foi confirmada neste estudo. Em torno de 
70% das recorrências se deram com tumores de alto grau, em ambos os braços do estudo. 
Por outro lado, em torno de 35% dos pacientes do grupo não tratado não haviam, em ne­
nhum momento, precisado de RT, após seguimento de quase oito anos,12 o que aumenta 
a probabilidade de nunca virem a precisar desse tipo de tratamento.
Fatores prognósticos 
A partir dos dados do estudo EORTC 22844, definiram­se quais seriam os principais 
fatores prognósticos desfavoráveis para a SG dos pacientes com gliomas de baixo grau. 
São eles: idade maior ou igual a 40 anos, histologia de astrocitoma, maior diâmetro do tu­
mor superior ou igual a 6 cm, tumor que cruza a linha média e presença de déficits neuro­
lógicos antes da cirurgia. Tais fatores prognósticos foram estudados posteriormente, com 
os dados do estudo EORTC 22845 validando­os. Define­se como de baixo risco quando 
da presença de até dois dos fatores supracitados, com SG média de 7,8 anos. Pacientes de 
alto risco (mais de dois fatores) apresentam SG média de 3,7 anos.13
Técnica de radioterapia 
A técnica validada, em estudo prospectivo anterior, para a irradiação de pacientes 
com tumores de baixo grau, é a RT conformacional ou 3D.12 Não há estudos comparati­
vos entre essa e técnicas mais antigas, como a RT convencional, mas a RT 3D foi adotada 
como padrão, com resultados comparáveis aos apresentados anteriormente (evidência 
nível 4). A radioterapia de intensidade modulada (IMRT), a RT em arco e a protonterapia 
demonstraram, em estudos dosimétricos, potencial benefício de diminuição da dose de ra­
diação em tecidos sãos, embora tenha sido fartamente demonstrado que o escalonamento 
de dose, normalmente dependente de tecnologias avançadas, não aporta benefício no 
contexto do tratamento dos gliomas de baixo grau (evidência nível 5). Estima­se que haja 
uma potencial diminuição da toxicidade advinda do tratamento, que aguarda demons­
tração em ensaios clínicos. É possível, também, que altas tecnologias, que propiciam a 
aplicação de maiores doses em regiões determinadas por meio de imagenologia funcional, 
técnica conhecida como dose-painting, revertam­se em ganho prognóstico. Braquiterapia, 
radiocirurgia ou RT estereotáxica fracionada têm sido utilizadas em tumores recorren­
tes, fundamentando­se na eficácia reportada em estudos retrospectivos uni­institucionais14 
(evidência nível 4).
QUIMIOTERAPIA 
PCV
O estudo RTOG 9802 randomizou 211 pacientes classificados como de alto risco 
(idade inferior a 40 anos com ressecção subtotal do tumor ou idade superior a 40 anos 
com qualquer grau de ressecção) para receberem RT na dose de 54 Gy ou o mesmo 
esquema de RT acrescido de seis ciclos de QT com PCV [procarbazina 60 mg/m2 por 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS46
dia via oral (VO) nos D8 a D21, lomustina 110 mg/m2 VO no D1 e vincristina 1,4 mg/m2 
endovenosa nos D8 e D29]. Esse esquema já havia demonstrado níveis estimulantes de 
respostas em estudos menores anteriores. Com um seguimento médio de 5,9 anos, não 
se observou diferença de SG entre os grupos estudados, mas aquele que recebeu QT 
apresentou melhor SLD em cinco anos (63% vs. 46%, p = 0,005). Voltando à análise 
da SG, observou­se que as curvas se separavam após dois anos de seguimento. Então, se 
excluídos aqueles indivíduos que progrediram para óbito nesse período (34 pacientes) ou 
que haviam sido censurados (seis pacientes), chegou­se a uma diferença estatisticamente 
significativa de SG entre os grupos, com benefício para aqueles que receberam QT (SG 
em cinco anos de 74% vs. 59%, p = 0,02), o que pode sugerir que o ganho advindo da 
QT demore a aparecer, ou que os resultados foram publicados antes de estarem comple­
tamente amadurecidos. A toxicidade hematológica graus III e IV também foi maior nos 
pacientes que receberam PCV (66% vs. 11%, p < 0,001)15 (evidência 1ii B). No ano de 
2014, foram apresentados, no Congresso Norte­Americano de Oncologia, os resultados 
do mesmo protocolo, agora com seguimento de 11,9 anos. Nessa ocasião, foi demonstra­
do ganho de SG mediana para os pacientes que receberam QT (13,3 vs. 7,8 anos, p = 
0,03 – evidência 1ii A). Análises considerando informações moleculares como a deleção 
1p/19q ou mutação do IDH ainda não foram reportadas.16 É importante observar que no 
protocolo RTOG 9402, em que se estudava a aplicação do mesmo esquema de QT, com 
desenho semelhante, mas incluindo pacientes com oligodendrogliomas ou oligoastroci­
tomas anaplásicos, o benefício de SG ficou restrito aos pacientes com deleção 1p/19q, 
embora essa análise não tenha sido planejada por ocasião do desenho do estudo.17
Temozolamida
O estudo europeu EORTC 22033 avaliou a possibilidade da utilização de QT iso­
lada, dada a toxicidade tardia ligada ao tratamento com radiação. O agente escolhido, 
baseando­se em estudos anteriores mostrando atividade contra gliomas de alto grau, foi 
a temozolamida. Randomizaram­se, então, 477 pacientes de alto risco para 12 ciclos do 
agente supracitado versus radioterapia, na dose de 50,4 Gy em 28 frações. A classificação 
de alto risco diferia da definida pelo estudo RTOG 9802 (idade maior ou igual a 40 anos, 
progressão radiológica do tumor, convulsões epilépticas de difícil controle, sintomatologia 
neurológica progressiva).18 Foram apresentados, no Congresso Norte­Americano de On­
cologia de 2013, os resultados após seguimento de 45,5meses. Não se observou diferença 
de SLD mediana (40 vs. 47 meses, p = 0,23). Quando se considerou a codeleção 1p/19q, 
não havia diferença de SLD em pacientes em que ela estava presente, enquanto naqueles 
sem a mutação houve tendência a melhor SLD nos pacientes irradiados (SLD mediana: 
30 vs. 41 meses, p = 0,06).19 Não há comparação direta entre PCV e temozolamida em pa­
cientes com tumores de baixo grau. Os resultados apresentados pelos pacientes incluídos 
no protocolo EORTC 22033 são inferiores, se comparados aos do RTOG 9802. Entretan­
to, é preciso observar que os critérios de classificação de risco diferem entre os estudos, im­
possibilitando qualquer conclusão consistente advinda da comparação desses resultados.
RTOG 0424
O protocolo RTOG 0424 foi um estudo de fase II, braço único, em que pacientes 
com diagnóstico de gliomas de baixo grau classificados como de alto risco (três ou mais 
Capítulo 3 • GLIOMAS DE BAIXO GRAU 47
fatores de mau prognóstico, considerados aqueles definidos pelo estudo EORTC 22844)13 
recebiam QT com temozolamida concomitante e adjuvante (75 mg/m2 por dia durante 
a RT e 150 a 200 mg/m2 por dia nos D1 a D5, repetidos a cada 28 dias) à RT, aplicada 
na dose de 54 Gy em 30 frações (RT conformacional). Sabe­se que o esquema com PCV 
apresenta grandes índices de toxicidade hematológica. O objetivo dos estudos era a com­
paração com dados históricos (submetidos à RT isolada). Foram incluídos e avaliados 129 
pacientes. A SG em três anos foi de 73,1%, que é superior a dados registrados anterior­
mente. A temozolamida, embora financeiramente mais cara do que o PCV, tem padrão 
de toxicidade mais favorável e é de manejo clínico menos complicado20 (evidência 3i A). É 
importante ressaltar que nenhuma comparação foi feita com séries históricas de pacientes 
recebendo PCV + RT. Em vista das diferenças de classificação de risco, os dados deste 
estudo também não são comparáveis com os apresentados pelo protocolo RTOG 9802.
Não há estudos comparando diretamente PCV versus temozolamida em pacientes 
com gliomas de baixo grau classificados como de alto risco.
PERFIL MOLECULAR 
Leu et al. relatam a pesquisa de mutação de IDH 1 e 2, metilação da enzima MGMT, 
perda de heterozigozidade 1p/19q e imunopositividade para TP53 em 210 pacientes com 
diagnóstico de gliomas de baixo grau. Observou­se que os marcadores moleculares eram 
melhores preditores prognósticos do que as características histológicas dos tumores. A 
combinação da mutação da IDH com a metilação da MGMT ou a presença de ambas as 
alterações, associadas à perda de heterozigozidade 1p/19q, estavam associadas a melhor 
SG (p < 0,001). Por outro lado, a combinação de mutação do IDH, metilação da MGMT 
e imunopositividade para TP53 estava associada a maior índice de transformação malig­
na dos tumores.21
RESUMO ESQUEMÁTICO 
Glioma de
baixo grau
Observação
(pacientes
selecionados)
Ressecção 
máxima
possível
Ressecção 
máxima
não possível
Ressecção 
subtotal ou 
biópsia
Alto
risco
RT 3D (54-Gy)
+ PCV
Temozolamida
isolada ou
concomitante
em estudo
Avaliar perfil
molecular e
considerar
indicação de QT
É possível que o
benefício esteja
restrito a
pacientes com
determinado
perfil molecular
Baixo
risco
Observação
RT se
progressão
RT 3D (45-54 Gy)
Progressão
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS48
ESTUDOS EM ANDAMENTO 
Ressaltamos, entre os estudos em andamento, o protocolo registrado no clinical trials 
sob o número NCT 00978458, fase III, em que se compara a adição de temozolamida 
à RT com a RT isolada em pacientes com gliomas de baixo grau que apresentam pelo 
menos duas das seguintes características: idade maior ou igual a 40 anos, sintomatologia 
não controlada ou progressão de doença observada em MRIs seriadas. Os pacientes estão 
sendo estratificados de acordo com a idade, status 1p/19q, maior diâmetro do tumor no 
pré­operatório e Karnofsky Performance Score (KPS).
Destaca­se, também, o estudo Intergroup, organizado pelo NCI (National Cancer Ins-
titute) dos Estados Unidos, em associação ao EORTC, também de fase III, em que os 
pacientes com gliomas de baixo grau de alto risco (também são admitidos pacientes com 
gliomas anaplásicos) com 1p/19q codeletado estão sendo randomizados para receberem 
RT com PCV adjuvante, RT com temozolamida concomitante e adjuvante, ou temozola­
mida isoladamente. Esse estudo está registrado sob o número NCT 0887146.22
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1. Sanai N, Alvarez-Buylla A, Berger MS. Neural stem cells and the origin of gliomas. N Engl J Med. 
2005;353(8):811-22. 
2. Louis DN, Schiff D, Batchelor T. Classification and pathologic diagnosis of gliomas. UpToDate 
Disponível em: <http://www.uptodate.com/contents/diagnosis-and-classification-of-low-
grade-gliomas?source=machineLearning&search=low+grade+gliomas&selectedTitle=2~82&
sectionRank=1&anchor=H4#H4>. Acesso em: 17 set. 2017.
3. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and 
mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 
2015;136(5):E359-86. 
4. Instituto Nacional de Câncer. Estimativas 2016/2017: Incidência de Câncer no Brasil. 2016: 
Disponível em: <http://www.inca.gov.br/wcm/dncc/2015/estimativa-2016.asp>. Acesso em: 
17 set. 2017.
5. Dolecek TA, Propp JM, Stroup NE, Kruchko C. CBTRUS statistical report: primary brain and 
central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2005-2009. Neuro Oncol. 
2012;14 Suppl 5:v1-49. 
6. Aghi MK, Nahed BV, Sloan AE, Ryken TC, Kalkanis SN, Olson JJ. The role of surgery in the 
management of patients with diffuse low grade glioma: a systematic review and evidence-
based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2015;125(3):503-30.
7. Jakola AS, Myrmel KS, Kloster R, Torp SH, Lindal S, Unsgård G, et al. Comparison of a strategy 
favoring early surgical resection vs a strategy favoring watchful waiting in low-grade gliomas. 
JAMA. 2012;308(18):1881-8.
8. Fazekas JT. Treatment of grades I and II brain astrocytomas. The role of radiotherapy. Int J Radiat 
Oncol Biol Phys. 1977;2(7-8):661-6.
9. Shaw EG, Daumas-Duport C, Scheithauer BW, Gilbertson DT, O’Fallon JR, Earle JD, et al. 
Radiation therapy in the management of low-grade supratentorial astrocytomas. J Neurosurg. 
1989;70(6):853-61. 
10. Karim AB, Maat B, Hatlevoll R, Menten J, Rutten EH, Thomas DG, et al. A randomized trial on 
dose-response in radiation therapy of low-grade cerebral glioma: European Organization 
Capítulo 3 • GLIOMAS DE BAIXO GRAU 49
for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Study 22844. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 
1996;36(3):549-56.
11. Shaw E, Arusell R, Scheithauer B, O’Fallon J, O’Neill B, Dinapoli R, et al. Prospective randomized 
trial of low- versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: 
initial report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/
Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol. 2002;20(9):2267-76. 
12. van den Bent MJ, Afra D, de Witte O, Ben Hassel M, Schraub S, Hoang-Xuan K, et al.; EORTC 
Radiotherapy and Brain Tumor Groups and the UK Medical Research Council. Long-term efficacy 
of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in 
adults: the EORTC 22845 randomised trial. Lancet. 2005;366(9490):985-90. 
13. Pignatti F, van den Bent M, Curran D, Debruyne C, Sylvester R, Therasse P, et al; European 
Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Cooperative Group; European 
Organization for Research and Treatment of Cancer Radiotherapy Cooperative Group. 
Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma. J Clin Oncol. 
2002;20(8):2076-84. 
14. Brada M, Haylock B. Is current technology improving outcomes withradiation therapy for 
gliomas? Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014:e89-94.
15. Shaw EG, Wang M, Coons SW, Brachman DG, Buckner JC, Stelzer KJ, et al. Randomized trial of 
radiation therapy plus procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy for supratentorial 
adult low-grade glioma: initial results of RTOG 9802. J Clin Oncol. 2012;30(25):3065-70. 
16. Buckner J, Pugh S, Shaw E, Gilbert M, Barger G, Coons S, et al. Phase III study of radiation therapy 
(RT) with or without procarbazine, CCNU, and vincristine (PCV) in low-grade glioma: RTOG 
9802 with Alliance, ECOG, and SWOG. J Clin Oncol. 2014:2000.
17. Cairncross G, Wang M, Shaw E, Jenkins R, Brachman D, Buckner J, et al. Phase III trial of 
chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9402. J Clin 
Oncol. 2013;31(3):337-43. 
18. Fairchild A, Weber DC, Bar-Deroma R, Gulyban A, Fenton PA, Stupp R, et al. Quality assurance 
in the EORTC 22033-26033/CE5 phase III randomized trial for low grade glioma: the digital 
individual case review. Radiother Oncol. 2012;103(3):287-92. 
19. Baumert B, Mason W, Ryan G, Bromberg J, van den Bent M, Hoang-Xuan K, et al. Temozolomide 
chemotherapy versus radiotherapy in molecularly characterized (1p loss) low-grade glioma: 
A randomized phase III intergroup study by the EORTC/NCIC-CTG/TROG/MRC-CTU (EORTC 
22033-26033). J Clin Oncol. 2013.
20. Fisher BJ, Hu C, Macdonald DR, Lesser GJ, Coons SW, Brachman DG, et al. Phase 2 study of 
temozolomide-based chemoradiation therapy for high-risk low-grade gliomas: preliminary 
results of Radiation Therapy Oncology Group 0424. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015;91(3):497-
504. 
21. Leu S, von Felten S, Frank S, Vassella E, Vajtai I, Taylor E, et al. IDH/MGMT-driven molecular 
classification of low-grade glioma is a strong predictor for long-term survival. Neuro Oncol. 
2013;15(4):469-79. 
22. ClinicalTrials.gov. NIH: National Institute for Health. 2015. Disponível em: <https://clinicaltrials.
gov/>. Acesso em: 17 set. 2017.
51
Capítulo
4
CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO
Aline Lauda Freitas Chaves
Marcos Santos
I. INTRODUÇÃO 
O termo “câncer de cabeça e pescoço” se refere às neoplasias malignas do trato 
aerodigestivo superior. Neste capítulo serão abordados os carcinomas escamosos da boca, 
orofaringe, hipofaringe, laringe e nasofaringe, mas não serão mencionados os tumores de 
tireoide, lábios, pele, glândulas salivares e seios da face. 
Na abordagem do paciente com carcinoma escamoso de cabeça e pescoço, é funda­
mental levar em consideração: 
  Fatores relacionados ao paciente;
  Fatores relacionados ao tumor; 
  Fatores relacionados à instituição.
Fatores do paciente Fatores tumorais Fatores institucionais
Performance status
Idade
Comorbidades
Status nutricional
Desejos/expectativas
Sítio primário
Histologia
Infecção pelo HPV
Estadiamento
Equipe multiprofissional 
Fonte pagadora
Tecnologias disponíveis
Pacientes frágeis, com performance status limitado (Eastern Cooperative Oncology Group – 
ECOG ≥ 2) e pacientes idosos (com 71 anos ou mais) apresentam baixo benefício da 
adição do tratamento sistêmico na condução do seu caso, independentemente do estadia­
mento tumoral.1 Pacientes com comorbidades, principalmente aquelas com impacto na 
função renal e cardíaca, e pacientes desnutridos devem ser monitorados, e o tratamento 
deve ser adequado de acordo com sua função orgânica.2 Em todas as situações citadas 
neste parágrafo, é fundamental individualizar o tratamento, direcionando­o para possibi­
litar maior sobrevida e preservar o paciente.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS52
Além de individualizar o tratamento segundo as características do paciente, é fun­
damental levar em consideração o sítio primário do tumor. Apesar de muitas vezes ser 
tratado como entidade única, cada subsítio tem suas particularidades, tanto moleculares 
como anatômicas e funcionais. A mudança do perfil epidemiológico, com o HPV (papilo­
mavírus humano) sendo um dos principais causadores do carcinoma de orofaringe, par­
ticularmente na base da língua e nas amígdalas, é uma realidade em muitos países, mas 
no Brasil apresenta baixa incidência até o presente momento. Apesar disso, atualmente 
é indicada a avaliação da positividade pelo HPV nos tumores de base de língua e amíg­
dalas, por meio da avaliação da proteína p16 por imunoistoquímica, com cut-off de 70% 
de positividade, difusa, tanto nuclear quanto citoplasmática.3 Com os dados publicados 
até o momento na literatura não podemos mudar a conduta dos casos dos tumores de 
orofaringe HPV positivo. Não há indicação de avaliação de HPV para os demais subsítios 
(laringe, boca, hipofaringe e nasofaringe).
Outro aspecto de extrema relevância na condução do paciente com câncer de cabe­
ça e pescoço é a atuação conjunta e integrada da equipe multidisciplinar. O ideal é que a 
porta de entrada do paciente seja o cirurgião de cabeça e pescoço, que avaliará e estadiará 
o paciente, levando seu caso para discussão em reunião multidisciplinar para definição 
de conduta. A atuação conjunta do cirurgião, rádio­oncologista, oncologista e membros 
da equipe de suporte (enfermeiro, assistente social, dentista, fonoaudiólogo, psicólogo e 
fisioterapeuta) tem impacto não apenas na qualidade de vida do paciente, como também 
na sua sobrevida.4
II. EPIDEMIOLOGIA 
O Brasil é um dos países com maior incidência de carcinoma escamoso de cabeça e 
pescoço. Dados do Instituto Nacional do Câncer (Inca) demonstram incidência nos ho­
mens de 11.140 novos casos de câncer de boca e 6.360 novos casos de câncer de laringe 
anualmente.5 É uma doença com predominância no sexo masculino. 
Os principais fatores de risco para o carcinoma escamoso de cabeça e pescoço são o 
tabagismo e o etilismo. Além de identificar tais fatores, é fundamental na abordagem pela 
equipe multidisciplinar a orientação para cessar o vício. Isso é importante, pois há menor 
resposta à radioterapia (RT) nos pacientes tabagistas, e o estímulo permanente do cigarro 
no epitélio já comprometido (a chamada cancerização de campo) aumenta significativa­
mente a chance de segunda neoplasia.6 O HPV é um importante fator de risco nos casos 
de tumores de base de língua e amígdalas. Sua infecção se dá principalmente por meio 
do sexo oral. Estudos recentes demonstram que a vacinação contra o HPV (em meninas 
e meninos) diminui significativamente o risco de infecção e provavelmente diminuirá a 
incidência desses tumores a longo prazo.7
III. ESTADIAMENTO 
O estadiamento clínico é feito pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7ª 
edição (2010). O estadiamento T varia de acordo com o sítio primário da doença. O 
estadiamento linfonodal (N) é o mesmo para os tumores da cavidade oral, laringe, hipofa­
ringe e orofaringe, assim como o estádio agrupado.
Capítulo 4 • CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO 53
III.1. Estadiamento T 
  Tumores de laringe 
Supraglote – T1: tumor limitado a um subsítio da supraglote com mobilidade de 
corda vocal normal; T2: tumor invade a mucosa de mais de um subsítio da supraglote 
ou glote ou alguma região fora da supraglote (mucosa da base da língua, valécula, pare­
de medial do seio piriforme) sem fixação da laringe; T3: tumor limitado à laringe com 
fixação da corda vocal e/ou invasão de uma das seguintes estruturas: área pós­cricoide, 
espaço pré­epiglótico, espaço paraglótico e/ou córtex interna da cartilagem tireoidiana; 
T4a: tumor invade a cartilagem tireoide e/ou estruturas além da laringe, como traqueia, 
partes moles do pescoço, incluindo musculatura extrínseca profunda da base da língua, 
alça muscular, tireoide ou esôfago; T4b: tumor invade espaço pré­vertebral, engloba a 
artéria carótida ou estruturas mediastinais.
Glote – T1: Tumor limitado à corda vocal, com mobilidade normal dela (pode en­
volver comissura anterior ou posterior); T1a: tumor limitado a umacorda vocal; T1b: 
tumor envolve ambas as cordas vocais; T2: tumor invade a supraglote e/ou subglote e/ou 
com mobilidade diminuída da corda vocal; T3: tumor limitado à laringe com fixação da 
corda vocal e/ou invasão do espaço paraglótico e/ou invasão da córtex interna da cartila­
gem tireoidiana; T4a: tumor invade além da córtex interna da cartilagem tireóidea e/ou 
estruturas além da laringe, como traqueia, partes moles do pescoço incluindo musculatu­
ra extrínseca profunda da base da língua, alça muscular, tireoide ou esôfago; T4b: tumor 
invade espaço pré­vertebral, englobando a artéria carótida ou estruturas mediastinais.
Subglote – T1: tumor limitado à subglote; T2: tumor se estende à corda vocal, com 
mobilidade normal ou diminuída; T3: tumor limitado à laringe, com fixação da corda 
vocal; T4a: tumor invade a cartilagem tireoide ou cricoide e/ou invade tecidos além da 
laringe (traqueia, partes moles do pescoço, incluindo musculatura extrínseca profunda da 
base da língua, alça muscular, tireoide ou esôfago); T4b: tumor invade espaço pré­verte­
bral, englobando a artéria carótida ou estruturas mediastinais.
  Tumores de hipofaringe 
T1: tumor limitado a um subsítio da hipofaringe e/ou menor que 2 cm em sua maior 
dimensão; T2: tumor invade mais de um subsítio ou sítios adjacentes ou mede entre 2 e 
4 cm, sem fixação da hemilaringe; T3: tumor com mais de 4 cm na sua maior dimensão 
ou com fixação da hemilaringe ou extensão para o esôfago; T4a: tumor invade cartilagem 
tireoide ou cricoide, osso hióideo, glândula tireoide ou tecidos de partes moles do compar­
timento central; T4b: tumor invade espaço pré­vertebral, englobando a artéria carótida 
ou estruturas mediastinais.
  Tumores de orofaringe 
Tx: tumor primário, não pode ser avaliado; T0: sem evidências do tumor primário; 
Tis: carcinoma in situ; T1: tumor com 2 cm ou menos nas maiores dimensões; T2: tumor 
com mais de 2 cm e com 4 cm ou menos nas maiores dimensões; T3: tumor com mais 
de 4 cm nas maiores dimensões; T4a: tumor invade a laringe, musculatura extrínseca da 
língua, pterigoide medial, palato duro ou mandíbula (extensão mucosa para a superfície 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS54
lingual da epiglote a partir do tumor primário da base da língua e valécula não constitui 
invasão de laringe); T4b: tumor invade a musculatura pterigoide lateral, placas pterigoi­
deas, nasofaringe lateral ou base de crânio, ou encarcera a artéria carótida. 
  Tumores de cavidade oral 
Tx: tumor primário não pode ser avaliado; T0: Sem evidências do tumor primário; 
Tis: carcinoma in situ; T1: tumor de 2 cm ou menos nas maiores dimensões; T2: tumor 
com mais de 2 cm e com 4 cm ou menos nas maiores dimensões; T3: tumor com mais de 
4 cm nas maiores dimensões; T4a: tumor invade somente as estruturas adjacentes (por 
exemplo, através do osso cortical da mandíbula ou da maxila até A musculatura profunda 
extrínseca da língua, como músculos genioglosso, hioglosso, palatoglosso e estiloglosso, ou 
seios maxilares, ou pele da face); T4b: tumor invade o espaço mastigatório, placas pteri­
goideas ou base do crânio, ou circunferencialmente a artéria carótida interna.
III.2. Estadiamento linfonodal (N) 
  Nx: linfonodos regionais não podem ser avaliados
  N0: sem metástases em linfonodos regionais
  N1: linfonodo regional único, ipsilateral ao tumor e com 3 cm ou menos nas 
maiores dimensões
  N2a: linfonodo regional único, ipsilateral ao tumor, com tamanho entre 3 e 6 cm
  N2b: múltiplos linfonodos regionais comprometidos, ipsilaterais ao tumor, ne­
nhum com mais de 6 cm nas suas maiores dimensões
  N2c: linfonodos regionais bilaterais ou contralaterais comprometidos, nenhum 
maior que 6 cm em sua maior dimensão
  N3: linfonodo regional comprometido com mais de 6 cm em sua maior dimen­
são
  M0: ausência de metástases a distância
  M1: presença de metástases a distância
III.3. Estadiamento agrupado 
Estádio clínico TNM
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
III T3 N0 M0, T1-3 N1 M0
IVA T4a N0-2 M0, T1-3 N2 M0
IVB Qualquer T N3 M0, T4b qualquer N M0
IVC Qualquer T qualquer N M1
Capítulo 4 • CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO 55
IV. TRATAMENTO DA DOENÇA INICIAL (ESTÁDIO I E II) 
a. Câncer de cavidade oral: Para os tumores T1 e T2, recomenda­se cirur­
gia. Esvaziamento cervical está recomendado para comprometimento linfono­
dal (N1 a N3) ou, então, para pacientes N0, porém com critérios de alto risco 
(tumores do andar inferior da boca medindo mais de 2 cm de extensão ou 4 
mm de espessura). A RT fica reservada para aquelas situações em que haja po­
tencial perda funcional com a cirurgia (alguns tumores do trígono retromolar, 
por exemplo).8 A irradiação pode ser feita tanto com RT externa quanto com 
braquiterapia, com a observação de que essa última não engloba, como volume 
de tratamento, as cadeias de drenagem. A irradiação cervical deve, então, ser 
completada, com RT externa, quando indicada (tumores de lábio maiores que 
5 cm,9 outros tumores com profundidade maior que 3 mm). A braquiterapia 
apresenta potencial benefício dosimétrico devido à alta capacidade de confor­
mação da dose, com menor aplicação de radiação nos tecidos sadios ao redor 
do tumor, resultando em menos efeitos colaterais em curto e longo prazo.10 Em 
tumores pequenos (T1 ou T2 lateralizados da amígdala, N0, com mínima ex­
tensão para o palato mole ou base da língua), a irradiação cervical pode ser 
exclusivamente ipsilateral.11 Tratamento adjuvante – vide subitem IV.e.
b. Câncer de orofaringe: Tanto a cirurgia quanto a RT oferecem condições 
semelhantes para o controle regional de tumores T1­2. Deve­se levar em con­
sideração a morbidade associada aos tratamentos (principalmente estética e 
funcional) e as tecnologias disponíveis que poderão diminuir consideravelmente 
tais morbidades (como robótica ou radioterapia com intensidade modulada – 
IMRT). Tratamento adjuvante – vide subitem IV.e.
c. Câncer de laringe: Cirurgia conservadora ou RT. Tratamento do pescoço: 
não indicada dissecção linfonodal nem RT cervical nos casos de tumores gló­
ticos iniciais. No caso dos tumores supraglóticos, se for realizado tratamento 
cirúrgico, incluir esvaziamento cervical dos níveis II e III ou II, III e IV. Trata­
mento adjuvante – vide subitem IV.e.
i. Radioterapia: Estudos retrospectivos mostram controle local variando de 
81% a 95% em tumores T1 e de 70% a 80% em tumores T2 de larin­
ge, valores esses que, apesar do caráter retrospectivo da análise, parecem 
ser semelhantes aos conseguidos com cirurgia.12,13 Há apenas um estudo 
prospectivo e randomizado, publicado em russo, comparando diretamente 
a cirurgia à RT, com vantagem de SLD para os pacientes operados (T1: 
71,1% vs. 100%; T2: 60,1% vs. 78,7%; p = 0,036),14 mas sérias dúvidas 
metodológicas e RT subótima indicam que esses dados devem ser interpre­
tados com cuidado na definição do tratamento desses pacientes.15 Não há 
comparações diretas entre cirurgia e RT em pacientes com tumores iniciais 
da hipofaringe.16 Os campos pequenos normalmente usados nesses plane­
jamentos permitem que doses maiores de radiação sejam aplicadas diaria­
mente, diminuindo o tempo total de tratamento. Em estudo japonês que 
comparou, prospectivamente, a dose de 2 Gy por dia vs. 2,25 Gy por dia 
(encurtando o tempo total em 1,5 semana), observou­se melhor controle 
local com essa última estratégia.17 A técnica­padrão é RT conformacional 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS56
ou 3D. Embora a IMRT, em estudos dosimétricos, potencialmente diminua 
a dose aplicada nas carótidas,18 há indícios de que essa técnica, devido à su­
birradiação do tecido­alvo, possa estar associada à diminuição da sobrevida 
global (SG). Ela deve ser desencorajada, portanto, até que estudos prospec­
tivos demonstrem claramente a segurança e a eficácia do procedimento.19
d. Câncer de hipofaringe: Cirurgia conservadora ou RT. Tratamentodo pes­
coço: se for realizado tratamento cirúrgico, incluir esvaziamento cervical dos 
níveis II e III ou II, III e IV; se for realizada RT, o campo de radiação deverá 
incluir os linfonodos dos níveis citados anteriormente. Tratamento adjuvante – 
vide subitem IV.e.
e. Critérios para indicar radioterapia e ou quimioterapia adjuvante à 
cirurgia: Associa­se RT adjuvante nos casos com infiltração perineural, embo­
lização vascular ou metástases cervicais sem comprometimento extracapsular, 
ou quimiorradioterapia adjuvante nos casos em que haja margens positivas ou 
extravasamento extracapsular da doença nodal.20,21
i. Dose de RT adjuvante isolada: 66 Gy em 33 frações.
ii. Quimioterapia adjuvante concomitante a RT: cisplatina 100 mg/m2 nos 
D1, D22 e D43 e RT na dose, também, de 66 Gy em 33 frações.
f. Complicações da radioterapia no tratamento das lesões iniciais: É 
possível observar inflamação da pele (dermatite), rouquidão, odinofagia e/ou 
disfagia, que frequentemente se apresentam em graus 1 ou 2 e são autolimi­
tadas. Cronicamente, observam­se hipotireoidismos em aproximadamente 1/5 
dos pacientes, com baixos índices de relatos de xerostomia e disfagia em longo 
prazo. Pior qualidade de vida é observada nos pacientes que continuam a fumar 
e naqueles cujos tumores, inicialmente, apresentavam maior tamanho (T2b).22
V. TRATAMENTO DA DOENÇA LOCALMENTE AVANÇADA RESSECÁVEL (T3 OU T4A) 
a. Câncer de cavidade oral: Cirurgia radical com esvaziamento cervical uni 
ou bilateral seguida de RT ou quimiorradioterapia adjuvante (vide subitem V.e).
b. Câncer de orofaringe: Cirurgia ou quimiorradioterapia concomitante. Duas 
questões importantes a considerar na escolha do tratamento: 1. Se for indicada 
cirurgia, com quais sequelas anatômicas e funcionais o paciente ficará. 2. É pos­
sível preservar o órgão com quimio e radioterapia. 
i. Se a opção terapêutica para o caso for a cirurgia radical, é indicado o trata­
mento adjuvante (vide subitem V.e).
ii. Se a opção for preservação de órgão, são indicadas cisplatina (100 mg/m2) 
no D1, D22 e D43, e RT externa na dose de 70 Gy (2 Gy por fração).1 O uso 
de quimioterapia neoadjuvante, prévia ao tratamento definitivo com RT, 
associada ou não à quimioterapia concomitante, não demonstrou benefício 
quando comparado com a quimiorradioterapia concomitante.23 Por isso, é 
considerado investigacional. Se for indicado, deve ser feito apenas para pa­
cientes com bom performance status e jovens. O protocolo­padrão é: docetaxel 
75 mg/m2 endovenoso (EV) no D1, cisplatina 75 mg/m2 EV no D1 e fluo­
rouracil 750 mg/m2 EV nos D1 a D5, infusão contínua, a cada três semanas 
Capítulo 4 • CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO 57
por três ciclos. Para pacientes com contraindicação ao uso da cisplatina, 
pode ser indicado o uso de RT associada a cetuximabe, conforme estudo de 
Bonner et al., nas doses de cetuximabe 400 mg/m2 EV uma semana antes 
do início da RT, seguido por cetuximabe 250 mg/m2 EV semanal, por sete 
semanas durante a RT.24 
c. Câncer de laringe:
i. Tumores T3: Importante avaliar a possibilidade de preservação de órgão 
funcionante – nos casos de tumores T3. Ou seja: em paciente com laringe 
funcionante no qual a cirurgia indicada é a laringectomia total, é indicada: 
RT (70 Gy em 35 frações) associada à quimioterapia (cisplatina 100 mg/m2 
nos D1, D22 e D43).25 Na atualização recente do estudo RTOG 9111, foi 
confirmado melhor controle local e maior taxa de preservação de laringe no 
grupo de pacientes submetidos à quimioterapia concomitante à RT, quando 
comparado com o grupo que realizou quimioterapia de indução (PF) segui­
da de RT e também quando comparado àquele com RT isolada. Porém, 
chama a atenção nesse seguimento a longo prazo (10 anos) uma maior mor­
talidade não relacionada ao câncer no grupo de pacientes submetidos ao 
tratamento concomitante. Há tendência a melhor SG no grupo submetido 
à quimioterapia de indução seguida de RT. Associando esse dado aos dados 
da análise dos tumores de laringe no estudo TAX 324, que demonstrou su­
perioridade da quimioterapia neoadjuvante com TPF quando comparado 
com PF, conclui­se que a quimioterapia de indução seguida de quimiorra­
dioterapia pode ser uma opção na condução com tumores avançados de 
laringe candidatos à preservação de órgão.26
ii. Tumores T4: Laringectomia total seguida de RT ou radioquimioterapia 
adjuvante (vide subitem V).
d. Câncer de hipofaringe: 
i. Tumores T3: Assim como nos tumores da laringe, se factível a preservação 
de órgão funcionante, é indicada quimioterapia com cisplatina 100 mg/m2 
concomitante a RT. Caso não factível a preservação de órgão funcionante, 
indica­se cirurgia (vide tumores T4).
ii. Tumores T4: Faringolaringectomia com esvaziamento cervical seguida de 
RT ou radioquimioterapia adjuvante (vide subitem V.e).
e. Critérios para indicar radioterapia e ou quimioterapia adjuvante à 
cirurgia: Associa­se RT adjuvante nos casos com infiltração perineural, embo­
lização vascular ou metástases cervicais sem comprometimento extracapsular, 
ou quimiorradioterapia adjuvante nos casos em que haja margens positivas ou 
extravasamento extracapsular da doença nodal.20,21
i. Radioterapia adjuvante isolada na dose de 66 Gy em 33 frações.
ii. Quimioterapia adjuvante concomitante à RT: cisplatina 100 mg/m2 nos 
D1, D22 e D43 e RT na dose, também, de 66 Gy em 33 frações.
f. Abordagem do pescoço em pacientes que se apresentam com doença 
cervical que foram submetidos a tratamento não cirúrgico: O trata­
mento­padrão seria o esvaziamento cervical programado, porém estudos atuais 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS58
demonstram que pacientes não precisam ser submetidos a esvaziamento cervi­
cal programado após quimio e radioterapia se o exame de tomografia por emis­
são de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/CT) for negativo (exame 
realizado na semana 12 após término da RT).27
VI. TRATAMENTO DA DOENÇA LOCALMENTE AVANÇADA IRRESSECÁVEL 
Os estudos atuais abordam a doença irressecável de forma única. Ou seja, o trata­
mento é uniforme independentemente do subsítio na doença irressecável. Considera­se 
tumor irressecável quando há envolvimento circular da carótida interna, invasão da fáscia 
pré­vertebral e/ou invasão maciça da base de crânio. Sendo assim os tumores irressecá­
veis de laringe, cavidade oral, hipofaringe e orofaringe podem ser abordados por:
a. Quimioterapia concomitante à RT: cisplatina 100 mg/m2 nos D1, D22 e D43, 
associada à RT na dose de 70 Gy em 35 frações. Esse é o tratamento­padrão 
nesses casos.1
b. Quimioterapia prévia à RT (associada ou não à quimioterapia): vários estudos já 
demonstraram não haver benefício da quimioterapia prévia quando compara­
da à quimioterapia concomitante à RT, sendo essa modalidade considerada in­
vestigacional.10 Em casos selecionados, pode ser indicada, principalmente para 
pacientes jovens e com bom performance status. O protocolo indicado deve incluir 
pelo menos uma platina e um taxano, sendo o mais usado: docetaxel 75 mg/m2 
EV no D1, cisplatina 75 mg/m2 EV no D1 e fluorouracil 750 mg/m2 EV nos 
D1 a D5, infusão contínua, a cada três semanas.
c. Para pacientes com contraindicação ao uso da cisplatina: pode ser indicado o 
uso de RT associada à cetuximabe, conforme estudo de Bonner et al., nas doses 
de cetuximabe 400 mg/m2 EV uma semana antes do início da RT, seguido por 
cetuximabe 250 mg/m2 EV semanal, por sete semanas durante a RT.24
VIII. TRATAMENTO DA DOENÇA RECIDIVADA E/OU METASTÁTICA 
a. Recidiva local ou regional: O tratamento de escolha, se factível, é a cirurgia 
de resgate, sendo as taxas de controle diretamente dependentes do sítio primário 
da doença. Se irressecável, a opção terapêutica deve ser personalizada, sendo 
possível: reirradiação para casos selecionados, quimioterapia paliativa ou cuida­
dos paliativos. Reirradiação é um procedimento de exceção devidoà toxicidade 
associada a ele. Os principais critérios para reirradiar são: tumor de pequeno 
volume, recidiva isolada em região cervical, longo intervalo entre o primeiro 
tratamento e a recidiva (idealmente superior a um ano), disponibilidade de uso 
de novas tecnologias e de doses mais altas de RT. Reirradiação pode ser usada 
adjuvante à cirurgia de resgate para pacientes com critérios de alto risco de re­
cidiva como margens positivas, invasão perineural e/ou linfovascular e extensão 
extranodal. 
b. Tratamento sistêmico: OS principais objetivos do tratamento nessa circuns­
tância são controlar os sintomas, melhorar a qualidade de vida e aumentar a 
SG e a sobrevida livre de doença (SLD). A escolha do melhor tratamento para 
o paciente deve ser baseada no seu performance status, idade, comorbidades, tra­
Capítulo 4 • CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO 59
tamentos anteriores e preferência do paciente. Para pacientes sensíveis à cis­
platina, o tratamento­padrão é platina associada a fluorouracil e cetuximabe, 
que demonstrou ganho de SG e maior taxa de resposta quando comparado ao 
esquema sem cetuximabe.
Protocolo­padrão: cisplatina 100 mg/m2 EV no D1 (ou carboplatina AUC 5 EV 
no D1), fluorouracil 1.000 mg/m2 EV nos D1 a D5 por infusão contínua (a cada três 
semanas) e cetuximabe 400 mg/m2 EV na semana 1, seguido por 250 mg/m2 EV sema­
nalmente.28
Um protocolo de tratamento que apresentou resultados promissores em estudo de 
fase II (estudo de fase III em andamento) é o protocolo do GORTEC – docetaxel 75 mg/m2 
EV no D1, cisplatina 75 mg/m2 EV no D1 e cetuximabe 400 mg/m2 EV na semana 1, 
seguido por 250 mg/m2 EV semanalmente.29
Para pacientes com performance status 2, sugerimos quimioterapia com droga única. 
Paclitaxel 80 mg/m2 EV por semana ou metotrexato 40 mg/m2 IM por semana. Para 
pacientes com performance status > 2, sugerimos cuidados paliativos exclusivos.
VII. CÂNCER DE NASOFARINGE 
O câncer de nasofaringe, também chamada de rinofaringe, difere dos demais car­
cinomas escamosos de cabeça e pescoço devido a sua distribuição geográfica, associação 
com vírus Epstein­Barr (EBV), história natural e radiossensibilidade. É considerada uma 
neoplasia rara em todo o mundo, com exceção da China, sudeste asiático e norte da 
África. Sua distribuição geográfica está relacionada à interação de fatores etiológicos ge­
néticos, ambientais, dietéticos e virais (EBV). Cerca de 80% dos pacientes têm linfonodos 
comprometidos ao diagnóstico devido à rica rede linfática na submucosa da nasofaringe, 
e aproximadamente 10% têm metástases viscerais, sendo mais frequentes as metástases 
ósseas, seguidas de metástases pulmonares e hepáticas.30
a. Estadiamento
Tx: tumor primário não pode ser avaliado; T0: sem evidências do tumor primário; 
Tis: carcinoma in situ; T1: tumor confinado à nasofaringe com ou sem extensão para oro­
faringe, fossa nasal, mas sem extensão parafaríngea*; T2: tumor com extensão parafarín­
gea*; T3: tumor que invade estruturas ósseas do crânio e/ou seios paranasais; T4: tumor 
com extensão intracraniana e/ou envolvimento de nervos cranianos, fossa infratemporal, 
hipofaringe, órbita ou espaço mastigador.
Nota: * A extensão parafaríngea indica infiltração posterolateral do tumor além da 
fáscia faringobasilar.
NX: os linfonodos regionais não podem ser avaliados; N0: ausência de metástases 
em linfonodos regionais; N1: metástase cervical unilateral, com 6 cm ou menos em sua 
maior dimensão, acima da fossa supraclavicular ou linfonodo(s) retrofaríngeo(s), unilateral 
ou bilateral, com menos de 6 cm em sua maior dimensão; N2: metástases em linfonodos 
cervicais bilaterais, com 6 cm ou menos em sua maior dimensão, acima da fossa supracla­
vicular; N3: metástase em linfonodo(s) com mais de 6 cm em sua maior dimensão ou em 
fossa supraclavicular; N3a: linfonodo(s) com mais de 6 cm em sua maior dimensão; N3b: 
linfonodo(s) na fossa supraclavicular
Nota: Os linfonodos de linha média são considerados linfonodos homolaterais.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS60
MX: a presença de metástase a distância não pode ser avaliada; M0: ausência de 
metástase a distância; M1: metástase a distância.
Estádio clínico TNM
Estádio 0 Tis N0 M0
Estádio I T1 N0 M0
Estádio II T1 N1 M0, T2 N0-1 M0
Estádio III T1-2 N2 M0, T3 N0-2 M0
Estádio IVA T4 N0-2 M0
Estádio IVB Qualquer T N3 M0
Estádio IVC Qualquer T qualquer N M1
b. Tratamento da doença localizada 
Estádio I: RT exclusiva.
Estádio II: RT exclusiva ou com quimioterapia concomitante para tumores T2N1.
A RT é o principal pilar de sustentação do tratamento dos tumores de nasofaringe, 
considerando a conhecida sensibilidade ao tratamento com radiação frequentemente ob­
servada nessa patologia e, também, o difícil acesso anatômico para a abordagem cirúrgi­
ca. Em tumores iniciais (estádio I), observam­se taxas de SG ao redor de 90% em cinco 
anos com RT isolada.31 A irradiação deve dirigir­se ao tumor primário e, mesmo nos 
tumores iniciais N0, também às cadeias de drenagem, níveis II, III e Va. Níveis IV e Vb 
podem ser poupados, na ausência de gânglios comprometidos.32
c. Tratamento da doença avançada 
São opções:33
1. Quimiorradioterapia concomitante: Está bem estabelecido que o maior benefí­
cio da quimioterapia é obtido com a associação de quimioterapia concomitante 
à RT. O protocolo indicado é cisplatina na dose de 100 mg/m2 a cada três se­
manas durante a RT, por três ciclos; 
2. Quimiorradioterapia concomitante seguida de quimioterapia adjuvante: Ra­
dioterapia concomitante à quimioterapia com cisplatina 100 mg/m2 nos D1, 
D22 e D43 seguida por quimioterapia adjuvante com três ciclos adjuvantes de 
cisplatina (80 mg/m2 no D1) associada a fluorouracil em infusão contínua (1.000 
mg/m2 EV nos D1 a D4), a cada quatro semanas; 
3. Quimioterapia prévia à quimiorradioterapia concomitante: Quimioterapia 
neoadjuvante com docetaxel 60 mg/m2 no D1, cisplatina 60 mg/m2 no D1 e 
5­fluorouracil 600 mg/m2 nos D1 a D5, seguida de RT concomitante à cisplati­
na 100 mg/m2 nos D1, D22 e D43.34
A técnica de RT indicada, tendo em vista a potencial diminuição de xerostomia a 
médio prazo, é a IMRT, apesar do aumento da fadiga observado nesses pacientes, possi­
velmente associado à maior dose total absorvida pelo paciente, quando comparada à RT 
conformacional.35 A dose de RT deve ser de pelo menos 70 Gy no tumor macroscópico e 
de 50 a 60 Gy em áreas de alto risco de acometimento subclínico.36
Capítulo 4 • CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO 61
d. Tratamento da doença recidivada ou metastática 
  Se houver recidiva local ou regional ressecável, realizar cirurgia.
  Se houver recidiva local de pequeno volume, considerar braquiterapia. Reirra­
diação pode ser considerada em casos selecionados
  Se a doença for irressecável ou considerar metástase a distância, realizar qui­
mioterapia:
• Gencitabina 1.000 mg/m2 nos D1 e D8 e cisplatina 80 mg/m2 EV no D1 
a cada 21 dias;37
• Para os pacientes que já receberam quimioterapia com cisplatina, podem 
ser usados docetaxel, paclitaxel, gencitabina, vinorelbina, ifosfamida, do­
xorrubicina, irinotecano ou oxaliplatina, em monoterapia ou combinação; 
• Não há indicações de terapia­alvo fora de estudos clínicos;
• Suporte clínico é uma opção para pacientes com baixo performance status.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1. Pignon JP, le Maître A, Maillard E, Bourhis J; MACH-NC Collaborative Group. Meta-analysis of 
chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 
17,346 patients. Radiother Oncol. 2009;92(1):4-14. 
2. Paleri V, Wight RG, Silver CE, Haigentz M Jr, Takes RP, Bradley PJ, et al. Comorbidity in head and neck 
cancer: a critical appraisal and recommendations for practice. Oral Oncol. 2010;46(10):712-9. 
3. Lydiatt WM, Patel SG, O’Sullivan B, Brandwein MS, Ridge JA, Migliacci JC, et al. Head and Neck 
cancers-major changesin the American Joint Committee on cancer eighth edition cancer 
staging manual. CA Cancer J Clin. 2017;67(2):122-37. 
4. Friedland PL, Bozic B, Dewar J, Kuan R, Meyer C, Phillips M. Impact of multidisciplinary team 
management in head and neck cancer patients. Br J Cancer. 2011;104(8):1246-8. 
5. Instituto Nacional de Cancer. Estimativas 2016: Incidência de Câncer no Brasil. 2016. Disponível 
em: <http://www.inca.gov.br/estimativa/2016/>. Acesso em: 23 set. 2017.
6. van Imhoff LC, Kranenburg GG, Macco S, Nijman NL, van Overbeeke EJ, Wegner I, et al. 
Prognostic value of continued smoking on survival and recurrence rates in patients with head 
and neck cancer: A systematic review. Head Neck. 2016;38 Suppl 1:E2214-20. 
7. Gillison M, Broutian T, Graubard B, Pickard R, Tong Z, Xiao W, et al. Impact of prophylactic human 
papillomavirus (HPV) vaccination on oral HPV infections among young adults in the U.S. J Clin 
Oncol. 2017; abstr 6003.
8. Gross N, Lee N, Okuno S, Rao S. Treatment of early (stage I and II) head and neck cancer: The oral 
cavity. Disponível em: <https://www.uptodate.com/pt/home>. Acesso em: 23 set. 2017.
9. Mazeron JJ, Ardiet JM, Haie-Méder C, Kovács G, Levendag P, Peiffert D, et al. GEC-ESTRO 
recommendations for brachytherapy for head and neck squamous cell carcinomas. Radiother 
Oncol. 2009;91(2):150-6. 
10. Yamazaki H, Yoshida K, Yoshioka Y, Shimizutani K, Furukawa S, Koizumi M, et al. High dose rate 
brachytherapy for oral cancer. J Radiat Res. 2013;54(1):1-17.
11. Unger K, Riaz N, Chen A, Lee N. Oral cavity cancers. In: Lee N, Lu J. Target volume delineation 
and field setup. New York: Springer; 2013. p. 35-44.
12. Ridge J, Lawson J, Yom S, Garg M, McDonald M, Quon H, et al. American College of Radiology 
Appropriateness Criteria® treatment of stage I T1 glottic cancer. Head Neck. 2014:3-8.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS62
13. Chera BS, Amdur RJ, Morris CG, Kirwan JM, Mendenhall WM. T1N0 to T2N0 squamous cell 
carcinoma of the glottic larynx treated with definitive radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol 
Phys. 2010;78(2):461-6. 
14. Ogol’tsova ES, Paches AI, Matiakin EG, Dvoírin VV, Fedotenko SP, Alferov VS, et al. [Comparative 
evaluation of the effectiveness of radiotherapy, surgery and combined treatment of stage I-II 
laryngeal cancer (T1-2NoMo) based on the data of a cooperative randomized study]. Vestn 
Otorinolaringol. 1990;(3):3-7. 
15. Warner L, Chudasama J, Kelly CG, Loughran S, McKenzie K, Wight R, et al. Radiotherapy versus 
open surgery versus endolaryngeal surgery (with or without laser) for early laryngeal squamous 
cell cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(12):CD002027. 
16. Takes RP, Strojan P, Silver CE, Bradley PJ, Haigentz M Jr, Wolf GT, et al.; International Head and 
Neck Scientific Group. Current trends in initial management of hypopharyngeal cancer: the 
declining use of open surgery. Head Neck. 2012;34(2):270-81. 
17. Yamazaki H, Nishiyama K, Tanaka E, Koizumi M, Chatani M. Radiotherapy for early glottic 
carcinoma (T1N0M0): results of prospective randomized study of radiation fraction size and 
overall treatment time. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64(1):77-82. 
18. Camingue P, Christian R, Ng D, Williams P, Amin M, Roniger DL. Comparison of external beam 
treatment techniques for T1-2, N0, M0 glottic cancers. Med Dosim. 2012;37(2):221-4. 
19. Jackson M, Amini A, Jones B, Karam S. Improved Survival With 3DCRT Over IMRT in Early-Stage 
Larynx Cancer: A National Cancer Data Base Analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;94(4): 
872-3.
20. Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, van Glabbeke M, Bourhis J, Forastiere A, et al. Defining risk levels in 
locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative 
radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501). Head Neck. 
2005;27(10):843-50.
21. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, Matuszewska K, Lefèbvre JL, Greiner RH, et al.; European 
Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 22931. Postoperative irradiation with 
or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J 
Med. 2004;350(19):1945-52. 
22. Al-Mamgani A, van Rooij PH, Woutersen DP, Mehilal R, Tans L, Monserez D, et al. Radiotherapy for 
T1-2N0 glottic cancer: a multivariate analysis of predictive factors for the long-term outcome 
in 1050 patients and a prospective assessment of quality of life and voice handicap index in a 
subset of 233 patients. Clin Otolaryngol. 2013;38(4):306-12. 
23. Budach W, Bölke E, Kammers K, Gerber PA, Orth K, Gripp S, et al. Induction chemotherapy 
followed by concurrent radio-chemotherapy versus concurrent radio-chemotherapy alone as 
treatment of locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC): A 
meta-analysis of randomized trials. Radiother Oncol. 2016;118(2):238-43.
24. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Cohen RB, Jones CU, Sur RK, et al. Radiotherapy plus cetuximab 
for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 
randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol. 
2010;11(1):21-8. 
25. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M, Pajak TF, Weber R, Morrison W, et al. Concurrent 
chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J 
Med. 2003;349(22):2091-8. 
26. Forastiere AA, Zhang Q, Weber RS, Maor MH, Goepfert H, Pajak TF, et al. Long-term results of 
RTOG 91-11: a comparison of three nonsurgical treatment strategies to preserve the larynx in 
patients with locally advanced larynx cancer. J Clin Oncol. 2013;31(7):845-52. 
Capítulo 4 • CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO 63
27. Mehanna H, Wong W, McConkey C, Rahman J, Robinson M, Hartley A, et al. PET-CT surveillance 
versus neck dissection in advanced head and neck cancer. N Engl J Med. 2016;374:1444-54.
28. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S, et al. Platinum-based 
chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med. 2008;359(11):1116-27. 
29. Guigay J, Fayette J, Dillies AF, Sire C, Kerger JN, Tennevet I, et al. Cetuximab, docetaxel, and 
cisplatin as first-line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck 
squamous cell carcinoma: a multicenter, phase II GORTEC study. Ann Oncol. 2015;26(9):1941-7. 
30. Sze H, Blanchard P, Ng WT, Pignon JP, Lee AW. Chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma 
– current recommendation and controversies. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(6): 
1107-22.
31. Lee AW, Sze WM, Au JS, Leung SF, Leung TW, Chua DT, et al. Treatment results for nasopharyngeal 
carcinoma in the modern era: the Hong Kong experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 
2005;61(4):1107-16. 
32. Gao Y, Zhu G, Lu J, Ying H, Kong L, Wu Y, et al. Is elective irradiation to the lower neck necessary 
for N0 nasopharyngeal carcinoma? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;77(5):1397-402. 
33. Blanchard P, Lee A, Marguet S, Leclercq J, Ng WT, Ma J, et al.; MAC-NPC Collaborative Group. 
Chemotherapy and radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma: an update of the MAC-NPC 
meta-analysis. Lancet Oncol. 2015;16(6):645-55. 
34. Sun Y, Li WF, Chen NY, Zhang N, Hu GQ, Xie FY, et al. Induction chemotherapy plus concurrent 
chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced 
nasopharyngeal carcinoma: a phase 3, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 
2016;17(11):1509-20. 
35. Nutting C, Morden J, Harrington K, Urbano T, Bhide S, Clark C, et al. Parotid-sparing intensity 
modulated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer (PARSPORT): a phase 3 
multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2011;12(2):127-36.
36. Chan AT, Grégoire V, Lefebvre JL, Licitra L, Hui EP, Leung SF, et al.; EHNS-ESMO-ESTRO Guidelines 
Working Group. Nasopharyngeal cancer: EHNS-ESMO-ESTROClinical Practice Guidelines for 
diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii83-5. 
37. Zhang L, Huang Y, Hong S, Yang Y, Yu G, Jia J, et al. Gemcitabine plus cisplatin versus fluorouracil 
plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, randomised, 
open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10054):1883-92. 
65
Capítulo
5
CARCINOMAS DIFERENCIADOS 
DE TIREOIDE
Gabriela Resende Vieira de Sousa
Tatiana Strava Corrêa
INTRODUÇÃO 
Os carcinomas diferenciados de tireoide (CDTs) são tumores raros derivados de célu­
las foliculares da tireoide. Correspondem a 90% das neoplasias malignas tireoidianas. Nas 
últimas décadas, houve aumento importante de sua incidência com o uso disseminado de 
exames diagnósticos e detecção mais frequente de tumores pequenos e assintomáticos.1 O 
prognóstico é excelente na grande maioria dessas lesões diagnosticadas incidentalmente, 
com manutenção da taxa de mortalidade, apesar do número crescente de casos novos.2 
Os CDTs podem ser do tipo papilífero (85%), folicular (10%) ou oncocítico (5%). 
O carcinoma papilífero de tireoide (CPT) possui mais de 10 variantes histológicas; as 
de melhor prognóstico são a clássica e a folicular; e as mais agressivas são a colunar, de 
células altas, esclerosante difusa, sólida, insular e trabecular. O microcarcinoma papilífero 
corresponde ao CPT com tamanho inferior a 1 cm. O carcinoma folicular da tireoide 
(CFT) se caracteriza por sinais de invasão capsular e/ou vascular e ausência de sinais 
nucleares típicos do CPT, sendo classificado em minimamente ou amplamente invasivos. 
O carcinoma folicular oncocítico é formado por grandes células (de Hurthle) com o acú­
mulo de mitocôndrias e apresenta maior taxa de metástases, recorrência e mortalidade 
relacionada ao tumor.3,4
EPIDEMIOLOGIA NO BRASIL 
O CDT pode ser considerado o mais comum da região da cabeça e pescoço. No 
Brasil, dos mais de 500.000 mil casos novos de câncer estimados pelo Instituto Nacional 
do Câncer (Inca) para 2016, 6.960 seriam de tireoide. É importante ressaltar que as mu­
lheres são as mais afetadas, com incidência cinco vezes maior. A doença é o oitavo tipo 
mais frequente nas mulheres brasileiras e representa 3% de todos os casos de câncer nesse 
grupo. A região com maior incidência é o Sudeste.5,6
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS66
ESTADIAMENTO 
O estadiamento da American Joint Committee on Cancer (AJCC) é recomendado para 
todos os casos de CDT devido à sua utilidade em predizer o risco de mortalidade.7 Ba­
seia­se na idade ao diagnóstico (mais que 55 anos como fator de risco) em conjunto com 
a classificação TNM (T: tamanho do tumor primário, N: número e localização de linfo­
nodos metastáticos e M: metástases a distância). O T pode ser avaliado por exame anato­
mopatológico, exames pré­operatórios como ultrassonografia (USG) cervical, tomografia 
computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) e laringoscopia, em alguns casos. A 
avaliação do N é realizada com USG pré­operatória ou punção biópsia aspirativa com 
agulha fina (PBAAF) guiada por USG (caso haja dúvida), em todos os pacientes que serão 
submetidos à tireoidectomia com suspeita de malignidade.9,10 
O risco de mortalidade é de 1,7%, 15,2%, 30% e 60,9% em 10 anos, nos estádios I, 
II, III e IV, respectivamente. 
A American Thyroid Association (ATA) define em seus guidelines uma estratificação de 
risco pós­tireoidectomia que prevê o risco de recorrência da doença. Essa estratificação 
classifica os paceintes em baixo, intermediário ou alto risco.11,12 Risco baixo: CDT sem 
invasão extratireoidiana, com menos de seis linfonodos acometidos com micrometástases 
(< 2 cm); risco intermediário: subtipo histológico desfavorável, invasão extratireoidiana 
mínima, invasão vascular ou mais de cinco linfonodos acometidos (0,2 a 3 cm); risco alto: 
invasão extratireoidiana evidente, ressecção incompleta do tumor, metástases a distância 
ou linfonodos maiores que 3 cm.
Tabela 5.1.  Classificação TNM para CDT (oitava edição)
TX: tumor primário não pode ser avaliado
T0: sem evidência de lesão primária
T1a: tumor menor que 1 cm, sem invasão extratireoidiana
T1b: tumor entre 1 e 2 cm, sem invasão extratireoidiana
T2: tumor entre 2 e 4 cm, sem invasão extratireoidiana
T3a: tumor maior que 4 cm limitado à tireoide
T4b: invasão de músculos adjacentes
T4a: tumor invade estruturas adjacentes, como tecido subcutâneo, traqueia, laringe, esôfago, nervo laríngeo recorrente
T4b: tumor invade outras estruturas adjacentes, como fáscia pré-vertebral, artérias carotídeas, vasos mediastinais
NX: metástases regionais não podem ser avaliadas
N0: sem metástases em linfonodos regionais
N0a: uma ou mais histologia confirmando linfonodo benigno
N0b: sem evidência radiológica de acometimento linfonodal
N1a: metástases em linfonodos do nível VI ou VII (linfonodos do grupo pré-traqueal, paratraqueal, pré-laringeal e mediastino 
superior) 
N1b: metástases unilaterais, bilaterais ou contralaterais (linfonodos do nível I, II, III, IV ou V), retrofaringianos
M0: sem metástase a distância.
M1: com metástase a distância.
Capítulo 5 • CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIREOIDE 67
Tabela 5.2. Estadiamento do CDT
Idade ao diagnóstico T N M Estádio
Menor de 55 anos Qualquer Qualquer MO I
Qualquer Qualquer M1 II
Maior de 55 anos T1 NO/NX M0 I
T1 N1 M0 II
T2 N0/NX M0 I
T2 N1 M0 II
T3a/T3b Qualquer M0 II
T4a Qualquer M0 III
T4b Qualquer M0 IVa
Qualquer Qualquer M1 IVb
TRATAMENTO 
Tireoidectomia total (TT)
A TT é importante elemento tanto na terapêutica quanto no seguimento do CDT. 
Depois de confirmado o diagnóstico por material proveniente de PBAAF de nódulo ti­
reoidiano ou por exame anatomopatológico de cirurgia de nódulo suspeito, a TT é o 
tratamento inicial para quase todos os tumores.
A TT deve ser realizada em CFTs amplamente invasivos. Nos casos minimamen­
te invasivos, sem invasão vascular, não há necessidade de TT caso o tumor tenha sido 
completamente ressecado no procedimento inicial. A TT será necessária apenas para 
variantes desfavoráveis. 
A TT é indicada em todos CPTs maiores que 1 cm e/ou os CPTs de qualquer ta­
manho invasivos ou metastáticos (recomendação 3iiA). Nos microcarcinomas papilíferos 
variante clássica, unifocal, sem comprometimento ganglionar e sem invasão extratireoi­
diana em pacientes sem história de irradiação cervical e história familiar de câncer de 
tireoide, a lobectomia é suficiente, pois a extensão da cirurgia nesses casos não afeta a 
recorrência ou a sobrevida (recomendação 3iiA).12­14 
Linfadenectomia 
A USG pré­operatória costuma detectar comprometimento linfonodal em 30% dos 
CPTs. A metástase ganglionar é o principal local de metástase no CPT. O esvaziamento 
linfonodal cervical do compartimento central deve ser realizado juntamente com a TT 
caso haja suspeita ou detecção de metástases linfonodais pela USG ou durante intraope­
ratório. A ressecção terapêutica de linfonodos acometidos diminui o risco de recorrência 
local, que se associa a maior morbidade por intervenções cirúrgicas. A ressecção profilá­
tica de linfonodos centrais clinicamente não envolvidos (cN0) pode ser considerada em 
pacientes com tumores T3 ou T4, ou linfonodos do compartimento lateral clinicamente 
acometidos, porém seu benefício não é determinado. O esvaziamento não é indicado 
para tumores pequenos, não invasivos, sem acometimento clínico linfonodal.12­14
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS68
Radioiodoterapia (RIT)
A RIT consiste na administração sistêmica de I­131 (iodo radioativo) para ablação 
de remanescentes da tireoide, bem como de tumor irressecável ou com ressecção incom­
pleta. A RIT ablativa adjuvante de remanescentes da tireoide ou tecido tumoral é con­
dição ideal para o seguimento com dosagem de tiroglobulina (Tg) sérica, proteína sérica 
específica das células tireoidinas usadacomo marcador de doença no seguimento.
 A RIT tem benefício estabelecido em pacientes com CDT com alto risco de recor­
rência (recomendação 2A) e pode ser considerada em pacientes com CDT de risco in­
termediário (recomendação 3A). A RIT não é indicada rotineiramente para os pacientes 
com CDT com baixo risco de recorrência e para pacientes com microcarcinoma papilífe­
ro unifocal após lobectomia ou TT, a menos que haja outros eventos adversos.15­17 
 A RIT também é utilizada para o tratamento de restos tumorais captantes de iodo, 
linfonodos acometidos e metástases a distância, com objetivo curativo ou paliativo. No 
caso da atividade tumoral mostrada por aumento do nível sérico de Tg sem presença de 
tumor detectável usando imagens morfológicas e funcionais, a RIT empírica pode ser 
considerada, após se pesarem os riscos e os benefícios.15
Para assegurar uma elevada absorção de I­131 em tecido remanescente, tumor (sus­
peito) ou metástases, é necessário um nível elevado de hormônio tireoestimulante (TSH) 
no soro (> 30 mUI/L). Esse nível de TSH pode ser alcançado esperando ao menos de três 
semanas após a TT ou quatro a cinco semanas sem o uso de levotiroxina (LT4) ou com a 
administração de TSH recombinante (recomendação 3iA).12 
Supressão com levotiroxina
Após a TT, torna­se necessária terapia de reposição do hormônio tireoidiano com le­
votiroxina (LT4) ao longo da vida. O TSH é capaz de promover o crescimento de células 
neoplásicas remanescentes, portanto a dosagem de LT4 deve ser ajustada para conseguir 
sua supressão. A função tireoidiana deve ser verificada após seis a oito semanas. O nível 
de TSH deve ser mantido segundo as recomendações a seguir de acordo com o risco.
Para os CDT de alto risco, deve­se manter TSH inferior a 0,1 mUI/mL. Para casos 
de risco intermediário, o TSH deve ficar entre 0,1 e 0,5 mUI/mL. Já os casos de baixo 
risco, que foram submetidos à TT e à RIT, com níveis indetectáveis de Tg, o TSH deve 
ficar no limite inferior da referência (0,5 a 2,0 um/mL), assim como para aqueles que 
fizeram apenas TT e possuem níveis de Tg indetectáveis.
Para os CDTs de baixo risco, que foram submetidos à TT à RIT e que possuem 
níveis de Tg baixos, o TSH deve ficar entre 0,1 e 0,5 mUI/mL. Para os que foram sub­
metidos à lobectomia, o TSH pode ficar no intervalo normal do valor de referência, entre 
0,5 e 2 mUI/mL.12 
SEGUIMENTO 
O seguimento inicial deve ser a cada seis meses durante os primeiros cinco anos após 
o diagnóstico. Se não houver alterações nesse período, os exames passam a ser anuais. O 
acompanhamento é baseado em entrevista médica, exame clínico, USG cervical, dosa­
gem de TSH, Tg e anticorpos anti­Tg. É mandatória a realização de pesquisa de corpo 
Capítulo 5 • CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIREOIDE 69
inteiro (PCI) 6 a 12 meses após a RIT inicial 10,62. Os critérios para um estágio livre de 
doença, 6 a 12 meses após a terapia primária com TT e RIT, são: ausência de sinais clíni­
cos e de captação patológica na PCI, Tg indetectável (com supressão e após estimulação 
com TSH) e anticorpos anti­Tg negativos. Nessas condições, os pacientes têm uma pro­
babilidade muito baixa de recorrência.17 Caso apresente níveis séricos aumentdos de Tg e 
nenhum tecido tumoral captante com iodo radioativo, deve­se incluir a busca por tecido 
não captante de iodo usando tomografia de emissão de pósitrons de F­18­fluorodeoxigli­
cose (FDG­PET) combinada com TC, sob a estimulação de TSH.12
TUMORES METASTÁTICOS 
As metástases podem ser descobertas no momento inicial da doença ou identificadas 
durante o seguimento. A hierarquia preferida de tratamento para doença metastática é 
a seguinte: 1) excisão cirúrgica das lesões locorregionais, 2) RIT com I­131 para doença 
responsiva ao iodo, 3) radioterapia externa ou outras modalidades de tratamento direcio­
nado, como ablação térmica, 4) terapia supressiva com LT4 para doença sistêmica assin­
tomática estável ou lentamente progressiva e 5) terapia com inibidores de tirosina quinase 
(ITKs) para doença macroscópica refratária significativamente progressiva. 
A terapia cirúrgica em pacientes incuráveis selecionados é importante para prevenir 
complicações em áreas específicas, como sistema nervoso central e compartimento cervi­
cal central. Por outro lado, o tratamento conservador com supressão do TSH é útil para 
pacientes com doença metastática estável e assintomática. 
No caso de metástases micronodulares do pulmão, a RIT é realizada como trata­
mento com intenção curativa. As metástases pulmonares macronodulares também devem 
ser tratadas com I­131, mas a remissão completa é improvável. Alternativamente (ou em 
combinação), a resecabilidade pode ser avaliada. No caso de lesão óssea isolada, a ressec­
ção cirúrgica completa leva a um melhor resultado. A terapia intervencionista pode ser 
útil se as metástases sintomáticas do osso não puderem ser ressecadas. A mesma estratégia 
é aplicada nas metástases cerebrais.18,19 
NOVAS PERSPECTIVAS 
Para o CDT com baixa captação de iodo, a RIT deixa de ser uma opção terapêu­
tica. A resistência à RIT é definida como a presença de lesões sem absorção de iodo sob 
estímulo de TSH, ou progressão de tamanho no ano após RIT ou metástases persistentes 
após uma dose cumulativa de 22 GBq (600 mCi) de iodo radioativo. Nesses casos, o diag­
nóstico complementar com tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computado­
rizada (PET/TC) com fluorodesoxiglicose (FDG) é essencial. 
Os ITKs, como vandetanibe, sorafenibe e lenvatinibe, representam uma terapia re­
lativamente nova para o tratamento sistêmico dos CDTs. Os receptores de tirosina qui­
nase, estrutura­alvo dos ITKs, são proteínas transmembrana que permitem sobrevida e 
proliferação celular. Se mutados, podem causar proliferação celular descontrolada, des­
diferenciação e redução de apoptose. Os ITKs também bloqueiam receptores dos fatores 
de crescimento do endotélio vascular (VEGFR), receptores de fatores de crescimento de 
fibroblastos e fatores de crescimento derivado de plaquetas e, assim, inibem a angiogênese 
tumoral e a linfangiogênese, causando hipóxia no tecido maligno. Estudos recentes sobre 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS70
o uso de sorafenibe, sunitinibe e lenvatinibe mostram benefício de sobrevida livre da do­
ença de até cinco meses, no entanto sem redução de sobrevida global em pacientes com 
doença resistente ao iodo ou recorrente (recomendação 1iDiii).20­23
CARCINOMA MEDULAR DE TIREOIDE 
Introdução 
O carcinoma medular de tireoide (CMT) é uma neoplasia neuroendócrina das cé­
lulas C tireoidianas, que representam 1% do total de células da tireoide. Corresponde a 
5% do total de tumores da tireoide e habitualmente tem evolução indolente, embora seu 
curso clínico seja heterogêneo. Apesar de 70% dos casos ocorrerem de forma esporádica, 
em torno de 25% dos CMTs são hereditários, associados à neoplasia endócrina múltipla 
(MEN) do tipo 2A e 2B.24 Mutações germinativas do gene RET estão presentes em mais 
de 95% dos pacientes com MEN2A e MEN2B. São identificadas em 6% a 10% dos do­
entes com CMT esporádico. O RET é um proto­oncogene localizado no cromossomo 
10q11.2, que codifica uma proteína transmembrana da família das tirosina quinases. Os 
tumores esporádicos ocorrem entre a quarta e a sexta década de vida, enquanto os tumo­
res relacionados à MEN2 ocorrem em idades mais precoces (terceira década de vida).25 A 
estimativa americana é de 0,11 caso/100.000 habitantes. No Brasil, estimam­se 430 casos 
novos por ano.26
Estadiamento e investigação: 
  Exame físico;
  Biópsia com comprovação histológica ou citológica de CMT;
  Pesquisa de marcadores tumorais (calcitonina e antígeno carcinoembrionário 
– CEA); 
  Exclusão de condições associadas a MEN2 – hiperparatireoidismo primário e 
feocromocitoma; 
  Imagens (TCs/USG/RM) da cervical;
  Tomografias de tórax e abdome e cintilografiaóssea (ou ressonância axial) se 
a calcitonina for superior a 500 pg/mL ou houver suspeita de disseminação a 
distância;
  Pesquisa de mutação do gene RET como parte da abordagem inicial de pacien­
tes com CMT4; 
  A classificação de estadiamento TNM segue como exposto para carcinoma bem 
diferenciado de tireoide.
  A PET/CT (FDG­PET/CT ou F­DOPA­PET/CT) é pouco sensível para a 
detecção de metástases, não sendo recomendado.27
  Doença inicial 
O tratamento cirúrgico é o principal tratamento na doença localizada. Recomen­
da­se a tireoidectomia total com esvaziamento cervical central bilateral (nível VI) em 
pacientes sem evidência de metástases cervicais linfonodais. Em caso de nível alto de 
calcitonina inicial, poderá ser considerada a dissecção de níveis II a V, mesmo sem evi­
Capítulo 5 • CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIREOIDE 71
dência radiológica de metástases (NE I). No caso de metástases linfonodais cervicais em 
nível II a V ou doença volumosa em nível VI, recomenda­se ainda esvaziamento cervical 
ipsilateral ou bilateral total. A radioterapia adjuvante está indicada para a doença T4 ou 
com margens positivas.25,27 Infelizmente, quando o paciente já apresenta metástases linfo­
nodais locorregionais, na maioria das vezes não é curado com a cirurgia, pois já apresenta 
doença sistêmica. Mesmo assim, a ressecção é recomendada, tendo em vista o controle de 
sintomas da doença cervical e a redução do risco de recorrência local.25
Para o seguimento desses pacientes, devem ser coletados calcitonina e CEA dois a 
três meses após a cirurgia, depois semestralmente, por dois anos, e a partir de então anu­
almente. Considerar USG cervical em cada visita. Avaliar reabordagem do pescoço se a 
primeira intervenção tiver sido incompleta ou se houver detecção de recidiva local resse­
cável. Realizar rastreamento anual de feocromocitoma e hiperparatireoidismo se houver 
evidência de MEN2.27
  Doença localmente avançada irressecável ou metastática 
Um período de seguimento clínico exclusivo é recomendado inicialmente em boa par­
te dos pacientes, tendo em vista que o CMT é indolente. Quando forem detectados pro­
gressão clinicamente significativa da doença (maior que 20% ao ano), sintomas clínicos atri­
buídos às metástases ou grande volume tumoral, a terapia sistêmica será considerada.25,27
Em pacientes com grande volume de doença local irressecável, pode ser conside­
rada a radioterapia estereotáxica para o controle local. Recidivas locais ou a distância 
de pequeno volume podem ser avaliadas em reunião de discussão multidisciplinar para 
metastasectomia ou terapias ablativas.25
Para doença metastática sistêmica, indica­se, quando disponível no serviço, a tera­
pia­alvo. Na indisponibilidade de terapias alvo, pode­se lançar mão do tratamento sistê­
mico com quimioterapia. 
  Terapia-alvo 
Medicação Dose Estudo Referência
Vandetanibe 300 mg/dia Fase III placebo-controlado Wells et al.28
Cabozantinibe 140 mg/dia Fase III placebo-controlado Elisei et al.29
Sorafenibe 400 mg 2 vezes ao dia Fase II Lam et al.31
O vandetanibe (inibidor de RET, VEGFR e EGFR) foi avaliado em estudo de fase 
III, com 331 pacientes, em comparação com placebo. Mostrou aumento significativo da 
sobrevida livre de progressão – SLP [mediana de 19,3 meses vs. não atingida; hazard ratio 
(HR) 0,46, intervalo de confiança (IC) 95% 0,31­0,69, p < 0,001], da taxa de resposta 
(13% vs. 45%, p < 0,001) e da resposta bioquímica (3% vs. 69%, p < 0,001). A sobrevida 
global ainda apresenta dados imaturos. Como efeitos colaterais mais frequentes, estão a 
diarreia, hipertensão, astenia e prolongamento QT. (NE IA)28
Outra terapia­alvo já avaliada em estudo de fase III, placebo­controlado, é com o 
cabozantinibe, um inibidor oral de MET, VEGFR2 e RET. Tal medicação ainda não é 
aprovada no Brasil. No estudo, com 230 pacientes, verificou­se aumento da SLP (mediana 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS72
de 4,0 meses vs. 11,2 meses; HR 0,28, IC 95% 0,19­0,40, p < 0,0001) e da taxa de resposta 
(0% vs. 28%, p < 0,0001). Os efeitos colaterais mais frequentes foram: diarreia, disestesia 
palmo­plantar, fadiga e hipertensão. (NE IA)29
Outros ITKs, como sunitinibe, sorafenibe, pazopanibe e lenvatinibe, estão associados 
a taxa de resposta de até 36% e benefício clínico em até 90% dos pacientes em pequenos 
estudos de fase II, e podem ser considerados após falha a vandetanibe ou cabozantinibe, 
ou ainda na indisponibilidade de tais agentes. (NE VC)30,31
  Quimioterapia citotóxica 
Medicação Dose Estudo Referência
Dacarbazina 1.000 mg/m2 D1 A cada 28 dias Kessinger et al.32
DTIC 
5FU
250 mg/m2 D1-D5
450 mg/m2 D1-D5 
A cada 28 dias Orlandi et al.33
Doxorrubicina 60 mg/m2 A cada 21 dias Matuszczyk et al.34
Os estudos sobre quimioterapia em CMT são pequenos, com taxas de resposta em 
torno de 15%.32­34 A maioria dos estudos avaliou esquemas com dacarbazina. Devido à to­
xicidade e à ausência de impacto documentado em estudo randomizado, seu uso tem sido 
restrito em pacientes com doença em progressão rápida, naqueles previamente expostos a 
um ITK ou naqueles para os quais a terapia­alvo está indisponível. (NE VC)
  Terapia com radioisótopos 
Ainda é controverso o papel da terapia com radionuclídeos no tratamento de CMT 
metastático. O 131I­MIBG promove resposta em até 35% dos pacientes e alívio dos sinto­
mas em até 60% dos casos.35 (NE VC). O lutécio e o ítrio radioativo também mostram ati­
vidade em pequenos estudos. A Associação Americana de Tireoide sugere que o emprego 
de radionuclídeos deve ser limitado ao cenário de estudos clínicos.25
CARCINOMA ANAPLÁSICO DE TIREOIDE 
O carcinoma anaplásico de tireoide, ou carcinoma indiferenciado de tireoide (CIT), 
corresponde à forma mais agressiva das neoplasias tireoidianas. É muito raro e deriva 
do epitélio folicular tireoidiano, assim como os tumores bem diferenciados. Associa­se a 
mutações do gene p53. O CIT tem prevalência um pouco maior em pacientes do sexo 
feminino e geralmente incide numa faixa etária mais avançada, com um pico na sexta e 
na sétima década de vida. O quadro clínico de CIT apresenta crescimento rápido de uma 
massa cervical, rouquidão e dor cervical. Cursa com alto índice de mortalidade e sobrevi­
da mediana de seis meses após o diagnóstico. Geralmente apresenta crescimento tumoral 
rápido. No estadiamento, todos os cânceres de tireoide anaplásicos são considerados T4 
no momento do diagnóstico.
T4a – O tumor ainda se encontra dentro da tireoide.
T4b – O tumor cresceu fora da tireoide.
Os sítios de metástase a distância mais comuns são os pulmões e a pleura.36
Capítulo 5 • CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIREOIDE 73
Não dispomos ainda de um tratamento que leva à cura definitiva para a maioria dos 
pacientes. A melhor conduta se constitui de um tratamento cirúrgico agressivo associado 
com a combinação de agentes quimioterápicos e radioterapia externa.
Em um protocolo, foi administrada doxorrubicina (60 mg/m2) associada à cisplatina 
(90 mg/m2) a cada quatro semanas, em combinação com a radioterapia em pacientes com 
menos de 65 anos. Toxicidades maiores de grau 3 foram reportadas em mais de 50% dos 
pacientes. Foi obtido controle da doença em 10 pacientes que também haviam sido sub­
metidos à cirurgia, e cinco deles tiveram sobrevida de mais de 20 meses.37 Outra série de 
pacientes realizou protocolo de combinação de radioterapia hiperfracionada, doxorrubi­
cina 20 mg por semana, seguidas de cirurgia, se factível. Apesar de tóxico, os pacientes do 
estudo completaram o protocolo. Dezesseis pacientes (48%) estavam sem evidência de re­
corrência no follow-up, mostrando a importância do tratamento combinado para o CIT.38 
O paclitaxel também é uma droga eficiente no controle tumoral, com taxa de res­
posta de 53%.39
Terapias­alvo moleculares,40 assim como terapias gênicas,4 ainda estão em fase deestudo para o tratamento do carcinoma anaplásico.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1. Leenhardt L, Bernier MO, Boin-Pineau MH, Conte Devolx B, Maréchaud R, Niccoli-Sire P, et al. 
Advances in diagnostic practices affect thyroid cancer incidence in France. Eur J Endocrinol. 
2004;150(2):133-9.
2. Davies L, Morris LG, Haymart M, Chen AY, Goldenberg D, Morris J, et al.; AACE Endocrine Surgery 
Scientific Committee. American Association of Clinical Endocrinologists and American College 
of Endocrinology Disease State Clinical Review: the increasing incidence of thyroid cancer. 
Endocr Pract. 2015;21(6):686-96.
3. Aschebrook-Kilfoy B, Ward MH, Sabra MM, Devesa SS. Thyroid cancer incidence patterns in the 
United States by histologic type, 1992-2006. Thyroid. 2011;21(2):125-34.
4. Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, Menck HR. A National Cancer Data Base report on 
53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S., 1985-1995. Cancer. 1998;83(12):2638-48.
5. Haigh PI, Urbach DR. The treatment and prognosis of Hürthle cell follicular thyroid carcinoma 
compared with its non-Hürthle cell counterpart. Surgery. 2005;138(6):1152-7.
6. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer (Inca). Estimativa 2016: Incidência 
do Câncer no Brasil. Disponível em: <http://www.inca.gov.br/estimativa/2016/estimativa-
2016-v11.pdf>. Acesso em: 21 jul. 2017. 
7. Yang L, Shen W, Sakamoto N. Population-based study evaluating and predicting the probability 
of death resulting from thyroid cancer and other causes among patients with thyroid cancer. J 
Clin Oncol. 2013;31(4):468-74. 
8. Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM Classification of Malignant Tumours. 8th ed. 
Weinheim, Germany: John Wiley & Sons; 2017. p. 69-71. 
9. Lang BH, Lo CY, Chan WF, Lam KY, Wan KY. Staging systems for papillary thyroid carcinoma: a 
review and comparison. Ann Surg. 2007;245(3):366-78. 
10. Voutilainen PE, Siironen P, Franssila KO, Sivula A, Haapiainen RK, Haglund CH. AMES, MACIS and 
TNM prognostic classifications in papillary thyroid carcinoma. Anticancer Res. 2003;23(5b):4283-8. 
11. Yildirim E. A model for predicting outcomes in patients with differentiated thyroid cancer 
and model performance in comparison with other classification systems. J Am Coll Surg. 
2005;200(3):378-92. 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS74
12. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, et al. 2015 American 
Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and 
Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on 
Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016;26(1):1-133. 
13. Dralle H, Musholt TJ, Schabram J, Steinmüller T, Frilling A, Simon D, et al.; German Societies of 
General and Visceral Surgery; Endocrinology; Nuclear Medicine; Pathology; Radiooncology; 
Oncological Hematology; and the German Thyroid Cancer Patient Support Organization Ohne 
Schilddrüse leben e.V. German Association of Endocrine Surgeons practice guideline for the 
surgical management of malignant thyroid tumors. Langenbecks Arch Surg. 2013;398(3):347-75. 
14. Samaan NA, Schultz PN, Hickey RC, Goepfert H, Haynie TP, Johnston DA, et al. The results of 
various modalities of treatment of well differentiated thyroid carcinomas: a retrospective 
review of 1599 patients. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75(3):714-20.
15. Sawka AM, Thephamongkhol K, Brouwers M, Thabane L, Browman G, Gerstein HC. Clinical review 
170: A systematic review and metaanalysis of the effectiveness of radioactive iodine remnant 
ablation for well-differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(8):3668-76.
16. Sawka AM, Brierley JD, Tsang RW, Thabane L, Rotstein L, Gafni A, et al. An updated systematic 
review and commentary examining the effectiveness of radioactive iodine remnant ablation 
in well-differentiated thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37(2):457-80.
17. Tiedje V, Schmid KW, Weber F, Bockisch A, Führer D. [Differentiated thyroid cancer]. Internist 
(Berl). 2015;56(2):153-66.
18. Benbassat CA, Mechlis-Frish S, Hirsch D. Clinicopathological characteristics and long-term 
outcome in patients with distant metastases from differentiated thyroid cancer. World J Surg. 
2006;30(6):1088-95.
19. Dietlein M, Eschner W, Grünwald F, Lassmann M, Verburg FA, Luster M. [Procedure guidelines for 
radioiodine therapy of differentiated thyroid cancer. Version 4]. Nuklearmedizin. 2016;55(3):77-89.
20. Lorusso L, Pieruzzi L, Biagini A, Sabini E, Valerio L, Giani C, et al. Lenvatinib and other tyrosine 
kinase inhibitors for the treatment of radioiodine refractory, advanced, and progressive thyroid 
cancer. Onco Targets Ther. 2016;9:6467-6477. 
21. Laursen R, Wehland M, Kopp S, Pietsch J, Infanger M, Grosse J, et al. Effects and Role of 
Multikinase Inhibitors in Thyroid Cancer. Curr Pharm Des. 2016;22(39):5915-26.
22. Pitoia F, Jerkovich F. Selective use of sorafenib in the treatment of thyroid cancer. Drug Des 
Devel Ther. 2016;10:1119-31.
23. Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, Robinson B, Brose MS, Elisei R, et al. Lenvatinib versus 
placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015;372:621-30. 
24. Chen H, Sippel RS, O’Dorisio MS, Vinik AI, Lloyd RV, Pacak K; North American Neuroendocrine 
Tumor Society (NANETS). The North American Neuroendocrine Tumor Society consensus 
guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: pheochromocytoma, 
paraganglioma, and medullary thyroid cancer. Pancreas. 2010;39(6):775-83. 
25. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, Elisei R, Evans DB, Gagel RF, et al. Revised American Thyroid 
Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 
2015;25(6):567-610. 
26. Maia AL, Siqueira DR, Kulcsar MAV, Tincani AJ, Mazeto GMFS, Maciel LMZ. Diagnóstico, tratamento 
e seguimento do carcinoma medular de tireoide: recomendações do Departamento de 
Tireoide da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia. Arq Bras Endocrinol Metab. 
2014;58(7):667-70.
Capítulo 5 • CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIREOIDE 75
27. [NCCN]. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in 
oncology: thyroid carcinoma version 2.2017. Disponível em: <https://www.nccn.org/
professionals/physician_gls/pdf/thyroid.pdf>. Acesso em: 26 maio 2017.
28. Wells SA Jr, Robinson BG, Gagel RF, Dralle H, Fagin JA, Santoro M, et al. Vandetanib in patients 
with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind 
phase III trial. J Clin Oncol. 2012;30(2):134-41.
29. Elisei R, Schlumberger MJ, Müller SP, Schöffski P, Brose MS, Shah MH, et al. Cabozantinib in 
progressive medullary thyroid cancer. J Clin Oncol. 2013;31(29):3639-46. 
30. Ernani V, Kumar M, Chen AY, Owonikoko TK. Systemic treatment and management approaches 
for medullary thyroid cancer. Cancer Treat Rev. 2016;50:89-98.
31. Lam ET, Ringel MD, Kloos RT, Prior TW, Knopp MV, Liang J, et al. Phase II clinical trial of sorafenib 
in metastatic medullary thyroid cancer. J Clin Oncol. 2010;28(14):2323-30. 
32. Kessinger A, Foley JF, Lemon HM. Therapy of malignant APUD cell tumors. Effectiveness of 
DTIC. Cancer. 1983;51(5):790-4. 
33. Orlandi F, Caraci P, Berruti A, Puligheddu B, Pivano G, Dogliotti L, et al. Chemotherapy with 
dacarbazine and 5-fluorouracil in advanced medullary thyroid cancer. Ann Oncol. 1994;5(8): 
763-5. 
34. Matuszczyk A, Petersenn S, Bockisch A, Gorges R, Sheu SY, Veit P, et al. Chemotherapy with 
doxorubicin in progressive medullary and thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Horm 
Metab Res. 2008;40(3):210-3. 
35. Castellani MR, Chiti A, Seregni E, et al. Role of 131Imetaiodobenzylguanidine (MIBG) in the 
treatment of neuroendocrine tumours. Experience of the National Cancer Institute of Milan. Q 
J NuclMed. 2000;44:77-87.
36. Carvalho GA, Graf H. Carcinoma indiferenciado de tireoide. Arq Bras Endocrinol Metab. 
2005;49(5). 
37. Tennvall J, Lundell G, Hallquist A, Wahlberg P, Wallin G, Tibblin S. Combined doxorubicin, 
hyperfractionated radiotherapy, and surgery in anaplastic thyroid carcinoma. Report on two 
protocols. The Swedish Anaplastic Thyroid Cancer Group. Cancer. 1994;74(4):1348-54. 
38. Schlumberger M, Parmentier C, Delisle MJ, Couette JE, Droz JP, Sarrazin D. Combination therapy 
for anaplastic giant cell thyroid carcinoma. Cancer. 1991;67(3):564-6. 
39. Ain KB, Egorin MJ, DeSimone PA. Treatment of anaplastic thyroid carcinoma with paclitaxel: 
phase 2 trial using ninety-six-hour infusion. Collaborative Anaplastic Thyroid Cancer Health 
Intervention Trials (CATCHIT) Group. Thyroid. 2000;10(7):587-94.
40. Lin SF, Lin JD, Hsueh C, Chou TC, Wong RJ. Effects of roniciclib in preclinical models of anaplastic 
thyroid cancer. Oncotarget. 2017.
41. Kalimuthu S, Oh JM, Gangadaran P, Zhu L, Lee HW, Jeon YH, et al. Genetically engineered 
suicide gene in mesenchymal stem cells using a Tet-On system for anaplastic thyroid cancer. 
PLoS One. 2017;12(7):e0181318. 
77
Capítulo
6
CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E 
NEOADJUVÂNCIA 
Tatiana Strava Corrêa
Daniele Xavier Assad
Daniel Meirelles Barbalho
João Nunes de Matos Neto
INTRODUÇÃO E EPIDEMIOLOGIA 
O câncer de mama é a neoplasia mais comum entre as mulheres no mundo e no 
Brasil, depois do de pele não melanoma. O número de casos novos esperado para o Brasil 
em 2016 é de 57.960.1 Estatísticas indicam aumento da sua incidência tanto nos países 
desenvolvidos quanto nos em desenvolvimento. Acredita­se que o aumento da incidência 
em parte se deve à introdução do rastreamento por mamografia e ao envelhecimento 
da população. É também a causa de morte por câncer mais comum entre as mulheres, 
correspondendo a 14% das mortes, mas a mortalidade anual por câncer de mama está 
em queda desde 1998.2 A queda da mortalidade nos últimos anos se deve possivelmen­
te ao diagnóstico precoce por rastreamento e à associação de tratamentos adjuvantes 
(hormonioterapia, quimioterapia, radioterapia) ao tratamento cirúrgico clássico.3 É uma 
neoplasia rara nos homens.
Os fatores de risco mais importantes são: predisposição genética, exposição a estró­
genos, radiação ionizante, baixa paridade e história de hiperplasia mamária atípica. O 
consumo de álcool e a obesidade também contribuem para o aumento da incidência.4
Menos de 10% dos casos de câncer de mama têm relação com síndromes genéticas, 
e 3% a 4% dos casos se associam à mutação dos genes BRCA1 e BRCA2. A mutação 
nesses genes aumenta de 60% a 85% o risco de apresentar câncer de mama ao longo da 
vida. Outras síndromes hereditárias estão, com menor frequência, associadas ao câncer 
de mama, como a síndrome de Li­Fraumeni (mutação no gene TP53) e a síndrome de 
Cowden (mutação no gene PTEN).5 
O Ministério da Saúde recomenda realização anual de mamografia em mulheres 
entre 50 e 70 anos de idade para rastreamento precoce do câncer de mama.6
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS78
ESTADIAMENTO DO CÂNCER DE MAMA 
Tabela 6.1  TNM, 7ª edição, do American Joint Committee on Cancer (AJCC)7 
TNM câncer de mama AJCC 7th Edition
Tx O tumor principal não pode ser avaliado
TO Nenhum sinal de tumor foi detectado
Tis Carcinoma in situ
T1 O tumor tem até 20 mm de diâmetro
T1mi O tumor tem menos de 1 mm
T1a Tumor entre 1 e 5 mm
T1b Tumor entre 5 e 10 mm
T1c Tumor entre 10 e 20 mm
T2 Tumor entre 20 e 50 mm
T3 Tumor maior que 50 mm
T4 Tumor de qualquer tamanho que invade parede torácica e/ou pele (ulceração ou nódulo cutâneo)
T4d Carcinoma inflamatório
Linfonodos
Nx Linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0 Nenhum sinal de mestástase linfonodal foi detectado
N1 Metástase em linfonodos axilares móveis ipsilaterais (nível I e II)
N2 Metástase em linfonodos ipsilaterais nível I ou II, clinicamente fixos. Ou metástase isolada em 
linfonodos de cadeia mamária interna ipsilateral
N2a Metástase em linfonodos ipsilaterais nível I ou II, clinicamente fixos 
N2b Metástase isolada em linfonodos de cadeia mamária interna ipsilateral, na ausência de metástase axilar
N3
N3a Metástase em linfonodos ipsilaterais infraclaviculares (nível III axilar)
N3b Metástase em linfonodos de cadeia mamária interna ipsilateral, com evidência de metástase axilar 
nível I e II
N3c Metástase para linfonodo supraclavicular ipsilateral
Metástases
MO Nenhum sinal de metástase clinicamente detectável
M1 Metástases a distância clinicamente detectadas ou histologicamente demonstradas se maiores que 
0,2 mm
TNM câncer de mama Grupos prognósticos de estágios
Estágio 0 Tis, N0, M0
Estágio IA T1, N0, M0
Estágio IB T0 ou T1, N1mi, M0
Estágio IIA T0 ou T1, N1 (mas, não N1M1), M0; T2, N0, M0
Estágio IIB T2, N1, M0; T3, N0 ou N0, M0
Estágio IIIA T0 a T2, N2, M0; T3, N1 ou N2, M0
Estágio IIIB T4, N0 a N2, M0
Estágio IIIC Qualquer T, N3, M0
Estágio IV Qualquer T, qualquer N, M1
Capítulo 6 • CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 79
EXAMES DE ESTADIAMENTO 
  Todas as pacientes devem ter:8 
  História e exame físico;
  Mamografia e ultrassonografia (US) de mamas;
  Biópsia com imunoistoquímica;
  Aconselhamento genético para tumores hereditários;
  Avaliação da psicologia;
  Discussão sobre fertilidade em pacientes pré­menopausa: 
• Estádio I: exames de estadiamento não se fazem necessários. Exames suge­
ridos: radiografia de tórax, hemograma, creatinina, transaminases e bilir­
rubina sérica. Ecocardiograma para planejamento da quimioterapia. 
 – Considerar exames adicionais se houver sinais ou sintomas de suspeição.
• Estádio IIA: cintilografia óssea, radiografia de tórax e US de abdome e 
pelve, hemograma, creatinina, transaminases e bilirrubina sérica. Ecocar­
diograma para planejamento da quimioterapia. 
 – Considerar exames adicionais se houver sinais ou sintomas de suspeição.
• Estádio ≥ IIB: recomendamos, além dos exames laboratoriais (hemograma, 
creatinina, transaminases e bilirrubina sérica), a realização de exames de 
imagem, tendo em vista que tais pacientes têm maior risco de doença me­
tastática assintomática. Exames sugeridos: tomografia computadorizada de 
tórax, abdome e pelve e cintilografia óssea. Caso disponível no serviço, a 
tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/
CT) substitui os exames tomográficos e cintilografia. Ecocardiograma para 
planejamento da quimioterapia. 
TRATAMENTO CIRÚRGICO DO CÂNCER DE MAMA 
Cirurgia da mama
O objetivo da cirurgia mamária é a retirada de todo o tumor com margens livres.
Após a retirada do tumor, quando o tecido remanescente mamário é suficiente para 
atingir bom resultado estético, opta­se por uma cirurgia conservadora da mama. Exceção 
feita às pacientes com chance aumentada de um segundo tumor mamário, como aquelas 
com mutação germinativa de BRCA1 e 2, entre outras, em que a discussão de uma mas­
tectomia bilateral pode ser aventada se o estadiamento do tumor índice for inicial.
Se, após a retirada do tumor, o tecido remanescente mamário é insuficiente para se 
atingir bom resultado estético, opta­se por uma mastectomia, sendo possível uma estraté­
gia de reconstrução da mama.
A cirurgia conservadora da mama provou ser oncologicamente equivalente à mas­
tectomia, desde que se associe a radioterapia ao tecido mamário remanescente.9,10 
Nos casos de mastectomia, a preservação da pele e do complexo areolopapilar nunca 
foi testada em trabalhos randomizados, mas tem se mostrado com taxas de recidiva local 
semelhantes à mastectomia clássica, desde que as margens estejam livres. A adição de ra­
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS80
dioterapia à mastectomia preservadora do complexo areolopapilar sem outras indicações 
clássicas de radioterapia pós­mastectomia não está indicada.11Após terapia sistêmica neoadjuvante, não é necessária a retirada de toda a área tu­
moral prévia, podendo­se proceder à exérese somente da carga tumoral remanescente 
seguindo os mesmos critérios acima. O uso da radioterapia nesses casos é guiado pelo tipo 
de cirurgia realizada e pelo estadiamento antes do início da terapia sistêmica. Ressalta­se 
a importância da ressonância magnética nesse cenário para verificar se a redução tumoral 
foi concêntrica ou dispersa pela área tumoral prévia.12 
Cirurgia da axila
O tratamento da axila clinicamente comprometida, seja por cirurgia ou radiotera­
pia, melhora o controle local da doença. O tratamento da axila clinicamente não compro­
metida não provou ter impacto na sobrevida, mas tem grande implicação prognóstica e, 
por enquanto, ainda serve como guia para a decisão terapêutica adjuvante.10
Consideremos primeiramente pacientes não submetidas à terapia sistêmica neoad­
juvante.
Pacientes com axila clinicamente comprometida devem ser submetidas à dissecção 
axilar.
Em pacientes não submetidas à terapia sistêmica neoadjuvante e axila clinicamente 
negativa, a biópsia do linfonodo sentinela pode evitar a dissecção axilar se o linfonodo 
estiver negativo. A recorrência axilar nesses casos é em torno de 1%, apesar de uma taxa 
de falso­negativo de até 9%.13,14
Em pacientes não submetidas à terapia sistêmica neoadjuvante e axila clinicamente 
negativa, em que a biópsia do linfonodo sentinela revelou até dois linfonodos compro­
metidos e sem invasão extracapsular, a dissecção axilar pode ser omitida desde, que a 
paciente receba radioterapia e terapia sistêmica adequada. A recorrência axilar nesses ca­
sos é em torno de 1%, apesar dos braços dissecados terem apresentado outros linfonodos 
comprometidos em 27% a 33% dos casos. A presença de micrometástase no linfonodo 
sentinela não requer dissecção axilar, nem radioterapia obrigatória na ausência de outras 
indicações clássicas de radioterapia. Ressalta­se que a técnica do linfonodo sentinela in­
clui a exploração digital da axila no intraoperatório e de que todo linfonodo considerado 
suspeito deve ser retirado.15­17 
Passemos às pacientes submetidas à terapia sistêmica neoadjuvante. Pacientes com 
axila clinicamente comprometida após terapia sistêmica neoadjuvante devem ser subme­
tidas à dissecção axilar.
Em pacientes submetidas à terapia sistêmica neoadjuvante, axila clinicamente ne­
gativa antes do início da terapia neoadjuvante e que mantiveram a negatividade da axila 
após a neoadjuvância, a performance do linfonodo sentinela nesses casos é igual ao cenário 
sem neoadjuvância.18 
Em pacientes submetidas à terapia sistêmica neoadjuvante, axila clinicamente com­
prometida antes do início da terapia neoadjuvante e que negativaram a axila após a neo­
adjuvância, a biópsia do linfonodo sentinela pode evitar a dissecção axilar se o linfonodo 
estiver negativo, desde que a paciente receba radioterapia e terapia sistêmica adequada. 
Capítulo 6 • CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 81
A taxa de falso­negativo nesses casos é em torno de 12%, podendo baixar até 8% se três 
linfonodos forem examinados. Essa taxa de falso­negativo é similar ao sentinela sem tera­
pia neoadjuvante. Em relação à taxa de recorrência axilar, que é o que realmente impor­
ta, faltam trabalhos prospectivos que avaliem esse cenário sem dissecção axilar. Em um 
trabalho retrospectivo, consecutivo, de 70 pacientes e seguimento médio de cinco anos, a 
taxa de recorrência axilar continua em torno de 1%.19­22
Ressalta­se que qualquer acometimento linfonodal após neoadjuvância, inclusive 
micrometástase, implica dissecção axilar no momento. Os dados de preservação da axila 
com sentinelas comprometidos não podem ser extrapolados para o cenário após neoadju­
vância. Esse cenário está sendo avaliado por trabalho randomizado de fase III e aguarda­
­se o resultado (Alliance A011202).
QUIMIOTERAPIA SISTÊMICA ADJUVANTE 
Indicação
  Pacientes com carcinoma invasor de mama operados, sem doença metastática 
a distância, com tumor maior que 1 cm (grau histológico 2 ou 3) ou linfonodo 
positivo [IA];23
  Considerar para aquelas pacientes jovens (menos de 40 anos) com tumores grau 
histológico III ou HER2 positivo, com invasão angiolinfática e perineural pre­
sentes, mesmo para tumores de 0,6 a 1 cm [IIA].23
O uso de ferramentas genômicas ajuda na decisão sobre a realização ou não de 
terapia adjuvante de pacientes com tumores com receptores hormonais positivos, HER2 
negativo, tendo em vista que as avaliações de risco como idade, status nodal, grau histo­
lógico e expressão de estrógeno são subjetivas. As assinaturas genômicas mais utilizadas 
são Oncotype DX (21 genes), MammaPrint (70 genes) e PAM50/Prosigna (50 genes). 
São indicadas para pacientes tratadas cirurgicamente de câncer de mama com receptores 
hormonais positivos, HER2 negativo, para avaliação prognóstica de risco de recorrência, 
permitindo a estratificação do risco em alto, moderado ou baixo.24 Até o presente mo­
mento, não existem publicações prospectivas que validem o uso dessas ferramentas para 
pacientes com linfonodos acometidos, mas estudos estão em andamento para avaliar o 
seu uso nessas situações. O Oncotype DX e o Prosigna têm, ainda, valor preditivo para 
decisão sobre a necessidade de quimioterapia adjuvante. 
O teste Oncotype DX resulta em um escore de recorrência entre 0 e 100. O resul­
tado abaixo de 18 é considerado de baixo risco de recorrência, não sendo indicado trata­
mento quimioterápico adjuvante. O escore entre 18 e 30 demonstra risco intermediário, 
portanto ainda não é claro se há benefícios com a quimioterapia adjuvante nesse grupo de 
pacientes. Escore de recorrência maior ou igual a 31 demonstra alto risco, nesse grupo, e 
os benefícios da quimioterapia superam os efeitos colaterais. O estudo TAILORx validou 
o uso do Oncotype DX para a decisão de não indicar quimioterapia naquelas mulheres 
com câncer de mama com status hormonal positivo, HER2 negativo e linfonodo negativo 
que apresentavam risco baixo. O risco foi estratificado de maneira mais conservadora no 
estudo, sendo considerados de baixo risco aqueles tumores com escore 0 a 10.25
O uso do PAM50 em participantes do estudo ABCSG­8 submetidas exclusivamente 
a hormonioterapia adjuvante mostrou que a ferramenta (Prosigna) foi capaz de prever, 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS82
no grupo de baixo risco, um risco menor que 3,5% de metástases após 10 anos de se­
guimento. Concluiu­se que nesse grupo de pacientes pós­menopausadas, com receptores 
hormonais positivos com resultado de baixo risco no PAM50, é improvável que a quimio­
terapia adjuvante melhoraria esse resultado, portanto esse grupo poderá ser poupado de 
tal tratamento.26 
Entretanto, sabemos que tais ferramentas não estão disponíveis na maioria dos ser­
viços brasileiros, portanto continuamos seguindo algumas variáveis de risco patológicas 
e de características epidemiológicas para guiar nossa terapêutica adjuvante (Tabela 6.2). 
Tabela 6.2 
Carcinoma de Mama
Alto Risco Baixo Risco
Mulheres jovens (< 40 anos) Pós-menopausa
Grau histológico III Grau histológico I
HER2 positivo ou triplo-negativo Receptor hormonal positivo
Linfonodo positivo Linfonodo negativo
Invasão angiolinfática ou perineural presente Ausência de invasão angiolinfática ou perineural
Protocolos 
  Tumores com HER2 negativo 
A metanálise do EBCTCG,27 publicada em 2011, analisou estudos com pacientes 
com câncer de mama inicial com indicação para tratamento com quimioterapia adju­
vante, comparando diferentes esquemas de tratamento. Foi demonstrada uma redução 
no risco de mortalidade por câncer de mama em 10 anos com esquemas que associavam 
antraciclina comparados ao esquema CMF (RR 0,88). Além disso, a mortalidade por 
câncer de mama em oito anos diminuiu com esquemas que associam taxanos (RR 0,86). 
Globalmente,esquemas que englobam antraciclinas e taxanos reduzem em um terço a 
mortalidade por câncer de mama quando comparados com pacientes não submetidas a 
nenhuma quimioterapia (I A). 
A melhor maneira de se administrar o taxano ficou definida no estudo de Sparano 
et al.,28 que demonstrou ganho em sobrevida livre de progressão e global para o paclitaxel 
administrado semanalmente, quando comparado com a cada três semanas [1 A].
Terapia baseada em antracíclico e taxano de seis meses de duração:27,28
  AC por quatro ciclos seguido de paclitaxel por 12 semanas; ou
  AC por quatro ciclos seguido de docetaxel por quatro ciclos.
  Uma opção de antraciclinas, além da doxorrubicina, é a epirrubicina.
Esquema: AC neo/adjuvante Dose Intervalo
Doxorrubicina 60 mg/m2 EV A cada 21 dias
Ciclofosfamida 600 mg/m2 Pelo total de 4 ciclos
Capítulo 6 • CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 83
Esquema: paclitaxel semanal 
neo/adjuvante
Dose Intervalo
Paclitaxel 80 mg/m2 EV Semanal
Pelo total de 12 semanas
Esquema: docetaxel/adjuvante Dose Intervalo
Docetaxel 100 mg/m2 EV A cada 21 dias
Pelo total de 4 ciclos
  O esquema “TAC”, que inclui docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida conco­
mitantes no D1, a cada 21 dias, não é recomendado pelos autores deste livro, ten­
do em vista as altas taxas de mielotoxicidade (32% de neutropenia febril) [1, E].29
  Terapias sem antraciclinas
Apesar do benefício das antraciclinas, sabe­se que elas aumentam a mortalidade 
por causas cardiovasculares. Diversos estudos testaram esquemas de quimioterapia sem 
antraciclina com o intuito de poupar as pacientes dessas toxicidades cardíacas. O estudo 
USOR 973530 demonstrou ganho em sobrevida livre de recorrência e sobrevida global 
(SG) para mulheres com câncer de mama inicial tratadas com esquema “TC” por quatro 
ciclos versus esquema “AC” por quatro ciclos. Além disso, TC se mostra mais custo­efetivo 
que AC nas análises de custo efetividade.31
Com a intenção de definir a não inferioridade do esquema TC por seis ciclos em 
comparação com o esquema AC seguido de taxano (TaxAC), foi feita uma cooperação 
entre o grupo USOR e o grupo NSABP, chamado ABC trials, com um total de 4.156 
pacientes randomizadas.32 O objetivo foi comparar conjuntamente os dados de pacientes 
com câncer de mama inicial, que foram randomizadas entre TC x 6 ciclos ou TaxAC. 
Esses estudos incluíram apenas pacientes com tumor de mama com linfonodo negativo de 
alto risco, ou com linfonodo positivo. O objetivo primário era a sobrevida livre de doença 
(SLD) invasiva. Globalmente o estudo foi negativo, ou seja, não é não inferior esquema 
adjuvante TC sem antraciclina [hazard ratio (HR) 1,2]. Quando analisamos os subgrupos 
(análise exploratória), percebeu­se que houve grande benefício da antraciclina para os 
grupos com receptores hormonais negativos e/ou com quatro ou mais linfonodos com­
prometidos. Um pequeno benefício de antraciclina foi observado no grupo com receptor 
hormonal positivo com um a três linfonodos comprometidos. O grupo de baixo risco 
(linfonodo negativo e receptor hormonal positivo) foi não inferior utilizar esquema TC 
[HR 0,69, intervalo de confiança (IC) 95% 0,32­1,19] [1, A].
Recentemente, em apresentação oral na Sociedade Americana de Oncologia Clínica 
(ASCO), o grupo alemão WSG apresentou os resultados do estudo PLAN­B, que nova­
mente avaliou a necessidade de antraciclina na adjuvância. Foi um trial de não inferiorida­
de randomizado com 3.198 pacientes, em que se avaliou papel do Oncotype DX para de­
terminar o tipo de quimioterapia conforme o risco genômico. Pacientes com neoplasia de 
mama localizado, HER2 negativo e receptor hormonal positivo, podendo ter linfonodo 
acometido ou sem linfonodo acometido com fatores de risco, realizaram Oncotype DX. 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS84
Em caso de escore de recorrência menor que 11, realizou­se apenas hormonioterapia, 
enquanto em casos de escore de recorrência maior que 11 ou acometimento de mais de 
quatro linfonodos, as pacientes foram randomizadas para realizar quimioterapia sem uso 
de antraciclina (seis ciclos de TC) ou com uso de antracíclicos (quatro ciclos de epirrubi­
cina e ciclofosfamida seguidos de quatro ciclos de docetaxel EC­T). Pacientes com tumor 
triplo­negativo foram randomizadas para receber ambos os esquemas de quimioterapia. 
Sobrevida livre de doença em cinco anos foi igual (braço TC 90% vs. EC­T 90%) e se­
melhante (braço TC 95% vs. EC­T 95%). Não houve diferença em SLD entre os braços 
de quimioterapia tanto na população com risco genômico intermediário (escore de recor­
rência menor 25) quanto no risco alto (escore de recorrência maior que 25). Dessa forma, 
apesar de o escore de recorrência ser um fator prognóstico, não foi um fator preditivo de 
resposta a antracíclico. Houve mais efeitos adversos graus 3 e 4 no braço EC­T (57,5% vs. 
50,8%, p < 0,001), principalmente a custa de neutropenia, vômitos e neuropatia.33
Esquema: TC adjuvante Dose Intervalo
Docetaxel 75 mg/m2 EV A cada 21 dias
Ciclofosfamida 600 mg/m2 EV Pelo total de 6 ciclos
  CMF (ciclofosfamida, metotrexato e 5­fluorouracil): foi o primeiro esquema de 
terapia adjuvante para câncer de mama. Estabeleceu­se a importância de trata­
mento quimioterápico adjuvante após a publicação em 1976 de Bonadonna et 
al.34 O CMF foi comparado com observação em pacientes operadas de câncer 
de mama. Observou­se redução da taxa de recorrência de 24% para o grupo 
sem tratamento versus 5,3% para o grupo que fez quimioterapia. Após o surgi­
mento das antraciclinas, demonstrou­se que o tratamento com quatro ciclos de 
doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) é equivalente ao CMF por seis ciclos, com 
melhor perfil de tolerância e menor duração.35 Portanto, geralmente, não indi­
camos esse esquema de tratamento.
Esquema: CMF original Dose Intervalo
Ciclofosfamida oral 100 mg/m2 VO D1-D14
Metotrexato 40 mg/m2 EV D1 e D8
5-fluorouracil 600 mg/m2 EV D1 e D8
A cada 28 dias por 6 ciclos
  Terapias sem taxanos
Os esquemas CMF, AC, FAC ou FEC são opções no tratamento adjuvante. Tais esque­
mas podem ser indicados em pacientes com baixo risco (linfonodos negativos, tumores meno­
res que T2) nos quais alguma toxicidade pelo taxano (por exemplo, neuropatia) seja limitante.27
Esquema: FAC adjuvante Dose Intervalo
Doxorrubicina 50 mg/m2 EV A cada 21 dias
Ciclofosfamida 500 mg/m2 EV Pelo total de 6 ciclos
5-fluorouracil 500 mg/m2 EV
Capítulo 6 • CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 85
Esquema: FEC adjuvante Dose Intervalo
Epirrubicina 50, 90 ou 100 mg/m2 EV A cada 21 dias
Ciclofosfamida 500 mg/m2 EV Pelo total de 6 ciclos
5-fluorouracil 500 mg/m2 EV
  Terapia de manutenção
Para pacientes com tumor triplo­negativo, é discutível a realização de adjuvância 
com capecitabina por seis meses (se disponível no serviço) para pacientes que realizaram 
neoadjuvância e não atingiram resposta completa, aos moldes do estudo de fase III CRE­
ATE­X. Tal estudo analisou mulheres com tumores luminais e triplo­negativos que não 
atingiram resposta completa após quimioterapia neoadjuvante baseada em antraciclina e 
taxano. Para as pacientes incluídas no grupo de tratamento adjuvante, houve um ganho 
de SLD em 32% (87,3% vs. 80,5%, p = 0,001) e de SG (96,2% vs. 93,9%, p = 0,086) em 
35% na comparação com o grupo padrão de seguimento.36 Observa­se um ganho maior 
para as pacientes com tumores triplo­negativos – ganho de 42% em sobrevida livre de 
recorrência [1, A].
O estudo do IBCSGT 22­0037 randomizou pacientes com câncer de mama inicial, 
com HER2 negativo, para receberem ciclofosfamida e metotrexate em baixas doses via 
oral, pelo período de um ano, ou observação, após a quimioterapia adjuvante. O estudo 
foi negativo, mas novamente pacientes com perfil triplo­negativo ou linfonodos positivos 
apresentaram tendência de benefício em sobrevida livre de recorrênciaquando tratadas 
com manutenção.
 Tumores com HER2 hiperexpresso
Os tumores com HER2 hiperexpresso são em torno de 20% a 25% das neoplasias de 
mama. Apresentam comportamento biológico mais agressivo. Na última década, desde 
o surgimento do trastuzumabe, um anticorpo monoclonal humanizado, a sobrevida dos 
pacientes portadores desses tumores aumentou significativamente [I, A].
Tumores maiores que 3 cm e/ou linfonodos comprometidos
A análise combinada dos estudos NSAB­P31 e NCCTG 9831 de quimioterapia com 
AC­T, com ou sem associação de trastuzumabe, analisou um total de 3.351 pacientes. 
Demonstrou redução no risco de recorrência em 52% (HR 0,48) e de risco de morte em 
35% (HR 0,65), a favor dos braços com trastuzumabe.38 O estudo HERA (2) demonstrou 
que a adição de trastuzumabe por um ou dois anos proporciona redução de risco de 
recorrência em 46% e de morte em 24% quando comparado com o grupo que realizou 
apenas quimioterapia adjuvante.
– AC­TH: esquema “AC” ou “EC” por quatro ciclos, como já apresentado, seguidos 
de quatro ciclos de docetaxel, a cada 21 dias, ou paclitaxel semanal × 12 semanas, asso­
ciado a trastuzumabe, 6 mg/kg endovenoso no D1, seguido de trastuzumabe a cada 21 
dias para completar um ano de tratamento.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS86
Esquema: trastuzumabe adjuvante Dose Intervalo
Trastuzumabe 6 mg/kg EV (dose ataque de 8 mg/kg) A cada 21 dias por 1 ano
Tendo em vista que a cardiotoxicidade é uma preocupação com o uso de antracicli­
nas e trastuzumabe, o estudo BCIRG­006 demonstrou eficácia comparável do esquema 
“TCH” e do esquema “AC­TH”, sendo uma opção de tratamento adjuvante para pacien­
tes com câncer de mama inicial com HER2 hiperexpresso.39
– TCH: docetaxel, carboplatina, e trastuzumabe, por seis ciclos. Considerar suporte 
com filgrastim a partir do D2, por três dias, seguido de trastuzumabe a cada 21 dias para 
completar um ano de tratamento.
Esquema: TCH adjuvante Dose Intervalo
Docetaxel 75 mg/m2 EV A cada 21 dias
Carboplatina AUC 6 Pelo total de 6 ciclos
Trastuzumabe 6 mg/kg EV (dose ataque de 8 mg/kg)
Tumores de até 3 cm com linfonodo negativo
Mulheres com câncer de mama HER2 positivo estágio patológico “I”, tratadas com 
esquema adjuvante contendo paclitaxel e trastuzumabe apenas, tiveram risco de recor­
rência de 2% no estudo de braço único de Tolaney et al. Nesse grupo de pacientes, é o 
padrão de tratamento atualmente [2, A].40
# TH: paclitaxel semanal, por 12 semanas, associado a trastuzumabe a cada 21 dias, 
por um ano.
Esquema: TH adjuvante Dose Intervalo
Paclitaxel 80 mg/m2 EV Semanal por 12 semanas
Trastuzumabe 6 mg/kg EV (dose ataque de 8 mg/kg) A cada 21 dias por 1 ano
Adição de pertuzumabe na adjuvância
Sabe­se que o pertuzumabe associado ao trastuzumabe aumenta a taxa de resposta 
patológica completa no contexto neoadjuvante, assim como aumenta a SG de pacientes 
portadoras de carcinoma HER2 positivo, estágio IV. Com o objetivo de avaliar o papel da 
adição de pertuzumabe na adjuvância com quimioterapia e trastuzumabe por um ano, 
foi feito um estudo de fase III, em que foram incluídas 4.805 pacientes com neoplasia 
de mama HER2 positivo com linfonodo positivo ou em caso de linfonodo negativo com 
tumor maior que 1 cm ou pTib com fator de risco.41 Foram randomizadas a receber 
quimioterapia (podendo não incluir antracíclico) e trastuzumabe e placebo por um ano 
ou quimioterapia, trastuzumabe e pertuzumabe por um ano. A sobrevida livre de doença 
invasiva (SLDi) em três anos foi de 94,1% no braço pertuzumabe e de 93,2% no placebo 
(HR 0,81; IC 95% 0,66­1,00; p = 0,045). Percebe­se, portanto, um aumento muito dis­
creto da SLDi, um pouco mais pronunciado na população com linfonodo positivo (HR 
0,77; IC 95% 0,62­0,96, p = 0,019). Já na população com linfonodo negativo, não houve 
Capítulo 6 • CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 87
ganho em sobrevida. Ao adicionar pertuzumabe, houve aumento de diarreia durante a 
quimioterapia. Salientamos, ainda, que o custo do tratamento é triplicado ao adicionar 
o pertuzumabe – 50.000 dólares para 150.000 dólares em um ano para cada paciente 
tratada [1, B].
QUIMIOTERAPIA SISTÊMICA NEOADJUVANTE 
Indicação42
  Tumores inoperáveis T3­T4/N2­3:
• Câncer de mama inflamatório;
• Tumor inoperável por invasão da pele ou estruturas torácicas (T4a e T4b);
• Linfonodos axilares clinicamente coalescidos e/ou fixos (N2); metástases 
linfonodais além da cadeia axilar (N3).
  Tumor operável, com necessidade de redução (downstaging) para realizar cirurgia 
conservadora:
• Tumor maior que 5 cm ou entre 2 e 5 cm com relação tumor/mama des­
favorável para cirurgia conservadora.
O benefício da cirurgia conservadora não é apenas estético, pois também reduz 
complicações pós­operatórias como linfedema, que ocorre em cirurgias mais extensas.43,44 
Além dessas indicações clássicas, a terapia neoadjuvante é cada vez mais utilizada, mesmo 
em tumores ainda iniciais, caso sejam de alto risco (HER2 positivo ou triplo­negativos), 
com a vantagem de avaliar resposta in vivo da terapia. Apresenta ainda a capacidade de, 
assim como a terapia adjuvante, tratar as micrometástases e reduzir o risco de recorrência.
  Protocolos
• Receptor hormonal positivo, HER2 negativo
Quando indicamos tratamento neoadjuvante para tumores luminais (receptores hor­
monais positivos), sem expressão de HER2, o tratamento­padrão é a terapia baseada em 
antracíclico e taxano (AC X 4 T X 4). O taxano de escolha pode ser docetaxel ou paclita­
xel, nas doses conforme os protocolos descritos em “quimioterapia adjuvante”.43 
Existe ainda a possibilidade de terapia hormonal com intuito neoadjuvante. Tal tra­
tamento é indicado para pacientes na pós­menopausa com tumor com imunoistoquímica 
favorável, ou luminal “A” (receptor de estrógeno e receptor de progesterona fortemente 
positivos, grau 1 ou 2, Ki67 < 14%). O tratamento hormonal é realizado com o uso de 
inibidores de aromatase. Existem estudos com o uso de anastrozol, letrozol e exemestano. 
A duração varia entre os estudos, mas o consenso é a realização de tratamento pelo pe­
ríodo de quatro a seis meses. Durante o tratamento, a paciente deve passar por consultas 
regulares para exame físico, com avaliação da lesão mamária e reavaliação com exame 
de imagem no final do tratamento para o planejamento cirúrgico. O estudo ACOSOG 
Z103145 demonstrou que o uso de inibidores de aromatase em 377 mulheres na pós­me­
nopausa, com tumores luminal A, estadiamento II ou III, melhorou a taxa de cirurgias 
conservadoras. Todos os inibidores de aromatase testados (exemestano, anastrozol e le­
trozol) apresentaram eficácia equivalente. Após esse estudo, foi feito um levantamento 
retrospectivo nos EUA com base nos dados do National Cancer Data Base,46 que demonstrou 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS88
que, apesar de sabermos do impacto positivo de downstaging do uso de hormonioterapia 
neoadjuvante, tal terapia ainda é pouco utilizada. Houve aumento significativo da taxa de 
cirurgias conservadoras nas pacientes que utilizaram essa estratégia [2, A].
  Câncer de mama com HER2 hiperexpresso
Como já exposto antes, o bloqueio da via HER2 é essencial para melhor sobrevida 
das pacientes portadoras de câncer de mama com HER2 hiperexpresso. No contexto 
neoadjuvante, há ainda o aumento da taxa de resposta patológica completa com o uso 
de estratégias de bloqueio do HER2, principalmente com a possibilidade atual do duplo 
bloqueio (trastuzumabe e pertuzumabe). 
O estudo NOAH randomizou pacientes com tumores localmente avançados HER2 
positivo, para realizarem quimioterapia neoadjuvante com ou sem adição de trastuzu­
mabe, mostrando aumento de pCR (43% versus 22%; p = 0,0007) no grupo do anticorpo. 
O follow-up de 5,4 anos demonstrou que atingir resposta patológica completa após qui­
mioterapia neoadjuvante configura maior sobrevida livre de eventos(recaída ou morte).47 
O estudo NeoSphere,48 de fase II, randomizou 417 pacientes com tumores de mama 
HER2 positivo, com quatro braços: docetaxel com trastuzumabe, docetaxel com pertuzu­
mabe e trastuzumabe, docetaxel com pertuzumabe, pertuzumabe com trastuzumabe. O 
grupo que atingiu melhor taxa de resposta completa e com toxicidades aceitáveis foi o 
grupo de quimioterapia associada a duplo bloqueio de HER2. 
O estudo TRYPHAENA49 incluiu pacientes com tumor de mama de pelo menos 2 
cm, HER2 positivo, para randomizar entre FEC x três ciclos seguido de T x três ciclos 
com duplo bloqueio do HER2 associado por toda neoadjuvância, ou, docetaxel, carbo­
platina e bloqueio duplo x seis ciclos (TCHP) ou FEC x três ciclos seguido de T x três 
ciclos com duplo bloqueio. A taxa de pCR foi similar entre os esquemas de quimioterapia, 
variando de 57% a 66%. O objetivo primário de segurança para toxicidades cardíacas foi 
atingido, sendo baixa a taxa de disfunção sistólica ventricular em todos os grupos.
Portanto, para pacientes com tumores HER2 positivos com indicação de tratamento 
neoadjuvante, recomenda­se o esquema de quimioterapia com antraciclina (epirrubici­
na ou doxorrubicina) associada a ciclofosfamida, seguida de taxano e duplo bloqueio 
de HER2 concomitantes. As opções de esquemas de tratamento são descritas na tabela 
a seguir. Até o momento, apesar de o duplo bloqueio HER2 ser tido como padrão na 
neoadjuvância, ainda não existe aprovação para uso de pertuzumabe no sistema único 
de saúde, portanto deve­se seguir o protocolo do serviço com medicações disponíveis 
sugestão AC­TH.
Esquema: AC-THP Dose Intervalo
Doxorrubicina/ Ciclofosfamida 60 mg/m2 /600 mg/m2 EV A cada 21 dias por 4 ciclos; seguido:
Paclitaxel 80 mg/m2 EV Semanal x 12, concomitante a:
Pertuzumabe 420 mg EV (840 mg ataque) 21 dias (4 ciclos)
Trastuzumabe 6 mg/kg EV (8 mg/kg ataque) 21 dias (até completar 1 ano)
Esquema: FEC-THP Dose Intervalo
5-fluorouracil
Epirrubicina
Ciclofosfamida
500 mg/m2 EV D1
100 mg/m2 EV D1
500 mg/m2 EV D1
A cada 21 dias por 3 ciclos; seguido:
Capítulo 6 • CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 89
Paclitaxel ou Docetaxel 80 mg/m2 ou 75 mg/mg2 EV Semanal x 9 ou 21 dias x 3, concomitante a:
Pertuzumabe 420 mg EV (840 mg ataque) 21 dias (3 ciclos)
Trastuzumabe 6 mg EV (8 mg/kg ataque) 21 dias (até completar 1 ano)
Esquema: TCHP Dose Intervalo
Docetaxel/Carboplatina 75 mg/m2 /AUC 6 EV A cada 21 dias
Pertuzumabe 420 mg EV (840 mg ataque) Pelo total de 6 ciclos
Trastuzumabe 6 mg/kg EV (8 mg/kg ataque) 21 dias (até completar 1 ano)
  Câncer de mama triplo­negativo
O padrão é realizar terapia baseada em antracíclico (doxorrubicina ou epirrubicina) 
e taxano (docetaxel ou paclitaxel) [1, B].50
Sabendo que o tumor triplo­negativo é aquele com pior prognóstico em comparação 
com outros subtipos moleculares, alguns estudos foram realizados para acrescentar me­
dicamentos na terapêutica neoadjuvante, com o intuito de aumentar a taxa de resposta 
patológica completa (pCR). Interesse especial nas platinas apareceu a partir do dado su­
gerindo que existe alta frequência de defeitos de reparo de DNA nos tumores triplo­nega­
tivos que podem lhes conferir maior taxa de resposta no contexto metastático. 
Os trials GeparSixto51 e CALGB/Alliance 4060352 avaliaram de forma prospectiva 
a adição de platina no regime de quimioterapia neoadjuvante de pacientes com tumores 
de mama triplo­negativos. Nos dois estudos houve aumento de pCR com a adição da 
carboplatina. No GeparSixto, o aumento na pCR foi de 36,9% para 53,2%. Já o estudo 
CALGB/Alliance mostrou aumento de 41% para 54%. Por outro lado, quanto ao se­
guimento a longo prazo, tais estudos, apresentados no San Antonio Breast Cancer Symposium 
de 2016, foram divergentes. A sobrevida livre de recidiva aumentou para o grupo que 
usou platina no GeparSixto (HR 0,56; IC 95% 0,33­0,96), com seguimento de 35 meses, 
enquanto o CALGB/Alliance não demonstrou ganho em sobrevida livre de eventos com 
a adição de carboplatina (HR 0,84; IC 95% 0,58­1,22), com seguimento mediano de 
39 meses. Destaca­se que a quimioterapia neoadjuvante foi diferente nos dois estudos; 
no estudo GeparSixto a quimioterapia era diferente do padrão usual de neoadjuvância 
(paclitaxel, doxorrubicina lipossomal e bevacizumabe). Portanto, esse benefício observado 
pode ter sido consequência de um tratamento não adequado do grupo placebo (falta do 
agente alquilante ciclofosfamida). Além disso, houve aumento de toxicidades graus 3 e 4, 
principalmente hematológicas, no grupo de tratamento com platina. Até que sejam rea­
lizados estudos mais robustos que demonstrem ganhos de sobrevida livre de recorrência, 
não se recomenda o tratamento neoadjuvante com platina. 
Alguns estudos de fase III ainda não publicados podem acrescentar mais informa­
ções sobre a dúvida de acrescentarmos a platina no tratamento neoadjuvante (ADAPT, 
NRG BR003, EA1131). Futuramente teremos também resultado de estudos de tratamen­
to neoadjuvante com inibidores de poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1), no contexto de 
pacientes com mutação de BRCA1 e 2, com tumores triplo­negativos de mama.53
A imunoterapia também tem sido estudada no tratamento neoadjuvante desses tu­
mores triplo­negativos. Na ASCO de 2017, foi apresentado um estudo de fase II multicên­
trico com randomização adaptativa, ainda não publicado. A análise apresentada foi da 
adição de pembrolizumabe ao tratamento neoadjuvante padrão de antraciclina e taxano 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS90
para pacientes de alto risco. Foram incluídos pacientes com neoplasia de mama com 
tumores maiores ou iguais a 2,5 cm, HER2 negativo, triplo­negativos ou com receptor 
hormonal positivo com MammaPrint alto risco. Randomizou­se para quimioterapia­pa­
drão (T­AC) e cirurgia (controle) ou braço experimental de adição de pembrolizumabe. 
Houve aumento de pCR na população geral para o braço pembrolizumabe (46% vs. 
16%), principalmente na população com tumor triplo­negativo, triplicando a chance de 
resposta patológica completa (60% vs. 20%). No braço experimental, houve aumento de 
fadiga e náuseas, além de toxicidade imunorrelacionada (seis pacientes com insuficiência 
adrenal G3).54
TRATAMENTO HORMONAL ADJUVANTE 
O status do receptor hormonal deve ser avaliado em todos os carcinomas mamários 
por meio de exame imunoistoquímico. Tumores que apresentam pelo menos 1% das célu­
las com marcadores para receptores hormonais devem ser considerados para tratamento 
com terapia endócrina.55­57
Para decisão do tratamento adjuvante endócrino, é necessário precisamos definir o 
status de menopausa (pré ou pós) da paciente. São consideradas na menopausa as seguin­
tes pacientes:23
  Com idade igual ou superior a 60 anos;
  Que foram submetidas a ooforectomia bilateral;
  Amenorreicas por 12 meses na ausência de qualquer medicação que suprima os 
ciclos menstruais e que tenham níveis de estradiol compatíveis com menopausa;
  Amenorreica, em uso de tamoxifeno, que tenham níveis de hormônio folículo­
­estimulante (FSH) e estradiol compatíveis com menopausa.
Quem deve receber tratamento adjuvante sistêmico com 
terapia endócrina
Todas as pacientes com carcinoma de mama invasivo com receptores hormonais 
positivos devem receber tratamento adjuvante sistêmico independentemente da idade, 
estado do linfonodo axilar e indicação de quimioterapia adjuvante. A presença da ampli­
ficação do HER2 é um marcador de relativa resistência ao tratamento hormonal, mas, 
mesmo na sua presença, permanece a indicação de tratamento hormonal adjuvante.58,59
Escolha do melhor regime para tratamento com hormonioterapia
  Paciente na pré-menopausa com alto risco
Supressão ovariana associada a inibidor da aromatase
Todas as pacientes com receptores hormonais positivos candidatas a quimioterapia 
são consideradas de alto risco, isto é, com envolvimentode linfonodos, grandes tumores, 
alto grau, invasão linfovascular, idade menor que 35 anos, estudo genético com classifica­
ção de alto risco.
A melhor estratégia para tratamento adjuvante nesse cenário clínico vem da avalia­
ção conjunta do estudo SOFT e do estudo TEXT. A análise das 4.600 pacientes tratadas 
Capítulo 6 • CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 91
com supressão ovariana e exemestano nos dois grupos, em comparação com tamoxifeno 
isolado, demonstrou aumento do tempo livre de doença em cinco anos de 87% para 91% 
(HR 0,72, IC 95% 0,60­0,85), apesar de não demonstrar aumento na SG.60
  Paciente na pré-menopausa com baixo risco
SERM (modulador seletivo dos receptores de estrógeno): tamoxifeno 20 mg ao dia
É a medicação mais estudada e conhecida como tratamento adjuvante sistêmico 
hormonal. Pode ser utilizado em pacientes tanto na pós­menopausa como na pré­meno­
pausa. Com o seu uso, há queda anual de 39% no risco de recidiva e de 31% no risco de 
morte relacionada ao câncer de mama, independentemente do uso de outras estratégias 
de tratamento sistêmico adjuvante como a quimioterapia. Caso haja indicação de qui­
mioterapia, o tamoxifeno deve ser administrado após o término dela.27
O tempo de uso é de no mínimo cinco anos. O uso além de cinco anos foi avaliado 
no estudo ATLAS, no qual 12.894 mulheres, após cinco anos de uso, foram randomizadas 
para suprimirem o uso ou manterem o uso até 10 anos. O estudo, que iniciou sua casuali­
zação em 1996 com final em 2005 e que teve sua primeira publicação em 2013, demons­
trou diminuição da recorrência em mama, de 711 para 617 (p = 0,002), da mortalidade 
relacionada ao câncer de mama, de 397 para 331 (p = 0,01), e da mortalidade global, de 
722 para 639 (p = 0,01). Esses efeitos são notados principalmente após o seguimento com 
10 anos. No grupo que fez uso por 10 anos, houve aumento da incidência de embolia 
pulmonar e câncer de endométrio.61
  Pacientes com tumores com HER2 positivo e receptores hormonais positivos
Para esse grupo específico de pacientes, iniciamos o tratamento hormonal adjuvante 
após o término da quimioterapia e juntamente com o trastuzumabe adjuvante isolado. 
Em que pese a ausência de estudos clínicos nesse cenário clínico específico, esse tipo de 
abordagem nos parece ser a mais racional.
  Pacientes na pós-menopausa
Inibitores da aromatase: letrozol 2,5 mg por dia; anastrozol 1 mg por dia; exemesta­
no 25 mg por dia.
A eficácia dos inibidores da aromatase é comparável. Como classe, os inibidores da 
aromatase têm mostrado ser mais efetivos que o tamoxifeno. Há diminuição tanto na 
incidência da recorrência de câncer de mama (RR 0,64, IC 95% 0,52­0,78) como na 
mortalidade relacionada ao câncer de mama em 10 anos (RR 0,85, IC 95% 0,75­0,96).62
O tempo ideal de uso do inibidor da aromatase ainda é um tema controverso. Pa­
cientes com alto risco de recorrência e ainda com bom perfil de tolerância aos inibidores 
da aromatase seriam as principais candidatas ao tratamento estendido. Essa estratégia foi 
avaliada no estudo MA17R, no qual pacientes com qualquer tempo de uso de tamoxifeno 
e que completaram cinco anos do uso de inibidor da aromatase foram randomizadas para 
completar mais cinco anos de uso de letrozol ou placebo. Entre as 1.900 pacientes trata­
das, o uso de inibidor da aromatase por um total de 10 anos proporcionou aumento da 
SLD, principalmente à custa de redução de tumor primário de mama contralateral, ape­
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS92
sar de não ter havido aumento da SG. Os efeitos colaterais mais proeminentes tiveram re­
lação com a saúde óssea, porém não houve piora nos questionários de qualidade de vida.63 
Terapia sequencial:
  Tamoxifeno por dois a três anos, seguido por inibidor da aromatase até comple­
tar cinco anos;
  Tamoxifeno por dois a três anos, seguido de inibidor da aromatase por mais 
cinco anos, com um total de oito anos de terapia endócrina;
  Iniciar com inibidor da aromatase por dois anos, seguido por três anos de ta­
moxifeno.
Essa é uma estratégia bastante interessante para pacientes na perimenopausa. Quan­
do comparados cinco anos de tamoxifeno com a terapia de mudança, houve redução da 
incidência de recorrência de câncer de mama nos anos 2 a 4 (RR 0,56, IC 95% 0,46­
0,67), assim como diminuição da mortalidade relacionada ao câncer de mama (RR 0,84, 
IC 95% 0,72­0,96).62
Por outro lado, caso haja terapia de mudança, independentemente da classe do me­
dicamento de escolha inicial, os desfechos clínicos são semelhantes, como avaliado no 
estudo clínico BIG­198. Enquanto os resultados do câncer de mama foram melhores para 
letrozol em comparação com a monoterapia com tamoxifeno, não houve diferença sig­
nificativa na SLD ou na SG entre as terapias sequenciais e a monoterapia com letrozol.64
USO DE INIBIDORES DE OSTEÓLISE ADJUVANTE 
Os inibidores da aromatase foram consolidados como uma alternativa preferencial 
ao tamoxifeno no tratamento hormonal adjuvante de pacientes pós­menopáusicas com 
câncer de mama. Apesar de os inibidores da aromatase possuírem, em geral, um perfil de 
efeitos colaterais favorável, existem preocupações sobre seu impacto em longo prazo sobre 
a massa óssea e o desenvolvimento de osteoporose. Para a prevenção dessa perda de massa 
óssea, além de prevenção de fraturas por osteoporose, recomenda­se o uso de bifosfonatos 
ou denosumabe. Além disso, tanto os bifosfonatos como o denosumabe podem influenciar 
no processo de metástases. 
Inibidores de osteólise Classe farmacológica Uso
Zometa Bifosfonato 4 mg EV a cada 6 meses
Denosumabe Anticorpo monoclonal anti-RANKL 60 mg SC a cada 6 meses
A metanálise de estudos randomizados entre bifosfonados e controles no contexto de 
pacientes com câncer de mama inicial em adjuvância analisou, no total, 18.766 mulheres 
(com dados individuais). O objetivo primário era recorrência, recorrência a distância e 
mortalidade por câncer de mama. Concluiu­se que o uso de bifosfonatos adjuvantes reduz 
a taxa de recorrência de câncer de mama nos ossos e melhora a sobrevida no câncer de 
mama específico; esses benefícios foram vistos em pacientes na pós­menopausa.65
Denosumabe é um anticorpo inibidor do ligante do RANK (RANKL), inibindo o 
desenvolvimento, a ativação e a sobrevida do osteoclasto. O estudo de fase III ABCSG­18 
randomizou 3.420 mulheres na pós­menopausa com câncer de mama hormônio­positivo 
inicial, em uso de adjuvância com inibidor de aromatase, para receberem denosumabe 
Capítulo 6 • CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 93
60 mg subcutâneo a cada seis meses ou placebo. O anticorpo foi capaz de reduzir o risco 
de fraturas e não houve aumento de toxicidades.66
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1. Brasil. Ministério da Saúde. Estimativa 2016: Incidência de Câncer no Brasil. 2016. Disponível 
em: <http://www.inca.gov.br/estimativa/2016/estimativa-2016-v11.pdf>. Acesso em: 25 maio 
2017. 
2. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 
2011;61(2):69-90.
3. Hoff PMG. Câncer de mama. In: Hoff PMG, editor. Tratado de Oncologia. Rio de Janeiro: Atheneu; 
2013.
4. Senkus E, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rutgers E, et al.; ESMO Guidelines 
Committee. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment 
and follow-up. Ann Oncol. 2015;26 Suppl 5:v8-30. 
5. Wooster R, Weber BL. Breast and ovarian cancer. New Engl J Med. 2003;348(23):2339-47.
6. Ministerio da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS Conitec. 
Mamografia para o rastreamento do câncer de mama em mulheres com idade abaixo dos 50 
anos, entre 50 e 69 anos e com mais de 70 anos. 2015 Disponível em: <http://conitec.gov.br/
images/Consultas/Relatorios/2015/Relatorio_MamografiaRastreamento_CP.pdf>. Acesso em: 
9 jul. 2017.
7. American Joint Committeeon Cancer AJCC. Cancer Staging Manual 2017. Disponível em: 
<https://cancerstaging.org/Pages/default.aspx>. Acesso em: 26 maio 2017.
8. Gradishar WJ, Anderson BO, Balassanian R, Blair SL, Burstein HJ, Cyr A, et al. NCCN Guidelines 
Insights Breast Cancer, Version 1.2016. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(12):1475-85.
9. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, Greco M, Saccozzi R, Luini A, et al. Twenty-year follow-up of 
a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early 
breast cancer. New England journal of medicine. 2002;347(16):1227-32.
10. Fisher B, Anderson S, Bryant J, Margolese RG, Deutsch M, Fisher ER, et al. Twenty-year follow-up 
of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus 
irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med. 2002;347(16):1233-41.
11. De La Cruz L, Moody AM, Tappy EE, Blankenship SA, Hecht EM. Overall survival, disease-free 
survival, local recurrence, and nipple-areolar recurrence in the setting of nipple-sparing 
mastectomy: a meta-analysis and systematic review. Ann Surg Oncol. 2015;22(10):3241-9.
12. Mieog JS, van der Hage JA, van de Velde CJ. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast 
cancer. Br J Surg. 2007;94(10):1189-200.
13. Veronesi U, Viale G, Paganelli G, Zurrida S, Luini A, Galimberti V, et al. Sentinel lymph node biopsy in 
breast cancer: ten-year results of a randomized controlled study. Ann Surg. 2010;251(4):595-600.
14. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, Brown AM, Harlow SP, Costantino JP, et al. Sentinel-lymph-
node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-
negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised 
phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010;11(10):927-33.
15. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, Beitsch PD, Whitworth PW, Blumencranz PW, et al. Axillary 
dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node 
metastasis: a randomized clinical trial. JAMA. 2011;305(6):569-75.
16. Donker M, van Tienhoven G, Straver ME, Meijnen P, van de Velde CJ, Mansel RE, et al. 
Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS94
10981-22023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. 
Lancet Oncol. 2014;15(12):1303-10.
17. Galimberti V, Cole BF, Zurrida S, Viale G, Luini A, Veronesi P, et al. Axillary dissection versus no 
axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): a phase 3 
randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14(4):297-305.
18. Hunt KK, Yi M, Mittendorf EA, Guerrero C, Babiera GV, Bedrosian I, et al. Sentinel lymph node 
surgery after neoadjuvant chemotherapy is accurate and reduces the need for axillary 
dissection in breast cancer patients. Ann Surg. 2009;250(4):558-66.
19. Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, Ahrendt GM, Wilke LG, Taback B, et al. Sentinel lymph 
node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: 
the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA. 2013;310(14):1455-61.
20. Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T, Fleige B, Hausschild M, Helms G, et al. Sentinel-lymph-node 
biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): 
a prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol. 2013;14(7):609-18.
21. Boileau JF, Poirier B, Basik M, Holloway CM, Gaboury L, Sideris L, et al. Sentinel node biopsy after 
neoadjuvant chemotherapy in biopsy-proven node-positive breast cancer: the SN FNAC study. 
J Clin Oncol. 2015;33(3):258-64.
22. Galimberti V, Ribeiro Fontana SK, Maisonneuve P, Steccanella F, Vento AR, Intra M, et al. Sentinel 
node biopsy after neoadjuvant treatment in breast cancer: Five-year follow-up of patients 
with clinically node-negative or node-positive disease before treatment. Eur J Surg Oncol. 
2016;42(3):361-8.
23. Gradishar WJ, Anderson BO, Balassanian R, Blair SL, Burstein HJ, Cyr A, et al. NCCN Guidelines 
Insights: Breast Cancer, Version 1.2017. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(4):433-51.
24. Harris LN, Ismaila N, McShane LM, Hayes DF. Use of Biomarkers to Guide Decisions on Adjuvant 
Systemic Therapy for Women With Early-Stage Invasive Breast Cancer: American Society of 
Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Summary. J Oncol Pract. 2016;12(4):384-9.
25. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, Pritchard KI, Albain KS, Hayes DF, et al. Prospective validation 
of a 21-gene expression assay in breast cancer. New Engl J Med. 2015;373(21):2005-14.
26. Gnant M, Filipits M, Greil R, Stoeger H, Rudas M, Bago-Horvath Z, et al. Predicting distant 
recurrence in receptor-positive breast cancer patients with limited clinicopathological risk: 
using the PAM50 Risk of Recurrence score in 1478 postmenopausal patients of the ABCSG-8 
trial treated with adjuvant endocrine therapy alone. Ann Oncol. 2014;25(2):339-45.
27. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and 
hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of 
the randomised trials. Lancet. 2005 -20;365(9472):1687-717.
28. Sparano JA, Wang M, Martino S, Jones V, Perez EA, Saphner T, et al. Weekly paclitaxel in the 
adjuvant treatment of breast cancer. New Engl J Med. 2008;358(16):1663-71.
29. Eiermann W, Pienkowski T, Crown J, Sadeghi S, Martin M, Chan A, et al. Phase III study of 
doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant 
treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal, node-positive 
breast cancer: BCIRG-005 trial. J Clin Oncol. 2011;29(29):3877-84.
30. Jones S, Holmes FA, O’Shaughnessy J, Blum JL, Vukelja SJ, McIntyre KJ, et al. Docetaxel With 
Cyclophosphamide Is Associated With an Overall Survival Benefit Compared With Doxorubicin 
and Cyclophosphamide: 7-Year Follow-Up of US Oncology Research Trial 9735. J Clin Oncol. 
2009;27(8):1177-83.
31. Liubao P, Xiaomin W, Chongqing T, Karnon J, Gannong C, Jianhe L, et al. Cost-effectiveness 
analysis of adjuvant therapy for operable breast cancer from a Chinese perspective: doxorubicin 
Capítulo 6 • CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 95
plus cyclophosphamide versus docetaxel plus cyclophosphamide. Pharmacoeconomics. 
2009;27(10):873-86.
32. Blum JL, Flynn PJ, Yothers G, Asmar L, Geyer CE Jr, Jacobs SA, et al. Anthracyclines in Early 
Breast Cancer: The ABC Trials-USOR 06-090, NSABP B-46-I/USOR 07132, and NSABP B-49 (NRG 
Oncology). J Clin Oncol. 2017;35(23):2647-55. 
33. Harbeck N, Gluz O, Clemens MR, Malter W, Reimer T, Nuding B, et al. Prospective WSG phase 
III PlanB trial: Final analysis of adjuvant 4xEC→4x doc vs. 6x docetaxel/cyclophosphamide in 
patients with high clinical risk and intermediate-to-high genomic risk HER2-negative, early 
breast cancer. J Clin Oncol. 2017.
34. Bonadonna G, Moliterni A, Zambetti M, Daidone MG, Pilotti S, Gianni L, et al. 30 years’ follow 
up of randomised studies of adjuvant CMF in operable breast cancer: cohort study. BMJ. 
2005;330(7485):217.
35. Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, Poisson R, Redmond C, Margolese RG, et al. Two months 
of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared 
with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast 
cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical 
Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol. 1990;8(9):1483-96.
36. Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, Im YH, Lee ES, Yokota I, et al. Adjuvant capecitabine for breast 
cancer after preoperative chemotherapy. New Engl J Med. 2017;376(22):2147-59.
37. Colleoni M, Gray KP, Gelber S, Lang I, Thurlimann B, Gianni L, et al. Low-dose oral 
cyclophosphamide andmethotrexate maintenance for hormone receptor-negative early breast 
cancer: International Breast Cancer Study Group Trial 22-00. J Clin Oncol. 2016;34(28):3400-8.
38. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, Jeong JH, Sledge G, Geyer CE Jr, et al. Trastuzumab plus 
adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: 
planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 
2014;32(33):3744-52. 
39. Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Press M, et al. Adjuvant trastuzumab 
in HER2-positive breast cancer. New Engl J Med. 2011;365(14):1273-83.
40. Tolaney SM, Barry WT, Dang CT, Yardley DA, Moy B, Marcom PK, et al. Adjuvant paclitaxel and 
trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer. New Engl J Med. 2015;372(2): 
134-41.
41. von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, Zardavas D, Benyunes M, Viale G, et al. Adjuvant 
pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer. New Engl J Med. 
2017;377:122-31.
42. Scholl SM, Fourquet A, Asselain B, Pierga JY, Vilcoq JR, Durand JC, et al. Neoadjuvant versus 
adjuvant chemotherapy in premenopausal patients with tumours considered too large 
for breast conserving surgery: preliminary results of a randomised trial: S6. Eur J Cancer. 
1994;30A(5):645-52.
43. Gralow JR, Burstein HJ, Wood W, Hortobagyi GN, Gianni L, von Minckwitz G, et al. Preoperative 
therapy in invasive breast cancer: pathologic assessment and systemic therapy issues in 
operable disease. J Clin Oncol. 2008;26(5):814-9.
44. Mamtani A, Barrio AV, King TA, Van Zee KJ, Plitas G, Pilewskie M, et al. How often does 
neoadjuvant chemotherapy avoid axillary dissection in patients with histologically confirmed 
nodal metastases? Results of a prospective study. Ann Surg Oncol. 2016;23(11):3467-74.
45. Ellis MJ, Suman VJ, Hoog J, Lin L, Snider J, Prat A, et al. Randomized phase II neoadjuvant 
comparison between letrozole, anastrozole, and exemestane for postmenopausal women 
with estrogen receptor-rich stage 2 to 3 breast cancer: clinical and biomarker outcomes and 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS96
predictive value of the baseline PAM50-based intrinsic subtype ACOSOG Z1031. J Clin Oncol. 
2011;29(17):2342-9.
46. Chiba A, Hoskin TL, Heins CN, Hunt KK, Habermann EB, Boughey JC. Trends in neoadjuvant 
endocrine therapy use and impact on rates of breast conservation in hormone receptor-
positive breast cancer: A National Cancer Data Base Study. Ann Surg Oncol. 2017;24(2):418-24.
47. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Lluch A, Tjulandin S, Zambetti M, et al. Neoadjuvant and 
adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (NOAH): 
follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. 
Lancet Oncol. 2014;15(6):640-7.
48. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC, et al. Efficacy and safety of 
neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or 
early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 
trial. Lancet Oncol. 2012;13(1):25-32.
49. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, Harvey V, Eniu A, Hegg R, et al. Pertuzumab plus trastuzumab 
in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free 
chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized 
phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013;24(9):2278-84.
50. Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, Andre F, Tordai A, Mejia JA, et al. Response to neoadjuvant 
therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 
2008;26(8):1275-81.
51. von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, Salat C, Denkert C, Rezai M, et al. Neoadjuvant 
carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; 
GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(7):747-56.
52. Sikov WM, Berry DA, Perou CM, Singh B, Cirrincione CT, Tolaney SM, et al. Impact of the addition 
of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-
dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to 
III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol. 2015;33(1):13-21.
53. Stover DG, Bell CF, Tolaney SM. Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy considerations for 
triple-negative breast cancer. Am J Hematol Oncol. 2016;12(3):6-12.
54. Nanda R, Liu MC, Yau C, Asare S, Hylton N, Van’t Veer L, et al. Pembrolizumab plus standard 
neoadjuvant therapy for high-risk breast cancer (BC): Results from I-SPY 2. ASCO Annual 
Meeting. Chicago; 2017.
55. Allred DC, Carlson RW, Berry DA, Burstein HJ, Edge SB, Goldstein LJ, et al. NCCN Task 
Force Report: estrogen receptor and progesterone receptor testing in breast cancer by 
immunohistochemistry. J Natl Compr Canc Netw. 2009;7 Suppl 6:S1-21. 
56. Hammond ME, Hayes DF, Dowsett M, Allred DC, Hagerty KL, Badve S, et al. American Society 
of Clinical Oncology/College Of American Pathologists guideline recommendations for 
immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. J Clin 
Oncol. 2010;28(16):2784-95.
57. Hammond ME. ASCO-CAP guidelines for breast predictive factor testing: an update. Appl 
Immunohistochem Mol Morphol. 2011;19(6):499-500.
58. Peto R, Davies C, Godwin J, Gray R, Pan HC, Clarke M, et al. Comparisons between different 
polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome 
among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet. 2012;379(9814):432-44.
59. Dowsett M, Allred C, Knox J, Quinn E, Salter J, Wale C, et al. Relationship between quantitative 
estrogen and progesterone receptor expression and human epidermal growth factor receptor 
2 (HER-2) status with recurrence in the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination trial. J 
Clin Oncol. 2008;26(7):1059-65.
Capítulo 6 • CÂNCER DE MAMA – ADJUVÂNCIA E NEOADJUVÂNCIA 97
60. Pagani O, Regan MM, Walley BA, Fleming GF, Colleoni M, Lang I, et al. Adjuvant exemestane with 
ovarian suppression in premenopausal breast cancer. New Engl J Med. 2014;371(2):107-18.
61. Albain KS, Barlow WE, Ravdin PM, Farrar WB, Burton GV, Ketchel SJ, et al. Adjuvant chemotherapy 
and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-responsive, node-positive 
breast cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2009;374(9707):2055-63.
62. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Aromatase inhibitors versus 
tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet. 
2015;386(10001):1341-1352. 
63. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, Robert NJ, Muss H, Gralow J, et al. Extending aromatase-inhibitor 
adjuvant therapy to 10 years. New Engl J Med. 2016;375(3):209-19.
64. Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A, Goldhirsch A, Ejlertsen B, Mauriac L, et al. Assessment 
of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid 
hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8.1 years 
median follow-up. Lancet Oncol. 2011;12(12):1101-8.
65. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Adjuvant bisphosphonate treatment 
in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials. Lancet. 
2015;386(10001):1353-61. 
66. Gnant M, Pfeiler G, Dubsky PC, Hubalek M, Greil R, Jakesz R, et al.; Austrian Breast and Colorectal 
Cancer Study Group. Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, 
randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;386(9992):433-43. 
99
Capítulo
7
CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO 
Ana Maria Guimarães Mendes de Castro Andrade
Claudio Henrique Lima RochaDanilo da Fonseca Reis Silva
Elisa Cançado Porto Mascarenhas
INTRODUÇÃO 
A despeito da evolução no rastreio, diagnóstico e tratamento do câncer de mama, 
20% a 30% das pacientes recidivam com doença metastática. Os sítios mais comuns de 
metástases são: ossos, pulmão, fígado e sistema nervoso central.1
Apesar de grandes avanços no tratamento, o câncer de mama metastático persiste 
como doença incurável na imensa maioria dos casos, com sobrevida global (SG) mediana 
de dois a três anos e SG em cinco anos de somente 25%.2­4 Algumas séries mais recentes 
indicam que houve melhora na SG.5,6
O tratamento objetiva prolongar a sobrevida, o controle dos sintomas e a melhora da 
qualidade de vida, e deve ser individualizado, baseando­se nas características biológicas 
do tumor, padrão de metástases, comorbidades e performance status. 
Os subtipos moleculares do câncer de mama na prática clínica podem ser descritos 
como:
  Luminal A: tumores hormônio­sensíveis, expressam estrógeno e progesterona, 
apresentam baixa taxa de replicação. Geralmente, são tratados com terapia en­
dócrina (TE);
  Luminal B: tumores pouco hormônio­sensíveis, expressam estrógeno e proges­
terona, apresentam alto grau histológico. O tratamento pode ser com quimio­
terapia (QT) ou terapias endócrinas com estratégias de reversão da resistência 
hormonal;
  HER2 hiperexpresso: tumores com HER2 positivo. O tratamento será com te­
rapia anti­HER2 monomedicamento ou em combinação com QT ou TE;
  Triplo­negativos: não expressam estrógeno, progesterona ou HER2. O trata­
mento geralmente é baseado em QT. Alguns medicamentos­alvo também estão 
em estudo. 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS100
HORMONIOTERAPIA NO CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO 
Por volta de 75% dos casos de câncer de mama apresentam expressão de receptor 
hormonal (RH) e são denominados hormônio­responsivos, ou seja, aqueles com expres­
são de RE e/ou RP pela técnica de imunoistoquímica superior a 1% das células tumorais; 
quanto maior a expressão, maior a chance de resposta com o tratamento hormonal. A 
TE reduz a carga tumoral e os sintomas na maioria das vezes, com menos efeitos colate­
rais e toxicidade, quando comparada à QT citotóxica. Além disso, a TE atual aumentou 
o tempo até progressão e possivelmente a sobrevida em relação às opções mais antigas. 
Uma vez que o intuito do tratamento é paliativo, esforços devem ser direcionados para 
a escolha adequada da terapia que vai estabilizar ou reduzir o volume de doença com 
efeitos colaterais mínimos, e que seja mantida até que ocorra progressão de doença ou 
toxicidade inaceitável.
Como até 15% das neoplasias metastáticas podem ter a medida de RE discordante 
do sítio primário na recidiva,7 sugere­se nova biópsia para confirmação do status do RE, 
RP e HER2. Aproximadamente, 20% dos cânceres de mama com RH positivo possuem 
também HER2 superexpresso, e essas pacientes devem receber terapia direcionada como 
parte do regime de tratamento.
Os consensos de câncer de mama recomendam a TE como tratamento preferencial 
para o subtipo luminal na maioria dos casos, excluindo aqueles com crise visceral (disfun­
ção de órgão avaliada por meio de sinais/sintomas, exames laboratoriais e rápida progres­
são da doença) e/ou suspeita de resistência endócrina. Apesar das fortes evidências a favor 
da terapia hormonal, muitas pacientes ainda recebem QT citotóxica como tratamento 
inicial, mesmo com a menor eficácia.8
A sequência ideal de TE e suas combinações com agentes­alvo ainda é incerta, por­
tanto sua pesquisa é fundamental. É crucial coletar dados de pesquisas clínicas além da 
progressão para melhor entendimento da eficácia de cada classe de agente quando dada 
uma após a outra (por exemplo, inibidores de quinase dependente de ciclina (CDK) 4 e 6 
após inibidores de m­TOR e vice­e­versa). Vale ressaltar que não há benefício clínico após 
três linhas sequenciais de tratamento hormonal e que sua associação à QT citotóxica não 
demonstrou benefício em SG, portanto não deve ser realizada.
RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO 
Quando pacientes falham ou param de responder a uma determinada linha de TE, é 
importante determinar se é necessária a mudança para outra TE ou para QT. Nesse con­
texto, devem ser considerados o nível de RE presente no tecido (2% a 9% versus > 10%), a 
duração da resposta à TE anterior, a tolerância da paciente à TE e a presença de doença 
visceral rapidamente progressiva. 
A resistência endócrina primária é vista em 20% a 25% das pacientes com neoplasias 
luminais que progridem precoce e rapidamente com a terapia hormonal, e melhores fato­
res preditivos são necessários para identificar essas pacientes.9 As possíveis razões podem 
incluir a perda de RE10 e mutações do RE.11
Capítulo 7 • CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO 101
TIPOS DE TERAPIA ENDÓCRINA 
Estratégias para depleção de estrogênio 
Em mulheres na pré­menopausa, os níveis de estrogênio podem ser suprimidos por 
meio da ooforectomia ou com o uso de agonistas ou antagonistas do hormônio liberador 
do hormônio luteinizante (LHRH). Mulheres na pós­menopausa continuam a produ­
zir estrogênio, ainda que em níveis baixos. Esse estrogênio é derivado de precursores da 
adrenal – a testosterona e a deidroepiandrostenediona (DHEA) –, que são convertidos em 
estradiol e estrona pela atividade da enzima aromatase nas células periféricas e tumorais. 
Para a inibição específica da aromatase (IA), estão disponíveis: anastrozol, letrozol 
(ambos não esteroidais) e exemestano (esteroidal), com atividade clínica, efeitos colaterais 
e toxicidade semelhantes – baseado em estudos prospectivos e randomizados.
Estratégias para atingir diretamente o receptor de estrogênio
Existem duas estratégias que interferem na sinalização do RE – o tamoxifeno, um 
modulador seletivo do receptor de estrogênio (MSRE), e o fulvestranto, um downregulator 
seletivo do receptor de estrogênio. O fulvestranto é um composto com baixa biodispo­
nibilidade oral e tempo de meia­vida curto se a administração for intravenosa, portanto 
sua administração deve ser intramuscular. Além disso, é dose­dependente, com estudos 
demonstrando eficácia com 500 mg em vez de 250 mg intramuscular.12
Estratégias para resistência à terapia hormonal
A via de sinalização PI3K/AKT/m­TOR desempenha um papel crítico na media­
ção do crescimento celular, sobrevivência e angiogênese, e ativações nessa via são fre­
quentes no câncer de mama. Estudos mostram que o inibidor de rapamicina (m­TOR), 
everolimo, em combinação com IA ou tamoxifeno, é uma opção para mulheres pós­me­
nopáusicas para o tratamento de câncer de mama com RH positivo metastático e resis­
tente a IA. O benefício da adição do everolimo ao exemestano foi demonstrado no estudo 
de fase III, BOLERO­2, que randomizou 724 mulheres que haviam progredido com 
anastrozol. O objetivo primário do estudo foi alcançado [sobrevida livre de progressão 
(SLP) de sete contra três meses, hazard ratio (HR) para mortalidade 0,45, intervalo de 
confiança (IC) 95% 0,35­0,54], favorecendo a combinação em relação ao exemestano 
sozinho.13 Já a combinação de everolimo com tamoxifeno foi avaliada no estudo de fase 
II e resultou em uma melhora no tempo de progressão (8,6 versus 4,5 meses) e no risco de 
morte (HR 0,45, IC 95% 0,24­0,81).14
Novos agentes
A via do CDK 4/6 está hiperativada em diversos cânceres, incluindo o de mama. 
A inibição dessa via leva à ativação do supressor tumoral Rb, causando a morte celular. 
Diversos estudos sugerem que a adição desses novos agentes à TE melhora a SLP, com 
dados de SG ainda imaturos. Esses agentes incluem os inibidores da CDK 4/6: palboci­
clibe e ribociclibe. A introdução desses inibidores foi indubitavelmente um dos maiores 
avanços relacionados ao manejo da doença luminal avançada. Esses agentes ainda não 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS102
são disponíveis no Brasil, mas estão em processo deanálise pela Agência Nacional de 
Vigilância Sanitária (Anvisa).
O palbociclibe é um inibidor altamente seletivo de CDK 4/6 administrado via oral 
que teve sua aprovação nos EUA em 2015. O impacto da combinação com o letrozol 
em primeira linha foi inicialmente avaliado num estudo de fase II, o PALOMA 1,15 que 
mostrou um benefício substancial de 10 meses na SLP, com um perfil de toxicidade fa­
vorável (neutropenia principalmente). Posteriormente, o estudo PALOMA 2, de fase III, 
confirmou os 10 meses de benefício em SLP.16 Os dados de SG ainda não foram publi­
cados. Após a progressão com a primeira linha de TE, o estudo PALOMA 3, de fase III, 
mostrou que a adição de palbociclibe ao fulvestranto resultou em cinco meses de ganho 
em SLP,17 com melhora na qualidade de vida, além de ter recrutado também mulheres 
na peri e pré­menopausa (associado à supressão da função ovariana), o que permitiu ava­
liar a eficácia do medicamento numa população habitualmente excluída de estudos com 
terapia hormonal. 
O ribociclibe, outro inibidor seletivo de CDK 4/6, também garantiu sua aprovação 
pelo Food and Drug Administration (FDA), após demonstrar eficácia superior quando em 
combinação ao letrozol. O estudo de fase III com 668 mulheres na pós­menopausa com 
câncer de mama recorrente ou metastático com RE positivo e HER2 negativo mostrou 
que aquelas que receberam ribociclibe em associação com letrozol em primeira linha 
apresentaram melhora na SLP (não alcançada versus 14,7 meses; HR para progressão 
ou morte 0,56, IC 95% 0,43­0,72).18 Com 18 meses, a taxa de SLP foi de 63% para a 
combinação versus 42% nas que receberam letrozol exclusivamente. A taxa de resposta foi 
de 41% e 28%, respectivamente. A toxicidade mais frequente foi novamente neutropenia 
(59% versus 0,9%), porém somente 7,5% das pacientes tiveram o tratamento desconti­
nuado devido à toxicidade. Assim como para o palbociclibe, os dados de SG ainda são 
imaturos e necessitam de maior tempo de follow-up.
ESCOLHA DA TERAPIA ENDÓCRINA 
Mulheres na pré-menopausa 
No caso de ausência de TE prévia nos últimos 12 meses:
  Supressão ovariana [goserelina 3,6 mg subcutânea (SC) mensal ou 10,8 mg SC 
trimestral] ou ablação ovariana (ooforectomia) associada a TE como para pa­
cientes na pós­menopausa;19 [1B]
  Tamoxifeno 20 mg via oral (VO) por dia. [1B]
Na hipótese de TE prévia nos últimos 12 meses com tamoxifeno:
  Supressão ovariana (goserelina 3,6 mg SC mensal ou 10,8 mg SC, trimestral) ou 
ablação ovariana (ooforectomia) associada a IA (anastrozol 1 mg VO por dia ou 
letrozol 2,5 mg VO por dia ou exemestano 25 mg por dia)20,21. [1C]
No caso de progressão após ablação/supressão ovariana associada a tamoxifeno e 
IA: a partir dessas linhas, o tratamento empregado deve seguir em analogia ao da pós­
­menopausa pela falta de estudos clínicos randomizados, sempre em associação com a 
ablação/supressão ovariana.
Capítulo 7 • CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO 103
Mulheres na pós-menopausa 
Se não expostas a hormonioterapia prévia ou tempo maior que 12 meses do término 
da hormonioterapia adjuvante:
  IA não esteroidal (anastrozol 1 mg VO por dia ou letrozol 2,5 mg VO por dia ou 
exemestano 25 mg VO por dia); [1 A].
  Tamoxifeno 20 mg VO por dia; [1 A]
  Inibidor CDK 4/6 (palbociclibe 125 mg VO por dia por três semanas a cada 
quatro semanas16 ou ribociclibe 600 mg VO por dia por três semanas a cada 
quatro semanas18) + letrozol 2,5 mg VO por dia. [1 A]
Na hipótese de hormonioterapia prévia com tamoxifeno ou menos de 12 meses do 
término do tamoxifeno adjuvante:
  Fulvestranto [indução com 500 mg intramuscular (IM) nos D1, D15 e D29 se­
guido de 500 mg IM a cada 28 dias];12 [1 A]
  IA não esteroidal (anastrozol 1 mg VO por dia ou letrozol 2,5 mg VO por dia). 
[1 A]
No caso de hormonioterapia prévia com IA não esteroidal ou menos de 12 meses do 
término do IA não esteroidal adjuvante:
  Palbociclibe 125 mg VO por dia por três semanas a cada quatro semanas + 
fulvestranto (indução com 500 mg IM nos D1, D15 e D29 seguido de 500 mg 
IM a cada 28 dias);17 [1 A]
  Exemestano 25 mg VO por dia + everolimo 10 mg VO por dia;13 [1 A]
  Fulvestranto (indução com 500 mg IM nos D1, D15 e D29 seguido de 500 mg 
IM a cada 28 dias);12 [1 B]
  Tamoxifeno 20 mg VO por dia; [1 B]
  Exemestano 25 mg VO por dia; [1 B]
  Tamoxifeno 20 mg VO por dia + everolimo 10 mg VO por dia.14 [2B]
Na hipótese de hormonioterapia prévia com IA (esteroidal e não esteroidal) e tamo­
xifeno: 
  Fulvestranto (indução com 500 mg IM nos D1, D15 e D29 seguido de 500 mg 
IM a cada 28 dias);12 [1C]
  Acetato de megestrol 160 mg VO;22 [1C]
  Estradiol 2 mg VO três vezes por dia.23 [1C] 
QUIMIOTERAPIA DO CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO 
O manejo do câncer de mama metastático é complexo e o envolvimento de diversas 
equipes multidisciplinares (Oncologia, Radioterapia, Radiologia, Patologia, Mastologia, 
Psicologia, Serviço Social e especialistas em Cuidados Paliativos) é fundamental. Após a 
confirmação da doença metastática, os objetivos do tratamento devem ser discutidos com 
o paciente, que deve estar ciente da condição da doença incurável, porém tratável, e de 
que muitos pacientes podem viver por longos períodos de tempo.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS104
Crise visceral é definida pela disfunção do órgão apresentada por meio de sinais e 
sintomas, exames laboratoriais e rápida progressão de doença, por exemplo, metástases 
hepáticas extensas ou linfangite carcinomatosa. Não se trata apenas da presença de me­
tástases viscerais, mas sim de importante comprometimento visceral que leva a indicação 
clínica de terapia mais rapidamente eficaz.24
Tanto a combinação de medicamentos quanto a monoterapia sequencial são opções 
razoáveis de tratamento do câncer de mama metastático. Com base nos dados atuais, é 
preferível o uso de regimes sequenciais de monoterapia, uma vez que a maioria das pa­
cientes é oligossintomática, devendo­se levar em conta a toxicidade e a qualidade de vida. 
A combinação deverá ser reservada a pacientes com rápida progressão clínica, metástases 
viscerais ameaçadoras à vida ou quando houver necessidade de taxa alta de resposta para 
paliação rápida e saída da situação crítica.25,26 [Evidência 1B ]
A seleção do tratamento a ser empregado depende do tratamento quimioterápico 
previamente utilizado. Na ausência de contraindicações médicas, regimes baseados em 
antraciclinas ou taxanos,27 preferencialmente como monoterapia, geralmente são utiliza­
dos como primeira linha de tratamento para a doença com HER2 negativo nos pacientes 
que não foram expostos a esses medicamentos na (neo)adjuvância e quando a QT está 
indicada. Outras opções, entretanto, como capecitabina e vinorelbina estão disponíveis 
e são eficazes, particularmente se a paciente quiser evitar a alopecia.28 [Evidência 1A ]
Nos pacientes virgens de taxanos e contraindicação ao uso de antraciclina, o uso 
de taxanos, preferencialmente em monoterapia, é considerado o tratamento de escolha 
quando houver indicação de QT. Mesmo em pacientes tratados com taxanos na adjuvân­
cia, o tratamento poderá ser reutilizado como primeira linha, particularmente se houver 
sobrevida livre de doença de pelo menos um ano.29 [Evidência 1A]
Nos pacientes já expostos a antraciclina e taxanos, seja no cenário adjuvante e/ou 
metastático, o tratamentos preferencial é o uso de agentes isolados como capecitabina 
ou vinorelbina. Escolhas adicionais podem ser feitas com gencitabina, antraciclinas li­
possomais, eribulina e ixabepilone (indisponível no Brasil). Para aquelas com mutação 
conhecida do BRCA1/2, sem exposição prévia à platina, recomenda­se o uso de carbo­
platina. A decisão deve ser individualizada e levar em consideração os diferentes perfis de 
toxicidade, tratamentos anteriores, preferências da paciente e disponibilidade do medica­
mento.30­32 [Evidência1B]
A duração e a quantidade de regimes de tratamento deve ser individualizada para 
cada paciente individualmente. Geralmente, cada regime deve ser feito até progressão de 
doença ou toxicidade limitante.33,34 [Evidência 1B]
O uso de bevacizumabe combinado à QT em primeira ou segunda linha promove 
moderado benefício em SLP, sem benefício de SG. A ausência de fatores preditivos de 
resposta ao bevacizumabe torna sua recomendação difícil, sendo seu uso recomendado 
apenas em casos selecionados de primeira ou segunda linha.35,36 [Evidência 1A]
 Esquemas de tratamento paliativo para câncer de mama metastático (monoterapia)
Quimioterápicos Dose Intervalo
Paclitaxel 80 mg/m2 D1, D8, D15 A cada 28 dias
175 mg/m2 D1 A cada 21 dias
Doxorrubicina 60 mg/m2 D1 A cada 21 dias
Capítulo 7 • CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO 105
Quimioterápicos Dose Intervalo
Doxorrubicina lipossomal 50 mg/m2 D1 A cada 28 dias
Capecitabina 1.000 mg/m², 2 vezes ao dia, D1 a D14 A cada 21 dias
Gencitabina 1.000 mg/m2 D1, D8 e D15 A cada 28 dias
Vinorelbina 20-25 mg/m2 D1 e D8 A cada 21 dias
Ciclofosfamida 50 mg D1 a D21 A cada 28 dias
Carboplatina AUC 6 A cada 21 dias
Eribulina 1,23 mg/m2 D1 e D8 A cada 21 dias
Ixabepilone 40 mg/m2 D1 A cada 21 dias
 Esquemas de tratamento para câncer de mama metastático (combinação)
Quimioterápicos Dose Intervalo
Doxorrubicina 
Ciclofosfamida
60 mg/m2 D1
600 mg/m2 D1
A cada 21 dias
(por 6 ciclos) 
Ciclofosfamida
Metotrexato
5-fluorouracil
600 mg/m2 D1
40 mg/m2 D1
600 mg/m2 D1
A cada 21 dias 
(por 6 ciclos)
Docetaxel 
Capecitabina
75 mg/m2 D1
950 mg/m², 2 vezes ao dia, D1 a D14
A cada 21 dias 
Paclitaxel
Gencitabina
175 mg/m2 D1
1.250 mg/m2 D1 e D8
A cada 21 dias
Gencitabina
Carboplatina
1.250 mg/m2 D1 e D8
AUC2 D1 e D8
A cada 21 dias
TERAPIAS ANTI-HER2 NO CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO 
As terapias anti­HER2 tornaram­se agentes importantes no tratamento do câncer 
de mama metastático e alteraram o curso natural da doença. Dessa forma, para pacien­
tes com câncer de mama metastático com HER2 positivo, o tratamento direcionado ao 
HER2 deve ser um dos componentes do tratamento desde o início (grau de recomenda­
ção 1iA). Entre todos os subtipos de câncer de mama metastático, o HER2 positivo teve 
o maior progresso na última década. A introdução de novas terapias anti­HER2, como 
pertuzumabe e trastuzumabe entansina (T­DM1), foi um importante avanço, mas tam­
bém criou uma série de novas incertezas relacionadas à combinação/sequência ótima 
entre todos os tratamentos disponíveis. 
 Terapias anti-HER2 no tratamento de câncer de mama HER2-positivo
Trastuzumabe Anticorpo monoclonal que se liga ao domínio extracelular de HER2. Aplicação EV ou SC.
Pertuzumabe Anticorpo monoclonal humanizado recombinante inibidor da dimerização extracelular do 
HER2, bloqueando a heterodimerização do HER2 com os outros membros da família HER, 
incluindo EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), HER3 e HER4. Aplicação EV.
Lapatinibe Potente inibidor de tirosina quinase reversível contra EGFR1 e HER2. Medicamento oral.
Ado-trastuzumabe entansina 
(T-DM1)
Anticorpo conjugado composto por trastuzumabe e o agente antimicrotúbulo, DM1. 
Aplicação EV.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS106
Tratamento sistêmico de primeira linha 
Recomenda­se o duplo bloqueio HER2 – pertuzumabe e trastuzumabe – associado 
a um taxano como a terapia de escolha inicial do paciente metastático (grau de recomen­
dação 1iA). O estudo de fase III CLEOPATRA randomizou 808 pacientes para receber 
terapia de primeira linha com pertuzumabe em combinação com trastuzumabe e doce­
taxel versus placebo com trastuzumabe e docetaxel.37,38 Após um seguimento mediano de 
50 meses, houve um ganho surpreendente de quase 16 meses em SG com a adição de 
pertuzumabe (mediana de 56,5 versus 40,8 meses; HR 0,68; IC 95% 0,56­0,84; p 0,0002), 
o que representa um dos maiores benefícios já vistos em doença metastática. A SLP foi 
de 18,5 meses para o grupo que recebeu pertuzumabe versus 12,4 meses para o grupo 
controle (HR 0,62; IC 95% 0,51­0,75; p < 0,001), além de uma melhor taxa de resposta 
global (80% versus 69%). Nesse estudo, a inclusão de pacientes com o uso prévio de tras­
tuzumabe (neo)adjuvante foi permitida, desde que com intervalo livre da utilização maior 
que 12 meses. Deve­se ressaltar que a análise exploratória em pacientes previamente tra­
tadas com trastuzumabe na adjuvância ou neoadjuvância (aproximadamente 10% delas) 
sugeriu benefício similar nesse subgrupo (HR 0,68). O braço com pertuzumabe foi mais 
tóxico, o que inclui mais diarreia (67% versus 46%), neutropenia (53% versus 50%), erup­
ção cutânea (34% versus 24%), mucosite (27% versus 20%) e neutropenia febril (14% versus 
8 %). No entanto, não houve aumento na taxa de disfunção ventricular esquerda, que foi 
muito baixa em ambos os braços (1% versus 2%).
De forma a diminuir a toxicidade relacionada ao tratamento com docetaxel, outros 
taxanos também podem ser associados ao duplo bloqueio, especialmente o paclitaxel es­
quema semanal, muito utilizado na prática clínica (grau de recomendação 3D). Estudo de 
fase II com 69 pacientes mostrou atividade antitumoral com paclitaxel semanal em com­
binação com pertuzumabe e trastuzumabe semelhante aos resultados do estudo CLEO­
PATRA e toxicidade aceitável, sem neutropenia febril ou insuficiência cardíaca.39 Dados 
preliminares foram apresentados no Simpósio de Câncer de Mama de San Antonio, em 
dezembro de 2016, do estudo de fase IIIb de braço único PERUSE, com 1.436 pacien­
tes.40 Nesse estudo, o duplo bloqueio pertuzumabe/trastuzumabe foi associado com um 
de três taxanos (docetaxel, paclitaxel e nab­paclitaxel) em primeira linha, à escolha do 
oncologista, de forma que não houve diferenças em eficácia entre os três braços, porém o 
docetaxel mostrou­se claramente mais tóxico, sobretudo em termos de diarreia, quando 
comparado com os outros braços. Neuropatia foi mais frequente no braço com paclitaxel.
Embora o docetaxel seja uma QT ativa e bem estabelecida, nem sempre é prefe­
rência dos pacientes ou dos médicos devido ao seu perfil de toxicidade ou ao tratamento 
prévio com docetaxel/paclitaxel. Para aqueles com contraindicações aos taxanos, a asso­
ciação do duplo bloqueio com vinorelbina é uma opção razoável (grau de recomendação 
3D).41 Além disso, o T­DM1 pode ser uma alternativa em primeira linha nos casos de 
impossibilidade do uso do duplo bloqueio.42,43 O estudo de fase III MARIANNE incluiu 
mais de 1.000 mulheres para tratamento em primeira linha e randomizou para trastuzu­
mabe mais um taxano (docetaxel ou paclitaxel, braço 1), T­DM1 mais placebo (braço 2) 
ou T­DM1 mais pertuzumabe (braço 3). A SLP mediana para os braços 1, 2 e 3 foi de 
13,7, 14,1 e 15,2 meses, respectivamente. Não houve diferença significativa na SLP entre 
os três braços, e as taxas de respostas objetivas foram de 68%, 60% e 64%, respectivamen­
te. Algumas toxicidades, incluindo neutropenia, neuropatia e edema periférico, foram 
menos frequentemente relatadas nos braços sem taxanos. 
Capítulo 7 • CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO 107
Quando o trastuzumabe é usado como único anti­HER2, as associações preferen­
ciais são com vinorelbina ou com um taxano. A associação de vinorelbina com trastuzu­
mabe mostrou eficácia superior ou igual em comparação com paclitaxel ou docetaxel, 
nos estudos TRAVIOTA e HERNATA, e tem melhor tolerabilidade.44,45 Para os pacientes 
com contraindicações à QT citotóxica, a administração do trastuzumabe com agente úni­
co, apesar de taxas de respostas inferiores, pode ser razoável, em particular, na ausência 
de doença visceral e para aqueles que podem tolerar alguma progressão da doença inicial 
(grau de recomendação 3D).46
A duração da terapia anti­HER2 no contexto metastático é de importância crucial, 
tendo em vista os benefícios potenciais, bemcomo os custos substanciais associados a 
esses agentes. Porém, o tempo de tratamento ideal ainda não está definido. O protoco­
lo CLEOPATRA recomenda docetaxel por, pelo menos, seis ciclos, o que poderia ser 
continuado a cargo do médico assistente. O duplo bloqueio é realizado até progressão 
ou toxicidade inaceitável. Uma situação particularmente importante relaciona­se com 
a duração ideal da terapia com trastuzumabe em pacientes com remissão completa a 
longo prazo, o que costuma ocorrer em 5% a 10% dos casos. A decisão precisa ser indi­
vidualizada, equilibrando toxicidade, logística e custo, uma vez que não existem dados 
sólidos de recomendação para esse contexto. Em contrapartida, há dados suficientes para 
recomendar continuar o trastuzumabe além da progressão, mas a duração ideal desse 
tratamento e por quantas linhas além da progressão permanece em investigação (grau de 
recomendação 3D). Não existem dados, por outro lado, que apoiem o uso do bloqueio 
duplo além da progressão.
Tratamentos subsequentes 
Embora o T­DM1 possa ser um tratamento alternativo de primeira linha para pa­
cientes incapazes de receber o duplo bloqueio com taxano, os dados são consistentes 
em demonstrar sua eficácia como terapia subsequente. O T­DM1, após várias terapias 
dirigidas a HER2, é efetivo. Para pacientes que progridem após o trastuzumabe inicial e 
um taxano no contexto metastático, ou após ambos os regimes contendo trastuzumabe e 
lapatinibe, o T­DM1 é um agente ativo e com ganho de SG em relação aos demais, desde 
que não tenham recebido anteriormente (grau de recomendação 1iA).47­50
O estudo EMILIA randomizou 991 mulheres para o braço investigacional T­DM1 
versus o braço controle com lapatinibe e capecitabina (até então a terapia­padrão), de­
monstrando aumento significativo na SG (29,9 vs. 25,9 meses; HR 0,75; IC 95% 0,64­
0,88; p 0,0003), assim como na taxa de resposta (43,6% versus 30,8%; p < 0,001) e SLP 
(9,6 versus 6,4 meses; HR 0,65; IC 95% 0,53­0,77; p < 0,001) em favor do braço que 
recebeu T­DM1.47,48 No estudo TH3RESA, por sua vez, o T­DM1 demonstrou benefício 
em pacientes após exposição prévia a trastuzumabe e/ou lapatinibe. Nesse estudo, 602 
pacientes haviam progredido em pelo menos dois regimes dirigidos a HER2 (com pro­
gressão nos regimes contendo trastuzumabe e/ou lapatinibe) e foram randomizadas em 
proporção 2:1 ao tratamento com T­DM1 ou terapia de escolha do médico assistente. Em 
comparação com o tratamento de escolha do clínico, as pacientes tratadas com T­DM1 
tiveram maior SLP (mediana, 6,2 versus 3,3 meses, HR 0,53, IC 95% 0,42­0,66) e SG 
(mediana, 22,7 versus 15,8 meses, HR 0,68, IC 95% 0,54­0,85).49,50
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS108
Os desfechos de eficácia do T­DM1 dos estudos acima foram reportados em pacien­
tes sem exposição prévia ao pertuzumabe, de forma que não temos dados consistentes da 
eficácia do T­DM1 após pertuzumabe. Entretanto, dados retrospectivos suportam o uso 
do T­DM1 nesse cenário. Apesar de uma taxa de resposta inferior à reportada nos estudos 
randomizados, quase um terço dos pacientes fez uso do T­DM1 por um período superior 
a seis meses, o que sugere boa atividade clínica do medicamento após pertuzumabe.51
Outra estratégia avaliada naquelas extensamente pré­tratadas com esquemas con­
tendo QT com trastuzumabe é o bloqueio duplo do HER2 com a combinação de lapa­
tinibe com trastuzumabe, o chamado bloqueio duplo vertical, que confere ganho de SG 
em relação ao lapatinibe isolado.52,53 Para linhas de terapia posteriores, o trastuzumabe 
pode ser administrado com quase todos os agentes de QT, incluindo vinorelbina (se não 
for dada na primeira linha), taxanos, capecitabina, eribulina, antraciclinas lipossomais, 
platinas, gencitabina ou CM metronômica (ciclofosfamida e metotrexato).54 A escolha 
deve ser individualizada e levar em consideração diferentes perfis de toxicidade, exposição 
prévia, preferências do paciente e disponibilidade. As combinações de lapatinibe com QT 
são mais limitadas devido à toxicidade, exceto pela combinação capecitabina e lapatinibe, 
esquema que era padrão até a chegada do T­DM1 e pode ser utilizado.55 Atualmente, não 
há dados consistentes para decidir sobre a melhor sequência para cada paciente.
HORMONIOTERAPIA ASSOCIADA A TERAPIA ANTI-HER2 
A melhor combinação de hormonioterapia com terapia anti­HER2 não está defi­
nida. O padrão de tratamento na população com HER2 positivo se baseia em QT asso­
ciada a terapia anti­HER2. Entretanto, para pacientes assintomáticas, sem envolvimento 
visceral importante, doença mais indolente, forte expressão dos receptores hormonais 
e sequencialmente após tratamento com QT, a associação da terapia anti­HER2 com 
hormonioterapia é menos tóxica e uma estratégia válida a ser considerada (grau de re­
comendação 3D).54,55 Inibidor de aromatase (com supressão ou ablação de ovários para 
mulheres pré­menopáusicas) em associação a trastuzumabe com ou sem pertuzumabe 
é a estratégia mais aceita.56,57 Na ausência de biomarcadores, essa abordagem deve ser 
reservada para pacientes altamente selecionados, incluindo aqueles com contraindicações 
à QT. Os ensaios que comparam diretamente QT versus hormonioterapia mais terapia 
anti­HER2 estão atualmente em curso [Detectar V/CHEVENDO (NCT02344472), 
SYSUCC­002 (NCT01950182) e testes PERNETTA], e seus resultados permitirão me­
lhores recomendações.
A combinação de hormonioterapia mais terapia anti­HER2 é particularmente útil 
como terapia de manutenção após ciclos iniciais de QT e terapia anti­HER2. Apesar da 
ausência de ensaios randomizados, a experiência clínica e a baixa toxicidade (em parti­
cular, se o trastuzumabe é usado) tornam essa uma opção razoável, provavelmente retar­
dando a progressão da doença e a consequente necessidade de QT (grau de recomenda­
ção 3D).
O estudo TAnDEM randomizou 207 mulheres na pós­menopausa para receber 
anastrozol com ou sem trastuzumabe. A adição da terapia anti­HER2 resultou em me­
lhora da SLP (4,8 vs. 2,8 meses, HR 0,63, IC 0,47­0,83) e uma tendência não significativa 
de melhora em SG (28,5 vs. 23,9 meses), apesar de 70% das pacientes do grupo anastrozol 
terem cruzado para trastuzumabe na progressão.56 
Capítulo 7 • CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO 109
A associação de inibidor de aromatase e lapatinibe é uma alternativa possível e atra­
tiva, por conta de ambos os medicamentos serem orais. Essa combinação, apesar de acar­
retar mais eventos de diarreia e rash, resultou em melhora da SLP em relação ao letrozol 
isolado (8,2 vs. 3,0 meses; HR 0,4, IC 0,2­0,8) quando utilizada em primeira linha.57 
O estudo PERTAIN de fase II investigou se a adição de pertuzumabe ao esquema 
anastrozol com trastuzumabe em primeira linha aumentaria a SLP. Foram recrutadas 258 
mulheres na pós­menopausa com desfecho primário de SLP atingido – 18,9 vs. 15,8 meses 
(HR 0,65, p 0,007) . Esses dados sugerem um potencial benefício em poupar a paciente 
de QT inicial nessa população. Entretanto, deve ser considerado que aproximadamente 
metade das pacientes incluídas no estudo fez uso inicial de taxano por 18 a 24 semanas.58
 Esquemas de tratamento paliativo para câncer de mama com HER2 positivo 
Quimioterápicos Dose Intervalo
THP
Pertuzumabe
Trastuzumabe
Docetaxel
Dose de ataque: 840 mg, manutenção: 420 mg
Dose de ataque: 8 mg/kg, manutenção: 6 mg/kg
75 mg/m2
A cada 21 dias
Pertuzumabe
Trastuzumabe
Paclitaxel
Dose de ataque: 840 mg, manutenção: 420 mg
Dose de ataque; 8 mg/kg, manutenção: 6 mg/kg
80 mg/m2 D1, D8, D15
A cada 21 dias
T-DM1 3,6 mg/kg A cada 21 dias
Pertuzumabe
Trastuzumabe
Vinorelbina
Dose de ataque: 840 mg, manutenção: 420 mg
Dose de ataque: 8 mg/kg, manutenção: 6 mg/kg
Ciclo 1: D2, D9 25 mg/m2
Demais: D1, D8 30-35 mg/m2
A cada 21 dias
Lapatinibe
Trastuzumabe
1.000 mg/dia em jejum
Dose de ataque: 8 mg/kg, manutenção: 6 mg/kg
A cada 21 diasLapatinibe
Capecitabina
1.250 mg/dia em jejum
2.000 mg/m2 D1 ao D14
A cada 21 dias
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1. Hoff PMG, editor. Tratado de Oncologia. 2ª ed. Rio de Janeiro: Atheneu; 2013.
2. Global Status of Advanced/Metastatic Breast Cancer 2005-2015 Decade Report. Disponível em: 
<www.breastcancervision.com>/<www.abc-lisbon.org>. Acesso em: 26 jul. 2017.
3. National Cancer Institute – NIH. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2013. 2016. Disponível em: 
<http://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/>. Acesso em: 26 jul. 2017.
4. Sundquist M, Eriksson Z, Tejler G, Brudin L. Trends in survival in meta- static breast. Cancer Eur J 
Cancer. 2010;8(3):191. Abstract 453.
5. Kobayashi K, Ito Y, Matsuura M, Fukada I, Horii R, Takahashi S, et al. Impact of immunohistological 
subtypes on the long-term prognosis of patients with metastatic breast cancer. Surg Today. 
2016;46(7):821-6. 
6. Chia SK, Speers CH, D’yachkova Y, Kang A, Malfair-Taylor S, Barnett J, et al. The impact of new 
chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women 
with metastatic breast cancer. Cancer. 2007;110(5):973-9. 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS110
7. Lindström LS, Karlsson E, Wilking UM, Johansson U, Hartman J, Lidbrink EK, et al. Clinically 
used breast cancer markers such as estrogen receptor, progesterone receptor, and human 
epidermal growth factor receptor 2 are unstable throughout tumor progression. J Clin Oncol. 
2012;30(21):2601-8. 
8. Lobbezoo DJ, van Kampen RJ, Voogd AC, Dercksen MW, van den Berkmortel F, Smilde TJ, et al. 
In real life, one-quarter of patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer 
receive chemotherapy as initial palliative therapy: a study of the Southeast Netherlands Breast 
Cancer Consortium. Ann Oncol. 2016;27(2):256-62.
9. Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones SE, Im SA, Gelmon KA, et al. PALOMA-2: Primary results 
from a phase III trial of palbociclib (P) with letrozole (L) compared with letrozole alone in 
postmenopausal women with ER+/HER2– advanced breast cancer (ABC). J Clin Oncol. 
2016;34(Suppl):abstr 507.
10. Weigel RJ, deConinck EC. Transcriptional control of estrogen receptor in estrogen receptor-
negative breast carcinoma. Cancer Res. 1993;53(15):3472-4.
11. Fribbens C, O’Leary B, Kilburn L, Hrebien S, Garcia-Murillas I, Beaney M, et al. Plasma ESR1 
mutations and the treatment of estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin 
Oncol. 2016;34(25):2961-8.
12. Robertson JFR, Bondarenko IM, Trishkina E, Dvorkin M, Panasci L, Manikhas A, et al. Fulvestrant 500 
mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): 
an international, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10063):2997-3005. 
13. Piccart M, Hortobagyi GN, Campone M, Pritchard KI, Lebrun F, Ito Y, et al. Everolimus plus 
exemestane for hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-
2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2†. Ann Oncol. 
2014;25(12):2357-62. 
14. Bachelot T, Bourgier C, Cropet C, Ray-Coquard I, Ferrero JM, Freyer G, et al. Randomized phase II 
trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, 
human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior 
exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study. J Clin Oncol. 2012;30(22):2718-24. 
15. Finn RS, Crown JP, Lang I, Boer K, Bondarenko IM, Kulyk SO, et al. The cyclin-dependent kinase 
4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line 
treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/
TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16(1):25-35. 
16. Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im SA, Gelmon K, et al. Palbociclib and letrozole in advanced 
breast cancer. N Engl J Med. 2016;375(20):1925-36. 
17. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, Ro J, Im SA, Masuda N, et al. Fulvestrant plus palbociclib 
versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative 
metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final 
analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 
2016;17(4):425-39. 
18. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, Paluch-Shimon S, et al. Ribociclib as 
first-line therapy for hr-positive, advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;375:1738-48.
19. Klijn JG, Blamey RW, Boccardo F, Tominaga T, Duchateau L, Sylvester R; Combined Hormone 
Agents Trialists’ Group and the European Organization for Research and Treatment of Cancer. 
Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH 
agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-analysis of four randomized 
trials. J Clin Oncol. 2001;19(2):343-53.
20. Wu S, Li Q, Zhu Y, Sun J, Li F, Lin H, et al. Role of goserelin in combination with endocrine 
therapy for the treatment of advanced breast cancer in premenopausal women positive for 
Capítulo 7 • CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO 111
hormone receptor: a retrospective matched case-control study. Cancer Biother Radiopharm. 
2013;28(10):697-702. 
21. Park IH, Ro J, Lee KS, Kim EA, Kwon Y, Nam BH, et al. Phase II parallel group study showing 
comparable efficacy between premenopausal metastatic breast cancer patients treated with 
letrozole plus goserelin and postmenopausal patients treated with letrozole alone as first-line 
hormone therapy. J Clin Oncol. 2010;28(16):2705-11.
22. Abrams J, Aisner J, Cirrincione C, Berry DA, Muss HB, Cooper MR, et al. Dose-response trial of 
megestrol acetate in advanced breast cancer: cancer and leukemia group B phase III study 
8741. J Clin Oncol. 1999;17(1):64-73.
23. Ellis MJ, Gao F, Dehdashti F, Jeffe DB, Marcom PK, Carey LA, et al. Lower-dose vs high-dose oral 
estradiol therapy of hormone receptor-positive, aromatase inhibitor-resistant advanced breast 
cancer: a phase 2 randomized study. JAMA. 2009;302(7):774-80. 
24. Cardoso F, Costa A, Senkus E, Aapro M, André F, Barrios CH. 3rd ESO-ESMO International 
Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3). Ann Oncol. 2017;28(1):16-33. 
Disponível em: <http://doi.org/10.1093/annonc/mdw544>. Acesso em: 26 jul. 2017.
25. Carrick S, Parker S, Thornton CE, Ghersi D, Simes J, Wilcken N. Single agent versus combination 
chemotherapy for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(2):CD003372.
26. Partridge AH, Rumble RB, Carey LA, Come SE, Davidson NE, Di Leo A, et al. Chemotherapy 
and targeted therapy for women with human epidermal growth factor receptor 2-negative 
(or unknown) advanced breast cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice 
Guideline. J Clin Oncol. 2014;32(29):3307-29. 
27. Sledge GW, Neuberg D, Bernardo P, Ingle JN, Martino S, Rowinsky EK, et al. Phase III trial 
of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-
line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol. 
2003;21(4):588-92.
28. Blum J, Barrios CH, Feldman N, Gralow J, et al. P5-19-08: Pooled Analysis of Individual Patient 
Data from Capecitabine Monotherapy Clinical Trials in Anthracycline-/Taxane-Pretreated Locally 
Advanced or Metastatic Breast Cancer (LA/MBC). Cancer Res. 2011;71(24 Suppl):Abstract P5-19-08. 
29. Xu HB, Xu Q, Li L. A literature-based meta-analysis taxane-based doublet versus single-agent 
taxane chemotherapy in patients with advanced breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 
2011;137(6):1005-13. 
30. O’Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, Moiseyenko V, Ayoub JP, Cervantes G, et al. Superior survival 
with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients 
with advanced breast cancer:phase III trial results. J Clin Oncol. 2002;20(12):2812-23.
31. Rugo HS, Barry WT, Moreno-Aspitia A, Lyss AP, Cirrincione C, Mayer EL, et al. CALGB 40502/NCCTG 
N063H: Randomized phase III trial of weekly paclitaxel (P) compared to weekly nanoparticle 
albumin bound nab-paclitaxel (NP) or ixabepilone (Ix) with or without bevacizumab (B) as first-
line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol. 2012;30(Suppl; 
abstr CRA1002). 
32. Cortes J, O’Shaughnessy J, Loesch D, Blum JL, Vahdat LT, Petrakova K, et al.; EMBRACE (Eisai 
Metastatic Breast Cancer Study Assessing Physician’s Choice Versus E7389) investigators. 
Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s choice in patients with metastatic breast 
cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet. 2011;377(9769):914-23.
33. Gennari A, Stockler M, Puntoni M, Sormani M, Nanni O, Amadori D, et al. Duration of chemotherapy 
for metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. 
J Clin Oncol. 2011;29(16):2144-9.
34. Jassem J, Carroll C, Ward SE, Simpson E, Hind D. The clinical efficacy of cytotoxic agents in locally 
advanced or metastatic breast cancer patients pretreated with an anthracycline and a taxane: a 
systematic review. Eur J Cancer. 2009;45(16):2749-58.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS112
35. Valachis A, Polyzos NP, Patsopoulos NA, Georgoulias V, Mavroudis D, Mauri D. Bevacizumab in 
metastatic breast cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Breast Cancer Res 
Treat. 2010;122(1):1-7. 
36. Cuppone F, Bria E, Vaccaro V, Puglisi F, Fabi A, Sperduti I, et al. Magnitude of risks and benefits 
of the addition of bevacizumab to chemotherapy for advanced breast cancer patients: Meta-
regression analysis of randomized trials. J Exp Clin Cancer Res. 2011;30:54. 
37. Baselga J, Cortés J, Kim SB, Im SA, Hegg R, Im YH, et al.; CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab 
plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109-19. 
38. Swain SM, Baselga J, Kim SB, Ro J, Semiglazov V, Campone M, et al.; CLEOPATRA Study Group. 
Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J 
Med. 2015;372(8):724-34. 
39. Dang C, Iyengar N, Datko F, D’Andrea G, Theodoulou M, Dickler M, et al. Phase II study of 
paclitaxel given once per week along with trastuzumabe and pertuzumab in patients 
with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin 
Oncol. 2015;33:442-7.
40. Bachelot T, Puglisi F, Ciruelos E, Peretz-Yablonski T, Schneeweiss A, Easton V, et al. Preliminary 
safety and efficacy of first-line pertuzumab combined with trastuzumab and taxane therapy for 
HER2-positive locally recurrent/metastatic breast cancer (PERUSE). San Antonio Breast Cancer 
Symposium; 2016, abstract P4-21-04.
41. Perez EA, López-Vega JM, Petit T, Zamagni C, Easton V, Kamber J, et al. Safety and efficacy of 
vinorelbine in combination with pertuzumab and trastuzumab for first-line treatment of 
patients with HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer: VELVET Cohort 1 final 
results. Breast Cancer Res. 2016;18:126.
42. Perez EA, Barrios C, Eiermann W, Toi M, Im YH, Conte P, et al. Trastuzumab emtansine with or 
without pertuzumab versus trastuzumab plus taxane for human epidermal growth factor 
receptor 2-positive, advanced breast cancer: primary results from the phase III MARIANNE 
Study. J Clin Oncol. 2017;35(2):141-8. 
43. Perez EA, Barrios CH, Eiermann W, Toi M, Im YH, Conte PF, et al. Phase III, randomized study 
of first-line trastuzumab emtansine (T-DM1) ± pertuzumab (P) vs. trastuzumab + taxane (HT) 
treatment of HER2-positive MBC: Final overall survival (OS) and safety from MARIANNE. J Clin 
Oncol. 2017;34(Suppl; abstr 1003).
44. Burstein HJ, Keshaviah A, Baron AD, Hart RD, Lambert-Falls R, Marcom PK, et al. Trastuzumab 
plus vinorelbine or taxane chemotherapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer: 
the trastuzumab and vinorelbine or taxane study. Cancer. 2007;110(5):965-72. 
45. Andersson M, Lidbrink E, Bjerre K, Wist E, Enevoldsen K, Jensen AB, et al. Phase III randomized 
study comparing docetaxel plus trastuzumab with vinorelbine plus trastuzumab as first-line 
therapy of metastatic or locally advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive 
breast cancer: the HERNATA study. J Clin Oncol. 2011;29(3):264-71. 
46. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, Gutheil JC, Harris LN, Fehrenbacher L, et al. Efficacy and 
safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic 
breast cancer. J Clin Oncol. 2002;20(3):719-26. 
47. Verma S, Miles D, Gianni L, Krop IE, Welslau M, Baselga J, et al.; EMILIA Study Group. Trastuzumab 
emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;367(19):1783-91. 
48. Diéras V, Miles D, Verma S, Pegram M, Welslau M, Baselga J, et al. Trastuzumab emtansine versus 
capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast 
cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-
label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jn;18(6):732-42.
Capítulo 7 • CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO 113
49. Krop IE, Kim SB, González-Martín A, LoRusso PM, Ferrero JM, Smitt M, et al. Trastuzumab 
emtansine versus treatment of physician’s choice for pretreated HER2-positive advanced breast 
cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(7):689-99.
50. Krop IE, Kim SB, Martin AG, LoRusso PM, Ferrero JM, Badovinac-Crnjevic T, et al. Trastuzumab 
emtansine versus treatment of physician’s choice in patients with previously treated HER2-
positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised 
open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(6):743-754. 
51. Dzimitrowicz H, Berger M, Vargo C, Hood A, Abdelghany O, Raghavendra AS, et al. T-DM1 
Activity in Metastatic Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancers That 
Received Prior Therapy With Trastuzumab and Pertuzumab. J Clin Oncol. 2016;34(29):3511-3517. 
52. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, Rugo HS, Sledge G, Aktan G, et al. Overall survival 
benefit with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal 
growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: final results from the EGF104900 
Study. J Clin Oncol. 2012;30(21):2585-92. 
53. Xu ZQ, Zhang Y, Li N, Liu PJ, Gao L, Gao X, et al. Efficacy and safety of lapatinib and trastuzumab 
for HER2-positive breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomised 
controlled trials. BMJ Open. 2017;7(3):e013053. 
54. Cardoso F, Costa A, Senkus E, Aapro M, André F, Barrios CH, et al. 3rd ESO-ESMO International 
Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3). Breast. 2017;31:244-9.
55. Cameron D, Casey M, Oliva C, Newstat B, Imwalle B, Geyer CE. Lapatinib plus capecitabine 
in women with HER-2-positive advanced breast cancer: final survival analysis of a phase III 
randomized trial. Oncologist. 2010;15(9):924-34.
56. Kaufman B, Mackey JR, Clemens MR, Bapsy PP, Vaid A, Wardley A, et al. Trastuzumab plus 
anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human 
epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast 
cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol. 2009;27(33):5529-37. 
57. Johnston S, Pippen J Jr, Pivot X, Lichinitser M, Sadeghi S, Dieras V, et al. Lapatinib combined 
with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone 
receptor-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2009;27(33):5538-46. 
58. Arpino G, Ferrero J-M, de la Haba-Rodriguez J, et al. Primary analysis ofPERTAIN: A randomized, 
two-arm, open-label, multicenter phase II trial assessing the efficacy and safety of pertuzumab 
given in combination with trastuzumabe plus an aromatase inhibitor in first-line patients with 
HER2-positive and hormone receptor-positive metastatic or locally advanced breast cancer. 
Presented at: 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-10; San Antonio, TX. 
Abstract S3-04.
115
Capítulo
8
RADIOTERAPIA NO CÂNCER DE MAMA 
Gabriela Silva Moreira de Siqueira
Em pacientes com diagnóstico de câncer de mama invasor não metastático, o trata­
mento comumente envolverá uma ou mais das modalidades: cirurgia, radioterapia (RT), 
quimioterapia e/ou hormonioterapia. O racional teórico do emprego da RT adjuvante 
é a erradicação de doença subclínica/micrometástase no ambiente locorregional em pa­
cientes tratadas com cirurgia com ou sem tratamento sistêmico, diminuindo, assim, o 
risco de recorrência locorregional e, em alguns cenários, melhorando a sobrevida dessas 
pacientes.1
RADIOTERAPIA MAMÁRIA PÓS-CIRURGIA CONSERVADORA 
A análise de dados da metanálise do EBCTCG (Early Breast Cancer Triallists’ Colla-
borative Group), com mais de 10 mil pacientes agrupadas em 17 estudos,1 mostrou uma 
redução relativa de 50% nas taxas de recorrência em 10 anos [19% x 35%, risco relativo 
(RR) 0,52, intervalo de confiança (IC) 95% 0,48­0,56] em mulheres que receberam RT 
pós­cirurgia conservadora contra aquelas que não receberam RT adjuvante. Além disso, 
foram evidenciadas menores taxas de morte por câncer de mama em 15 anos no grupo 
de mulheres irradiadas (21% x 25%, RR 0,82, IC 95% 0,75­0,90); traduzindo matema­
ticamente, a cada quatro recidivas evitadas em 10 anos, uma morte por câncer de mama 
é anulada em 15 anos pela RT adjuvante. Diante disso, toda e qualquer mulher com 
diagnóstico de carcinoma invasor de mama que for submetida à cirurgia conservadora 
deve receber RT adjuvante. Alguns estudos mais recentes mostraram pequena diferença 
absoluta entre taxas de recorrência em mulheres de idade mais avançada com tumores 
de bom prognóstico,2­4 constituindo um grupo em que a omissão da RT adjuvante não 
parece prejudicar a sobrevida dessas pacientes. Uma metanálise de cinco estudos publi­
cada em 2014 mostrou que, para pacientes com mais de 65 anos, com tumores pequenos, 
com receptores hormonais (RHs) positivos e sem comprometimento linfonodal, as taxas 
de recorrência locorregional em cinco anos em pacientes irradiadas versus não irradiadas 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS116
foi de 2,2% x 6,5%4. Outro estudo de fase III, o Postoperative Radiotherapy In Minimum-Risk 
Elderly (PRIME II), com população mais bem definida de pacientes com 65 anos ou mais, 
tumores menores que 3 cm, margens livres, RHs positivos, LN negativos e que fazem uso 
de hormonioterapia, a diferença de recorrência local em sete anos foi de 1,3% x 4,1%, 
sem nenhum impacto em sobrevida2. Deve­se salientar que, em análise de subgrupo desse 
estudo, pacientes classificadas com receptores fracamente positivos (Allred < 7, 1+ ou < 
10%) tiveram taxa de recidiva local de 10%, não sendo, portanto, as melhores candidatas 
à omissão da RT adjuvante.
DOSE, VOLUME E FRACIONAMENTO 
Tradicionalmente, a RT adjuvante é feita com frações diárias de 1,8 a 2 Gy, num 
total de 45 a 50,4 Gy. Esquemas mais curtos de tratamento com doses mais altas por dia, 
de 2,6 a 3,3 Gy por dia (hipofracionamento), vêm sendo comparados ao fracionamento 
convencional em pacientes submetidas à cirurgia conservadora, com resultados oncoló­
gicos semelhantes e excelente perfil de toxicidade aguda e tardia.5,6 Isso faz do hipofra­
cionamento uma opção ao fracionamento convencional, com a grande vantagem de um 
tratamento mais curto, com potencial benefício em custo e maior adesão, e diminuição de 
filas de espera de RT. Um estudo de fase III canadense mostrou taxas de sobrevida livre de 
recorrência equivalentes entre o esquema hipofracionado e o convencional de RT após 20 
anos de seguimento em pacientes em estádio inicial (T1/2 N0). Dois estudos britânicos, 
START A e B, incluíram pacientes N1 com irradiação de drenagens e também demos­
traram eficácia oncológica comparável ao fracionamento convencional.7 Uma metanálise 
com mais de 7.000 pacientes não mostrou diferença na “cosmese” da mama e, ainda, 
demonstrou melhor perfil de radiodermite aguda e tardia com esquemas hipofracionados 
de RT.6 Algumas situações ainda devem ser encaradas com cautela devido à ausência 
de evidências científicas ou baixa representatividade nos estudos de hipofracionamento. 
São elas: pacientes com menos de 50 anos, doenças avançadas T3/4 ou N2/3 e presença 
prótese mamária.
O uso de reforço de dose no leito tumoral após RT de mama total, chamado de boost, 
diminui ainda mais as taxas de recorrência local e a necessidade de mastectomia de res­
gate no tratamento conservador.8­10 Dois principais estudos prospectivos de fase III mos­
traram os resultados benéficos do emprego do boost em mulheres submetidas à cirurgia 
conservadora, com diminuição da taxa de recorrência local em 20 anos (9% x 13%) e de 
mastectomia de resgate (75% x 79%), sem demonstração de benefício em sobrevida glo­
bal.11,12 O benefício parece se perder em pacientes de maior idade (maior de 60 anos) com 
bom perfil prognóstico (T1­T2, RHs positivos), nas quais o emprego do boost é opcional. 
Os fracionamentos empregados no reforço variam de 10 a 16 Gy, com 2 a 2,5 Gy por dia; 
para a delimitação do volume do boost, deve levar em consideração informações prévias 
à cirurgia (marcação cirúrgica, exames de imagem) e dados pós­cirúrgicos como cicatriz 
supratumoral, clipes metálicos colocados no intraoperatório e cavidade do seroma.
Uma alternativa à RT de toda a mama são as estratégias de RT parcial da mama que 
envolvem fracionamento acelerado, a chamada accelerated partial breast irradiation (APBI). 
Existem diversas modalidades para a execução de APBI (braquiterapia, RT tridimensio­
nal, RT intraoperatória, RT com modulação da intensidade do feixe) que envolvem um 
curso mais rápido de RT, com doses maiores por fração e volume reduzido de tratamen­
Capítulo 8 • RADIOTERAPIA NO CÂNCER DE MAMA 117
to (uma parte da mama). Uma metanálise de três estudos randomizados com mais de 
1.000 pacientes, que comparou taxas de recorrência e sobrevida de pacientes submetidas 
a APBI versus RT de mama inteira em esquema convencional, mostrou equivalentes taxas 
de sobrevida e progressão metastática entre os grupos, porém com maiores índices de 
recorrência local e axilar em cinco anos.13 Algumas críticas são feitas a essas conclusões 
devido à heterogeneidade das características das pacientes nas análises (incluindo pacien­
tes de alto risco) e das técnicas de APBI empregadas. Um estudo randomizado de fase III 
encontrou taxas de recorrência local similares entre APBI e RT convencional em cinco 
anos (1,4% x 0,92%) em pacientes selecionadas (estádios I e II, margens livres, LN negati­
vo e sem invasão linfovascular).14 Dados mais concordantes são aguardados de um maior 
estudo de fase III (NSABP B­39/RTOG 0431) para empoderamento de APBI como mo­
dalidade equivalente à RT de toda a mama em pacientes selecionadas. Enquanto isso, a 
Sociedade Americana de Radiação Oncológica (ASTRO) recomenda o uso dessa estraté­
gia em pacientes com as seguintes características: idade superior a 45 anos, tumor menor 
que 3 cm, LN negativo e margens livres. Orienta também que haja cautela no emprego 
de APBI em casos de: multicentricidade, ILV, CDIS, histologia lobular, RHs negativos, 
tumores HER2 positivos e pacientes com mutação de BRCA1/2.15­18
RADIOTERAPIA DE DRENAGENS PÓS-CIRURGIA CONSERVADORA 
Apesar de ser consensual a indicação de RT regional em pacientes com quatro ou 
mais linfonodos comprometidos, também as mulheres submetidas à cirurgia conservado­
ra que têm qualquer comprometimentolinfonodal macroscópico (macrometástases – > 
2 mm) devem ser consideradas para irradiação de região supraclavicular, infraclavicular 
(axila níveis II e III), axila nível I (caso não tenha sido submetida à dissecção axilar) e 
cadeia mamária interna (MI), esta última necessitando de individualização de casos, dis­
cutida posteriormente. A evidência para irradiação eletiva de drenagens pós­cirurgia con­
servadora vem dos resultados de dois estudos clínicos randomizados de fase III: o M.A­20 
e o European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 22922.19,20
O estudo do National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC­CTG) 
M.A­20 comparou quase 1.800 mulheres submetidas à cirurgia conservadora – 90% com 
LN positivo e 85% com um a três linfonodos comprometidos e 91% receberam quimio­
terapia com antraciclina e/ou taxano – entre adicionar RT de drenagens [fossa supracla­
vicular (FSC), axila, se não dissecada e MI] versus apenas RT mamária. Os achados foram 
de melhor sobrevida livre de doença em 10 anos (84% x 77%), sem diferença em sobre­
vida global (82,8% x 81,8%; p 0,38). Porém, quando isoladas as pacientes com receptor 
de estrógeno negativo, houve ganho em sobrevida em 10 anos para o grupo de irradiação 
nodal (81,3% x 73,9%; p 0,05).20
Comparação similar foi feita no estudo europeu do EORTC 22922, em que foi com­
parado adicionar ou não a irradiação de FSC e MI à RT mamária em uma população de 
mais de 4.000 mulheres, entre as quais aproximadamente 76% tinham sido submetidas à 
cirurgia conservadora e 43% tinham LN comprometido. Após um seguimento mediano 
de quase 11 anos, foram vistas melhores taxas de sobrevida livre de progressão (73% x 
69%) e menor mortalidade relacionada ao câncer de mama (12,5% x 14,5%; p 0,04).
Pacientes clinicamente sem acometimento linfonodal que realizam cirurgia conser­
vadora e pesquisa de linfonodo sentinela com achado de LN positivo e não recebem esva­
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS118
ziamento axilar podem ser manejadas de diferentes maneiras: desde nenhum tratamento 
da axila até RT axilar. No estudo do American College of Surgeons Oncology Group (ACOZOG) 
Z011, 900 pacientes com tumores pequenos (T1­T2), axila clinicamente negativa, sub­
metidas a tratamento conservador, com achado de linfonodo sentinela comprometido, 
foram randomizadas entre esvaziamento axilar versus nenhum tratamento axilar, com 
taxas de recorrência axilar em cinco anos muito semelhantes (96% x 97%). Alguns fato­
res podem ter influenciado na baixa taxa de recorrência do braço de observação, como 
44,6% micrometástases no linfonodo sentinela (versus 32% no grupo dissecado), “trata­
mento” da axila pelos campos tangentes da RT mamária e quase 20% de tratamento in­
tencional de drenagens, mesmo não programado na randomização do estudo.21,22 Outro 
estudo que mostra semelhantes e excelentes índices de controle regional na omissão de 
tratamento axilar, em pacientes com LN sentinela positivo com micrometástases e tumo­
res de baixo risco, é o International Breast Cancer Study Group (IBCSG) 23­01, que evidenciou 
taxas de recorrência axilar de 2% x 3% em cinco anos.23 Diante disso, parece seguro 
não realizar nenhum tratamento adicional em axila em pacientes de bom prognósti­
co (T1­T2, RHs positivos) com linfonodo sentinela acometido por micrometástases. O 
tratamento dirigido axilar com RT parece uma boa opção em pacientes não dissecadas 
com LN sentinela positivo por macrometástases, segundo resultados do estudo de fase 
III AMAROS, no qual as taxas de recorrência axilar foram baixíssimas nos grupos de 
dissecção versus de RT (0,43% x 1,19%), com melhor perfil de toxicidade na forma de 
linfedema no braço de RT.24
RADIOTERAPIA PÓS-MASTECTOMIA 
Diversos estudos de fase III demonstram os benefícios do emprego de RT pós­mas­
tectomia em termos de diminuição de recorrência locorregional e sobrevida câncer­espe­
cífica em um determinado grupo de pacientes: T3/T4, N+.25­27 Em sua grande maioria, 
a RT adjuvante significa tratamento do plastrão e regiões de drenagem linfonodal (fossa 
supra e infraclavicular, mamária interna e axila nível 1, quando esta não foi esvaziada). 
Uma metanálise com dados individuais de quase 4.000 pacientes alocadas em 14 estudos 
randomizados, tratadas nas décadas de 1960 a 1980, mostra benefício para a RT pós­
­mastectomia em pacientes com qualquer grau de acometimento linfonodal em termos de 
recorrência locorregional e sobrevida câncer­específica em nove anos.28 Quando analisa­
das apenas pacientes com um a três LNs positivos (cerca de 1.300 mulheres), os desfechos 
também foram favoráveis ao grupo de RT, tanto em índices de recorrência locorregional 
(3,8% x 20,3%) como em mortalidade relacionada ao câncer de mama (42,3% x 50,2%). 
Entretanto, algumas críticas são feitas a esses resultados, pois advêm de pacientes tratadas 
com quimioterapia não padrão nos dias de hoje (sem antracíclicos, taxanos ou bloqueio 
específico). O uso de hormonioterapia foi em média de apenas um ano, o que pode ter 
influenciado nos altos índices de recorrência vistos nos braços sem RT e que são muito 
superiores aos de séries prospectivas de pacientes com um a três linfonodos positivos trata­
das numa era mais moderna.29 Portanto, apesar de não haver estudos prospectivos de fase 
III avaliando o papel da RT após mastectomia especificamente na população de mulheres 
com tumores T1/2 e N1, muitos guidelines sugerem considerar a RT na presença de outros 
fatores para maior recorrência locorregional, como: ILV, RHs negativos, HER­2 positivo, 
grau 3, mais de 1 LN comprometido, menos de 45 anos.30 
Capítulo 8 • RADIOTERAPIA NO CÂNCER DE MAMA 119
PACIENTES SUBMETIDAS À QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE 
Todas as pacientes nesse cenário que são submetidas à cirurgia conservadora de­
vem receber RT de mama remanescente, independentemente da resposta ao tratamento 
neoadjuvante. Ainda não existem dados de estudos prospectivos sobre indicação de RT 
baseada em resposta pós­quimioterapia neoadjuvante. 
Atualmente, não constitui prática­padrão o estabelecimento do status patológico da 
axila prévio à quimioterapia neoadjuvante, sendo, então, a indicação de RT de drenagens 
guiada pelo status clínico ao diagnóstico e pela presença de células neoplásicas em axila em 
material da cirurgia (ausência de resposta ou resposta axilar parcial), sendo esse o grupo 
de maior risco para recidiva locorregional, segundo dados retrospectivos.31,32
Em mulheres submetidas à mastectomia, a decisão de irradiar o plastrão e cadeias 
de drenagem também é ditada pelo estadiamento inicial e pela resposta à quimioterapia 
neoadjuvante. Com base em observação de grupo de pacientes em que foi omitida a RT, 
os grupos com maior risco de recorrência locorregional são os de pacientes com resposta 
parcial em axila, mama e tumores grandes (> 5 cm) inicialmente.33 Em pacientes com 
resposta patológica completa, porém com tumores muito avançados inicialmente (estádio 
III), a RT demonstrou diminuir as taxas de recorrência locorregional em 10 anos.30,34,35 
O desafio se traduz na indicação de RT de drenagens em situação de pacientes com 
tumor estádio II, com pouca doença linfonodal ao diagnóstico (cN1 – um a tres linfono­
dos clinicamente palpáveis) e que têm resposta patológica axilar completa. Na ausência 
de evidência que suporte a omissão de RT nesse cenário, o emprego da RT de drenagens 
(no caso de cirurgia conservadora) e RT pós­mastectomia parece o mais seguro. Dados 
são aguardados do estudo do NSABP B­51/RTOG 1304 para definição do padrão de 
tratamento de RT adjuvante em pacientes N1 com resposta patológica axilar completa. 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG); Darby S, McGale P, Correa C, Taylor C, 
Arriagada R, Clarke M,, et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year 
recurrenceand 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 
women in 17 randomised trials. Lancet. 2011;378(9804):1707-16. 
2. Kunkler IH, Williams LJ, Jack WJ, Cameron DA, Dixon JM; PRIME II investigators. Breast-conserving 
surgery with or without irradiation in women aged 65 years or older with early breast cancer 
(PRIME II): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015;16(3):266-73. 
3. Fisher B, Bryant J, Dignam JJ, Wickerham DL, Mamounas EP, Fisher ER, et al.; National Surgical 
Adjuvant Breast and Bowel Project. Tamoxifen, radiation therapy, or both for prevention of 
ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy in women with invasive breast cancers of 
one centimeter or less. J Clin Oncol. 2002;20(20):4141-9. 
4. van de Water W, Bastiaannet E, Scholten AN, Kiderlen M, de Craen AJ, Westendorp RG, et al. 
Breast-conserving surgery with or without radiotherapy in older breast patients with early 
stage breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2014;21(3):786-94. 
5. Smith BD, Bentzen SM, Correa CR, Hahn CA, Hardenbergh PH, Ibbott GS, et al. Fractionation for 
whole breast irradiation: an American Society for Radiation Oncology (ASTRO) evidence-based 
guideline. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81(1):59-68. 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS120
6. James ML, Lehman M, Hider PN, Jeffery M, Francis DP, Hickey BE. Fraction size in radiation 
treatment for breast conservation in early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 
2008;(3):CD003860. 
7. Haviland JS, Owen JR, Dewar JA, Agrawal RK, Barrett J, Barrett-Lee PJ, et al.; START Trialists’ Group. 
The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation 
for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled 
trials. Lancet Oncol. 2013;14(11):1086-94. 
8. Romestaing P, Lehingue Y, Carrie C, Coquard R, Montbarbon X, Ardiet JM, et al. Role of a 10-Gy 
boost in the conservative treatment of early breast cancer: results of a randomized clinical trial 
in Lyon, France. J Clin Oncol. 1997;15(3):963-8. 
9. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P, Struikmans H, Van den Bogaert W, Barillot I, et al; European 
Organization for Research and Treatment of Cancer Radiotherapy and Breast Cancer Groups. 
Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without 
additional radiation. N Engl J Med. 2001;345(19):1378-87. 
10. Vrieling C, Collette L, Fourquet A, Hoogenraad WJ, Horiot JH, Jager JJ, et al. The influence of 
patient, tumor and treatment factors on the cosmetic results after breast-conserving therapy 
in the EORTC ‘boost vs. no boost’ trial. EORTC Radiotherapy and Breast Cancer Cooperative 
Groups. Radiother Oncol. 2000;55(3):219-32. 
11. Bartelink H, Maingon P, Poortmans P, Weltens C, Fourquet A, Jager J, et al.; European Organisation 
for Research and Treatment of Cancer Radiation Oncology and Breast Cancer Groups. Whole-
breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery 
for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 
2015;16(1):47-56. 
12. Vrieling C, van Werkhoven E, Maingon P, Poortmans P, Weltens C, Fourquet A, et al.; European 
Organisation for Research and Treatment of Cancer, Radiation Oncology and Breast Cancer 
Groups. Prognostic Factors for Local Control in Breast Cancer After Long-term Follow-up in the 
EORTC Boost vs No Boost Trial: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2017;3(1):42-48. 
13. Polgár C, Ott OJ, Hildebrandt G, Kauer-Dorner D, Knauerhase H, Major T, et al.; Groupe Européen 
de Curiethérapie of European Society for Radiotherapy and Oncology (GEC-ESTRO). Late 
side-effects and cosmetic results of accelerated partial breast irradiation with interstitial 
brachytherapy versus whole-breast irradiation after breast-conserving surgery for low-risk 
invasive and in-situ carcinoma of the female breast: 5-year results of a randomised, controlled, 
phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(2):259-268. 
14. Strnad V, Ott OJ, Hildebrandt G, Kauer-Dorner D, Knauerhase H, Major T, et al.; Groupe Européen 
de Curiethérapie of European Society for Radiotherapy and Oncology (GEC-ESTRO). 5-year 
results of accelerated partial breast irradiation using sole interstitial multicatheter brachytherapy 
versus whole-breast irradiation with boost after breast-conserving surgery for low-risk invasive 
and in-situ carcinoma of the female breast: a randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 
2016;387(10015):229-38. 
15. Smith BD, Arthur DW, Buchholz TA, Haffty BG, Hahn CA, Hardenbergh PH, et al. Accelerated 
partial breast irradiation consensus statement from the American Society for Radiation 
Oncology (ASTRO). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;74(4):987-1001. 
16. American Society of Breast Surgeons. Consensus statement for Accelerated Partial Breast 
Irradiation. Disponível: <www.breastsurgeons.org>. Acesso em: 27 jul. 2010.
17. Arthur DW, Vicini FA, Kuske RR, Wazer DE, Nag S; American Brachytherapy Society. Accelerated 
partial breast irradiation: an updated report from the American Brachytherapy Society. 
Brachytherapy. 2003;2(2):124-30.
18. Wilder RB, Curcio LD, Khanijou RK, Eisner ME, Kakkis JL, Chittenden L, et al. Results with 
accelerated partial breast irradiation in terms of estrogen receptor, progesterone receptor, and 
human growth factor receptor 2 status. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;78(3):799-803. 
Capítulo 8 • RADIOTERAPIA NO CÂNCER DE MAMA 121
19. Poortmans PM, Collette S, Kirkove C, Van Limbergen E, Budach V, Struikmans H, et al. Internal 
mammary and medial supraclavicular irradiation in breast cancer. N Engl J Med 2015;373:317-27.
20. Whelan TJ, Olivotto IA, Parulekar WR, Ackerman I, Chua BH, Nabid A, et al.; MA.20 Study 
Investigators. Regional nodal irradiation in early-stage breast cancer. N Engl J Med. 
2015;373(4):307-16. 
21. Giuliano AE, McCall L, Beitsch P, Whitworth PW, Blumencranz P, Leitch AM, et al. Locoregional 
recurrence after sentinel lymph node dissection with or without axillary dissection in patients 
with sentinel lymph node metastases: the American College of Surgeons Oncology Group 
Z0011 randomized trial. Ann Surg. 2010;252(3):426-32.
22. Jagsi R, Chadha M, Moni J, Ballman K, Laurie F, Buchholz TA, et al. Radiation field design in the 
ACOSOG Z0011 (Alliance) Trial. J Clin Oncol. 2014;32(32):3600-6. 
23. Galimberti V, Cole BF, Zurrida S, Viale G, Luini A, Veronesi P, et al.; International Breast Cancer 
Study Group Trial 23-01 investigators. Axillary dissection versus no axillary dissection in patients 
with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial. 
Lancet Oncol. 2013;14(4):297-305. 
24. Donker M, van Tienhoven G, Straver ME, Meijnen P, van de Velde CJ, Mansel RE, et al. Radiotherapy 
or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 
AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol. 
2014;15(12):1303-10. 
25. Clarke M, Collins R, Darby S, Davies C, Elphinstone P, Evans V, et al.; Early Breast Cancer Trialists’ 
Collaborative Group (EBCTCG). Effects of radiotherapy and of differences in the extent of 
surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the 
randomised trials. Lancet. 2005;366(9503):2087-106. 
26. Danish Breast Cancer Cooperative Group, Nielsen HM, Overgaard M, Grau C, Jensen AR, 
Overgaard J. Study of failure pattern among high-risk breast cancer patients with or without 
postmastectomy radiotherapy in addition to adjuvant systemic therapy: long-term results from 
the Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82 b and c randomized studies. J Clin Oncol. 
2006;24(15):2268-75. 
27. Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ,Phillips N, Jackson SM, Wilson KS, et al. Locoregional radiation 
therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year 
results of the British Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2005;97(2):116-26. 
28. EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group), McGale P, Taylor C, Correa C, Cutter 
D, Duane F, Ewertz M, et al. Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-
year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 
8135 women in 22 randomised trials. Lancet. 2014;383(9935):2127-35. 
29. Huo D, Hou N, Jaskowiak N, Winchester DJ, Winchester DP, Yao K. Use of postmastectomy 
radiotherapy and survival rates for breast cancer patients with T1-T2 and one to three positive 
lymph nodes. Ann Surg Oncol. 2015;22(13):4295-304.
30. Huang EH, Tucker SL, Strom EA, McNeese MD, Kuerer HM, Buzdar AU, et al. Postmastectomy 
radiation improves local-regional control and survival for selected patients with locally 
advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy. J Clin 
Oncol. 2004;22(23):4691-9. 
31. Swisher SK, Vila J, Tucker SL, Bedrosian I, Shaitelman SF, Litton JK, et al. Locoregional control 
according to breast cancer subtype and response to neoadjuvant chemotherapy in breast 
cancer patients undergoing breast-conserving therapy. Ann Surg Oncol. 2016;23(3):749-56.
32. Mamounas EP, Anderson SJ, Dignam JJ, Bear HD, Julian TB, Geyer CE Jr, et al. Predictors 
of locoregional recurrence after neoadjuvant chemotherapy: results from combined 
analysis of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 and B-27. J Clin Oncol. 
2012;30(32):3960-6. 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS122
33. Liu J, Mao K, Jiang S, Jiang W, Chen K, Kim BY, et al. The role of postmastectomy radiotherapy 
in clinically node-positive, stage II-III breast cancer patients with pathological negative nodes 
after neoadjuvant chemotherapy: an analysis from the NCDB. Oncotarget. 2016;7(17):24848-59. 
34. Abdel-Wahab M, Wolfson A, Raub W, Mies C, Brandon A, Morrell L, et al. The importance of 
postoperative radiation therapy in multimodality management of locally advanced breast 
cancer: a phase II trial of neoadjuvant MVAC, surgery, and radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 
1998;40(4):875-80. 
35. Buchholz TA, Tucker SL, Masullo L, Kuerer HM, Erwin J, Salas J, et al. Predictors of local-regional 
recurrence after neoadjuvant chemotherapy and mastectomy without radiation. J Clin Oncol. 
2002;20(1):17-23. 
123
Capítulo
9
CÂNCER DE PULMÃO DE 
PEQUENAS CÉLULAS 
Janice Rodrigues Farias 
Murilo Buso
Ben Jan Slotman
INTRODUÇÃO 
O carcinoma de pulmão de pequenas células (CPPC) é uma doença de crescimento 
rápido, apresenta­se mais comumente como massa central ou hilar e responde bem à 
quimioterapia (QT), mas tem prognóstico reservado, com apenas 1% a 2% dos pacientes 
metastáticos vivos em cinco anos.1,2
EPIDEMIOLOGIA 
O CPPC representa em torno de 14% de todas as neoplasias de pulmão e está muito 
associado ao tabagismo, sendo disseminado ao diagnóstico em 70% dos casos.3
ESTADIAMENTO 
A IALSC (International Association for the Study of Lung Cancer) recomenda que o esta­
diamento seja feito seguindo a classificação TNM da AJCC (American Joint Committee on 
Cancer)4 (ver capítulo 25 – Câncer de pulmão de não pequenas células).
Por motivos práticos, a classificação do Veteran’s Affairs Lung Cancer Study Group (VALCSG) 
pode ser usada conforme a Tabela 9.1.5
Tabela 9.1.  Classificação do Veteran’s Affairs Lung Cancer Study Group
VALCSG TNM
Doença limitada Tumor limitado a um hemitórax e linfonodos 
regionais que podem ser envolvidos em um 
campo de radioterapia
I-III; exceto T3-T4 múltiplos nódulos
Doença extensa Tumor se estende além dos limites da doença 
limitada
IV ou T3-T4 múltiplos nódulos extensos ou com volume 
maior do que o tolerado em um campo de RT
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS124
Exames complementares:
  Hemograma e bioquímica, incluindo creatinina, desidrogenase láctica (DHL), 
sódio, cálcio;
  Tomografia computadorizada do tórax, abdome e pelve;
  Ressonância magnética de crânio;
  Cintilografia óssea;
  PET/CT (tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada): 
é 100% sensível e altera a conduta terapêutica em 5% a 20% dos casos. Subs­
titui as tomografias e a cintilografia óssea para confirmar doença localizada e 
metástase solitária;6,7
  Biópsia de medula óssea (considerar se houver suspeita: DHL aumentado, leu­
cocitose com desvio à esquerda, pancitopenia).
TRATAMENTO 
A QT deve ser iniciada o mais breve possível, tendo em vista que o tumor apresenta 
tempo de duplicação rápido e alta fração de crescimento. Todos os pacientes devem ser 
incentivados a parar de fumar.
Doença limitada 
Cerca de 5% dos casos se apresentam como doença T1­2N0M0 após o estadiamen­
to mediastinal invasivo. Nessa situação, deve­se considerar cirurgia (3iiiA),8 seguida de 
quatro ciclos de QT adjuvante (1iiA) e, se pN2, adicionar radioterapia (RT) mediastinal 
adjuvante (3iiiA).9­11
Nos demais casos (a maioria), deve­se realizar tratamento concomitante de QT e RT 
(1iiA). RT de 60 a 70 Gy em seis a sete semanas ou 45 Gy em três semanas BID associada 
à QT com cisplatina 60 mg/m2 endovenosa (EV) no D1 e etoposídeo 120 mg/m2 EV nos 
D1 a D3 (ciclos a cada 21 dias, por quatro ciclos).12,13 Preferencialmente, deve­se iniciar 
a RT durante o primeiro ou segundo ciclo de QT. Um estudo japonês randomizou 231 
pacientes para a realização de quimiorradioterapia sequencial ou concomitante e de­
monstrou que existe benefício em sobrevida global (SG) para os pacientes que realizaram 
tratamento concomitante (19,7 versus 27,2 meses).14
Uma metanálise publicada em 1999 demonstrou que pacientes que obtêm resposta 
parcial ou completa apresentam redução da mortalidade de 5,4% ao realizarem PCI (RT 
cerebral profilática), com risco relativo de morte de 0,84 (p = 0,01) comparado com o 
grupo que não realizou o procedimento. A dose usual é de 25 Gy em 10 frações de 2,5 
Gy (1iiA).15
Apesar de taxas de respostas de 70% a 90% serem esperadas com o tratamento con­
comitante, a SG em dois anos é de 40%.16
Doença extensa 
Nesse grupo de pacientes, taxas de resposta de 60% a 70% são esperadas com a QT 
sistêmica. A SG mediana é de 9 a 11 meses.16 É importante atentar para a possibilidade 
Capítulo 9 • CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS 125
de síndrome da lise tumoral em pacientes com doença volumosa (avaliar necessidade de 
profilaxia).
Indica­se QT paliativa por quatro a seis ciclos a depender da resposta e da tolerância 
(1iiA). A comparação de regimes baseados em cisplatina versus carboplatina foi relatada 
em uma metanálise de dados individuais que incluiu 663 pacientes; 68% tinham doença 
extensa; não foi observada diferença significativa na SG (9,6 vs. 9,4 meses), na sobrevida 
livre de progressão (5,5 vs. 5,3 meses) ou na taxa de resposta (67% vs. 66%), sugerindo 
eficácia equivalente desses regimes.17 Mesmo pacientes com mais de 70 anos com bom 
performance se beneficiam de esquemas com dupla droga (doublet de platina). 
Dois estudos fase III com a população ocidental compararam irinotecano/cisplatina 
com etoposídeo/cisplatina (EP);18,19 não houve diferença significativa na taxa de resposta 
ou na SG. Um pequeno estudo de fase III japonês descreveu benefício de SG média (12,8 
vs. 9,4 meses; p = 0,002) para o grupo irinotecano/cisplatina versus esquema EP.20
Os esquemas de escolha constam da Tabela 9.2. 
Tabela 9.2.  Esquemas de escolha de quimioterapia para tratamento da neoplasia de pulmão de pequenas células
Esquemas de quimioterapia
Cisplatina
Etoposídeo
60 mg/m2 EV D1
120 mg/m2 EV D1-D3 (a cada 21 dias)
Carboplatina
Etoposídeo
AUC5 D1 EV
100 mg/m2 EV D1-D3 (acada 21 dias)
Cisplatina
Irinotecano
30 mg/m2 EV D1
60 mg/m2 EV D1, D8 e D15 (a cada 28 dias)
Carboplatina
Paclitaxel
AUC6 EV D1
200 mg/m2 D1 EV (a cada 21 dias)
Em pacientes que obtêm resposta parcial ou completa, considerar PCI, na dose de 
20 Gy em cinco frações ou 25 Gy em 10 frações (1iiDii).21,22
Em pacientes com resposta sistêmica e tumor intratorácico residual (com doença 
residual mínima ou resposta completa), considerar RT torácica na dose de 30 Gy em 10 
frações (1iiA). Um estudo de fase III randomizou pacientes com doença extensa e resposta 
após quatro a seis ciclos de QT de primeira linha para receberem RT de consolidação 
para o tórax (30 Gy em 10 frações) versus observação. Houve discreto aumento de sobre­
vivência global em dois anos no braço de pacientes que receberam RT (13% versus 3%, 
p = 0,004).23
Regimes de segunda/terceira linha 
Os regimes de segunda/terceira linha podem ser considerados em pacientes que 
mantêm boa condição clínica. Principais esquemas: topotecana 2,3 mg/m2 via oral (VO) 
nos D1 a D5 ou 1,5 mg/m2 EV nos D1 a D5 (a cada três semanas) ou 4 mg/m² EV 
semanalmente (1iiA);24,25 paclitaxel 80 mg/m2 por semana por seis semanas a cada oito 
semanas (3iiiDiv);26 gencitabina 1 g/m2 nos D1, D8, D15 a cada 28 dias (3iiiDiv);27 irino­
tecano (3iiiDiv);28 docetaxel (3iiiDiv); etoposídeo VO, vinorelbina, temozolamida (3iiiDiv).
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS126
O estudo de fase I/II (CheckMate 032) de nivolumabe isolado ou em associação a ipi­
limumabe reportou taxa de resposta de 10% no grupo que recebeu nivolumabe 3 mg/kg e 
de 23% para o braço nivolumabe 1 mg/kg + ipilimumabe 3 mg/kg indução, seguido por 
manutenção com nivolumabe 3 mg/kg.29 Toxicidades de graus 3 ou 4 foram observadas 
em quase 40% dos pacientes. O emprego da imunoterapia não deve ser rotineiro no 
tratamento de resgate, até que estudos mais robustos avaliem desfechos de sobrevivência, 
resposta e toxicidade. Dois estudos de fase III com maior número de pacientes estão 
em andamento (o estudo CheckMate 451, que compara imunoterapia com ipilimumabe 
isolado versus ipilimumabe em combinação com nivolumab versus placebo, e o estudo 
CheckMate 331, que compara nivolumabe versus QT).
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1. Govindan R, Page N, Morgensztern D, Read W, Tierney R, Vlahiotis A, et al. Changing 
epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 30 years: analysis of 
the surveillance, epidemiologic, and end results database. J Clin Oncol. 2006;24(28):4539-44. 
2. Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P, Postmus PE, Carney D, Chansky K, et al.; International 
Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee and Participating 
Institutions. The International Association for the Study of Lung Cancer lung cancer staging 
project: proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming 
(seventh) edition of the tumor, node, metastasis classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 
2007;2(12):1067-77.
3. Howlader N, Noone A, Krapcho M, Miller D, Bishop K, Altekruse S, et al. SEER Cancer Statistics 
Review. 2016. Disponível em: <https://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/>. Acesso em: jul. 2017. 
4. Nicholson AG, Chansky K, Crowley J, Beyruti R, Kubota K, Turrisi A, et al.; Staging and Prognostic 
Factors Committee, Advisory Boards, and Participating Institutions; Staging and Prognostic 
Factors Committee Advisory Boards and Participating Institutions. The International Association 
for the Study of Lung Cancer Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the 
Clinical and Pathologic Staging of Small Cell Lung Cancer in the Forthcoming Eighth Edition of 
the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(3):300-11. 
5. Zelen M. Keynote address on biostatistics and data retrieval. Cancer Chemother Rep 3. 
1973;4(2):31-42. 
6. Brink I, Schumacher T, Mix M, Ruhland S, Stoelben E, Digel W, et al. Impact of [18F]FDG-PET on 
the primary staging of small-cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2004;31(12):1614-20. 
7. Vinjamuri M, Craig M, Campbell-Fontaine A, Almubarak M, Gupta N, Rogers JS. Can positron 
emission tomography be used as a staging tool for small-cell lung cancer? Clin Lung Cancer. 
2008;9(1):30-4. 
8. Schneider BJ, Saxena A, Downey RJ. Surgery for early-stage small cell lung cancer. J Natl Compr 
Canc Netw. 2011;9(10):1132-9. 
9. Vallières E, Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P, Postmus PE, Carney D, et al.; International 
Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee and Participating 
Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals regarding the relevance of TNM 
in the pathologic staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the 
TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(9):1049-59.
10. Yang C, Chan D, Speicher P, Gulack B, Wang X, Hartwig M, et al. Role of Adjuvant Therapy in 
a Population-Based Cohort of Patients With Early-Stage Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 
2016;34(10):1057-64.
Capítulo 9 • CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS 127
11. Wong AT, Rineer J, Schwartz D, Schreiber D. Assessing the Impact of Postoperative Radiation 
Therapy for Completely Resected Limited-Stage Small Cell Lung Cancer Using the National 
Cancer Database. J Thorac Oncol. 2016;11(2):242-8.
12. Turrisi AT 3rd, Kim K, Blum R, Sause WT, Livingston RB, Komaki R, et al. Twice-daily compared 
with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently 
with cisplatin and etoposide. N Engl J Med. 1999;340(4):265-71. 
13. Faivre-Finn C, Snee M, Ashcroft L, Appel W, Barlesi F, Bhatnagar A, et al.; CONVERT Study Team. 
Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage 
small-cell lung cancer (CONVERT): an open-label, phase 3, randomised, superiority trial. Lancet 
Oncol. 2017;18(8):1116-25. 
14. Takada M, Fukuoka M, Kawahara M, Sugiura T, Yokoyama A, Yokota S, et al. Phase III study 
of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and 
etoposide for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology 
Group Study 9104. J Clin Oncol. 2002;20(14):3054-60.
15. Aupérin A, Arriagada R, Pignon JP, Le Péchoux C, Gregor A, Stephens RJ, et al. Prophylactic 
cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic 
Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med. 1999;341(7):476-84. 
16. Chute JP, Chen T, Feigal E, Simon R, Johnson BE. Twenty years of phase III trials for patients with 
extensive-stage small-cell lung cancer: perceptible progress. J Clin Oncol. 1999;17(6):1794-801. 
17. Rossi A, Di Maio M, Chiodini P, Rudd RM, Okamoto H, Skarlos DV, et al. Carboplatin- or cisplatin-
based chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer: the COCIS meta-analysis 
of individual patient data. J Clin Oncol. 2012;30(14):1692-8. 
18. Lara PN Jr, Natale R, Crowley J, Lenz HJ, Redman MW, Carleton JE, et al. Phase III trial of irinotecan/
cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensive-stage small-cell lung cancer: clinical 
and pharmacogenomic results from SWOG S0124. J Clin Oncol. 2009;27(15):2530-5.
19. Hanna N, Bunn PA Jr, Langer C, Einhorn L, Guthrie T Jr, Beck T, et al. Randomized phase III trial 
comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated 
extensive-stage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006;24(13):2038-43. 
20. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, Negoro S, Sugiura T, Yokoyama A, et al.; Japan Clinical 
Oncology Group. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive 
small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002;346(2):85-91. 
21. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, RankinE, Snee M, Hatton M, et al.; EORTC Radiation 
Oncology Group and Lung Cancer Group. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-
cell lung cancer. N Engl J Med. 2007;357(7):664-72. 
22. Takahashi T, Yamanaka T, Seto T, Harada H, Nokihara H, Saka H, et al. Prophylactic cranial 
irradiation versus observation in patients with extensive-disease small-cell lung cancer: a 
multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(5):663-71.
23. Slotman BJ, van Tinteren H, Praag JO, Knegjens JL, El Sharouni SY, Hatton M, et al. Use of thoracic 
radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: a phase 3 randomised controlled trial. 
Lancet. 2015;385(9962):36-42. 
24. Shipley D, Hainsworth J, Spigel D, Gray J, Barton J, Switzer M, et al. Topotecan: Weekly intravenous 
(IV) schedule similar to standard 5-day IV schedule as second-line therapy for relapsed small 
cell lung cancer (SCLC) – A Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. J Clin Oncol. 
2006;abstr 7083.
25. O’Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H, Shparyk Y, Cuceviá B, Juhasz G, et al. Phase III trial comparing 
supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed 
small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006;24(34):5441-7. 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS128
26. Yamamoto N, Tsurutani J, Yoshimura N, Asai G, Moriyama A, Nakagawa K, et al. Phase II 
study of weekly paclitaxel for relapsed and refractory small cell lung cancer. Anticancer Res. 
2006;26(1B):777-81. 
27. Masters GA, Declerck L, Blanke C, Sandler A, DeVore R, Miller K, et al.; Eastern Cooperative 
Oncology Group. Phase II trial of gemcitabine in refractory or relapsed small-cell lung cancer: 
Eastern Cooperative Oncology Group Trial 1597. J Clin Oncol. 2003;21(8):1550-5.
28. Masuda N, Fukuoka M, Kusunoki Y, Matsui K, Takifuji N, Kudoh S, et al. CPT-11: a new derivative 
of camptothecin for the treatment of refractory or relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 
1992;10(8):1225-9.
29. Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J, Ott PA, Taylor M, Eder JP, et al. Nivolumab alone and 
nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, 
open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):883-895. 
129
Capítulo
10
CÂNCER DE PULMÃO DE 
NÃO PEQUENAS CÉLULAS 
Janice Rodrigues Farias 
Murilo Buso
Ben Jan Slotman
INTRODUÇÃO 
O câncer de pulmão é um dos maiores problemas de saúde pública da atualidade, 
possui alta incidência e, apesar da recente evolução na tratabilidade e cronificação, con­
tinua sendo um dos cânceres que mais mata. A dificuldade de erradicação do tabagismo, 
principal fator de risco, torna o drama ainda maior. 
EPIDEMIOLOGIA 
No Brasil, é o segundo tumor mais incidente em homens e o quarto em mulheres 
(exceto o câncer de pele não melanoma), com risco estimado de 17,49 casos novos a cada 
100 mil homens e 10,54 para cada 100 mil mulheres.1 É a principal causa de morte por 
câncer em homens (14,27%) e a segunda em mulheres (10,54%).1 Estudo epidemiológico 
envolvendo em torno de 35 mil pacientes, no Brasil, demonstrou aumento da incidência 
em mulheres, inversão do perfil histológico com atual predomínio de adenocarcinoma 
e idade mediana de acometimento de 62,9 anos, sendo 54,9% localmente avançado/
metastático ao diagnóstico.2 
O tabagismo é o principal fator de risco associado, porém 10% a 15% dos casos 
ocorrem em não fumantes.3 Nos jovens, predomina histologia de adenocarcinoma, sexo 
feminino, não fumante e maior probabilidade de doença metastática, apesar de terem 
melhor prognóstico que o paciente idoso.4 
RASTREAMENTO 
Para quem? – Indivíduos assintomáticos entre 55 e 74 anos, com histórico mínimo de 
30 maços por ano de tabagismo e que fumam ou pararam de fumar há menos de 15 anos.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS130
Como – Tomografia (TC) tórax de baixa dosagem sem contraste anual. Há incerteza 
sobre a duração apropriada do rastreio. Recomendamos realizá­lo até que se completem 
15 anos sem fumar.5
O maior estudo já publicado demonstrou redução relativa na mortalidade de 16% 
[risco relativo (RR) 0,84; intervalo de confiança (IC) 95% 0,75­0,95] para os pacientes 
de alto risco que foram submetidos ao programa durante três anos versus radiografia de 
tórax.6 Resultados satisfatórios são atingidos com uma equipe médica treinada composta 
de radiologista, pneumologista, cirurgião torácico e oncologista.
DIAGNÓSTICO 
O diagnóstico patológico deve ser feito de acordo com a classificação da Organiza­
ção Mundial da Saúde (OMS).7 Pequenas amostras diagnósticas, colhidas por broncosco­
pia ou biópsia transparietal, devem ser avaliadas de forma racional pela patologia, pois há 
necessidade de preservar material para a imunoistoquímica – IHQ (análise mínima dos 
marcadores p40 ou p63 para CEC e TTF1 para adenocarcinoma)8 e para os testes mo­
leculares na doença metastática. Rebiópsia na progressão é recomendada nos subgrupos 
em que novos testes podem guiar a nova opção terapêutica, como na pesquisa de mutação 
do T790M.9 
ESTADIAMENTO 
  História clínica detalhada incluindo tabagismo, comorbidades, perda ponderal, 
performance status e exame físico meticuloso.
  Laboratório: hemograma, função renal e hepática, cálcio iônico, desidrogenase 
lática (DHL) e fosfatase alcalina. Não há evidência para dosagem de marcadores 
tumorais (por exemplo: CEA).10 
  Tomografia (TC) de tórax e abdome total com contraste; se houver metástase visceral 
múltipla, complementar com cintilografia óssea; se não houver metástase, rea­
lizar tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/
CT), que é superior à TC na investigação de metástase a distância e na avalia­
ção de linfonodos mediastinais, porém deve­se atentar para a possibilidade de 
resultado falso­positivo; lesão metastática única (exceto sistema nervoso central 
– SNC) deve ser confirmada com biópsia sempre que possível.11,12 
  Ressonância nuclear magnética (RNM) de crânio com contraste. 
  Estadiamento invasivo do mediastino: Se houver linfonodo hilar ou mediastinal positi­
vo na PET/CT ou maior que 1,0 cm na TC ou tumor central.13
 Estadiamento (American Joint Committee on Cancer – AJCC, 8ª edição)14
Tumor primário (T)
Tx Tumor primário não pode ser avaliado ou tumor detectado por citologia maligna no escarro ou lavado 
broncoalveolar, mas não visível por exames de imagem ou broncoscopia
T0 Sem evidência de tumor primário
Tis Carcinoma in situ
Capítulo 10 • CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS 131
T1
T1a (mi)
T1a
T1b
T1c
Tumor ≤ 3 cm no maior diâmetro, circundado por pulmão ou pleura visceral sem invasão proximal 
além do brônquio lobar 
Adenocarcinoma minimamente invasivo
Tumor ≤ 1 cm de diâmetro
Tumor > 1 cm, mas ≤ 2 cm de diâmetro
Tumor > 2 cm, mas ≤ 3 cm de diâmetro
T2
T2a
T2b
Tumor > 3 cm, mas ≤ 5 cm de diâmetro ou tumor com qualquer das seguintes características: 
envolvimento do brônquio principal independentemente da distância da carina, mas sem 
comprometimento da carina; invasão da pleura visceral; associação com atelectasia ou pneumonite 
obstrutiva que se estende para a região hilar, envolvendo parcialmente ou todo o pulmão 
Tumor > 3 cm, mas ≤ 4 cm de diâmetro
Tumor > 4 cm, mas ≤ 5 cm de diâmetro
T3 Tumor > 5 cm, mas ≤ 7 cm de diâmetro ou nódulos tumorais separados no mesmo lobo ou tumor que 
invade diretamente qualquer das seguintes estruturas: parede torácica (inclui pleura parietal e tumor 
do sulco superior), nervo frênico e pericárdio parietal
T4 Tumor > 7 cm de diâmetro ou nódulos tumorais separados em lobos diferentes ipsilaterais ou tumor 
que invade diretamente qualquer das seguintes estruturas: diafragma, mediastino, coração, grandes 
vasos, traqueia, nervo laríngeo recorrente, esôfago, corpo vertebral e carina
Linfonodos regionais (N)
Nx Linfonodosregionais não podem ser avaliados
N0 Sem linfonodos regionais metastáticos
N1 Metástase em linfonodos peribrônquicos e/ou hilares ipsilaterais e linfonodos intrapulmonares, 
incluindo envolvimento por extensão direta
N2 Metástase em linfonodos mediastinais ipsilaterais e/ou subcarinais 
N3 Metástase em linfonodos contralaterais mediastinais ou hilares, ipsilaterais ou contralaterais escalenos 
ou linfonodos supraclaviculares 
Metástases a distância (M)
M0 Sem metástases a distância
M1
M1a
M1b 
M1c
Metástases a distância
Nódulos tumorais separados em lobos contralaterais; nódulos pericárdicos ou pleurais; derrame 
pericárdico ou pleural maligno
Metástase extratorácica única
Metástase extratorácica múltipla em um ou mais órgãos 
Agrupamento TNM
IA1: T1aN0M0
IA2: T1bN0M0
IA3: T1cN0M0
IB: T2aN0M0
IIA: T2bN0M0
IIB: T3N0M0, T1aN1M0, T1bN1M0, T1cN1M0, T2aN1M0, T2bN1M0, 
IIIA: T4N0M0, T3N1M0, T4N1M0, T1aN2M0, T1bN2M0, T1cN2M0, 
T2aN2M0, T2bN2M0 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS132
IIIB: T3N2M0, T4N2M0, T1aN3M0, T1bN3M0, T1cN3M0, T2aN3M0, T2bN3M0 
IIIC: T3N3M0, T4N3M0
IVA: Qualquer T ou N M1a, Qualquer T ou N M1b
IVB: Qualquer T ou N M1c
 Principais mudanças da 7ª para a 8ª edição da AJCC
7ª edição 8ª edição
T1 ≤ 1 cm T1a
T1 > 1-2 cm T1b
T1 > 2-3 cm T1c
T2 > 3-4 cm T2a
T2 > 5-7 cm T3
T3 > 7 cm T4
T3 invasão do diafragma T4
M1b lesões múltiplas extratorácicas M1c
- IIIC (T3N3M0, T4N3M0)
TRATAMENTO 
Doença inicial (estádios clínicos I e II) 
  Ressecção cirúrgica é o tratamento­padrão para pacientes que apresentem 
condições clínicas (1iiA);15
  Radioterapia estereotáxica ablativa (SABR) é recomendada para os pa­
cientes inoperáveis ou que recusam cirurgia (1iiA), com taxas de controle do 
tumor primário e de sobrevida global (SG) comparáveis à da lobectomia;16­20 
 Nota: SABR na dose mínima de 105 Gy BED10 (por exemplo: 3 x 18 Gy; 5 
x 11 Gy). Para tumor central ou com diâmetro maior que 5 cm, considerar es­
quemas mais fracionados (por exemplo: 8 x 7,5 Gy). Atenção se o volume target 
sobrepuser brônquio, traqueia e/ou esôfago. Atenção em pacientes com doença 
pulmonar intersticial devido ao alto risco de pneumonite actínica. 
  Adjuvância: quimioterapia (QT) adjuvante nos estádios patológicos II ou III 
(1iiA); considerar em estádio IB com T maior ou igual a 4 cm (análise de sub­
grupo).
 Esquemas: sugerimos quatro ciclos de esquemas de dupla droga baseada em cis­
platina: pemetrexede 500 mg/m2 endovenoso (EV) no D1 e cisplatina 75 mg/m2 
EV no D1, a cada 21 dias [apenas para histologia não escamosa; iniciar uma 
semana antes da QT: ácido fólico 1 mg por dia via oral (VO) e vitamina B12 
1.000 mcg intramuscular (IM) a cada nove semanas];21 vinorelbina 25 mg/m2 
por semana e cisplatina 50 mg/m2 nos D1e D8, a cada quatro semanas; genci­
tabina 1.000 mg/m2 nos D1e D8 e cisplatina 75 mg/m2 no D1, a cada 21 dias. 
Considerar radioterapia (RT) adjuvante na presença de margem cirúrgica positiva 
e/ou doença mediastinal residual (3iiiA). Sugerimos tratamento sequencial de QT segui­
da de RT quando as duas modalidades forem indicadas na adjuvância.
Capítulo 10 • CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS 133
A metanálise LACE combinou pacientes dos cinco maiores estudos e revelou re­
dução no risco de morte de 5,4% em cinco anos para os pacientes que receberam QT 
adjuvante comparada com o cenário sem QT (HR 0,89, IC 95% 0,82­0,96).22 Manter a 
dose cheia de cisplatina é importante, com tendência a melhores resultados com dose total 
de cisplatina de no mínimo 300 mg/m2 (p = 0,10 para SG e p = 0,09 para sobrevida livre 
de doença – SLD).22 
Metanálise da Cochrane, com 8.447 pacientes, comprovou benefício de adicionar 
QT depois da cirurgia, com aumento absoluto de SG de 4% em cinco anos (HR 0,86, IC 
95% 0,81­0,92, p < 0,0001).23 
Em pacientes estádio IB, o estudo de fase III JBR.10 encontrou benefício de SG em 
análise de subgrupo para pacientes com tumor maior ou igual a 4 cm (HR 0,66, IC 95% 
0,39­1,14, p = 0,13).24 
O estudo CALGB 9633, que incluiu apenas doença estádio IB, demonstrou van­
tagem significativa na SG para tumores maiores ou iguais a 7 cm (HR 0,73, IC 90% 
0,27­0,99); aqueles com T maior ou igual a 4 cm obtiveram apenas tendência a melhor 
sobrevida (HR 0,78, IC 90% 0,57­1,05).25 
Em relação à RT adjuvante, um estudo com 3.395 pacientes que foram submetidos 
à cirurgia e apresentaram margem positiva revelou maior SG média para o grupo que re­
cebeu RT pós­operatória (33,5 meses vs. 23,7 sem RT). Na análise multivariada, ajustada 
para variáveis demográficas e clinicopatológicas, a RT também foi superior e alcançou 
significância estatística (HR 0,80, IC 95% 0,70­0,92).26 
É controverso o uso da RT adjuvante nos pacientes com dissecção linfonodal positi­
va. Em metanálise com 2.128 pacientes, houve efeito deletério da RT na SG (HR 1,21, IC 
95% 1,08­1,34), sobretudo nos pacientes com estádio I/II e N0­N1; para o estádio III N2, 
não se obteve clara evidência de prejuízo com a RT adjuvante. Algumas limitações po­
dem ter interferido nos resultados dessa metanálise como: as técnicas de RT empregadas 
incluindo máquinas de cobalto e a possível maior toxicidade decorrente de doses totais 
superiores ao padrão permitidas em um dos estudos da análise.27 
Um estudo de fase III, que avaliou QT adjuvante no estádio patológico IB­IIIA, 
encontrou maior SG média para aqueles pacientes N2 que receberam RT pós­operató­
ria; entre os pacientes com doença N1, a RT obteve efeito negativo naqueles que foram 
submetidos à QT, mas efeito positivo nos que não receberam QT.28 
Doença localmente avançada (estádio clínico III) 
Envolve um grupo distinto de pacientes para o qual a discussão multidisciplinar29 
antes do tratamento é fundamental.
  IIIC ou IIIBN3 ou N2 cadeia múltipla, sobretudo com linfonodo maior que 3 
cm independentemente do T ou T4 invasivo irressecável: radioquimioterapia 
concomitante à QT30 (1iiA). Radioterapia na dose mínima de 60 Gy em seis 
semanas associada, preferencialmente, a cisplatina 50 mg/m2 nos D1, D8, 
D29 e D36 + etoposídeo 50 mg/m2 nos D1 a D5 e D29 a D33;31 outras op­
ções: carboplatina AUC 2 e paclitaxel 45 a 50 mg/m2 semanal, com dois ciclos 
adicionais de paclitaxel 200 mg/m2 e carboplatina AUC 6;32 carboplatina AUC 
5 no D1 e pemetrexede 500 mg/m2 no D1, a cada 21 dias, por quatro ciclos 
(não escamoso).33
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS134
  Se o paciente não tem condições clínicas para terapia combinada, avaliar esque­
ma sequencial ou RT isolada com 60 Gy em seis semanas, podendo chegar a 66 
Gy em 6,6 semanas (3iiiDiv).34,35 
  T4N0­1 ressecável – considerar QT neoadjuvante seguida de cirurgia (1iiA)36 ou 
radioquimioterapia exclusiva.30 
  T3N1M0 – considerar cirurgia seguida de QT adjuvante (1iiA).22 
  Tumores no mesmo lobo (T3) e nódulos ipsilaterais em lobos diferentes (T4) 
com avaliação invasiva de linfonodo mediastinal negativa podem ser considera­
dos para tratamento cirúrgico (3iiiA);37,38 indicar tratamento adjuvante confor­
me o estádio patológico. 
  Doença N2 potencialmente ressecável tem como tratamento­padrão RT conco­
mitante à QT (1iiA).30 Casos selecionados, N2 cadeia única ressecável, podem se 
beneficiar com o tratamento de indução com QT (com ou sem RT) seguida de 
cirurgia.39­42 os autores preferem neoadjuvância com QT exclusiva.43
  Esquemas sugeridos (quatro ciclos): pemetrexede 500 mg/m2 EV no D1 e cis­
platina 75 mg/m2 EV no D1, a cada 21 dias (apenas para histologia não esca­
mosa; iniciar uma semana antes da QT: ácido fólico 1 mg por dia VO e vitami­
na B12 1.000 mcg IM a cada nove semanas); gencitabina 1.000 mg/m2 nos D1 
e D8 e cisplatina 75 mg/m2 no D1 a cada 21 dias; docetaxel 75 mg/m2 no D1 e 
cisplatina 75 mg/m2 EV no D1 a cada três semanas. 
  Tumor de sulco superior – Pancoast: usualmente, apresentam­se como lesões T3 
ouT4; se N2 negativo, considerar tratamento pré­operatório com RT concomi­
tante à QT. Seguir com ressecção cirúrgica se não houver progressão metastáti­
ca ou linfonodal N2 ou N3 (1iiB).44,45 
Capítulo 10 • CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS 135
Algoritmo para o tratamento de CPNPC doença inicial e localmente avançada:
Avaliação inicial/estadiamento
Estádio clínico I/II
Cirurgia
QT adjuvante
Seguimento
*Incluem: margem cirúrgica positiva e/ou doença mediastinal residual.
Não Sim
Tumor ressecável e
paciente operável
N2 cadeia múltipla
irressecável ou N3
RT+QT
concomitante
N2 cadeia única
ressecável
Discussão
multidisciplinar
Radioterapia
definitiva ou
SABR
RT
adjuvante
Estádio
patológico
IA
Estádio
patológico
IB 4 cm
Estádio 
patológico
II/III
Fatores de risco
para RT*
Sim Não
Estádio clínico III
Doença metastática (estádio IV) 
Tratamento deve ser oferecido a todos os pacientes PS0­2 e discutido em equipe mul­
tidisciplinar,29 considerando tipo histológico, perfil molecular, expressão PDL­1, idade, 
performance status, comorbidades e preferência do paciente.
  Investigar perfil molecular [mutação do receptor do fator de crescimento epi­
telial (EGFR), translocação ALK e ROS1] em todos os casos de histologia não 
escamosa, independentemente do fenótipo.12,46,47 Considerar também nos casos 
de CEC em pacientes jovens não fumantes com pequena biópsia.48 Realizar 
pesquisa de mutação do EGFR nos éxons 18 a 21; se houver limitação de recur­
sos, fazer mínima análise de deleções no éxon 19 e mutação pontual no éxon 21 
(L858R) e éxon 20 (T790M).47 Pesquisa de rearranjos do gene ALK (incidência 
de 3% a 7%)49 e translocação do gene ROS1 (incidência de 1% a 2%) podem 
ser realizadas por meio de IHQ de screening; se for negativa ou 0, 1+ ou 2+, pro­
ceder com hibridização fluorescente in situ (FISH).50,51. Sequenciamento de nova 
geração (NGS) facilita a pesquisa de múltiplas mutações.52 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS136
Mutação do EGFR ocorre em aproximadamente 25% dos casos no Brasil;53 regiões 
asiáticas têm taxas maiores, que variam de 22% a 62%.54 
Para todos os casos, deve­se solicitar IHQ para anti­PD­L1 (Dako, clone 22C3).55
O combate ao tabagismo deve sempre ser estimulado. Sugerimos a abordagem dos 
5As para a primeira consulta: Ask – pergunte sobre o hábito de fumar; Advice – aconselhe 
a descontinuação do cigarro; Assess – avalie a disposição do paciente em abandonar o 
cigarro; Assist – use aconselhamento e farmacoterapia; Arrange – agende a consulta de 
acompanhamento da terapia antitabaco.56 
É importante a integração dos pacientes ao programa interdisciplinar de cuidados 
paliativos em até oito semanas do diagnóstico. Objetiva­se: acolher o paciente e o cuida­
dor; avaliar distress e sintomas associados à qualidade de vida, gerando ações de melhoria; 
viabilizar demandas geradas pela equipe médica; prover e coordenar a relação com os 
demais profissionais da equipe; alinhar a compreensão do paciente com os objetivos do 
tratamento, prognóstico e ações de fim de vida.57
Tratamento de primeira linha 
Pacientes com alvos acionáveis (EGFR, ALK, ROS1, PD­L1): considerar inclusive 
em pacientes com PS3­4:58 
  EGFR mutado: Uso de um dos inibidores de tirosina quinase (TKI) disponíveis 
(1iiDiii): gefitinibe 250 mg uma vez ao dia VO,59 erlotinibe 150 mg uma vez ao 
dia VO60 ou afatinibe 40 mg uma vez ao dia VO.61,62 
Metanálise que avaliou 13 estudos de fase III comparou TKI com QT baseada em 
platina. A sobrevida livre de progressão (HR 0,43, IC 95% 0,38­0,49) foi significativa­
mente prolongada, mas nenhum efeito na SG foi observado (HR 1,01, IC 95% 0,87­
1,18). Provavelmente, o benefício na SG não é evidenciado devido ao crossover permitido 
e/ou ao uso desses agentes como tratamento de segunda linha após progressão com QT.63 
Análise não planejada dos estudos de fase III (LUX­Lung 3 e LUX­Lung 6), de­
monstrou SG significativamente superior para os pacientes com EGFR mutado com dele­
ção do éxon 19 que receberam afatinibe em vez de QT 27,3 vs. 24,3m (HR 0,54, IC 95% 
0,36­0,79, p = 0,0015; HR 0,64, IC 95% 0,44­0,94, p = 0,023).64 
O estudo ARCHER 1050, de fase III, comparou dacomitinibe (não disponível no 
Brasil) com gefitinibe em pacientes com mutação EGFR no éxon 19 ou 21 +/­ mutação 
T790M. Houve taxa de resposta semelhante (p = 0,39), mas com significativo aumento 
na sobrevida livre de progressão (SLP) de 14,7 meses vs. 9,2 meses (HR 0,59, p < 0,0001), 
favorecendo dacomitinibe.65
A combinação de erlotinibe com bevacizumabe foi avaliada em dois estudos. Na po­
pulação oriental com EGFR mutado, foi realizado um estudo de fase II comparativo com 
erlotinibe isolado. A SLP foi superior de forma significativa para o braço da dupla droga 
(16 vs. 9,7 meses, HR 0,54, IC 95% 0,36­0,79) à custa de incremento da toxicidade com 
grau maior ou igual a 3, com 41% de descontinuação do bevacizumabe por toxicidade.66 
Na população europeia, o BELIEF trial, de fase II, avaliou SLP em CPNPC não escamo­
so com ou sem mutação T790M do EGFR e evidenciou resultados semelhantes aos do 
estudo japonês.67 É uma opção em primeira linha, mas deve­se considerar que não houve 
Capítulo 10 • CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS 137
estudo de fase III, nem dados de SG ou de melhora na qualidade de vida, além da baixa 
magnitude do benefício clínico.68
A escolha do TKI deve ser realizada a partir da disponibilidade da droga, da expe­
riência do oncologista e do perfil de toxicidade. São drogas bem toleradas e os eventos 
adversos mais comuns são rash e diarreia e, menos frequentemente, conjuntivite, estoma­
tite e paroníquia; doença pulmonar intersticial é um evento raro, mas que pode ser grave. 
Alguns dados sugerem que o gefitinibe apresenta um pouco mais de elevação de transa­
minases hepáticas; o erlotinibe pode ter como efeito rash cutâneo69 e o afatinibe, diarreia 
(a última droga confere maior toxicidade com grau maior ou igual a 3, mas, com redução 
de dose, apresenta a mesma taxa de descontinuação e mortalidade).70 
Meta cerebral sincrônica: iniciar TKI e abordar cérebro assim que possível.71 Sugere­se 
evitar administração de TKI durante a RT.72
Tratamento de segunda/terceira linha 
Pacientes com progressão lenta e assintomáticos: considerar manter TKI e realizar 
observação vigilante (3iiiDiii).73 
Pacientes com progressão radiológica em sítio único: considerar manter TKI e adi­
cionar tratamento local com cirurgia ou RT (3iiiDiii).74
Pacientes que apresentam progressão relevante em uso de primeira linha de TKI: 
considerar biópsia líquida e, se houver presença de mutação T790M, iniciar osimertinibe 
80 mg uma vez ao dia VO (1iiDiii).75 Se não se identificar mutação, buscar nova biópsia 
tecidual caso factível, devido à taxa de falso­negativo na biópsia líquida, em torno de 
30%.76­78. Evitar associar TKI com QT na progressão (1iiDiii).79
Pacientes sem condição de biópsia ou com mutação T790M não detectada: iniciar 
QT com dupla de platina semelhante a usada em pacientes que não apresentam alvo 
acionável. Na progressão, considerar QT monodroga (pemetrexede80 ou docetaxel,81 se não 
usados) ou imunoterapia: nivolumabe82,83 ou atezolizumabe (indisponível no Brasil)84 ou 
pembrolizumabe se expressão de PD­L1 maior ou igual a 1%.85 
  Translocação ALK
Alectinibe é a droga de escolha na primeira linha (1iiDiii), mas ainda não está dis­
ponível no Brasil.86 Outras opções são: crizotinibe (1iiDiii)87 ou ceritinibe88 (1iiDiii) (indis­
ponível no Brasil).
Pacientes que progridem em vigência de crizotinibe ou apresentam toxicidade limi­
tante: considerar ceritinibe (3iiiDiv)89 ou alectinibe (3iiiDiv).90 Na sequência, seguir com 
QT como se não tivesse alvo acionável.
O estudo de fase III ALEX revelou superioridade do alectinibe sobre o crizotinibe 
em relaçãoà SLP (25,7 vs. 10,4 meses, HR 0,50, p < 0,0001) e progressão no SNC (12% 
vs. 45%, HR 0,16, p < 0,0001), o que o torna a droga mais atrativa nesse cenário (ALK+ 
com metástase cerebral).86 
A comparação de crizotinibe com QT na primeira linha foi analisada no estudo 
PROFILE 1014, de fase III, com 347 pacientes com ALK positivo. Crizotinibe foi su­
perior na SLP (10,9 vs. 7,0 meses, HR 0,45, IC 95% 0,35­0,60, p < 0,001) e na taxa de 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS138
resposta objetiva (74% vs. 45%, p < 0,001). Não houve diferença na SG, possivelmente 
pela existência do crossover.87
  Translocação ROS1 
Pacientes que apresentam rearranjo no gene ROS1 se beneficiam do uso de crizo­
tinibe 250 mg duas vezes ao dia VO, alcançando taxas de resposta de cerca de 70%, du­
ração média de resposta de 17,6 meses e SLP mediana de 19,2 meses (3iiiDiv) (indicação 
não inclusa na bula brasileira).91 Na progressão, seguir com QT como se não tivesse alvo 
acionável.
  Progressão cerebral exclusiva 
Até três lesões: radiocirurgia e manter TKI; mais que três lesões: RT de crânio total 
e manter TKI.12 Uma opção é trocar a linha de tratamento de acordo com o alvo (osimer­
tinibe para EGFR mutado e ceritinibe ou alectinibe para ALK).
  PD-L1 maior ou igual a 50% e EGFR, ALK e ROS1 negativos ou desconhecidos 
Oferecer o anti­PD1 pembrolizumabe 200 mg EV a cada três semanas na primeira 
linha (1iiDiii).55 Na progressão, seguir com QT como se não tivesse alvo acionável.
O estudo KEYNOTE­24, de fase III, evidenciou ganho significativo de SG em favor 
do pembrolizumabe versus QT­platina. A sobrevida global em seis meses foi de 80,2% vs. 
72,4% (HR 0,60, IC 95% 0,41­0,89). Também foram superiores a SLP mediana (10,3 vs. 
6 meses, HR 0,50, IC 95% 0,37­0,68) e a taxa de resposta global (45% vs. 28%). As taxas 
de toxicidade grau 3 a 5 foram, respectivamente, de 27% e 53%. A expressão de PD­L1 
maior ou igual a 50% ocorreu em 30% dos 1.653 pacientes avaliados.55
Pacientes sem alvos acionáveis: quimioterapia baseada em platina por quatro a seis 
ciclos se houver bom índice de desempenho.92,93 
Se a histologia for não escamosa, favorecemos carboplatina e pemetrexede.94 Para 
pacientes sem hemoptise e com histologia não escamosa, é possível adicionar bevacizu­
mabe à QT.95,96
Se a histologia for escamosa, sugerimos gencitabina e cisplatina.97 
Em pacientes com índice de desempenho ruim (performance status 2), discutir car­
boplatina e pemetrexede;98 esses pacientes devem ser avaliados clinicamente com mais 
frequência.
Esquemas: pemetrexede 500 mg/m2 EV no D1 + carboplatina, AUC 6 (exclusivo 
para não escamoso); cisplatina 75 mg/m2 EV no D1 + gencitabina 1.000 mg/m2 EV nos 
D1 e D8, a cada três semanas; carboplatina, AUC 6 EV no D1 + paclitaxel 200 mg/m2 
EV, em 3 horas, no D1, a cada três semanas; carboplatina, AUC 6 EV no D1 + docetaxel 
75 mg/m2 EV no D1, a cada três semanas; bevacizumabe (exclusivo para não escamoso) 
7,5 mg/kg ou 15 mg/kg EV a cada três semanas associado à QT: carboplatina e peme­
trexede ou carboplatina e paclitaxel ou cisplatina e gencitabina. 
Duas metanálises mostraram aumento significativo de taxa de resposta, SLP e SG 
para a combinação de bevacizumabe e QT baseada em platina.93,94 Um estudo associou 
Capítulo 10 • CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS 139
QT gencitabina/cisplatina a bevacizumabe e revelou maior taxa de resposta e modesto 
ganho de SLP, mas sem benefício de SG.99 
Necitumumabe (não aprovado no Brasil), um anti­EGFR, associado a gencitabina + 
cisplatina na primeira linha em CEC com EGFR expresso pela IHQ, produziu ganho na 
SG quando comparado com QT isolada de 11,7 vs. 10 meses (HR 0,79, p 0,002) e SLP 
de 5,7 vs. 5,5 meses (HR 0,84, p 0,018) (1iiA).100 Houve baixa magnitude de benefício 
clínico.12 
Geralmente, pacientes frágeis, com situação clínica ruim, devem receber QT com 
agente isolado ou suporte clínico exclusivo. Um estudo de fase III que avaliou apenas 
pacientes com performance status 2 demonstrou ganho de SG quando a carboplatina foi 
acrescentada ao pemetrexede (sobrevida em um ano: 40,1% para dupla droga vs. 21,9% 
para pemetrexede isolado; p 0,001).98 
Tratamento de segunda/terceira linha
  Imunoterapia se pembrolizumabe não tiver sido usado anteriormente. 
• Pembrolizumabe: se PD­L1 maior ou igual a 1%, dose de 2 mg/kg IV por 
30 minutos, de três em três semanas até progressão ou toxicidade limitante 
(1iiA).85
• Nivolumabe: independentemente da expressão de PD­L1 3 mg/kg ou 
240 mg EV a cada duas semanas até progressão ou toxicidade limitante 
(1iiA).82,83
• Atezolizumabe: independentemente da expressão de PD­L1; 1.200 mg EV 
a cada três semanas (indisponível no Brasil); até progressão ou toxicidade 
limitante (1iiA).84
Quimioterapia: pemetrexede (1iiA),80 docetaxel (1iiA),81 gencitabina (1iiC)101 ou doceta­
xel + ramucirumabe (adenocarcinoma ou CEC; 1iiA);102 docetaxel e nintedanibe (adeno­
carcinoma; 1iDiii)103 (ramucirumabe e nintedanibe ainda não têm indicação para câncer 
de pulmão pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Anvisa).
Pacientes PS3 ou 4 que progridem em vigência de terceira linha devem adotar cui­
dados paliativos exclusivos. 
Os estudos CheckMate 017 (histologia escamosa)82 e 057 (histologia não escamosa)83 
levaram à aprovação de nivolumabe (anticorpo monoclonal humano bloqueador do re­
ceptor de morte programada PD­1) como terapia de segunda linha, independentemente 
da expressão de PD­L1. A SG foi prolongada nas duas histologias com o uso de nivolu­
mabe em detrimento da QT (escamoso: 9,2 vs. 6,0 meses, HR 0,59, IC 95% 0,44­0,79; 
não escamoso: 12,2 vs. 9,4 meses, HR 0,72, IC 95% 0,60­0,88). 
O estudo KEYNOTE­010, de fase III, randomizou 1.034 pacientes com expressão 
de PDL­1 maior que 1% previamente tratados, independentemente da histologia.85 A 
SG foi superior no braço do pembrolizumabe versus docetaxel (10,4m vs. 8,5m, HR 0,71, 
p = 0,0008). 
O ramucirumabe, inibidor de fator de crescimento do endotélio vascular 2 (VEGFR2), 
associado a docetaxel versus docetaxel + placebo em segunda linha, evidenciou aumento 
da SG (10,5m vs. 9,1m, HR 0,86, p 0,023) e da SLP (4,5m vs. 3m, p < 0,0001)102. É uma 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS140
opção na segunda linha, independentemente da histologia, mas com baixa magnitude de 
benefício clínico12. 
Tratamento de manutenção 
Pode ser ofertado aos pacientes que obtiveram resposta à primeira linha de trata­
mento e bom perfil de toxicidade. As opções incluem: para histologia não escamosa, beva­
cizumabe (1iiA),104,105 pemetrexede (1iDiii)106 ou pemetrexede e bevacizumabe (se usados 
na primeira linha; 1iiDiii);104,105 e para histologia não escamosa, gencitabina (1iiDiii)107 ou 
docetaxel (1iiA).108 
Algoritmo para o tratamento de primeira linha de CPNPC
Estádio IV, PSO-2
Com alvos acionáveis Sem alvos acionáveis
Expressão de PD-L1EGFR mutado: 
erlotinibe,
 gefitinibe, 
afatinibe
ALK: crizotinibe, 
alectinibe,
ceritinibe
ROS1: 
crizotinibe
Pembrolizumabe QT dupla droga 
baseada 
em platina
≥ 50% ≤ 50%
Avaliação de resposta: Usar critérios de RECIST v1.1,109 repetir os exames do diag­
nóstico de seis a nove semanas após o início do tratamento. A PET/CT não deve ser 
indicada de rotina. 
Seguimento: Avaliação clínica e radiológica com tomografias a cada 6 a 12 semanas, 
a depender das opções de retratamento.12 A PET/CT não está indicada no seguimento. 
Avaliar RNM cerebral de três a seis meses. 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1. Instituto Nacional de Câncer (Inca). Estatísticas do câncer: vigilância do câncer e de fatores 
de risco. 2016. Disponível em: <http://www1.inca.gov.br/vigilancia/>. Acesso em: 18 set. 2017.
2. Costa G, Thuler LC, Ferreira CG. Epidemiological changes in the histological subtypes of 35,018 
non-small-cell lung cancer cases in Brazil. Lung Cancer. 2016;97:66-72.3. Samet JM, Avila-Tang E, Boffetta P, Hannan LM, Olivo-Marston S, Thun MJ, et al. Lung cancer 
in never smokers: clinical epidemiology and environmental risk factors. Clin Cancer Res. 
2009;15(18):5626-45. 
4. Subramanian J, Morgensztern D, Goodgame B, Baggstrom MQ, Gao F, Piccirillo J, et al. Distinctive 
characteristics of non-small cell lung cancer (NSCLC) in the young: a surveillance, epidemiology, 
and end results (SEER) analysis. J Thorac Oncol. 2010;5(1):23-8. 
Capítulo 10 • CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS 141
5. U.S. Preventive Services. Task Force. Recommendation Statement: Screening for Lung 
Cancer. Disponível em: <http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf13/lungcan/
lungcanfinalrs.htm>. Acesso em: 18 set. 2017.
6. Pinsky PF, Church TR, Izmirlian G, Kramer BS. The National Lung Screening Trial: results stratified 
by demographics, smoking history, and lung cancer histology. Cancer. 2013;119(22):3976-83. 
7. Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, Yatabe Y, Austin JH, Beasley MB, et al.; WHO Panel. The 
2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and 
Radiologic Advances Since the 2004 Classification. J Thorac Oncol. 2015;10(9):1243-60. 
8. Loo PS, Thomas SC, Nicolson MC, Fyfe MN, Kerr KM. Subtyping of undifferentiated non-small 
cell carcinomas in bronchial biopsy specimens. J Thorac Oncol. 2010;5(4):442-7. 
9. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D, Digumarthy S, Turke AB, Fidias P, et al. Genotypic and 
histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med. 
2011;3(75):75ra26. 
10. Grunnet M, Sorensen JB. Carcinoembryonic antigen (CEA) as tumor marker in lung cancer. Lung 
Cancer. 2012;76(2):138-43. 
11. Gámez C, Rosell R, Fernández A, Andía E, Arnáiz MD, Cardenal F, et al. PET/CT fusion scan in lung 
cancer: current recommendations and innovations. J Thorac Oncol. 2006;1(1):74-7.
12. Novello S, Barlesi F, Califano R, Cufer T, Ekman S, Levra MG, et al. Metastatic non-small-cell lung 
cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 
2016;27(Suppl 5):v1-v27. 
13. Pass HI, Ball D, Scagliotti GV. The IASLC multidisciplinary approach to thoracic Oncology. Aurora, 
Colorado: IASLC Press; 2014. chapter 24. 
14. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, Rami-Porta R, Asamura H, Eberhardt WE, et al.; International 
Association for the Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory 
Boards, and Participating Institutions; International Association for the Study of Lung Cancer 
Staging and Prognostic Factors Committee Advisory Boards and Participating Institutions. 
The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings 
in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 
2016;11(1):39-51. 
15. Fan J, Wang L, Jiang GN, Gao W. Sublobectomy versus lobectomy for stage I non-small-cell lung 
cancer, a meta-analysis of published studies. Ann Surg Oncol. 2012;19(2):661-8. 
16. Timmerman R, Paulus R, Galvin J, Michalski J, Straube W, Bradley J, et al. Stereotactic body 
radiation therapy for inoperable early stage lung cancer. JAMA. 2010;303(11):1070-6. 
17. Onishi H, Shirato H, Nagata Y, Hiraoka M, Fujino M, Gomi K, et al. Stereotactic body radiotherapy 
(SBRT) for operable stage I non-small-cell lung cancer: can SBRT be comparable to surgery? Int 
J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81(5):1352-8.
18. Palma D, Visser O, Lagerwaard FJ, Belderbos J, Slotman BJ, Senan S. Impact of introducing 
stereotactic lung radiotherapy for elderly patients with stage I non-small-cell lung cancer: a 
population-based time-trend analysis. J Clin Oncol. 2010;28(35):5153-9.
19. Chang JY, Senan S, Paul MA, Mehran RJ, Louie AV, Balter P, et al. Stereotactic ablative radiotherapy 
versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two 
randomised trials. Lancet Oncol. 2015;16(6):630-7.
20. Senthi S, Lagerwaard FJ, Haasbeek CJ, Slotman BJ, Senan S. Patterns of disease recurrence after 
stereotactic ablative radiotherapy for early stage non-small-cell lung cancer: a retrospective 
analysis. Lancet Oncol. 2012;13(8):802-9. 
21. Wakelee HA, Dahlberg SE, Keller SM, et al. Randomized phase III trial of adjuvant chemotherapy 
with or without bevacizumab in resected non-small cell lung cancer: Results of E1505. 16th 
World Conference on Lung Cancer: Abstract PLEN04.03. Presented September 9, 2015.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS142
22. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, Douillard JY, Shepherd FA, Stephens RJ, et al.; LACE 
Collaborative Group. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE 
Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;26(21):3552-9.
23. Burdett S, Pignon JP, Tierney J, Tribodet H, Stewart L, Le Pechoux C, et al.; Non-Small Cell Lung 
Cancer Collaborative Group. Adjuvant chemotherapy for resected early-stage non-small cell 
lung cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(3):CD011430.
24. Butts CA, Ding K, Seymour L, Twumasi-Ankrah P, Graham B, Gandara D, et al. Randomized 
phase III trial of vinorelbine plus cisplatin compared with observation in completely resected 
stage IB and II non-small-cell lung cancer: updated survival analysis of JBR-10. J Clin Oncol. 
2010;28(1):29-34.
25. Strauss GM, Wang XF, Maddaus M, Johnstone D, Johnson E, Harpole D, et al. Adjuvant 
chemotherapy (AC) in stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): Long-term follow-up of 
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633. J Clin Oncol. 2011;abstract 7015.
26. Wang EH, Corso CD, Rutter CE, Park HS, Chen AB, Kim AW, et al. Postoperative Radiation Therapy 
Is Associated With Improved Overall Survival in Incompletely Resected Stage II and III Non-
Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2015;33(25):2727-34.
27. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis 
of individual patient data from nine randomised controlled trials. PORT Meta-analysis Trialists 
Group. Lancet. 1998;352(9124):257-63.
28. Douillard JY, Rosell R, De Lena M, Carpagnano F, Ramlau R, Gonzáles-Larriba JL, et al. Adjuvant 
vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-
IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a 
randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006;7(9):719-27.
29. Ung KA, Campbell BA, Duplan D, Ball D, David S. Impact of the lung oncology multidisciplinary 
team meetings on the management of patients with cancer. Asia Pac J Clin Oncol. 
2016;12(2):e298-304.
30. Aupérin A, Le Péchoux C, Rolland E, Curran WJ, Furuse K, Fournel P, et al. Meta-analysis of 
concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung 
cancer. J Clin Oncol. 2010;28(13):2181-90.
31. Albain KS, Crowley JJ, Turrisi AT 3rd, Gandara DR, Farrar WB, Clark JI, et al. Concurrent cisplatin, 
etoposide, and chest radiotherapy in pathologic stage IIIB non-small-cell lung cancer: a 
Southwest Oncology Group phase II study, SWOG 9019. J Clin Oncol. 2002;20(16):3454-60.
32. Bradley JD, Paulus R, Komaki R, Masters G, Blumenschein G, Schild S, et al. Standard-dose 
versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin 
plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell 
lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase 3 study. Lancet Oncol. 
2015;16(2):187-99.
33. Choy H, Gerber DE, Bradley JD, Iyengar P, Monberg M, Treat J, et al. Concurrent pemetrexed 
and radiation therapy in the treatment of patients with inoperable stage III non-small cell lung 
cancer: a systematic review of completed and ongoing studies. Lung Cancer. 2015;87(3):232-40.
34. Garrido P, Rosell R, Arellano A, Andreu F, DómineM, Perez-Casas A, et al. Randomized phase II trial 
of non-platinum induction or consolidation chemotherapy plus concomitant chemoradiation 
in stage III NSCLC patients: mature results of the Spanish Lung Cancer Group 0008 study. Lung 
Cancer. 2013;81(1):84-90.
35. Belderbos J, Uitterhoeve L, van Zandwijk N, Belderbos H, Rodrigus P, van de Vaart P, et al.; EORTC 
LCG and RT Group. Randomised trial of sequential versus concurrent chemo-radiotherapy 
in patients with inoperable non-small cell lung cancer (EORTC 08972-22973). Eur J Cancer. 
2007;43(1):114-21.
Capítulo 10 • CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS 143
36. Scagliotti GV, Pastorino U, Vansteenkiste JF, Spaggiari L, Facciolo F, Orlowski TM, et al. Randomized 
phase III study of surgery alone or surgery plus preoperative cisplatin and gemcitabine in stages 
IB to IIIA non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2012;30(2):172-8.
37. Nakagawa T, Okumura N, Miyoshi K, Matsuoka T, Kameyama K. Prognostic factors in patients 
with ipsilateral pulmonary metastasis from non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 
2005;28(4):635-9.
38. Lee JG, Lee CY, Kim DJ, Chung KY, Park IK. Non-small cell lung cancer with ipsilateral pulmonary 
metastases: prognosis analysis and staging assessment. Eur J Cardiothorac Surg. 2008;33(3):480-4.
39. Pless M, Stupp R, Ris H, et al. Final results of the SAKK 16/00 trial: a randomized phase III trial 
comparing neoadjuvant chemoradiation to chemotherapy alone in stage IIIA/N2 non-small 
cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol. 2014;25(Suppl 4):iv417.
40. Burdett SS, Stewart LA, Rydzewska L. Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-
small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(3):CD006157.
41. van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE, Legrand C, Smit EF, Schramel F, et al.; European 
Organisation for Research and Treatment of Cancer-Lung Cancer Group. Randomized controlled 
trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-
cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2007;99(6):442-50.
42. NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell 
lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet. 
2014;383(9928):1561-71.
43. Shah AA, Berry MF, Tzao C, Gandhi M, Worni M, Pietrobon R, et al. Induction chemoradiation 
is not superior to induction chemotherapy alone in stage IIIA lung cancer. Ann Thorac Surg. 
2012;93(6):1807-12.
44. Nikolaos P, Vasilios L, Efstratios K, Panagiotis A, Christos P, Nikolaos B, et al. Therapeutic modalities 
for Pancoast tumors. J Thorac Dis. 2014;6 Suppl 1:S180-93. 
45. De Leyn P, Vansteenkiste J, Lievens Y, Van Raemdonck D, Nafteux P, Decker G, et al. Survival after 
trimodality treatment for superior sulcus and central T4 non-small cell lung cancer. J Thorac 
Oncol. 2009;4(1):62-8.
46. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-small cell lung cancer. Version 7.2017. 
Disponível em <https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf>. Acesso em: 
18 set. 2017.
47. Kerr KM, Bubendorf L, Edelman MJ, Marchetti A, Mok T, Novello S, et al.; Panel Members; Panel 
Members. Second ESMO consensus conference on lung cancer: pathology and molecular 
biomarkers for non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2014;25(9):1681-90.
48. Rekhtman N, Paik PK, Arcila ME, Tafe LJ, Oxnard GR, Moreira AL, et al. Clarifying the spectrum of 
driver oncogene mutations in biomarker-verified squamous carcinoma of lung: lack of EGFR/
KRAS and presence of PIK3CA/AKT1 mutations. Clin Cancer Res. 2012;18(4):1167-76.
49. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, Shaw AT, Solomon B, Maki RG, et al. Anaplastic lymphoma kinase 
inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010;363(18):1693-703.
50. Marchetti A, Di Lorito A, Pace MV, Iezzi M, Felicioni L, D’Antuono, T et al. ALK Protein Analysis by 
IHC Staining after Recent Regulatory Changes: A Comparison of Two Widely Used Approaches, 
Revision of the Literature, and a New Testing Algorithm. J Thorac Oncol. 2016;11(4):487-95.
51. Viola P, Maurya M, Croud J, Gazdova J, Suleman N, Lim E, et al. A Validation Study for the Use of 
ROS1 Immunohistochemical Staining in Screening for ROS1 Translocations in Lung Cancer. J 
Thorac Oncol. 2016;11(7):1029-39.
52. Barlesi F, Mazieres J, Merlio JP, Debieuvre D, Mosser J, Lena H, et al.; Biomarkers France contributors. 
Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS144
1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet. 
2016;387(10026):1415-26.
53. Lopes G, Prado E. P1.12 (also presented as PD1.03): EGFR Mutation Testing Patterns and Results in 
Brazil and the Need for Greater Public Health Awareness of Molecular Testing: Track: Prevention, 
Early Detection, Epidemiology and Tobacco Control. J Thorac Oncol. 2016;11(10S):S187.
54. Shi Y, Au JS, Thongprasert S, Srinivasan S, Tsai CM, Khoa MT, et al. A prospective, molecular 
epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung 
cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol. 2014;9(2):154-62.
55. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, et al.; KEYNOTE-024 
Investigators. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung 
Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-33.
56. Five Major Steps to Intervention (The “5 A’s”). Rockville, MD: Agency for Healthcare Research 
and Quality; 2012. Disponível em <http://www.ahrq.gov/professionals/clinicians-providers/
guidelines-recommendations/tobacco/5steps.html>. Acesso em: 18 set. 2017.
57. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A, Gallagher ER, Admane S, Jackson VA, A et al. Early palliative 
care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010;363(8):733-42.
58. Inoue A, Kobayashi K, Usui K, Maemondo M, Okinaga S, Mikami I, et al.; North East Japan 
Gefitinib Study Group. First-line gefitinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer 
harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapy. J 
Clin Oncol. 2009;27(9):1394-400.
59. Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, et al.; North-East Japan 
Study Group. Updated overall survival results from a randomized phase III trial comparing 
gefitinib with carboplatin-paclitaxel for chemo-naïve non-small cell lung cancer with sensitive 
EGFR gene mutations (NEJ002). Ann Oncol. 2013;24(1):54-9.
60. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, Vergnenegre A, Massuti B, Felip E, et al.; Spanish Lung Cancer 
Group in collaboration with Groupe Français de Pneumo-Cancérologie and Associazione 
Italiana Oncologia Toracica. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for 
European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): 
a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13(3):239-46.
61. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, O’Byrne K, Hirsh V, Mok T, et al. Phase III study of afatinib 
or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR 
mutations. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-34.
62. Wu YL, Zhou C, Hu CP, Feng J, Lu S, Huang Y, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for 
first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR 
mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-22.
63. Lee CK, Brown C, Gralla RJ, Hirsh V, Thongprasert S, Tsai CM, et al. Impact of EGFR inhibitor 
in non-small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a meta-analysis. J Natl 
Cancer Inst. 2013;105(9):595-605.
64. Yang JCH, Wu YL, Wu YL, Schuler M, Sebastian M, Popat S, et al. Afatinib versus cisplatin-basedchemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-
Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 
2015;16(2):141-51.
65. Mok T, Cheng Y, Zhou X, Lee KH, Nakagawa K, Niho S, et al. Dacomitinib versus gefitinib for the 
first-line treatment of advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (ARCHER 
1050): A randomized, open-label phase III trial. J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr LBA9007).
66. Seto T, Kato T, Nishio M, Goto K, Atagi S, Hosomi Y, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab 
as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer 
Capítulo 10 • CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS 145
harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. 
Lancet Oncol. 2014;15(11):1236-44.
67. Stahel RA, Dafni U, Gautschi O, Felip E, Curioni-Fontecedro A, Peters S, et al. 3BA A phase II 
trial of erlotinib (E) and bevacizumab (B) in patients with advanced non-small-cell lung cancer 
(NSCLC) with activating epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations with and without 
T790M mutation. The Spanish Lung Cancer Group (SLCG) and the European Thoracic Oncology 
Platform (ETOP) BELIEF trial. Ann Oncol. 2015;26(Suppl 6):abstr 3BA.
68. Cherny NI, Sullivan R, Dafni U, Kerst JM, Sobrero A, Zielinski C, et al. A standardised, generic, 
validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from 
anti-cancer therapies: the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit 
Scale (ESMO-MCBS). Ann Oncol. 2015;26(8):1547-73.
69. Yang JJ, Zhou Q, Yan HH, Zhang XC, Chen HJ, Tu HY, et al. A phase III randomised controlled 
trial of erlotinib vs gefitinib in advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutations. Br J 
Cancer. 2017;116(5):568-574.
70. Park K, Tan EH, O’Byrne K, Zhang L, Boyer M, Mok T, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line 
treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a 
phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):577-89.
71. Magnuson WJ, Yeung JT, Guillod PD, Gettinger SN, Yu JB, Chiang VL. Impact of Deferring 
Radiation Therapy in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small Cell 
Lung Cancer Who Develop Brain Metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;95(2):673-9.
72. Sperduto PW, Wang M, Robins HI, Schell MC, Werner-Wasik M, Komaki R, et al. A phase 3 trial of 
whole brain radiation therapy and stereotactic radiosurgery alone versus WBRT and SRS with 
temozolomide or erlotinib for non-small cell lung cancer and 1 to 3 brain metastases: Radiation 
Therapy Oncology Group 0320. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013;85(5):1312-8.
73. Park K, Yu CJ, Kim SW, Lin MC, Sriuranpong V, Tsai CM, et al. First-Line Erlotinib Therapy Until 
and Beyond Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Progression in Asian Patients With 
Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: The 
ASPIRATION Study. JAMA Oncol. 2016;2(3):305-12.
74. Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM, Gan G, Lu X, Bunn PA Jr, et al. Local ablative therapy of 
oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-
addicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2012;7(12):1807-14.
75. Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, Garassino MC, Kim HR, Ramalingam SS, et al.; AURA3 Investigators. 
Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 
2017;376(7):629-40.
76. Oxnard GR, Thress KS, Alden RS, Lawrance R, Paweletz CP, Cantarini M, et al. 135O_PR: Plasma 
genotyping for predicting benefit from osimertinib in patients (pts) with advanced NSCLC. J 
Thorac Oncol. 2016;11(4 Suppl):S154.
77. Marchetti A, Del Grammastro M, Felicioni L, Malatesta S, Filice G, Centi I, et al. Assessment of 
EGFR mutations in circulating tumor cell preparations from NSCLC patients by next generation 
sequencing: toward a real-time liquid biopsy for treatment. PLoS One. 2014;9(8):e103883.
78. Oxnard GR, Thress KS, Alden RS, Lawrance R, Paweletz CP, Cantarini M, et al. Association Between 
Plasma Genotyping and Outcomes of Treatment With Osimertinib (AZD9291) in Advanced 
Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016;34(28):3375-82.
79. Soria JC, Wu YL, Nakagawa K, Kim SW, Yang JJ, Ahn MJ, et al. Gefitinib plus chemotherapy 
versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer 
after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 
2015;16(8):990-8.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS146
80. Pujol JL, Paul S, Chouaki N, Peterson P, Moore P, Berry DA, et al. Survival without common 
toxicity criteria grade 3/4 toxicity for pemetrexed compared with docetaxel in previously 
treated patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a risk-benefit analysis. J 
Thorac Oncol. 2007;2(5):397-401.
81. Di Maio M, Perrone F, Chiodini P, Gallo C, Camps C, Schuette W, et al. Individual patient data meta-
analysis of docetaxel administered once every 3 weeks compared with once every week second-
line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2007;25(11):1377-82.
82. Reckamp KL, Brahmer JR, Spigel DR, et al. Phase 3, randomized trial (CheckMate 017) of 
nivolumab (NIVO) vs docetaxel in advanced squamous (SQ) cell non-small cell lung cancer 
(NSCLC). J Thorac Oncol. 2015;10(Suppl 2):S174.
83. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus Docetaxel 
in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39.
84. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, Park K, Ciardiello F, von Pawel J, et al.; OAK Study 
Group. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell 
lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet. 
2017;389(10066):255-65.
85. Herbst RS, Baas P, Kim DW, Felip E, Pérez-Gracia JL, Han JY, et al. Pembrolizumab versus docetaxel 
for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a 
randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10027):1540-50. 
86. Shaw AT, Peters S, Mok T, Gadgeel SM, Ahn JS, Ou SHI, et al. Alectinib versus crizotinib in 
treatment-naive advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results of 
the global phase III ALEX study. J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr LBA9008).
87. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, Wu YL, Nakagawa K, Mekhail T, et al.; PROFILE 1014 Investigators. 
First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 
2014;371(23):2167-77.
88. Soria JC, Tan DS, Chiari R, Wu YL, Paz-Ares L, Wolf J, et al. First-line ceritinib versus platinum-
based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a 
randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017;389(10072):917-29.
89. Kim DW, Mehra R, Tan DS, Felip E, Chow LQ, Camidge DR, et al. Activity and safety of ceritinib in 
patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the 
multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):452-63.
90. Ou SH, Ahn JS, De Petris L, Govindan R, Yang JC, Hughes B, et al. Alectinib in Crizotinib-
Refractory ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Global Study. J Clin Oncol. 
2016;34(7):661-8.
91. Kazandjian D, Blumenthal GM, Luo L, He K, Fran I, Lemery S, et al. Benefit-Risk Summary of 
Crizotinib for the Treatment of Patients With ROS1 Alteration-Positive, Metastatic Non-Small Cell 
Lung Cancer. Oncologist. 2016;21(8):974-80.
92. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, Langer C, Sandler A, Krook J, et al.; Eastern Cooperative 
Oncology Group. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell